oatp1b1+521t＞c基因多态性与血脂异常的相关性研究

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1、硕士学位论文OATPlBl521T>C基因多态性与血脂异常的相关性研究硕士研究生：叶丽丽指导教师：邱健教授摘要血脂是血浆中所含的脂肪类物质，主要成分包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、磷脂及游离脂肪酸等。血脂异常主要是指血中TC、TG和低密度脂蛋白胆固醇(LDL．C)的升高以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL．C)的降低。已有的证据表明，血清TC、TG及LDL．C水平过高、HDL．C水平过低等血脂异常在动脉粥样硬化的发生及发展中起重要作用。大量的流行病学研究显示血中TC、TG以及LDL．C和HDL．C水平与冠心病的发病关系密切。美国Framingh

2、am研究证实LDL．C升高与冠心病发病呈『F相关，HDL．C升高则与冠心病发病呈负相关。越来越多的资料显示，血中TG、LDL．C水平升高和HDL．C水平的降低，对冠心病发病危险有协同作用，同一水平的HDL．C和LDL—C所表现的冠心病危险，取决于血清TG水平的高低。病理研究显示，脂质在血管壁的积聚是动脉粥样硬化的重要病理基础，而且脂质的含量多少与动脉粥样硬化斑块的稳定性关系密切。脂质含量多、炎性细胞浸润明显、纤维成分少的斑块稳定性较差，容易发生破裂，引起急性心肌缺血、梗塞和猝死。临床上可以见到随着血脂异中文摘要常的改善，不稳定性心绞痛、急性心肌梗

3、死等冠状动脉事件的发生率，以及对经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)及冠状动脉旁路移植术(CABG)的需求都有明显的减少。通过药物或非药物的方法对血脂水平进行干预，可显著地降低冠心病发病和死亡的危险。血脂异常与遗传、饮食、生活习惯等因素有关，其中遗传因素的影响越来越引起人们的重视。研究血脂异常的遗传易感基因对于开展针对性的人群预防，延缓或防止血脂异常的发生具有重要的意义。随着分子生物学的迅速发展及人类基因组计划的进行，寻找血脂异常易感基因并从基因水平阐明血脂异常发病机制成为医学研究的热点。早在1985年，诺贝尔奖获得者Goldstein和Brown

4、发现了LDL受体基因突变而导致的家族性高胆固醇血症。后来多种载脂蛋白和血管紧张素转化酶、胆固醇70【．羟化酶等的基因多态性与血脂异常的相关性陆续被报道，而有机阴离子转运多肽181(organicaniontransportingpolypeptide181，OATPlBl)基因多态性与血脂异常是否具有相关性尚少报道。OATP是摄入型转运体中的一大类，隶属于溶质转运体超家族(superfamilyofsolutecarriers，SLC)，对于内、外源性物质，尤其是药物的吸收、分布、消除具有重要影响，其编码基因统称为SLCO基因。OATP家族成员转

5、运的底物广泛而具有重叠性，即某种底物通常可通过一种以上的转运体进行转运。除胆汁酸等内源性物质外，OATP转运体还参与多种外源性物质和药物的转运。尤其是OATPlBl作用最为重要，它们特异性表达于人肝细胞基底外侧膜上，可从门脉系统吸收和转运多种内源性物质和药物进入肝细胞进而代谢和清除，包括胆红素、胆汁酸、甲状腺激素、白三烯、前列腺素、硫酸盐和葡萄糖醛酸结合产物、¨硕士学位论文肽类、甲氨蝶呤、瑞格列奈和他汀类药物。人类OATPlBl基因定位于12号染色体短臂2l区2带，全长10．86kb，包括15个外显子和14个内含子，其编码基因SLC0181的eD

6、NA包含2073个碱基，编码691个氨基酸，存在20个以上的功能遗传多态性。近年来，SLC0181基因上已陆续发现多个单核苷酸多态性(SNP)，其中有些SNP已经在体外或体内实验中证实与转运功能异常有关，研究多集中在388A>G和521T>C两个位点的突变。在OATPlBl转运的众多底物中，胆红素、胆汁酸、甲状腺素等均与血脂异常的发病相关。胆红素能干扰胆固醇转运，降低血脂，卵磷脂胆固醇酯酰转移酶(LCAT)在HDL的胆固醇的逆转运过程中起重要作用，而有文献报道低胆红．素水平可致LCAT活性减弱，从而推断出胆红素能影响体内血脂代谢；胆汁酸是胆固醇在

7、肝脏中代谢的产物，肝内胆固醇的主要去路是通过肝细胞合成胆汁酸，同时胆汁酸进入胆汁排泄后，又促进胆固醇的有效乳化，形成混合微团，帮助消化吸收，因此，胆汁酸的合成与分泌的质和量都对胆固醇在体内的含量有明显影响，且与脂类代谢密切相关；甲状腺素能刺激脂蛋白脂肪酶受体活性，甲减时其清除率下降，血清LDL颗粒的清除被延迟，LDL水平即升高，血清TC水平办随之升高，所以甲减常合并血脂异常；综上所述，OATPlBl转运的部分内源性底物均参与了血脂的调节，从功能意义上可考虑OATPlBl与血脂异常的发病机制相关，推测OATPlBl521T>C基因和血脂异常的易感性

8、可能存在联系。而且人们在对健康志愿者的研究显示OATPlBl521T>C增加胆固醇的合成率，推测OATPlBl基因多态性与高胆固醇血症具