2015 嵌合抗原受体T细胞治疗恶性肿瘤的研究进展_常征.pdf

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1、·534·药学研究·JournalofPharmaceuticalＲesearch2015Vol．34，No．9嵌合抗原受体T细胞治疗恶性肿瘤的研究进展常征，陈学武，王丽，于黎鑫(山东齐都药业有限公司，山东淄博255000)摘要:以嵌合抗原受体为基础的细胞免疫治疗已成为治疗恶性肿瘤的一种新策略。其主要特点是通过基因修饰获得携带识别肿瘤抗原特异性受体T细胞并赋予T细胞靶向杀伤活性的个性化治疗方法。与传统的T细胞免疫疗法相比，嵌合抗原受体可以通过增加共刺激分子信号从而增强T细胞抗肿瘤的杀伤性，并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境和打破宿主免疫耐受状态，随着转化医学研究的不断深入，基于嵌合抗原

2、受体的免疫治疗新策略会给肿瘤患者带来新的希望。关键词:嵌合抗原受体;肿瘤;免疫细胞治疗中图分类号:Ｒ730．51文献标识码:A文章编号:2095－5375(2015)09－0534－003DOI:10.13506/j.cnki.jpr.2015.09.014ＲesearchprogressofchimericantigenreceptormodifiedTcellsinmalignanttumorCHANGZheng，CHENXue-wu，WANGLi，YULi-xin(ShandongQiduPharmaceuticalCo．，Ltd．，Zibo255000，China)Abst

3、ract:Chimericantigenreceptor(CAＲ)basedimmunotherapyhasbeenanemergingtherapeuticmodalityformalig-nanttumor．Bytheuseofgeneticmodificationtechniques，effectorTcellshavebetterpropertieswithregardtotargeting，killingactivityanddurabilitythanimmunocytesofconventionalapplication．AndcomparedtootherTcell

4、simmunotherapystrategy，CAＲ－Tcellscanovercomethelocalimmunosuppressivetumormicroenvironmentandbreaktheimmunetoleranceinhost．ItisbelievedthatCAＲwillbringpromisingnewstocancerpatients，astheresearchescontinueandthetechniquesimprove．Keywords:CAＲ;Tumor;Immunetherapy嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(ChimericAntigenＲecep

5、-具有非MHC限制性和高亲和力的特点。目前已经设计了能torT－CellImmunotherapy，CAＲ－T)是近年来迅速发展的肿识别多种肿瘤抗原的scFv，如CD19、CD20、EGFＲ、Her2/neu、［1］［6］瘤过继免疫治疗方法。和其他免疫疗法类似，其基本原GD2、PSMA、CAIX及ＲOＲ1等。跨膜区在T细胞活化中理是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但与传统免疫起着重要的作用，对跨膜区不同的设计影响导入的CAＲ基［7］治疗方法不同的是，这种细胞疗法利用基因工程技术，通过因的表达能力，Pule等证明包含CD28的跨膜区表达逆转录病毒和慢病毒载体、转座系统(如SB转座

6、系统)或直CAＲ的能力最强，目前设计用于CAＲ的跨膜区有:H2－Kb、［8］接将mＲNA转导到T细胞内，给T细胞加入一个能识别肿CD4、CD7、CD8、CD28等。膜内区为细胞内信号转导区，瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，这胞外区和胞内区的信号传导结构域相耦联，如TCＲζ(CD3－［9］些T细胞进行扩增后回输到患者体内，使免疫细胞具有特异ζ)或FcＲγ。当scFv与其识别的抗原结合时，会通过［2］性识别和杀伤肿瘤的能力。目前该免疫疗法在晚期难治TCＲζ向胞内传导TCＲ样的信号。通过对胞内区的不断修性白血病和淋巴瘤患者中进行的早期临床试验已经显示出饰改进，使CAＲ－

7、T细胞与肿瘤表面抗原结合后，更充分激［3，4］非常振奋人心的结果。活并产生强烈的免疫应答反应，从而杀伤肿瘤细胞。此外，1CAＲ结构也可将趋化因子受体连接到CAＲ－T细胞上，使CAＲ－T细CAＲ是人工构建的融合基因编码的跨膜分子，由胞外胞定向转移到肿瘤部。区、胞内区和跨膜区构成。胞外区负责抗原的识别，胞内区2CAＲ－T的发展［10］负责信号的转导，跨膜区连接胞外区和胞内区，对每一个区从1989年Dotti等最初提出嵌合抗原受体T细胞免［5］域的不同设计直接影响CAＲ－T