腺苷及腺苷受体在炎症反应中的作用

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1、腺苷及腺苷受体在炎症反应中的作用【关键词】腺苷腺苷受体炎症腺苷作为一种内源性嘌呤核苷，在生理和病理条件下都具有重要作用。在炎症反应中，腺苷是一种重要的内源性信号转导分子，其作用机制十分复杂。腺苷聚集在炎症部位，其作用主要是通过激活并结合与G蛋白偶联的腺苷受体（adenosinereceptors，ARs）介导的。目前，已成功克隆出四种腺苷受体，分别是A1、A2A、A2B、A3腺苷受体。腺苷结合的受体亚型不同，所产生的生理效应也不同。现就腺苷及腺苷受体在炎症反应中的作用作一综述。1腺苷及腺苷受体腺苷是腺嘌呤核苷酸的前体和代谢产物。腺苷的

2、诸多生理作用，如在炎症反应、凝血过程、缺血再灌注以及多种神经递质的释放中的重要调节作用等等都是通过腺苷受体介导的。腺苷受体属G-蛋白偶联受体超家族，包括7个跨膜结构，在人体组织中分布广泛，不同种属或者同一种属的不同器官、不同组织、不同细胞，腺苷受体的表达和亲和力都是不同的，除了分布的细胞类型不同外，还包括对相偶联的G-蛋白的敏感性和磷酸化能力的不同[3]。目前已发现腺苷受体有4种亚型,并已被成功克隆，分别是A1、A2A、A2B、A3腺苷受体。A1受体与Gi/G0蛋白偶联，A3受体与Gi蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶（adenylatecy

3、clase，AC)的活性，减少环1-磷酸腺苷（cAMP）的水平；A2A、A2B与Gs蛋白偶联，激活AC的活性，增加cAMP的水平。低浓度的腺苷即可激活A2A受体，而只有较高浓度的腺苷才能激活A2B受体，提示在生理状态下基础水平的腺苷主要激活A2A受体，当腺苷水平上升超过生理水平或达到病理水平时A2B受体才被激活[1]。2腺苷与炎症反应在生理状态下，胞内外的腺苷浓度很低，由于存在高效的失活机理，都低于1～2umol/L,在各种应激情况下（如炎症、缺血、缺氧、创伤、疼痛等），腺苷浓度大幅度上升（如缺血时可升高1000倍之多）[1]。Lin

4、denJ等[2]研究发现胞外腺苷聚集是炎症反应初始阶段限制细胞损伤的机体防御性反应，是保护性的自分泌和旁分泌的信号传导机制。腺苷和其他内源性物质在炎症反应中适度激活抑制性信号传导系统，其重要性在多种炎症疾病中都已被证明（如败血症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和肿瘤等）[3]。腺苷作为一种抑制炎症反应的内源性物质，在炎症部位释放增加。体外实验证明：腺苷能抑制中性粒细胞功能（抑制其产生氧自由基、黏附血管内皮、损伤内皮细胞、吞噬作用等）[4]，亦能抑制巨噬细胞的功能（抑制其产生炎性细胞因子CKs）[5]，还能抑制内皮细胞的活化（抑制细胞因子

5、的释放和黏附分子的表达）[6]。腺苷在细胞内的生理作用是通过激活并结合细胞表面的特异性的与G-蛋白偶联的腺苷受体（ARs）A1、A2A、A2B、A3而启动的。虽然这些ARs的内源性配体是一致的，但他们在很多方面是不一样的，包括不同类型的细胞表达的ARs不同，在不同细胞表面ARs表达的量及其被磷酸化的敏感性也不同。这些因素与腺苷聚集引起的一系列细胞内的生理反应有关。腺苷结合的受体亚型不同，所产生的生理效应也不同[3]，如在外周A2A受体能抑制多种炎性细胞的聚集和炎症介质的释放、不同组织的A1受体在炎症反应中具有不同的调节作用。3腺苷受体

6、与炎症反应3.1A1受体与炎症反应A1受体对腺苷的敏感性最高，与对百日咳毒素敏感的G蛋白（Gi/G0）偶联。通过这类G蛋白可引起AC的抑制、某些钾通道的开放、某些电压门控性通道的关闭及磷脂酶C的活化[1]。A1受体分布十分广泛，主要表达于脑和外周血中的巨噬细胞。NojiT等[7]发现多发性硬化病人该受体表达下降。目前的研究表明A1受体在一些炎性细胞因子分泌增加的疾病中起着非常重要的双向作用，既有促进炎症反应，也有抑制炎症反应的作用。早在1990年，SalmonJE等[8]体内实验发现选择性激动A1受体能增强Fc-γ受体介导的多形核白细

7、胞（PMN）的吞噬作用和产生氧自由基负离子(·O2-)的能力，认为在体内A1受体能增强Fc-γ受体介导的PMN参与的炎症反应。而SunCX等[10]研究证明A1受体在肺部疾病进展中能抑制炎症反应、保护肺组织，敲除A1受体基因则加重肺部炎症损伤，炎症部位的A1受体mRNA表达上调。LeeHT等[9]发现A1受体通过明显降低炎性介质的水平，即减轻肾脏髓过氧化酶的活性、降低ICAM-1、TNF-α、IL-β等CKs的mRNA水平，减轻肾脏缺血再灌注损伤后的炎症反应。TsutsuiS等[11]观察到敲除A1受体基因使EAE动物模型中促炎基因表

8、达增加，抑炎基因表达下调，这同临床上观察到的多发性硬化病人A1受体下调现象一致，反之，选择性激动A1受体则减轻EAE动物的损伤；激动脑缺血的动物模型和细胞培养中的A1受体可减轻炎症损伤，减少神经细胞的死亡。3.2A2A受