cag方案在难治性急性髓系白血病中临床应用

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1、CAG方案在难治性急性髓系白血病中的临床应用【摘要】难治性急性髓系白血病（AML）目前仍是白血病治疗上的难点。CAG方案在治疗难治性AML方面取得了较好的疗效。该方案的机制研究尚处于起步阶段，至今有两种观点：CAG方案通过诱导原始细胞凋亡治疗AML；CAG方案可诱导肿瘤细胞分化。已有学者在CAG治疗患者外周血中检测出凋亡细胞，且凋亡细胞数量与治疗效果相关。【关键词】难治性急性髓系白血病；治疗方案难治性急性髓系白血病（AML）包括原发耐药AML、老年AML、继发AML及复发AML。它们具有对化疗药物不敏感，完全缓解（CR）维持时间短，易复发等共同的特点。老年AML对常规化疗耐受性差，有25%的

2、治疗相关性死亡率［1］。虽然近年来联合化疗在治疗急性白血病方面得到长足的进展，难治性AML由于自身特性限制了常规化疗的应用，仍然是目前白血病治疗上的难点，其CR率低于AML60%~80%的平均CR水平。1995年Yamada等［2］首先提出了CAG治疗方案［该方案组成如下：阿糖胞苷（Ara-c）10mg/m2，皮下注射q12h，第1~14天，阿克拉霉素(Acla)10~14mg/（m2·d），静脉注射，第1~4天，粒系集落刺激因子(G-CSF)200μg/（m2·d），皮下注射，第1~14天］，并应用于18例复发AML患者，取得了CR为83%，毒副反应轻微的良好效果。1CAG方案药理学基础1

3、.1Ara-c可用于初治、缓解后和复发患者，是治疗急性白血病最有效的药物之一；DA方案（柔红霉素加Ara-c）是治疗AML的标准方案。Ara-c是S期特异性药物，进入胞后经细胞嘧啶/脱氧胞嘧啶激酶转化为其活性形式三磷酸Ara-c，干扰S期细胞的DNA复制合成，机理尚不清楚。Ara-c的代谢产物阿糖尿苷还可使细胞同步化处于S期。1.2Acla为第二代蒽环类抗肿瘤抗生素，具有亲脂性，易进入细胞内并维持较高浓度，且能迅速转运进入细胞核内。它的作用机理是通过嵌入DNA双股螺旋，导致DNA理化性质改变，从而强烈抑制核酸合成。特别是RNA合成，能使细胞阻滞于G1期和S晚期。1.3G-CSF人类G-CSF

4、由单个基因编码，其基因位于17号染色体的q21~22区，能特异性地诱导粒系祖细胞的增殖与分化。G-CSF对CD34+/CD33-的骨髓祖细胞作用较弱，而对骨髓粒系定向细胞（CD34+/CD33+）有明显的促进集落形成作用，作用时相为造血细胞分化晚期。对白血病细胞，G-CSF能显著增加AML细胞的集落形成，提高AML细胞的DNA合成率，促进白血病细胞进入S期，提高S期特异化疗药疗效［3,4］。2CAG方案的临床应用自从Yamada报道CAG方案治疗18例复发性AML取得83%CR后，日本进行了多个小规模临床实验，CAG方案应用于治疗难治性AML，均提示该方案的良好疗效：CR达62%~86%；生

5、存期中位数8~17个月；与常规化疗相比，其毒副作用小，仅有轻至中度的骨髓抑制，患者生活质量高。其中复发AML的治疗效果尤佳，CR可达到86%，中位生存时间17个月，在CR后复发者行CAG方案仍能再次缓解，没有耐药性；老年AML疗效次之，CR达62.5%，中位生存时间11个月，继发AML的CR为44.4%，中位生存时间17个月；原发耐药性AML疗效最差，在接受治疗的8例患者中仅1例获CR［5］。在我国，经CAG临床治疗协作组2001年6月~2004年2月对257例患者研究，发现CAG方案有以下临床特点：（1）对FAB分类M0疗效差，白血病细胞分化越后疗效越好，这与G-CSF的作用时相为造血细胞

6、分化晚期有关系；（2）CAG方案使用过程中没有发生对该方案耐药病例，即使CAG诱导缓解后复发，该方案仍然有效；（3）对骨髓移植后复发病例CAG方案可取得较好疗效；（4）有较长的骨髓抑制期，较常规化疗严重；髓外副反应轻微。该方案肯定了预激方案在初治的中、年轻AML患者的疗效，使CR患者的复发可能性减小，4年DFS提高9%（CAG临床治疗协作组，预激方案多中心临床研究总结）大多数报道CAG方案副反应轻微，仍有少数毒副作用诱发严重不良事件的报道：低剂量Ara-c合用G-CSF可引起较重的骨髓抑制，较久的粒细胞缺乏期；Taguchi等［6］报道2例再生障碍性贫血转化AML的患者，经CAG方案治疗后肿

7、瘤细胞明显减少，但持续存在全血细胞减少，致1例死于肺炎，1例死于中枢出血。另一方面，有报道低剂量Ara-c合用G-CSF会引起皮肤浸润，外周血中原始细胞升高。这些事实说明CAG方案虽有较好疗效，其临床应用仍需谨慎，对病例也要有所选择。3CAG方案的作用机制3.1诱导凋亡3.1.1CAG方案与诱导凋亡日本学者已证实，经CAG方案治疗后AML患者肿瘤细胞被杀伤，同时在CR的患者外周血中检测到CD34+、CD11C