探究抗高血压药洛沙坦的合成工艺研究

《探究抗高血压药洛沙坦的合成工艺研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、浙江大学化学工程与生物工程学系硕士学位论文抗高血压药洛沙坦的合成工艺研究姓名：盛洁君申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：张未星20100125浙江大学硕士学位论文摘要洛沙坦是用于治疗高血压的1：2服选择性的血紧张素II受体拮抗剂。其钾盐洛沙坦钾最先由杜邦一默克公司发现并命名为可素亚，该药具有耐受性好、受体选择性高等优点。本文结合文献与原料供应状况，以2一丁基-4-氯-5-甲酰基一咪唑和2一氰基一4’一溴甲基联苯为基本原料合成洛沙坦，通过N一烷基化、羟基化、四唑化和成盐结晶反应得到终产物洛沙坦钾，该工艺省去了原来路线的

2、三苯甲基保护与脱保护反应，并从温度、时间、催化剂、溶剂等方面对反应进行优化，提高了反应收率。其结构经1H-NMR确证。通过N一烷基化和羟基化反应，合成2一丁基-4-氯-5-甲酰基-1-(2’一氰基一联苯基-4-)甲基咪唑，优化的工艺参数为：反应溶剂为DMF，N一烷基化反应原料配比为nBm啪oTBN：ribc兀--1．1：1，反应温度35。C，反应时间4h；羟基化反应配比为nNaBH4：nBcFl=0．35：1，反应温度40。C，反应时间1h，得到白色细小颗粒的粗品12．439，含量95．1％，折纯摩尔收率93．6％(以2一

3、丁基一4一氯一5一甲酰基一咪唑计)，熔点162-163℃。通过四唑化，合成洛纱坦，优化的工艺参数为：反应溶剂为DMF中，以三乙胺盐酸盐为催化剂，原料配比为neyanoalcohoI：n叠氪钠：n三乙胺盐酸盐=l：3：3．5时，在130℃下反应，反应时间24h，得到淡黄色细小颗粒的粗品1．509，含量91．6％，折纯摩尔收率49．3％(以2一丁基-4-氯-5-羟甲基-1-(2’一氰基一联苯基-4-)甲基咪唑计)，熔点182-184℃。通过成盐反应，最终合成洛纱坦钾，熔点269-274。C。关键词：高血压，洛沙坦，N一烷基化，

4、羟基化，四唑ll浙江大学硕士学位论文AbstractLosartanwasanorallyactiveselectiveangiotensinIIreceotorantagonistemployedtotreathypertension．LosartanpotassiumwasfirstdevelopedbyDupontMerckPharmaceuticalCo．，calledCozaar，谢廿lthechamctersticsoflong—lasting，goodtoleranceandhi曲receptor-selec

5、tivity．Thesynthesisoflosartanstartingfrom2'-cyano··4·-bromomethylbiphenyland2-n-butyl-4-chloro-5-imidazolecarboxaldehydeWasstudied．ThefinalproductlosartanpotassiumWasobtainedbyN-alkyltion,hydroxylation，synthesisoftetrazoleandsalt-formingreaction，eliminatingtheneed

6、forprotectionandde-protectionreactionsteps．Theconditionsoftemperature，time，catalysts，solvents，etc．hadbeenextensivelyinvestigatedtooptimizethereaction．Thestructureoflosartanwasconfm-nedby1H．NMR．TheproductcyanoalcoholwasobtainedbyN-alkyltionandhydroxylation．Theoptim

7、alreactionconditionsofN—alkyltionWasasfollows：themolarratioofnBromoOTBN：nBCFl21．1：1．inthesolventDMFandreactiontime4hat35℃．TheoptimalreactionconditionsofhydroxylationWasasfollows：nNaBH4：nBCFl=O．35：l，reactiontimelhat40。C．ThemassofcyanoalcoholWas12．439，purity>95．1％by

8、HPLC，ThemolaryieldofcyanoalcoholWas93．6％．meltingpointWas162-163℃．．TheproductlosartanWasobtainedbyN—alkyltionandhydroxylationheoptimalreactionconditionso