点击化学简介

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1、点击化学简介罗璇1林丹2孙玉婷2【摘要】点击化学是2001年诺贝尔化学奖获得者美国化学家Sharpless提出的一种快速合成大量化合物的新方法。介绍了点击化学的概念及其主要反应类型，综述了点击化学作为一种新的合成方法在药物开发、聚合物合成和表面修饰的应用，并对其发展前景进行了展望。【关键词】点击化学药物开发聚合物合成表面修饰【作者简介】林丹、孙玉婷，华中师范大学化学教育研究所硕士研究生【原文出处】《化学教育》（已收录）“Clickchemistry”[1]，常译成“点击化学”，是2001年诺贝尔化学奖获得者美国化学家

2、Sharpless提出的一种快速合成大量化合物的新方法，是继组合化学之后又一给传统有机合成化学带来重大革新的合成技术。目前，该技术已在众多研究领域得到迅速发展，如在DNA、自组装、表面修饰、超分子化学、树枝状分子、功能聚合物、组合化学、蛋白质组学、生物偶联技术和生物医药等方面展示了广泛的应用前景。1点击化学的提出一个可成药化合物应满足以下条件：含有不少于30个非氢原子，分子量不小于500D，由C、N、O、P、S、Cl和Br组成，在室温下稳定和对水、氧稳定等。1996年Guida等[2]通过计算机模拟计算得出具备此条件

3、的化合物有1063个——这个惊人的数字大概是太阳中原子数目的100万倍；然而，到目前为止已知的满足此条件的化合物仅有106～107个，即只有很少的药物被开发出来。从20世纪末开始，随着新药物需求的增长和高通量筛选方法的出现，使大量新型分子的合成成为化学合成的迫切任务，建立分子库、发展分子多样性成了重要的课题。在这个浩瀚的潜在备选分子结构库中，肯定有着解决各种化学问题的答案——那就是，许多不同的分子有着人们期待的功能。而困难就是如何找到这些分子。新功能分子的创造，往往是利用类似结构（做出与拥有目标功能的已知结构相类似的

4、结构），或者从未经检验的结构中搜寻。在现代化学150余年的历史中，发展出了将分子片段相互连接的多种技术。其中有相当多是很精致的，要求在严格控制的条件下细致地操作高活性的反应物。如1990年代的新兴技术——组合化学[3]就是这方面的一项重要技术，但在结构类型多样性上还有很大的局限性，且它比传统合成化学更依赖于单体官能团间的反应。点击学的提出，则顺应了化学合成对分子多样性的要求。2001年，Scripps研究所的化学家，给那些最佳的化学反应起了一个名字——“点击化学”。这些反应易于操作，并能高产率生成目标产物，很少甚至没

5、有副产物，在许多条件下运作良好（通常在水中特别好），而且不会受相连在一起的其他官能团影响。“点击”意味着用这些方法把分子片段拼接起来就像将搭扣两部分“喀哒”扣起来一样简单。无论搭扣自身接着什么，只要搭扣的两部分碰在一起，它们就能相互结合起来。而且搭扣的两部分结构决定了它们只能和对方相互结合起来。2点击化学反应点击化学反应必须是模块化、应用范围宽、高产率和立体选择性的，通常还具有较高的热力学驱动力，使反应迅速，并得到单一产物。点击反应有着下列的共同特征[4]：（1）许多反应的组件是衍生于烯烃和炔烃，这些都是石油裂化的产

6、物。从能量与机理的角度，碳—碳多重键都可以成为点击化学反应的活性组件；（2）绝大部分反应涉及碳—杂原子（主要是氮，氧，硫）键的形成。这与近年来重视碳—碳键形成的有机化学方向不同；（3）点击反应是很强的放热反应，通过高能的反应物或稳定的产物都可以实现；（4）点击反应一般是融合过程（没有副产物）或缩合过程（产生的副产物为水）；（5）很多点击反应不受水的负面影响，水的存在反而常常起到加速反应的作用。3点击化学的主要反应类型大部分点击反应许多年前就已经发现并广泛应用了，但它们尚未被充分地利用。这包括四类反应：（1）环加成反应

7、；（2）亲核开环反应；（3）非醇醛的羰基化合物温和的缩合反应；（4）碳碳多键的加成反应。3.1环加成反应点击化学的思想在杂原子参与的环加成反应中得到充分的体现，这些模块化融合的过程把两个不饱和的反应物结合起来，生成许多有趣的五元杂环和六元杂环。通常其反应基团是相对非极性的，这些融合反应涵盖广泛的反应，如Diels-Alder反应。最有用的是1,3-偶极环加成反应，其中以叠氮化物和炔的反应最为突出。端基炔和叠氮化合物的1,3-偶极环加成反应有点击反应的“creamofthecrop”之称。叠氮化合物和乙炔的环加成反应早

8、在20世纪早期就有报道，但反应生成1,4-和1,5-二取代三唑混合物。后来使用Cu（Ⅰ）催化剂可得到区域选择性的1,4-三唑且产率高达91%，反应时间也由原来的18h缩短为8h[5]。图1非催化（A）及铜催化（B）的叠氮化物—炔环加成反应3.2亲核开环反应亲核开环反应主要是三元杂原子张力环的亲核开环以释放它们内在的张力能，如环氧衍生物、氮杂环丙