2015-04-08-周彩存：嵌合抗原受体基因修饰的t细胞治疗及其在肺癌中的研究进展-肿瘤医学

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1、周彩存：嵌合抗原受体基因修饰的T细胞治疗及其在肺癌中的研究进展转载2015-04-0812:22:54标签：肺癌周彩存赵明川医悦汇继手术、化疗及放疗等传统的诊疗手段之后，免疫治疗已成为治疗恶性肿瘤的重要生物治疗方法，由于大部分患者在临床上发现肺癌时，一般已是中晚期，此吋体内的肿瘤细胞已克服了机体的肿瘤免疫。所以肺癌患者通常情况下，DC细胞功能受损，激活T细胞效率较低，攻击癌细胞能力不够，也不够精准；同时在这样的免疫系统微环境下，肿瘤细胞通过低表达或不表达MI1C分子的逃逸机制，逃脱免疫细胞的攻击，可说是雪上加霜。可以说克服肿瘤的MHC介导的逃避杀伤肿瘤细胞的机制是肿瘤免疫治疗的关键。于是，

2、靶向性抗肿瘤细胞的嵌合抗原受体基因修饰的T细胞(CAR-Tcell)技术应运而生。本期专题组稿专家同济大学医学院肿療所所长•肿瘤学系主任°国际肺癌研究协会(IASLC：)教育委员会委员•控烟委员会委员；中国抗癌协会肺癌专业委员会當务委员•中国医师学会肿瘤医师分会常务委员.CSCQ执行委员■上海市肺科学会和肿瘤学会委员，ASCQ会员等肺癌频道执行主编周彩存教授周彩存教授CAR-T的发现与组成2011年8月10日，《新英格兰医学杂志》报道，宾夕法尼亚大学基因治疗专家组用患者改造后的CAR-T细胞治愈了两位晚期慢性淋巴细胞白血病患者，自此开创了肿瘤免疫治疗的新纪元。CAR-T细胞主要由嵌合抗原受

3、体(CAR)组成，分为膜外区、較链区、跨膜区和膜内区4个部分。膜外区为由单链可变片段(scEv)组成的抗原结合区，特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的相关抗原（TAA）o较链区的长短、灵活性和活动范围影响CAR-T对抗原的识别，针对不同的抗原需要调整较链区的长度。跨膜区在T细胞活化中起着重要的作用，通常由CD3.CD8和CD28的跨膜部分组成。膜内区则为细胞信号转导区，根据组成的不同将CAR分为3代。第1代的CAR膜内区仅由免疫受体活化序列组成。而免疫受体酪氨酸的磷酸化激活后可激活下游信号转导分子，引起相对低水平的细胞因子分泌，故抗肿瘤作用不明显。克服这一不足，研究者们将共刺激分子（CM）如C

4、D28、CD40L等细胞因子引入了第2代CARoCM产生的刺激信号更加强烈地促使T细胞活化，提高了CAR-T细胞的细胞毒性、增殖活性和存活时间，促进细胞因子的释放，使CAR-T细胞与肿瘤表面抗原结合后，产生更强烈的免疫应答反应，从而杀伤肿瘤细胞。此外，也可将趋化因子受体连接到CAR-T细胞上，使CAR-T细胞定向转移到肿瘤部位，发挥更有效的抗肿瘤效应。而第3代CAR是在第2代的基础上，增加了一组CM,分泌更多的细胞因子，从而产生更强烈、更持久的抗肿瘤活性。而一个成功的CAR-T细胞的构建首先要选择理想的靶抗原，最理想的抗原是在肿瘤细胞表面表达或高表达，在正常组织无表达或低表达。靶点抗原的特

5、异性越高，CAR-T细胞肿瘤靶向性就越高。然后是体外扩增T细胞：在体外扩增前,需要分离出疗效最佳的T细胞亚群。科学家们最初回输的是CD8阳性效应记忆T细胞，该细胞具有较好的抗肿瘤效应，但在体内不能持续扩增，缺乏增殖能力。故目前主要应用的T细胞亚群是中枢记忆T细胞和干细胞样记忆T细胞，这两类T细胞亚群在体内具有持久的抗肿瘤活性并能建立免疫记忆。而后是转染，随着相关转座子技术的发展，病毒转染已经能够重编码其目标T细胞，最后则是CAR-T细胞的检测，测试其细胞特异性和细胞因子分泌程度以便投入最后的使用。CAR-T的治疗肿瘤的机制及问题CAR-T细胞最主要的治疗效应就是抵抗了肿瘤细胞的免疫逃逸。C

6、AR-T细胞与特异性肿瘤抗原结合后，可产生MHC非限制性的活化，其发挥的抗肿瘤效应不受免疫逃逸的影响。使其专一地针对特定的肿瘤细胞，而对正常组织和细胞不产生或产生轻微的不良反应。体内活化的CAR-T细胞既可产生颗粒酶、穿孔素直接介导肿瘤细胞裂解，也可分泌细胞因子如干扰素Y（IFN-丫），进一步诱导巨噬细胞分泌IL-6、10、12,间接影响肿瘤细胞的生长。细胞因子分泌的同时也改善了免疫微环境，上调了DC细胞和巨噬细胞的抗原递呈能力从而改善局部的肿瘤免疫力。然而随着CAR-T细胞的广泛开展，出现了比较严重的并发症:严重的无效化脱靶效应以及所谓细胞因子风暴(CytokineStorm)o由T*C

7、AR靶向的肿瘤抗原大部分不仅仅表达在肿瘤细胞表面也表达在正常组织，故错误的靶向其他组织及引起的不良反应称为脱靶效应，通常在输注后几分钟内即可发牛。第2、3代CAR-T细胞的受体容易被低亲和力的“脱靶”结合，从而对机体产生损伤。而严重的脱靶效应产生强烈的异常活化信号，出现了完全不可控制的细胞因子大量分泌，产生相应的严重不良反应，称为细胞因子风暴。据报道，1例患者回输第3代HER2-CAR-T细胞15min后出现呼吸窘迫，治