2型糖尿病患者下肢血管钙化特点与相关因素分析-(7314)

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东南大学硕士学位论文rnl1J●J●1’·’●■J一1l。neCnaraCtenStiCSannrelatelllaCtOrS0IVaSCUlar：alcifieation’lowerlimbsofpatientswithtype2calcilicationinerliml3sotPatients11ediabetesClinicalMedicine，Southe蠲tUniversityPostgraduateZHAOZhenMentorsJINHuiAbstractobjective：Theaimsofthisstudywastoinvestigatethecharacteristicsandrelatedfactorsofvascularcalcificationinlowerlimbsofpatientswithtype2diabetes，SOastogetmoredatatoprovideagoodscientificbasisforclinicaldiagnosisandtreatmentforlower-extremityarterialdisease。Methods：204patientsdiagnosedwithtype2diabetesfromJanuary2007toDecember2012，whichwerehospitalizedinZhongdaHospital，SoutheastUniversity,hadsufferedfromthesymptomsonlowerlimbandtookCTAtest．Wecollecttheirbasicinformation，suchasgender，age，diabetesduration，comorbiddiseases，complicationsandhistoryofsmoking．Wealsostudytheirbiochemicalindexsuchasglycatedhemoglobin，fibrinogencontent，Ddimmer，triglycerides，totalcholesterol，high-densitylipoprotein，lowdensitylipoprotein，sertllTlcalcium，phosphorus，creatinine，UA(UricAcid)，urinemicroalbuminandcreatinine．AUthesymptomsandprognosisofpatientshadbeenrecorded．WegettheirABIdataofposteriortibialarteryanddorsalispedisarterythroughdopplerultrasound．TwoexperiencedtechniciansstudythedistributionofcalcificationoneightperiodofvesselsinlowerlimbsthroughCTimaging．Andlastweanalysisthecollecteddata．Results：1．178patientshavebeenfoundvascularcalcificationintheirlowerlimbsof204padentswithtype2diabetes．101patientsaremaleandtheirmeanageiS68．99±9．512yearsoldwhosemeanCourseoftype2diabetesare11．54±8．092years,while77arefemalewith71．23±8．491yearsoldandhavethediseaseabout13．81±9．708years．2．Therateofhypertension。coronarydiseaseandcerebralinfarctionis65．69％，22．55％，32．35％respectively．Andtherateofthepatientswithdiabeticnephropathy，neuropathy，angiopathyanddiabeticfootis25％，51．47％，49．02％，66．18％lV 英文摘要respectively．AccordingtotheWagnerGrade，thereare5peopleinGrade0,4inGrade1，36inGrade2，45inGrade3。44inGrade4and2inGrade5．3．A11thepatientswecollectedhavetheelinicalsymptoms．18patientsfeelweaknessabouttheirlowerlimbs．and48feelpain．Thereare88peoplebroketheirfeetandhaveinfection．24patientscametohospitalwiththecomplainthatthelegswerenumbandt11eyhadintermittentclaudication．Aftertreatment．theprognosisofthemareasfollows，97patientshavebeencuredwhile50peopleacceptinterventionaltherapy．28peoplehavetocuttheirtoesand8peopletookthesurgeryofamputation．23patientstransferredtoanotherhospitalorlefthospitalwithoutcure．Thereare6patientsdieoftheseriousinfection．4．WehavefoundthatbothleRandrightsideoflowerlimbhavevascularcalcificationwithdifferentdegrees．Thepercentageofvascularcalcificationinleftandfightsideofarteriailiacacommunis、externaliliacartery,arteriafemoralis，arteriapoplitea,anteriortibialartery，arteriatibialisposterior，peronealarteryanddorsalispedisarteryare92．7％，89．3％，73．6％，75．3％，66．9％，66．3％，46．1％，49．4％，61．2％，62．4％，60．7％，59％，43．3％，44．4％，39．9％，39．9％respectively．Andcalcificationismainlydistributedinthearteriesupperknee．Itissignificantthatcalcificationdepositedonthearteriailiacacommunisandexternaliliacartery．Nostatisticaldifferencewasfoundbetweenleftandrightlowerlimbaboutvascularcalcification．5．Itshowsthatcalcificationscoreisassociatedwithage，diabetesduration，creatinine，triglycerides，urinetracealbumin，CaxPproduct，GFRandACR．Calcificationscorehaspositivecorrelationwithage，diabetesduration，creatinine，urinetracealbumin．GFRandACR．AndithasnegativecorrelatedwithtriglyceridesandCaxPproduct．Withmultivariatelinearregressionanalysis，theresultsshowthattheage，diabetesdurationandACRareindependentriskfactorsforthedevelopmentofcalciumscore(P70years)．Andwealsodividedthepatientsintothreegroupsaccordingtothestageofcourseoftype2diabetes，short—termgroup任10years)，middle-termgroup(10-20years)andlong—termgroup(>20years)．Inaddition，thepatientsweredividedintothreegroupsaccordingtotheirACR．diabeticnephropathyIorIIstage(<30mg／曲，IIIstage(30-300rag／曲，IVstage(_<300mg／曲．Thedifferencesofcalcificationscoreinthesethreegroupswerecompared．Theresultsshowed：me1evelofcalcificationscorewereadvanced-agegroup>middle-agegroup>younggroup．nelevelofcalcificationscorewerelong—termgroup>middle-termgroup>short—termgroup．111elevelofcalcificationscorewereIVstage>IIIstage>IorIIstage．TheseresultshadasignificantdifferencerP<0．05)7．Thelevelofcalcificationscorewerehigherinthepatientswithhypertensionanddiabeticfootcomparedwiththosewithoutthesediseases(P0．os)．Therehadnodifferencebetweenmaleandfemale(P>0．05)．8．BydefiningtheABI>1．3forvascularcalcification，vascularcalcificationcasesofleflandrightV 东南大学硕上学位论文posteriortibialarteryanddorsalispedisarteryare19，13，6，7respectively,whilethecasesare108，105，71and105respectivelythroughCT．ThevascularcalcificationdefinedbyABIandCTisdifferentthroughMatchingachi—squaretest(P<0．05)．Conclusion：1Vascularcalcificationproportionishigherinpatientswithtype2diabeteswith10werlimbsymptoms．Itismainlydistributedinthearteryaboveknee．Peoplewithhypertensionanddiabeticfootwillincreasetheriskofcalcificationandgetapoorprognosis·2Type2diabetespatientswithgoodcontrolofbloodlipids，bloodpressureandcreatininecallpreventthedevelopmentofvascularcalcification．Age，durationandACRareriskfactorsforlowerlimbvascularcalcification．3Dopplerhassomeshortagesindetectingvascularcalcificationinlowerlimbs．CTangiographyhashigheraccuracyforthediagnosisofvascularcalcification．4Thosepatientswhohaveoldage．10ng—termdiabetesdurationandhavediabeticnephropathyshouldpaymoreattentiontotheirlowerlimbarteries．TheABIresultsmustbecarefullyanalyzedifpatientshaveVCsonlowerlimbs．Atoebrachialindex(TBI)isrecommendedforthetest．KeyWords：type2diabetes，vascularcalcification，calcificationscore，lower-extremityarterialdisease，ABI，CTAVI 目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．I英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯IV目录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯VII缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．VIII前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯l文献综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．⋯⋯⋯3资料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．13结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．16讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．33结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．39参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．40作者简介⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯49致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．50VlI 缩略词表VIll 缩略词表IX 日u舌刖看糖尿病(diabetesmellitus)是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染、自由基、精神因素等致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，目前在全球20～79岁的人群中，2．85亿人(约6．6％)患有糖尿病。随着人们生活水平的提高、生活方式的变化以及人口老龄化，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。据世界卫生组织(WHO)估计，到2025年糖尿病患者将超过2．99亿【11。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者动脉粥样硬化的发病率高，发病年龄较轻，病情进展迅速，治疗困难，效果较差。糖尿病慢性并发症已成为糖尿病患者致死致残的重要原因，其中糖尿病下肢血管病变作为其中严重的并发症之一，其在糖尿病患者中的患病率较非糖尿病患者高10斜2J。严重者可引起局部溃烂，感染化脓甚至坏死，影响患者的生活质量并威胁生命。下肢动脉病变是外周动脉疾病(PAD)的一个组成成分，表现为下肢动脉的狭窄·或闭塞。与非糖尿病忠者相比，糖尿病患者中股深动脉及胫前动脉等中小动脉更易受累及，其主要病因是动脉粥样硬化。依据调查方法的不同，如根据ABI测量或WHO间歇性跛行(IC)调查表等，下肢动脉病变的患病率报告不一。在我国根据ABI检查，在50岁以上的糖尿病患者中下肢动脉病变的患病率达19．47％-23．80％【3J。周围血管病变是导致下肢截肢，特别是高位截肢和再次截肢的主要原因，8．00％的患者在诊断糖尿病时即已存在下肢血管病变，而病变又随着年龄、病程的增加而增多，至20年后其发病率可达45．00％。有严重下肢血管病变的患者不仅面临截肢的风险，而且死亡的风险也增加4—7倒41。糖尿病下肢血管病变的一个重要特点是下肢血管动脉中膜钙化(medialarterialcalcification)尤为明显，并与糖尿病大血管病变的分布特点(主要累及膝下)有关【51。动脉钙化以踝部最多，趾部较少，足背部钙化又较趾部为多。Orchard[6]等报道，通过x线检查下肢血管钙化情况，踝部胫后动脉钙化的患病率为32．00％，胫前动脉为28．00％，而跖部水平的动脉为47．00％。Smith等口】对428例糖尿病患者足部进行x线检查，结果显示，糖尿病患者足部动脉钙化发生率显著增高，并与下肢截肢密切相关。糖尿病足部钙化的患病率在无截肢史的患者中为39．00％，而有78．00％患者有对侧截肢史。Chantelau[5】等报道，在有下肢动脉血管粥样硬化病变的42例糖尿病患者中，存在前足动脉钙化者为22例(52．00％)，男性所占比例显著多于女性，并 东南大学硕士学位论文与病程相关。存在钙化的患者，膝下动脉粥样硬化发生率为68．00％，膝上者为32．oo％，而无钙化者膝上与膝下的动脉粥样硬化发生率分别为54．00％和46．00％。而且胫腓动脉病变由于动脉钙化变得更加严重，动脉钙化组发生闭塞性病变(部分或者全部)者为2．57％，而无钙化者为1．67％。越来越多的研究证实糖尿病下肢血管钙化与冠心病、肾脏病变及高死亡率有关。研究发现糖尿病患者二尖瓣环钙化是非糖尿病者的五倍【81。目前关于糖尿病下肢血管病变及相关危险因素的研究国内外文献均有不少，但国内外对于下肢血管钙化的研究较少，而利用CT血管成像研究下肢血管钙化的更加少见。目前认为糖尿病患者动脉钙化原因可能为：1、神经病变。研究认为：动脉钙化与交感神经纤维切除相关f9】，与糖尿病神经病变呈显著相关，而糖尿病周围神经病变主要发生于下肢(特别是膝下、足部)，因此糖尿病患者动脉钙化多见于足部，下肢动脉血管病变严重。有神经性溃疡者下肢动脉钙化显著多于无溃疡者，也提示动脉钙化与神经病变的程度相判10】；2、动脉钙化也与血肌酐水平的升高显著相判111，故糖尿病肾病者动脉钙化显著增多；3、动脉钙化也与糖尿病视网膜病变显著相关【12】；4、钙代谢异常、血脂代谢紊乱、吸烟和饮酒等因素与动脉钙化关系密切，但具体机制尚不清楚。而下肢血管病变的诊断方法有临床症状加体征，辅助检查诊断方法有：ABI及TBI、多普勒超声、X线平片、CT、DSA及血管内超声等。CT是一种微创性血管检查技术【131，并发症少，可以在较短的采集时问内使双下肢血管同时一次成像，通过多种动脉重建图像并结合血管分析软件，能清晰显示血管壁的钙化及软斑块。它的各种重建方法的比较不仅可以清楚显示血管壁钙化情况及累及范围，还可以清晰显示血管壁钙化斑块及形成的侧枝循环。本研究旨在通过CT观察糖尿病患者下肢血管钙化情况，了解钙化的分布情况，同时分析其相关危险因素，得出相对客观的结论，帮助医务人员充分认识糖尿病下肢血管病变的相关危险因素，并针对性的采取相应预防及治疗措施，为糖尿病下肢血管病变的临床诊断与治疗总结相关经验。 文献综述2型糖尿病与下肢血管钙化糖尿病下肢血管病变(10wer—extremityarterialdisease，LEAD)是2型糖尿病患者常见的慢性并发症之一，同时也是致残和死亡的主要原因之一。其病情重、致残致死率高，严重影响糖尿病患者的生活和生存质量。大约有8％的病人在诊断糖尿病时即已存在LEAD，并随着年龄、病程的增加而增多，至20年后其发病率可达45％。有严重LEAD的患者不仅面临截肢的风险，其死亡的风险也增加4—7倍[1]血管钙化是糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾脏病等多种疾病状态下血管病理学改变的一个显著性特征。糖尿病下肢血管钙化属于动脉钙化，它常可分为中膜钙化(medialcalcification)和内膜钙化(intimacalcification)。内膜钙化主要与动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)有关。动脉粥样硬化作为糖尿病大血管的基本病变较非糖尿病患者起病更早，进展更快；血管钙化是动脉粥样硬化发展的必然特征之一，它使得血管的硬度增加，血管的顺应性降低，更增加了自发的和血管成形术中发生斑块和血管破裂以及动脉瘤形成的风险，是一系列血管并发症如急性心肌梗死、血管撕裂、动脉夹层、肢体缺血性坏疽的重要原因。近年来随着电子束CT、血管内超声、DSA等检查的普及，发现下肢血管钙化普遍存在于糖尿病患者中，且主要累及膝下动脉。1糖尿病下肢血管钙化形成机制1．1血管钙化的形成类似于骨发生过程既往研究认为血管钙化是一种被动过程，人体钙磷代谢失衡导致钙盐沉积于细胞和组织问，从而形成血管钙化；而作为与衰老伴行的退行性病变，是血管老化的标志。近年来血管钙化的细胞分子机制研究结果表明，血管钙化的形成过程是一个与骨发育相似的主动的、可预防和可逆转的高度可调控的生物学过程。血管的管壁细胞包括管周细胞、成纤维细胞、内皮细胞、肥大细胞、吞噬细胞、尤其是血管平滑肌细胞(vsMcs)在某些诱导条件下(炎症因子、转化生长因子一B、25一羟化胆固醇和高密度脂蛋白等)均可转变为成骨细胞样表型，它能合成和分泌多种骨形成蛋白如碱性磷酸酶、骨形态发生3 东南大学硕士学位论文蛋白、骨桥蛋白(OPN)、骨连接素和骨钙蛋白等，在细胞外基质或胞质中形成钙结节‘引。1．2血管钙化时血管细胞表型改变微血管周细胞(pericyte)单克隆抗体365可从牛动脉平滑肌细胞(BASMc)分离到一类细胞亚群，它们可产生钙化结节导致自发性钙化，称为钙化血管细胞(CVC)，主要存在于内膜中。这类细胞比正常BASMC大而呈星状，表达a一平滑肌肌动蛋白(actin)和B一非平滑肌肌动蛋白(actin)，分泌多种细胞外成分，与微血管周细胞相似。可以认为，CVC是周细胞向成骨细胞转化的中间环节。CVC与成骨细胞的共同点是质膜上都表达碱性磷酸酶，分泌I型胶原、骨桥蛋白、骨钙蛋白和骨连蛋白瞄1。因此特定血管平滑肌细胞亚群在刺激下由收缩型变为分泌型，呈现成骨细胞表型，是在体血管钙化形成的基础。这类细胞对生长因子敏感，可迁移、分裂、合成胞外基质。刺激主要来源于侵入血管壁的单核一巨噬细胞分泌的细胞因子或被损伤激活的血小板。转化生长因子一B、25一羟化胆固醇可促进其钙化。CVC还在粥样硬化和动脉再狭窄损伤新内膜的形成中起关键作用。此外，血管的平滑肌细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和肥大细胞亦可在氧化脂质、炎症和机械损伤等刺激后被活化为成骨细胞样表型，局部骨基质肌成纤维细胞有利于骨生长、骨折后的修复，然而在血管瓣膜和动脉，血管肌成纤维细胞则导致心血管的钙化。1．3骨形成蛋白与血管钙化H3骨形成蛋白调节学说认为损伤的血管，粥样硬化的动脉，以及钙化的心脏瓣膜，均含有基质囊泡和骨的所有关键成分，主要有(1)骨形成蛋白(BMP-2)：BMPs是诱导骨和软骨生成的有效的重要的生长因子，在骨形成中具有重要作用，发育中的主动脉和钙化动脉粥样硬化损伤的内皮细胞有BMPs的表达；(2)I型胶原：I型胶原可促进单核细胞向巨噬细胞转化，它可使脂类摄取增加，同时合成金属蛋白酶。I型胶原可以加速钙结节形成，增加钙侵入，提高碱性磷酸酶的活性，从而加速钙化；(3)MGP是由平滑肌细胞及软骨细胞合成的一种细胞外基质蛋白，是成骨细胞的标志分子，可显著抑制钙沉积及羟基磷灰石晶体增长；(4)OPN是一种分泌型糖基化磷酸蛋白，OPN主要在钙化缺损处表达，OPN能与含有羟基磷灰石的磷酸钙紧密结合，是羟基磷灰石晶体形成和扩大的潜在的抑制因子；(5)骨连接素：是一种胶原结合型糖蛋白，通过与细胞外基质蛋白以及细胞因子之间的相互作用，对细胞的生长进行调节；(6)骨钙4 文献综述素又称骨Gla蛋白，是成骨细胞晚期分化的标志分子，常出现在黏合线处和骨外板层。骨钙素对于骨的矿化作用具有负调节作用。其机制可能是抑制骨中羟基磷灰石结晶的形成。1．4凋亡机制晦1凋亡学说认为动脉中膜钙化是细胞凋亡或坏死后的降解产物．基质囊泡是血管钙化的起始点。它的几种内在成分包括钙结合蛋白、磷脂和膜联蛋白[annexins(II，V，Ⅳ)]都参与了钙化的始动。而与基质囊泡相联系的II型和X型胶原通过结合annexinsV加速了钙化的过程，激活了基质囊泡钙通道的活性，导致基质囊泡内的钙离子积聚。Gadeau等嫡1在十多年前就通过观察球囊拉伤的家兔主动脉，发现在已经坏死和凋亡的中膜区域中的细胞在早期(术后2—4天)就发生了钙化，基质蛋白骨桥蛋白和骨连接素在这一时期还无法被检测出。这说明早期的钙化过程与细胞死亡的关系很密切，细胞死亡似乎是钙化过程首要的刺激因素。但是凋亡和坏死与动脉钙化的关系还需要进一步明确。1．5氧化应激阳3目前普遍认为高胆固醇血症，高血压，糖尿病和透析患者动脉钙化与高水平的氧化应激相关。氧化剂促进钙化过程可能通过多种机制，例如氧化低密度脂蛋白(oxLDL)和25羟基胆固醇均能够诱导血管细胞钙化。推测其原因可能是氧化脂质拟似维生素耽在血管壁的功能，或者是这些脂质促进了维生素D3向血管壁的转运。此外，氧化应激能导致动脉壁的维生素K缺乏，MGP依赖的羧化反应受抑制，减弱了MGP活性而诱导动脉钙化。1．6生物活性因子近年研究还发现组织局部活性因子以旁分泌一自分泌方式对血管钙化形成起调节作用。不仅有血管内皮细胞产生的甲状旁腺素相关肽(PTHrP)调节血管细胞和成骨细胞的钙磷代谢，一些血管活性因子虽不直接参与钙磷代谢调节，但同样参与血管钙化调节。血管源的一氧化氮、一氧化碳、c型利钠利尿肽、肾上腺髓质素和血管紧张素II、内皮素、肿瘤坏死因子、转化生长因子，血小板源生长因子等，分别抑制或促进血管钙化盯10。。2糖尿病下肢血钙钙化类型2．1内膜钙化主要与动脉粥样硬化性病变相关联，发生于脂质条纹形成期，呈现为小而弥漫分布的羟基磷灰石晶体钙沉积，并形成与生理性骨发育类似的细5 东南大学硕士学位论文胞内基质小泡。早期研究已经发现，动脉粥样硬化钙化(atheroscleroticcalcification，AC)形成与软骨内骨化过程相似，只是先有软骨性化生，再诱导成骨细胞和形成片状骨。成骨作用在损伤加剧时会显得更加明显，在一些病理标本中甚至可以看到骨髓组织n¨。而且，AC在亚临床的AS早期就可以产生，出现较早，此时即可出现骨相关蛋白的表达，而当脂纹形成时，组织学上就己可以检测到钙化的存在n“。关于AS钙化的形成机制到目前为止还不是十分清楚，以骨形成为基础的学说大致有以下三种：(1)主动模式；(2)被动的理化模式；(3)多核破骨细胞样细胞((OLCs)模式。而随着研究的深入，越来越多的证据支持第一种学说即主动模式，而第二种学说的真实性与相关性遭到许多质疑。学者们对可能存在的机制进行了有意义的探讨n⋯。YuriV等n∞联合运用电镜和免疫组化方法，比较研究了人和ApoE基因敲除小鼠AS斑块的细胞类型，发现坏死的脂质核周围出现类软骨细胞样细胞(chondrocytejikecells)，而且，在这些区域的一些平滑肌细胞分化并表现出软骨样细胞的特征，这些平滑肌细胞中的肌动蛋白(Q—actin)含量降低，并表达Sox一9。细胞间隙在软骨样细胞崩解后出现许多小囊泡，里面含有羟基磷灰石结晶。因此推测是平滑肌细胞分化为软骨样细胞，并最终导致动脉粥样硬化钙化。Chen，Nealx等“们也通过体外实验发现，高糖可以使成骨细胞转录因子核结合因子dl(corebindingfactoralphasubunit，Cbfal)的表达增加1．9倍，同时，高糖可以显著促进血管平滑肌细胞的钙化，并呈时间依赖型。据此可以推测，高糖能诱导血管平滑肌细胞表型向类成骨细胞样细胞转化，并使得骨基质蛋白表达增高，最终导致血管钙化。2．2中膜钙化中膜钙化独立于冠状动脉硬化病变存在，较常见于衰老、糖尿病、尿毒症等病理状态下的血管，主要发生在无炎性细胞浸润及脂质沉积的环境中，动脉中层的弹力膜出现基质小泡。钙盐沉积沿弹力纤维层呈同心圆状弥漫分布，钙化发生于膜结合小泡内的细胞外基质，类似于基质小泡介导的膜内骨形成过程。弹性蛋白的降解似乎在中膜钙化早期均有出现，血管平滑肌细胞(VSMCs)表型的维持依靠完整的弹性蛋白基质，而降解的弹性蛋白代谢物则可激活细胞依赖性的钙沉积物结晶“5|。研究显示，中膜钙化在糖尿病患者、慢性肾脏病患者、维生素D中毒和老年人很常见；而且2型糖尿病患者血管中膜钙化显著高于l型糖尿病患者，同时患有慢性。肾脏病及糖尿病的患者血管钙化积分比仅患一种疾病 文献综述的患者高且钙化加速。存在严重末梢动脉钙化的老年糖尿病患者下肢血管影像可呈现出特征性的路轨征。越来越多的证据显示，中膜钙化存在不同机制，例如，在糖尿病患者和慢性肾脏病患者中膜钙化的沉积物主要是羟基磷灰石，但在维生素D中毒者中主要为白磷钙矿，其具体机制还有待深入研究。3糖尿病下肢血管钙化形成的危险因素3．1血脂代谢紊乱研究发现脂质氧化产物可以提高平滑肌细胞成骨细胞分化的标记物碱性磷酸酶的活性，诱导大面积动脉粥样硬化钙化。大量研究发现氧化低密度脂蛋白确实能够促进细胞钙化。最近，Bear等“61研究发现氧化低密度脂蛋白在血管平滑肌细胞成骨性分化的原代培养中和B一甘油磷酸盐发挥协同作用，这更进一步说明了氧化低密度脂蛋白能促进钙化。多项研究表明2型糖尿病伴大血管病变者甘油三酯(TG)、总胆固醇(Tc)水平显著高于无大血管病变者。邱琳、赵桂凤等n71对60例2型糖尿病患者研究发现，下肢血管病变组的年龄、病程、糖化血红蛋白(HbAlc)、总胆固醇(TC)、三酰甘油三酯(TG)均较正常组高(PI．3，8 文献综述非LEAD正常1．0≤ABI≤1．3，轻度缺血0．8≤ABI(1．0，中度缺血0．5≤ABII．30，或者踝部SBP>40．OkPa，对动脉钙化的预测价值为i00．00％汹Ⅲ1。据报道，ABI1．3。64层螺旋cT血管成像：1)造影方法：应用德国Siemens公司Sensation64层螺旋CT成像(CTA)系统，患者肘正中静脉留置套管针，扫描时患者仰卧，足先进，固定患者双膝及踝关节出，嘱患者扫描过程中制动。腹主动脉分叉上方为扫描起始层面，至踝关节处扫描终止，电压120kV，电流智能控制，重建层厚1．Omm，重建间隔0．7mm。螺距0．85，使用高压注射器注入非离子型碘对比剂(欧乃派克，350mgI／m1)，注射速率4—5ml／s，共130-150ml，最后以相同速度注入生理盐水50ml。2)图像处理及血管分段：上述CT扫描采集数据薄层重建后行多平面重建(multiplanarreconstruction，MPR)、全部图像采用最大密度投影(maximumintensityprojection，MIP)以及容积再现(volumerengering，VR)，显示轴位、冠状位、矢状位及任意角度自腹主动脉下端至踝关节水平动脉整体图，同时添加人工伪彩。为便于统计将兴趣区血管分为膝以上动脉组：髂总动脉、髂外动脉、股动脉、胭动脉；膝以下动脉组：胫前动脉、胫后动脉、腓动脉、足背动脉。图像的钙化定义方法，面积大于1mm2，密度在130HU被认为是钙化。每段血管按有无钙化斑块记为：有记为1，无记为0。将每个患者双下肢14 资料与方法各段血管钙化计分之和作为钙化总分，最终数值为0—16。方法参考见参考文献n⋯。CTA图像由两名有经验的影像科医师共同阅片。2．3统计学分析采用SPSS13．0软件对数据进行分析。定量资料符合正态性的以均数±标准差(x±s)表示，组问比较采用t检验或者方差分析；不符合正态性采用中位数和四分位间距描述，两组间比较采用Mann-WhitneyUTest，多组之间比较采用Kruskal—WallisHTest；多组之间存在显著性差异的，采用SNK进行两类比较。定性资料采用频数(构成比)进行统计描述。组间采用卡方检验或非参数秩和检验分析。钙化与其他因素相关性分析采用简单相关分析，相关系数采用Spearman相关系数表示。以钙化总分为因变量，除外的年龄、病程、糖化血红蛋白等其他指标为自变量，进行多元线性回归分析，探讨其影响因素。P0．05)。见图1、图2。图1总人群及钙化人群男女比例Figure1sexratiooftotalpopulationandpeoplewithcalcification1∞80∞柏200年龄病程圜fJ川囝殳fl岬>0．05，与男性组年龄、病程比较。‘P>O．05，VSageanddiabetesdurationofmale图2钙化组男女年龄、病程水平Figure2theageanddiabetesdurationofpeoplewithcalcification16 结果2．合并症与并发症情况204例患者中合并高血压病者134人；冠心病46人；脑梗塞66人，所占比例分别为65．69％、22．55％、32．35％。并发糖尿病肾病51人；糖尿病神经病变者105人；糖尿病血管病变者100人；糖尿病足病者135人，所占比例分别为25％、51．47％、49．02％、66．18％。糖尿病足病按Wagner分级：0级5人，1级4人，2级36人，3级45人，4级44人，5级2人。见表1、图3、图4。表1合并症与并发症Tablelcomorbiddiseasesandcomplications吸烟高血压冠心脑梗糖尿病肾糖尿病神经病糖尿病血管病糖尿病史病塞病变足举72134466651105100135五132701581381539910469斗■_■■_■■一卜r--■■■Ili卜■■_。lIjl。■■∥∥．∥夕／／／≯图3合并症与并发症Figure3comorbiddiseasesandcomplications糖球病足1i同Wagner分级人数▲一一一、厂＼／＼／＼卜_√．。＼2级3级图4不同Wagner分级人数Figure4thepopulationofdifferentWagnerGradel7亡[∞∞如加∞踟∞∞如0 东南大学坝Ij学位论文3．下肢主要临床表现及预后本研究对象就诊时均表现出不同程度的下肢症状，其中主诉乏力有18人，下肢疼痛48人，足部存在红肿、破溃88人，下肢麻木、间歇性跛行24人，出现坏疽26人。见图4。经强化降糖、改善循环、营养神经、介入治疗及手术治疗后，患者表现为不同的预后：介入治疗50人，截趾28人，截肢8人，治愈97人，转院或自动出院23人，死亡6人。见图5、图6。10080黎60<4020O就诊表现症状■疼痛口红肿、破溃口麻木、间歇性跛行■胡：疽图5患者就诊时临床表现Figure5Clinicalmanifestationswhentohospital预后分类预后情况人数●死亡■转院或自动出院口截肢口截跖■介入治疗口愈合图6经治疗后患者预后情况Figure6theprognosisaftertreatment 200150lOO5004．下肢动脉血管钙化分段比例左右侧下肢动脉血管均有不同程度的钙化，且钙化主要分布于膝上动脉组，髂总动脉、髂外动脉处钙化较为显著。左右侧下肢动脉血管钙化无统计学差异。见表2、表3、图7一图15。表2左右侧下肢血管钙化情况Table2thevascularcakificationonleftandrightlowerlimbs有钙化(条数)无钙化(条数)钙化百分比(％)F肢动脉分段血管钙化比例图7左右侧下肢血管钙化情况Figure7thevascularcalcificationonleftandrightlowerlimbs】9"m7弧9"m7拽97●0●4土3794乱4m8加觚7m5乃钮m9的¨2¨，卯纪482964&●8904吼4，●9596&9●●8606丘3B。卯n6B4钳住3653^；7M5B眩759九3b9侉阻3卜乙卜U，t，trhJrj乍#尢何●口||||||||||量I■一■一■一|●_I 东南人学顾{‘学位论文图8_9髂总动脉、髂外动脉Figure8-9arteriailiacacommunisandexternaliliacartery图10-11股动脉Wigure10-11arteriafemoralis图12—13胭动脉、胫前动脉、胫后动脉Figure12—13arteriapoplitea，anteriortibialarteryandarteriatibialisposterior20 结果图14-15腓动脉、足背动脉rig．re14-15peronealarteryanddorsalispedisartery图8-15为本研究中—位患者的双下肢CTA影像图：可见各段血管存在不同程度钙化。Vig|lre8-15ItisaCTAimagingofapatientwhowasstudiedbyourreasearch．Weobservedthedistributionofcalcificationoneightperiodofvesselsinlowerlimbs．表3左右侧下肢血管钙化比较Table3thecomparisonofvascularcalcificationbetweenleftandrightlowerlimbsP>O．05，组间比较P>O．05,comparisonbetweengroups21 东南大学硕士学位论文5．血管钙化总分与其他临床变量的相关性分析将患者左右两侧下肢血管的钙化计分之和作为钙化总分，与各因素进行相关分析，结果显示钙化总分与年龄、病程、肌酐、甘油三酯、尿微量白蛋白、钙磷乘积、GFR及ACR相关，其中与年龄、病程、肌酐、尿微量白蛋白、GFR、ACR呈正相关，与钙磷乘积、甘油三酯呈负相关。见表4。以钙化积分作为因变量，其他指标作为自变量进行多元线性回归分析，结果显示年龄、病程、ACR为钙化积分的独立危险因素(P<0．05)。控制其他因素后，年龄每增加1岁，钙化总分平均增加0．231。控制其他因素后，病程每增加1年，钙化总分平均增加0．081。控制其他因素后，ACR每增加lmg／g，钙化总分平均增加0．003。三者对钙化总分的影响大小为年龄>ACR>病程。见表4、表5。表4钙化总分与其他l临床变量的相关性分析Table4correlationanalysisofcalcificationscoreanddiffetentfactors钙Spe化arm总an分相关系数P值O●0O391O．0O．017l9_●__0Ol0856O．O．OlO23O．O1．2O518O．O28125O0<00<0●2436+3Ol牛木P中龄组>低龄组，三组间的钙化总分有统计学差异(P<0．05)。见图16、图17。 东南大学硕～l：学位论文搠≯私20，{，、气，l≥1o～一鬻融图16年龄频数分布图Figure16distributionofage团低龄组圈中龄组目高龄组#P<0．05，与低龄组及中龄组组间比较捍P<0．05，vsyounggroupandmiddle．agegroup图17不同年龄组钙化总分水平Figure17thecalcificationscoreofdifferentage24 结果6．2按病程进行分组：短程组(≤10年)，中程组(10—20年)，长程组(≥20年)。比较三组问钙化总分差异。结果显示钙化总分为长程组>中程组>短程组，三组间钙化总分具有统计学差异(P(O．05)，各组问比较无统计学差异(P>0．05)。见图18、19。2015，k、^雪10、P函50图18病程频数分布图Figure18distributionofdiabetesduration#囝短程组圈中程组—T—目长程组l 东南大学硕士学位论文6．3按糖化血红蛋白水平将患者分为三组：理想组(≤6．5)，一般组(6．5-7．5)，欠佳组(≥7．5)。比较三组问钙化总分差异。结果显示三组间的钙化总分无统计学差异(P>O．05)。见图20、21。蕊霜薯o^蕊一一8震矗瓣j，鳓|《一l圈《自㈣lI嘲黼l霪黼黼圈ll。鬻襄霹潮㈣滋l摩黎熟一震lIll；震ili蘼ll震鬻缫翼团达标组圈一般组目未达标组木P>0．05，与糖化达标组、一般组组间比较★P>0．05，VSquafifiedgroupandcommongroup图2l不同糖化血红蛋白控制水平下钙化总分的水平Figure21thecalcificationscoreofdifferentHbAlc 结果6．4按ACR分为三组：糖尿病肾病I、II期(S30)，III期(30．300)，Ⅳ期(2300)。比较不同糖尿病肾病分期时钙化总分的差异。结果显示钙化总分为糖尿病肾病IV期>Ill期>I、II期，三组间钙化总分存在统计学差异(PO．05)。见图22。丧量{o警譬一霉圃糖尿病肾病I、II期圄耱尿病肾病III媚日耱尿病肾病IV期撑P<0．05，与糖尿病肾病l、II期及nl期组间比较。撑P<0．05，VSdiabeticnephropathylorIIstageandIIIstage图22不同ACR时钙化总分的水平Figure22thecalcificationscoreofdifferentACR 东南大学硕士学位论文6．5按甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇水平分为三组：达标组、一般组、未达标组。各组标准分别为：甘油三酯：达标墨1．5mmol／L，一般1．5．2．2mmol／L，未达标>2．2mmol／L。高密度脂蛋白：达标≥1．1mmol／L，一般0．9．1．1mmol／L，未达标<0．9mmol／L。低密度脂蛋白：达标立．5mmol／L，一般2．5．4．0mmol／L，未达标>4．0mmol／L。总胆固醇：达标g．5mmol／L，一般5-6．0mmol／L，未达标三6．0mmol／L。比较三组间钙化总分差异。结果显示各组问钙化总分无统计学差异(P>O．05)。见图23。甘油三酯总魍固醇田龋殂囝一触目来黼组圈选黼圜_量组日来选龇低密度脂蛋白高密度脂蛋白囝远阏圜一髓目来断越圃黼圈呻蕾目触髓宰P>0．05，与达标组及—般组组问比较串P>0．05，VSqualifiedgroupandcommongroup图23不同血腊情况时钙化总分水平Figure23thecalcificationscoreofdifferentleveloflipidmetabofism28 结果表6不同年龄、病程、糖化血红蛋白、ACR、血脂时钙化水平及比较分析Table6thecaIcificafionscoreofdifferentage，duration，HbAlC，ACRandbloodfat29 东南大学硕J二学位论文·P0．05，病程组内比较：。PO．05，与IV期比较‘PO．05，comparisonamongdifferentdiabeticduration；。PO．05，VSdiabeticnephropathyIVstage6．6将存在下肢血管钙化的患者按性别、有无吸烟史、高血压病、糖尿病肾病、神经病变、糖尿病足病各分成两组，结果显示高血压病组与非高血压组及糖尿病足病组与非糖尿病足病组钙化总分有统计学差异(P0．05)。见表7、图24。 结果岬<0．05，与糖尿病足病组及高血压病组比较+P1．3为血管钙化，统计左、右胫后动脉及足背动脉的血管钙化例数分别为19、13、6、7；定义CT密度在130HU，面积大于lmm2为血管钙化，统计左、右胫后动脉及足背动脉的血管钙化例数分别为108、105、71、71。见图18。将ABI组及CT组患者左右胫后动脉、足背动脉钙化进行配对卡方检验，结果显示ABI组和CT组定义左右胫后及足背动脉钙化存在统计学差异(P0．05)。而AnWS等人[22】通过x线摄片评定下肢血管钙化得分，得出相同结论：血管钙化评分在股动脉和胭动脉处较高，78％的患者具有基础钙化，47％具有股动脉钙化，49％的患者在股动脉和足动脉均有钙化，4％的仅足部钙化。这一特征也与SaveltevVS等人【23】的研究结果相符合：2型糖尿病具有下肢血管壁上有更多的钙盐沉积，末梢血管常被累及且损伤具有对称性的特点。DavidSmithC等人的【24】结果显示，近1000例糖尿病或糖耐量异常患者接受足部x线摄片，1．4％的患者存在第一跖背动脉中膜钙化，79％患者被要求预防足部溃疡，64％的患者因糖尿病足病被要求进行外科手术治疗。目前已有多种钙化积分方法被用于评估透析患者的血管钙化情况，如B超[25,-26]、电子束c-rt27-281、骨盆及手腕关节x线摄片[29-3‘3等。本项研究参考国内外多项研究下肢血管钙化的方法，通过观察膝以上动脉组及膝以下动脉组的CT血管图像，对下肢血管钙化进行简易评分，定义面积大于lmm2，密度在130HU为钙化，有记为1，无记为0。再将各段的钙化计分累及相加，作为单侧下肢的钙化总分，最后将同一患者的两侧钙化分数之和作为钙化总分与人口学特征(年龄、性别、身高、体重)，糖尿病因素(病程、血糖、血脂)，矿物质代谢(钙、磷、尿酸)、微血管并发症(糖尿病神经病变、‘肾病、视网膜病变)、合并症(高血压、冠心病、脑梗塞)、生活方式(吸烟)进行相关性分析。结果发现下肢血管钙化总分与年龄、病程、甘油三酯、肌酐、尿微量白蛋白、钙磷乘积、GFR、ACR相关，其中与年龄、病程、肌酐、尿微量白蛋白、GFR、ACR呈正相关，与甘油三酯、钙磷乘积呈负相关。以钙化积分作为因变量，其他指标作为自变量进行多元线性回归分析，结果显示年龄、病程、ACR为钙化积分的独立危险因素(P