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《鬼臼毒素结构修饰及生物活性研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。
1、鬼臼毒素结构修饰及生物活性研究进展张雷徐晖*朱玮（西北农林科技大学理学院杨凌712100）摘要本文简要回顾了鬼臼毒素的研究历史，综述了国内外近年来在结构修饰，生物活性和鬼臼毒素全合成方面的最新进展。关键词鬼臼毒素；抗肿瘤活性；抗病毒活性；构效关系；全合成NewAdvancesinMmodificationofPodophyllotoxinandItsBioactivitiesZHANG,LeiXU,Hui*ZHU,Wei(CollegeofScience,NorthwestA&FUniversity
2、,Yangling712100)AbstractThisreviewprovidesabriefretrospectonstudiesofpodophyllotoxin,andsummarisesmorerecentdevelopmentsinstructuremodifications,bioactivities,andtotalsynthesisofpodophyllotoxin.Keywordspodophyllotoxin;anticanceractivity;antiviralactivi
3、ty;structureandactivityrelationships;totalsynthesis引言鬼臼毒素(PPT,1)是小檗科鬼臼属植物主要活性成分，主要从美足叶草（Podophyllumpeltatum），印足叶草（Podophyllumhexundrum）和桃儿七（Podophyllumemodi）等植物中提取[1]。从1844年King用醇浸提Podophyllum蒸干后得鬼臼树脂，并用于治疗他的病人[2]，到1880年Podwyssotzki用结晶的方法得到浸膏的主要成分并正式命名
4、其为podophyllotoxin，再到PPT化学元素组成和绝对构型的明确[3~5]，最后到1966年GenslerWJ等[6]PPT的合成，经历了长达一个多世纪的时间。至今PPT仍吸引着许多研究人员从事这方面的探索35，这主要是因为PPT及其衍生物有非常出色的抗肿瘤、抗病毒活性等生物活性。PPT的半合成衍生物Etoposide（VP-16,3），Teniposide(VP-26,4)和Etopophos(5)是临床上非常重要的抗肿瘤药物[7~9]（图1）。PPT属于芳基四氢萘类木质素，是经莽草酸途
5、径生成的次生代谢产物，其结构中含有一个对碱敏感的反式内酯环，遇碱异构为苦鬼臼毒素2[5]。PPT的结构如图1。本文采用符合IUPAC系统命名规则的Moss[10]编号规则，以四氢萘环为母体的。PPT类化合物是一个五环体系的木质素(e.g.A,B,C,D,E)。ABCD四个环几乎处于同一平面（见PPT三维结构，图1）。图1鬼臼毒素类化合物的结构Figure1Structuresofderivativesofpodophyllotoxin.近年来国内外学者相继发表了一些有关鬼臼毒素类化合物的综述性文章，
6、主要集中在药理活性和临床应用方面[2,11~21]。35本文就国内外近年来鬼臼毒素类化合物生物活性、构效关系、结构修饰和全合成等研究进行全面综述。1生物活性及构效关系1.1抗肿瘤活性抗肿瘤活性是PPT最重要的生物活性之一。对与PPT生物活性的研究始于King，他最早将鬼臼树脂用于治疗他的病人。后来Neuberger又将PPT在青蛙，猫，狗等动物中进行试验。人体试验表明鬼臼提取物的毒性很大，对肠胃有强烈的刺激作用，难以作为临床药物，所以在此后的很长一段时间内与PPT相关的研究报道很少[2]，直到194
7、2年Kaphan成功地将PPT用于性病尖锐湿疣的治疗[22]，才从新激起了人们对PPT研究的兴趣。1946年King和Sullivan发现鬼臼提取物和秋水仙素一样具有抗有丝分裂的活性[23]。后来Sullivan和Weshler又证明这种抗有丝分裂的活性是由于抑制了纺锤体的形成所引起的[24]，SuvromaGupta等[25]证明了PPT的A环和D环，类似于秋水仙素的B环和C环，能与微管蛋白接合而起到抑制纺锤体的形成。由于这些发现人们推测PPT也可能抑制肿瘤细胞的分裂，所以很多研究机构对PPT展开
8、了研究，期望开发出抗肿瘤药物。美国国家癌症研究所Hartwell小组深入研究了鬼臼提取物的化学组成和每种组分的抗癌活性，这些实验数据为后来PPT的研究奠定了基础。五十年代瑞士山道士公司的Sthelin和VonWartburg的研究导致了两种重要抗癌药Etoposide和Teniposide的问世。这两种PPT衍生物不仅在结构上与PPT不同，而且抗癌机制也完全不同。前者是抑制纺锤体的形成使细胞不能正常分裂，后者是抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ(DNATOPOⅡ)的活性最终导致D
