川芎嗪的结构修饰及生物活性实验研究

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1、陕西师范大学硕士学位论文川芎嗪的结构修饰及生物活性实验研究姓名：杨杰申请学位级别：硕士专业：有机化学指导教师：段玉峰2003.5.1川芎嗪的结构修饰及生物活性实验研究．#‰mr杨杰摘要⋯芎嗪(Ligustrazine，化学名为四甲基吡嗪Tetramethylprazine，TMP)，是晏科植物温莪术根茎及伞状科藁本属植物川芎的有效成分之一，它的结构已经被证实。它的提取、分离、合成、药理及临床应用已有大量的研究报道。据报道川芎嗪具有丰富的药理作用。它具有抑制血小板聚集、防止血栓形成，对于呼吸系统、心、脑血管等多种疾病的治疗有显著的疗效。另外，在大量的I晦床中发现，用大剂量的川芎嗪

2、治疗疾病，显示了其毒性小的优点，因此川芎嚷具有广阔的应用前景。但是川芎嗪的水溶性较差，不利于制剂。在应用中具有代谢快、半衰期短、生物利用度低等缺点，使它的应用受到了限制。临床表明，川芎嗪能够治疗缺血性脑病，但疗效并不令人满意，显效以上只占百分之六十左右。为了寻找代谢慢、半衰期长、生物利用度高、疗效更好。能够治疗血管疾病，龙其是脑血管疾病的川芎嗪衍生物类药物，有重要的临床价值及理论意义。y本论文第一部分详细地论述了临床药物韵化学结构与构效关系，化学结构修饰的方法及川芎嗪的药理作用、临床应用、结构修饰的研究进展。设计合成活性高、选择性强、毒副作用小、应用广泛的新药，尤其是对中药材有

3、效成分进行结构修饰，从中筛选活性更高的临床用药，具有可观的经济效益和现实意义。作为天然药物有效成分的川芎嗪具有丰富的药理作用，可用来治疗多种疾病。近年来，受到了人们的广泛关注，随着研究的深入，其新的应用价值的将不断被发现。论文第二部分进行了川芎嗪的结构修饰及其生物活性实验。为了改善川芎嗪的水溶性且寻找到生物活性更好的川芎嗪衍生物，本文基于药物的配伍作用原理，通过化学结构修饰的方法，以川芎嗪为先导化合物合成了硫酸川芎嗪、丙二酸川芎嗪、对氨基苯甲酸川芎嗪、川芎嗪氧化物等(T．1～T．13)一系列化合物，其中8种化合物未见文献报道，通过现代波谱分析的方法鉴定了它们的化学结构。同时，讨

4、论了川芎嗪1-N．氧化物投料比和反应时间对其产率的影响，进行了反应条件的优化。实验发现，川芎嗪：冰醋酸：30％过氧化氢为1：5：2，反应时间12h，反应温度在70℃时，川芎嗪1．N．氧化物的产率最高，达34．34％。合成物的水溶性实验结果表明，除3，5一二硝基苯甲酸川芎嗪fT一41、阿魏酸川芎嗪(T一6)和苯甲酸川芎嗪(T一7)外，其它几种化合物水溶性均较川芎嗪有所提高。得到鳐论，羲函的弓l入可影桶j

5、

6、芎嚷的永溶性，亲承基团的弓l入可以提高川芎嗪的水溶性；疏水基团的引入则使川芎嗪水溶性降低。这为今后改善川1芎嚷7K溶往瀚结构改造研究提供了线索。l生物活性实验包括两方面内容，抗

7、翻由基实验和体外血小板聚集实验。分舅g莱稻分毙光度法过硫酸铵．N，N，N+，N’．图攀萋乙二羧体系(AP．TEMED)产生超氧阴离子自幽基和邻二氮菲．Fe2+氧化法梭测H202／Fe2+产生的羟自由基懿方法，遴纷了箕串ll释纯会秘溥除超畿弱赛予叁枣蒸耪羟鑫囊基熬实验。实验结果表明，11种化合物均具有不同稷度的清除027和·OH的生物活性。其孛纯会携T．4奁浓度为10mmoi／L露蠡孽捧麓027活靛明显毯子j

8、

9、芎嚷，麴制率达64．10％。化合物T．6在O．5mmol／L的浓殿下表现出显著的抑制．OH的生物滔牲，纛在其京3令浓度下邀袭瑗爨较裹豹瀵性。莓冬其孛4秘纯会物送零亍了体外

10、血小板聚集实验，实验结果发现，它们对ADP诱导的血小板聚集均具有搀剁活性。在lmg／mL豹浓度下，纯会携T．3瓣麴利敷小扳聚集痒蠲最强，其活性与川苇哮椎肖，且在水溶性上优于川芎嗪，是一种较理想的血小扳聚集抑制剡。y关键词：)jlg'tff／jJ

11、芎《鬻哟磊物缕穆《参∥承≠痊澎生谤螽性HStudiesOilstructuremodifyingofligustrazineandbioactivitiesofligustrazine’sderivativesYangJieAbstract：Ligustrazine(Tetramethylpyrazine)isanactiveconst

12、ituentof三辔ustracumchuanxiong．Therefll'emanyreportsonitsextraction，separationandsynthesisinthereferences．Asaremarkablyeffectivedrug，pharmacologyandutilityofligustrazinehavebeenextensivelydemonstratedinrecentyears．Itcouldinhibitplateletaggregation，pr