糖尿病肾病动物模型研究进展

《糖尿病肾病动物模型研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、糖尿病肾病动物模型研究进展李孔龙李红(昆明医科大学第一附属医院内分泌科云南昆明650031)【摘要】糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症之一，在欧美国家已成为导致终末期肾病的首要原因，我国糖尿病肾病己呈逐年上升趋势，越来越成为急需解决的难题。然而，糖尿病肾病的病因及发病机制极其复杂，至今尚未完全阐明。建立适当的动物模型，不仅能为进一步研究糖尿病肾病的病因及发病机制提供线索，而且能为临床药物应用及开发提供指导。木文就目前应用较多的糖尿病肾病动物模型作一综述。【关键词】糖尿病肾病动物模型【中图分类号】R587.

2、2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2013)34-0122-03糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病的一种严重并发症，以蛋白尿、肾小球肥大、肾小球低滤过和肾纤维化伴随肾功能丧失为特征。DN是全球终末期肾病的主要原因［1］,也是糖尿病慢性并发症的致死原因之一［2］。然而，DN是一种多因素进展性疾病，其发病机制非常复杂，包括许多不同的细胞、分子因素［3］,其确切的发病机制至今尚未阐明。而阻碍我们对DN深入研宄的一个重要原因，是缺少可靠的能模拟人类DN发生发展动物

3、模型。因此，建立适当的动物模型，不仅能为研宄DN的病因及发病机制提供线索，而且还能为临床药物应用及开发提供指导。国内外对此方面进行了大量研究，目前常用的DN动物模型造模方法主要有手术切除胰腺、药物诱导的DN动物模型、自发性DN动物模型、转基因DN动物模型等。以下对目前应用较多的1型DN和2型DN动物模型作一介绍。11型DN动物模型1.1药物诱导的1型DN动物模型使用链脲佐菌素(STZ)诱导的1型DN动物模型是S前广泛应用的•一种DN模型制备方法［4】。大剂量或者小剂量STZ多次注射可破坏β细胞

4、功能，使胰岛素分泌缺失而形成胰岛素依赖性糖尿病，即1型糖尿病，随着病情进展可发展为DN。研究对象常用大类，品系包括Sprague-Dawley(SD)、spontaneouslyhypertensive(SHR)、Wistar-Kyoto(WKY)大鼠。STZ最佳给药剂量为60mg/kg［5】，给药方式有静脉注射和腹腔注射两种，多采用腹腔注射给药，造模周期8〜24周。有的研宄者对原有模型进行改进，配合一侧肾全切或部分切除术，可减少药物的使用剂量，加快DN的发病进程和肾脏病理改变的程度［6】。诱导成功的大

5、鼠1型DN模型自第4周开始出现早期肾脏病变，主要表现为系膜细胞增生、系膜基质扩张、基底膜增厚［7】。随着病情进展，可出现肾小管的病理改变，表现为表现为上皮细胞肥大、空泡变性、管腔变窄、肾间质小血管玻璃样变性等。至24周开始出现肾小球节段性硬化［8】。也可选用小鼠建模，品系包括C57BL/6KC57BLKS、Balb/c、DBA2、ICR、ROP等。可单次大剂量或多次小剂量给药，单次腹腔注射大剂量STZ150〜200mg/kg，可快速损伤胰岛β细胞，建模后出现典型的白蛋尿;多次小剂量给药需连续5

6、天经腹腔注射STZ40〜50mg/kg,5周内出现白蛋白尿。诱导成功的小鼠1型DN模型，24周吋出现肾脏肥大，弥漫性肾小球系膜基质增多、系膜区增宽［9】。随病情进展，肾小球损伤持续加重，系膜扩张，弥漫性肾小球硬化，间质纤维化等等。该模型成模率高，操作相对简便，在DN的发病机制及药效学研宄中有较多应用，但缺点在于动物死亡率较高，肾脏病理改变比较缓和，难以形成与人类DN类似的中晚期肾脏病理改变，而且造模药物本身具有肾毒性，模型动物的肾脏病变可能会受此干扰而影响研究。1.2自发性1型DN动物模型1.2.1ln

7、slin-2Akita小鼠lnslin-2Akita小鼠是C57BL/6小鼠常染色体胰岛素II基因显性突变后，胰岛素IIA链96号位点酪氨酸取代了半胱氨酸，导致Ins2错误折叠而诱发了细胞选择性蛋白质毒性，最终导致小鼠缺乏胰岛β细胞。动物3个月后出现肾小球系膜扩张、基质聚集、足细胞损害、肾小球硬化及小管-间质性纤维化等典型的DN病理改变［10］。1.2.1NOD小鼠NOD小鼠是研究1型DN的良好模型，此类小鼠可产生自发性胰岛素依赖性糖尿病，大约在3月龄吋出现胰岛β细胞损伤。随着&be

8、ta;细胞破坏加重，NOD小鼠进行性发展成为显著的糖尿病，进而发展为DN。肾脏病理改变为：系膜细胞增生、肾小球毛细血管基底膜增厚、细胞外基质增多、最终出现肾小球硬化［11］。1.2.2OVE26小鼠OVE26小鼠是胰岛β细胞上钙调节蛋白基因超标达从而导致胰岛素缺乏并产生1型糖尿病的一种小鼠［12］。随着病情进展，可导致严重的DN,表现为蛋白尿、肾小球肥大、足细胞减少、系膜增生伴奋弥漫性和结节性系膜基质增宽、肾小管间质纤维化、肾小球