化疗药物对正常造血干细胞的影响及其作用机制

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1、中国医学科学院北京协和医学院(清华大学医学部)硕士学位论文硕士学位论文学校代码：10023学号：$2009410化疗药物对正常造血干细胞的影响及其作用机制所院：血液学研究所姓名：田杰指导教师：王敏教授导师小组：王建祥教授饶青副教授学科专业：病理学与病理生理学研究方向：白血病发病机制完成日期：2012年5月1中国医学科学院北京协和医学院(清华大学医学部)硕士学位论文目录HIIlUllllHIlllllllllrlflJY2340247目录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．2中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．3英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯4前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．5日IJ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．)材料与方法：⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．6结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯21讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯37参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯39综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯41缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯57致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯58中国医学科学院北京协和医学院(清华大学医学部)硕士学位论文中文摘要研究目的：检测化疗药物对正常小鼠骨髓造血细胞的影响，尤其是在骨髓造血细胞自我更新、定向分化中的作用，探讨其对造血干细胞功能的影响及其可能的作用机制。研究方法：首先我们根据文献报道建立了2种环磷酰胺(CTx)处理的动物模型，通过定期检测小鼠外周血以及骨髓细胞中造血干细胞(HSCs，LKS+)比例的恢复情况，确定后期实验所使用的模型及小鼠骨髓及外周血细胞数量完全恢复所需的时间；应用竞争

4、性移植、非竞争性移植、多色流式细胞仪分析等实验，研究化疗药物CTX对造血干细胞自我更新、定向分化等功能的影响；通过检测连续移植模型小鼠骨髓细胞中p161nk48mRNA的相对表达以及SA．p．gal的染色情况，探讨CTX对造血细胞衰老的影响。结果：在所建立的小鼠模型中，CTX处理后小鼠外周血白细胞数快速下降，骨髓细胞中HSCs的比例出现一过性升高，在给药后的第20天上述参数以及外周血中的红细胞(RBC)、淋巴细胞(LYM)以及血小板(PLT)都基本恢复正常，从而达到造血细胞数量完全恢复的状态。进一步研

5、究发现，尽管CTX处理后小鼠造血细胞数量能够完全恢复，但是却能导致HSCs功能的长期损伤，降低HSCs的重建能力。在连续移植模型中，移植了CTX处理组小鼠骨髓BMMNCs的受体小鼠，其BMMNCs呈现p161nk48mRNA以及SA．p．gal高表达的情况，而p161nk48mRNA和SA．p．gal是体现细胞衰老的两个最常用的生物学指标，提示骨髓细胞的衰老可能在CTX诱导的骨髓功能的损伤中发挥着重要的作用。结论：CTX能够通过促进骨髓细胞的衰老降低造血干细胞的自我更新能力，从而造成对骨髓功能的一个长

6、期的潜在的损伤。籍此，发现新的干预措施有助于对抗化疗药物对造血干细胞功能的损伤，延长肿瘤患者的生存期。关键词：化疗药物；环磷酰胺；造血干细胞：自我更新；衰老AbstractObjective：Toinvestigatetheeffectofchemotherapeuticdrugcyclophosphamide(CTX)tonormalmurinebonemarrowcells，especiallytheself-renewal，proliferationanddifferentiationofHSC

7、s，andexplorethepossiblemechanisminvolvedin．Methods：TwoCTX-treatedmousemodelswereestablishedaccordingtopreviousreports．BymonitoringtherecoveryofdifferentialbloodcountsandthefrequenciesofLKS+cellsinBMMNCs．oneofthetwomodelswaschosenforthefurtherstudyandthe

8、exacttimetopermittheseeminglycompleterecoverywasdetemined．ThefunctionofHSCssuchasself-renewal，proliferationanddifferentiationwere·assessedbynon-competitiveandcompetitivebonemarrowtransplantation．Inaddition，pl6幽mRNArelativeexpress