高尿酸血症与IgA肾病的临床病理特点及预后相关性研究

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分类号：Ｒ５８９．７单位代码：１０１８３研宄生学号：２０１５７５４２２０密级：公开吉林大学硕士学位论文专业学位（）局塚酸血症与ＩｇＡ肾病的临床病理特点及预后相关性研究ｏｅｒｕｒｌｉＣｏｒｒｅｉｃｅｍｉａｂｅｔｗｅｅｎｃｌｉｎｉｃａａｔｈｏｌｏｃａｌｌａｔｅｄｓｔｕｄｙｆｈｙｐｐｇｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｒｏｎｏｓｉｓｏｆＩＡＮｅｈｒｏａｔｈｐｇｇｐｐｙ作者姓名：李思莹类别：临床医学硕士领域）：内科学（方向指导教师：刘锋教授培养单位：吉林大学中日联谊医院２（１１８年５月 高尿酸血症与ＩｇＡ肾病的临床病理特点及预后相关性研宄ＣｏｒｒｅｌａｔｅｄｓｔｕｄｏｆｈｅｒｕｒｉｃｅｍｉａｂｅｔｗｅｅｎｃｌｉｎｉｃａｌｙｙｐａｔｈｏｌｏｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｐｒｏｎｏｓｉｓｏｆＩｇＡＮｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｐｇｇ作者姓名：李思莹领域（方向）：内科学指导教师：刘锋类别：临床医学硕士答辩日期：２０１８年５月３０日 未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者的著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学硕士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包括任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体。，均己在文中以明确方式标明本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名４樣日期：２０１８年５月３０日 中文摘要目的：ＩＡＡ对我院ｇ肾病的患者进行回顾性队列研宂，分析尿酸与Ｉｇ肾病的临床指标及病理特点的关系ＩＡ肾，探究高尿酸血症与ｇ病进展及预后的影响，为ＩｇＡ肾病的治疗提供了重要依据。方法：收集了２０１１年１月至２０１７年１１月在中日联谊医院肾内科肾活检的患者，并明确诊断为原发性ＩｇＡ肾病共７９例，对其进行回顾性队列分析研宄、血。并依据血尿酸的程度分为血尿酸正常组尿酸增高一般情况包括身高组两个组。并观察肾穿刺患者的、体重、性别、病程、年龄、血压；血清指标包括血尿素氮、血肌酐、血尿酸、血清胱抑素、血红蛋白、血白蛋白、血沉、甘油三酯、总胆固醇、血ＩｇＡ、血Ｃ３、血Ｃ４；尿检包括尿微量白蛋白、２４小时尿蛋白定量水平；病理学指标包括ＩｇＡ肾病病理分级、ＴＩＬ分级及肾小球血管损伤分级等，对上述所有资料进行统计分析。结果：２－１．ＩｇＡ肾病患者的发病年龄主要集中在１３０岁，约占入组患者总例数的３７－３０．９７％，血尿酸增高组的比例也主要集中在２１岁年龄段．４６，占总例数的１６％。２．血尿酸增高组与正常组在性别、年龄分布上以及病程上没有明显的差异（办０．０５）。体重指数差异具有显著统计学意义ＣＰ＜０．０１，）因此可认为血尿酸增高组体重指数高于血尿酸正常组。Ｉ ３．血尿酸增高组和正常组高血压的占比差异具有统计学意义（户＜０．０５），血尿酸增高组高血压比例数高于正常组。４．血尿酸增高组和正常组肾功能不全、尿素氮、肌酐占比差异具有明显的统计学意义（Ｐ＜０．０１），血尿酸增高组肾功能不全比例高于血尿酸正常组。５．血尿酸增高组和正常组的甘油三酯、胱抑素Ｃ和２４小时尿蛋白定量及微量白蛋白的差异具有统计学意义（尸＜０．０５），可认为血尿酸增高组的血尿素氮、血肌酐、血甘油三酯、２４ｈ尿蛋白、血清胱抑素与微量白蛋白均高于正常组，而血胆固醇、Ｃ３、Ｃ４、ＩｇＡ、血白蛋白及血沉等指标两组比较无明显差异（Ｐ＞〇．〇５）。６．血尿酸增高组和正常组ＩＡ肾病Ｌｅｅ氏病理分级构成比差异具ｇ有统计学的意义（Ｐ＜〇．〇５）。尿酸正常组的１＋１１、ＩＩＩ级比例较高，血尿酸增高组的ＩＩＩ级、ＩＶ＋Ｖ级比例较高，血尿酸增高组ＩＶ＋Ｖ级发病率明显高于正常组。７．血尿酸增高组和正常组ＴＩＬ分级程度构成比差异具有显著的统计学意义（户＜〇．〇１），尿酸正常组ＴＩＬ分级ＩＩ级比例较高，血尿酸增高组ＩＩＩ＋ＩＶ级比例较高，血尿酸增高组ＩＩＩ＋ＩＶ级明显高于正常组。血尿酸增高组和正常组的肾小动脉病变分级的构成比差异具有显著统计学意义（Ｐ＜０．０１），因此可认为不同分组肾小动脉病变分级的构成存在差异，血尿酸正常组０级比例较高，血尿酸增高组３级比例较高，血尿酸增高组３级比例明显高于正常组。Ｉｆ 结论：１．ＩｇＡ肾病主要发病在年轻人中，好发于男性，ＩｇＡ肾病合并高尿酸血症发病率较高。２．ＩＡ肾病高尿酸血症与体重指数、血压、尿素氮、肌酐、甘油ｇ三醋、胱抑素Ｃ、２４ｈ尿蛋白定量及微量白蛋白等密切相关。ＩＡ肾病的血尿酸程度与肾脏病理分级（Ｌｅｅ氏分级、ＴＩＬ分级ｇ，是疾病及肾小动脉分级）程度相关，尿酸越高，病理病变分级越高进展及预后的危险因素。４．应积极控制ＩｇＡ肾病患者的高尿酸血症发生，延缓疾病进展，有利于提局ＩｇＡ肾病患者的长期生存率。关键词：ＩＡ肾病，病理特点，预后ｇＩＩＩ ＡｂｓｔｒａｃｔＰｕｒｏｓｅ：ｐＭａｈｉｄｉｌｅｈｅｌｉｏｉｉｎｕｒｏｓｅｏｆｔｓｓｔｕｓｔｏａｎａｔｃｏｒｒｅａｔｎｂｅｔｗｅｅｎｕｒｃｐｐｙｙｚａｃｉｄａｎｄｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄａｔｈｏｌｏｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆＩＡｎｅｈｒｏａｔｈｉｎｏｕｒｐｇｇｐｐｙｈｏｓｉｔａｌｕｓｉｎａｒｅｔｒｏｓｅｃｔｉｖｅｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙ．Ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅｗｅｗｏｕｌｄｌｉｋｅｔｏｐｇｐ，ｅｘｌｏｒｅｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｈｅｒｕｒｉｃｅｍｉａｏｎｔｈｅｒｏｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｒｏｎｏｓｉｓｐｙｐｐｇｐｇｏｆＩｇＡｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙａｎｄｐｒｏｖｉｄｅａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＩｇＡｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＰａｔｉｅｎｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎｓｔａｒｔｅｄｆｒｏｍＪａｎｕａｒｙ２０１１ｔｏＮｏｖｅｍｂｅｒ２０１７ｉｎｔｈｅｈ－ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｐｒｏｌｏｇｆｒｏｍＣｈｉｎａＪａｐａｎＵｎｉｏｎＨｏｓｉｔａｌ．Ｔｈｅｙｐｒｅｔｒｏｓｅｃｔｉｖｅｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｗａｓｉｎｉｔｉａｔｅｄｂｃｏｌｌｅｃｔｉｎｔｈｅｄａｔａｏｆ７９ｐｙｙｇｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏｅｒｆｏｒｍｅｄｒｅｎａｌｂｉｏｓｙａｎｄｗｈｅｒｅｄｉａｎｏｓｅｄｗｉｔｈＩｐｐｇｇＡｎｅｈｒｏａｔｈ．ＴｈｅｃｏｈｏｒｔｒｏｕｗａｓｓｕｂｓｅｕｅｎｔｌｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏａＮｏｒｍａｌｐｐｙｇｐｑｙｕｒｉｃａｃｉｄｒｏｕａｎｄａｈｅｒｕｒｉｃｅｍｉａｒｏｕｏｎｔｈｅｂａｓｉｓｏｆｕｒｉｃａｃｉｄｌｅｖｅｌｓｇｐｙｐｇｐｉｎｔｈｅｂｌｏｏｄ．Ｔｈｅｅｎｅｒａｌａｔｔｒｉｂｕｔｅｓｏｆａｔｉｅｎｔｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇａｇｅａｎｄｅｎｄｅｒｇｐｇｗａｓｒｅｃｏｒｄｅｄｉｎｔｈｅｒｅｃｏｒｄｓ．Ｔｈｏｓｅａｔｉｅｎｔｓｗｈｏｅｒｆｏｒｍｅｄａｒｅｎａｌｂｉｏｓｐｐｐｙｗｅｒｅｍｏｎｉｔｏｒｅｄｒｅｖｉｏｕｓｔｏｔｈｅｓｔｕｄｖｉｔａｌｓｉｎｃｌｕｄｉｎｔｈｅｉｒｈｅｉｈｔａｎｄｐｙ，ｇｇ’ｗｅｉｈｔａｎｄｄｉｓｅａｓｅｄｕｒａｔｉｏｎ．Ｔｈｅａｔｉｅｎｔｓｂｌｏｏｄｒｅｓｓｕｒｅｓｗｅｒｅａｌｓｏｇ，ｐｐｉｉｒｅｃｏｒｄｅｄｐｅｒｉｏｄｉｃａｌｌｙ．Ｔｈｅｍａｎｆｅａｔｕｒｅｏｆｔｈｅｒｓｅｒｕｍｉｎｄｅｘｅｓｗｈｅｒｅｎｏｔｅｄｉｎｃｌｕｄｉｎｇｂｌｏｏｄｕｒｅａｎｉｔｒｏｇｅｎ，ｂｌｏｏｄｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ，ｂｌｏｏｄｕｒｉｃａｃｉｄ，ｃｓｔａｔｉｎＣｓｅｒｕｍａｌｂｕｍｉｎｈｅｍｏｌｏｂｉｎｅｒｔｈｒｏｃｔｅｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎｒａｔｅｙ，，ｇ，ｙｙ，ＩＶ 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４．ＨｅｒｕｒｉｃｅｍｉａｉｎａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＩＡｎｅｈｒｏａｔｈｓｈｏｕｌｄｂｅｙｐｐｇｐｐｙｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄａｃｔｉｖｅｌｙｔｏｄｅｌａｙｔｈｅｐｒｏｒｅｓｓｏｆｔｈｅｄｉｓｅａｓｅａｎｄｔｏｉｍｒｏｖｅｔｈｅｇｐ－ｌｏｎｇｔｅｒｍｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｏｆａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＩＡｎｅｈｒｏａｔｈ．ｐｇｐｐｙＫｅｗｏｒｄｓ：ｙＩｇＡＮｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓ，ｐｒｏｇｎｏｓｉｓＶＩＩＩ 目录第１章引言１第２章资料与方法３一２．１研宄对象及般资料３２．．１１研究对象选择３２．１．２ＩｇＡ肾病患者入选标准３２．１．３研究对象排除标准３２．１．４高尿酸血症的定义及分组４２．１．５相关临床指标的划分及定义４２．２临床观察指标及检验方法５２．２．１观察指标５２．２．２检查方法５２．３病理学检测方法及分级５２．３．１肾脏病理组织检査方法５２．２组织病理学分级６．３２．４统计学方法７第３章结果８３．１７９例ＩｇＡ肾病患者的总体资料８３．２７９例ＩｇＡ肾病患者血尿酸与总体资料的关系９３．３７９例ＩｇＡ肾病患者血尿酸与血压的关系１０３．４７９例ＩｇＡ肾病患者血尿酸与肾功能的比较１０３．５７９例ＩｇＡ肾病患者血尿酸与血生化指标的比较１１ＩＸ ３．６７９例ＩｇＡ肾病患者血尿酸与Ｌｅｅ氏分级比较１２３．７７９例ＩｇＡ肾病患者血尿酸与肾小管间质及血管损伤的相关性１４第４章讨论１６第５章结论２２参考文献２３综２９、＾作者简介及在学期间所取得的科研成果４５ｉ４６ｍ．ｆＸ 英文缩略词索引表＇英文缩写英文全称中文名称ＡＬＢＡｌｂｍｕｉｎ血白蛋白ＢＵＮＢｌｏｏｄＵｒｅａＮｉｔｒｏｇｅｎ血尿素氮ＣｙｓＣＣｙｓｔａｉｎＣ血清胱抑素ＣＣｃｒＣｒｅａｔｉｎｉｎｅＣｌｅａｒａｎｃｅＲａｔｅ内生肌酐清除率ＣＨＯＬＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ胆固醇ＥＳＲＥｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎｒａｔｅ血沉ＥＳＲＤＥｎｄｓｔａｅｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅ终末期肾脏病ｇＧＦＲＧｌｏｍｅｒｕｌａｒｉｔｅｒａｔｉｏｎｒａｔｅ肾小球滤过率ＨＢＨｅｍｏｇｌｏｂｉｎ血红蛋白ＩｇＡＮＩｇＡｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙＩｇＡ肾病ＫＤＩＧＯＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅ：ＩｍｐｒｏｖｉｎｇＧｌｏｂａｌＯｕｔｃｏｍｅｓ改善全球肾脏病预后组织ＵＡＵｒｉｎａｃｉｄ尿酸１ＳｃｒＳｅｒｕｍＣｒｅａｔｉｎｉｎｅ血肌酌ＳＢＰｓｙｓｔｏｌｉｃｒｅｓｓｕｒｅ收缩压ｐＴＧＴｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ甘油三酷ＴＩＬＴｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｌｅｓｉｏｎｓ肾小管间质病变ＸＩ 临床医学硕士轮转科室指导教师轮转科室科室主任指导老师职称肾内科刘锋刘锋教授消化科王江滨赵平副教授感染科盛传伦盛传伦教授重症医学科赵忠：Ｖｆ赵忠岩副教授风湿免疫科毕黎琦刘波副教授急救医学科李岩吴淑梅副教授内分泌科王清王清教授心内科杨萍王凌燕教授肿瘤血液科卢振霞白元松教授呼吸内科谭平谭平教授ＸＨ 第１章引言第１章引言ＩｇＡ肾病（ＩｇＡｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＩｇＡＮ）是指在肾小球系膜区以ＩｇＡ沉积为主，伴或不伴有其他免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积的原发性１［Ｂｅｒｅ］肾小球疾病又称为ｒ病。其临床表现为：频繁发作性肉眼血，ｇ尿或镜下观察到血尿，可有不同程度的蛋白尿，部分患者可以患有严重的高血压疾病或者伴有肾功能不全。ＩＡ肾病是最常见的原发性肾ｇ小球疾病，在全球约３０％的患者会进展到终末期肾脏疾病ｒａ。疾病进展的危险因素包括性别、发病年龄、反复发作性肉眼血尿，持续性镜下血尿、高血压、蛋白尿的程度，肾功能不全、病理改变（包括肾小３］［Ａ肾病病理球硬化、间质纤维化，和新月体形成等）。但Ｉｇ及临床一，ＩＡ肾病的特点多样，无统的治疗标准故寻找影响ｇ进展及预后相４［］关指标及其重要，有关研究表明在芬兰和日本的ＩｇＡ肾病患者中，高尿酸血症是影响ＩｇＡ肾病进展和预后的独立危险因素。尿酸是由人类嘌呤化合物的终末代谢产物而来，嘌呤代谢紊乱会致使高尿酸血症的发生。高尿酸血症形成后，将损伤肾脏的肾间质和肾小管等结构部Ｗ位。在我国目前也有大量研究，对患者的长期预后形成不良的影响表明高尿酸血症是影响ＩｇＡ肾病预后的危险因素。现冇研宂采用牛津病理分型来分析高尿酸血症与ＩｇＡ肾病之间的关系，而本文则采用Ｌｅｅ氏分级系统对我院明确诊断为ＩｇＡ肾病的患者进行分析，探讨高ＩＡ肾病疾病进展的关系ＩＡ肾尿酸血症与ｇ，并分析血尿酸与ｇ病患者１ 第１章引言，的各项血生化指标之间的关系，比以往研宄所分析的指标更为全面并与其为ＩｇＡ肾病的治疗及预后提供了重要依据。２ 第２章资料与方法第２章资料与方法２一．１研宂对象及般资料２．１．１研宄对象选择收集了２０１１年１月至２０１７年１１月在中日联谊医院肾内科肾活检的患者，并明确诊断为原发性ＩｇＡ肾病共７９例，对其进行回顾性队列分析研宄。２．１．２ＩＡ肾病患者入选标准ｇ选取反复发作性肉眼血尿或镜下血尿，可有不同程度的蛋白尿，可以患有严重的高血压疾病或者伴有肾功能不全的患者，经肾组织活检病理显示以ＩｇＡ沉积为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积，可伴有Ｃ３，ＩｇＭ，ＩｇＧ等沉积，电镜上显示系膜细胞及基质增多，系膜区有致密物沉积等。２１．．３研宄对象排除标准合并有系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、乙型病毒性肝炎、强直性脊柱炎、肝脏疾病或淋巴瘤等疾病引起继发的ＩｇＡ肾病及合并其他疾病如泌尿道、呼吸道感染或糖尿病的患者，或存在其他可能影响肾脏功能的其他系统疾病，同时排除肾组织活检病理光镜下肾小球计数少＊２＜３０ｍｌ１于５个的患者。且排除肾小球滤过率／（ｍｉｎ．７３ｍ）的患者及随访时间比较短的患者。３ 第２章资料与方法２．１．４高尿酸血症的定义及分组高尿酸血症是指在正常嘌呤饮食状态下，两次空腹检测男性血清尿酸＞７ｍｇ／ｄｌ（４２０ｊ〇ｍｏｌ／Ｌ），女性为６ｍｇ／ｄｌ（＞３６０ｊａｍｏｌ／Ｌ），即可６［］诊断为高尿酸血症。但需排除如肿瘤、使用利尿剂等导致的继发高尿酸血症。分组７９例ＩＡＮ患者作为疾病，依据血尿酸水平：选取ｇ观察组分组，分为血尿酸正常组和血尿酸增高组。２．１．５相关临床指标的划分及定乂１－３０岁之间年龄段可分为五组：２０岁之内，２１，３１Ｍ０岁之间，（）４１－５０岁之间，大于５０岁。（２）依据２０１７年出示的新版美国高血压指南：两次及以上血压测量值收缩压（ＳＢＰ）＾１３０ｍｍＨｇ和／或舒张压（ＤＢＰ）２８０ｍｍＨｇ以上’８［７］定义为髙血压。３）高胆固醇血症是指血浆ＴＣ水平＞５．３ｍｍｏｌ／Ｌ。（４高甘油三酯血症ＴＧ＞１．７ｍｍｏｌ／Ｌ。（）５肥胖的定义：体重指数是体重除以身高的平方。亚洲人ＢＭＩ（）９８［】小于２４为正常范围，ＢＭＩ彡２４为超重，ＢＭＩ彡２为肥胖。６慢性肾功能衰竭：血肌酐＞１３３ｕｍｏｌ／Ｌ。（）（７）蛋白尿是从２４小时尿液采集中计算出来的。４ 第２章资料与方法２．２临床观察指标及检验方法２．２．１观察指标观察肾穿刺患者的身高、体重、性别、病程、年龄、血压、血尿素氮、血清胱抑素Ｃ、血红蛋白、血白蛋白、甘油三酯、总胆固醇、血ＩｇＡ、血Ｃ３、血Ｃ４、尿微量白蛋白、２４小时尿蛋白定量水平。２．．２２检査方法血标本采集及检验方法：晨起抽収患者空腹８小时以上的５ｍｌ静脉血，肝素作为抗凝素。送检标本：血尿素氮、血肌酐、血尿酸、血清胱抑素Ｃ、血红蛋白、血白蛋白、甘油三酯、总胆固醇、血ＩＡ、ｇ血Ｃ３、血Ｃ４，均采用我院检验科ＢＥＣＫＭＡＮＣＯＵＬＴＥＲ自动生化分析仪测定。尿检中的微量白蛋白以及２４小时尿蛋白等采用ＵｎｉＣｅｌＤｘＣ８００分析仪进行测定。２．３病理学检测方法及分级２．３．１肾脏病理组织检査方法超声引导下经皮穿刺获取肾脏病理组织，取得肾脏条索状灰白色３、、活组织２条，将获取的标本分成部分送检，依次行光镜免疫荧光电镜检查（所有标本均由吉林金域检验中心切片、染色、阅片）。光镜下观察：所有标本经过甲醛固定，然后用石蜡进行包埋，切片厚度？ｍ左右ＨＥ在２３ｉ，分别进行苏木素伊红（）、六胺银（ＰＡＳＭ）、）过碘酸雪夫氏。免（ＰＡＳ）及Ｍａｓｓｏｎ等染色，观察肾小球数彡６个５ 第２章资料与方法疫荧光下观察？：所有标本都进行荧光保存液固定，冰冻切片厚度约３５ｐｍ左右，对免疫荧光抗体及补体（Ｃ３、Ｃ４、Ｃｌｑ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＧ等）进行直接免疫荧光染色，部分病例加做间接免疫荧光染色检查是否有ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ。观察在肾标本中的分布特征、沉积的部位及。二量多少电镜下观察：将获取的肾组织进行中性戊醇固定，观察肾、基底膜小球、肾间质及动脉血管、系膜区等结构的改变。２．３．２组织病理学分级肾脏病理学基本病变特点呈肾小球间质浸润纤维化，肾小管萎缩，肾动脉硬化，肾小球新月体改变，肾小球节段硬化，系膜区增生，１（）［］球囊粘连。，玻璃样改变等ｌＩＡ肾病的Ｌｅｅ氏病理分级如下Ｉ级：肾小球大多数是正常的，（）ｇ偶尔可观察到轻度的系膜区增生伴或不伴系膜细胞增生，肾小管和肾间质等结构没有改变。ＩＩ级：肾小球示局灶系膜增生和硬化（＜５０％），可见稀有的小新月体，但肾小管和肾间质等结构没有明显损害。ＩＩＩ：）级肾小球呈弥漫性系膜增生和硬化（偶尔局灶节段性改变，偶见小新月体，肾小管和肾间质的形态改变比如局灶性肾间质水肿，偶见。细胞浸润，但几乎看不到肾小管萎缩ＩＶ级：肾小球示重度弥漫性＜４％系膜区增生和（或）硬化，可多见新月体（５），肾小管呈萎缩改变，肾间质大量浸润，偶见间质泡沬细胞。Ｖ级：肾小球病变的性＞４５，质类似ＩＶ级，肾小球新月体形成％更严重肾小管间质改变类似’７１１［］于。ＩＶ级，但更严重１１［］（２）光镜下观察肾小管间质，将其损伤程度进行分级：Ｉ级：６ 第２章资料与方法肾小管的间质基本没有明显改变ＩＩ，但肾小管有轻度扩张。级：肾小＜２管萎缩，肾间质纤维化０％，其中可见散在的炎细胞浸润。ＩＩＩ（范围）一级－４０％：部分肾小管呈萎缩，肾间质出现纤维化（范围３０％），散在的炎细胞弥漫性浸润。ＩＶ级大部分肾小管出现萎缩，肾小管间质纤维化（范围＞５０％），散在的炎细胞弥漫浸＾１。（３）４０根据肾小球动脉病变程度分为级级：肾小动脉没有明显变化。１级：肾小动脉血管壁轻度增厚，但没有纤维素样坏死。２级：肾小动脉血管壁中度增厚，可有纤维素样坏死沉积，管腔有轻度的狭窄。３级：肾小动脉血管壁增厚明显，有玻璃样改变，硬化，管腔出现，明显的狭窄。２．４统计学方法全部数据选用ＳＰＳＳ２２．０软件进行分析，计量资料用均数±标准差表示，两样本均数的对比采用独立样本Ｔ检验，计数资料的差异性分２析采用Ｘ检验，定义检验水准为〇．〇５，户＜〇．〇５两组间比较差异具有＜０统计学意义．０１，户两组间比较差异具有明显统计学意义。７ 第３章结果第３章结果３．１７９例ＩＡ肾病患者的总体资料ｇ７９例Ｉ，女３７例．１４：ｇＡ肾病患者男４２例，男女比例１１，男性多于女性，各年龄段的男女比例各不相同，将所有患者进行分组，血尿酸正常组为４６例，血尿酸增高组为３３例，根据资料显示，ＩｇＡＮ２１－３０３７．９７％患者的发病年龄主要集中在岁，约占总比例的，血尿酸－增高组的比例也主要集中在２１３０岁年龄段，占总比例的１６．４６％。表３．１７９例ＩｇＡ肾病患者各年龄段的性＾分组数据（例，％）性别－－－５０＞５０岁、年龄彡２０岁２１３０岁３１４０岁４１岁合计及分组男５１４１１８４４２女２１６７１０２３７例数７（８．８６％）３０（３７．９７％）１８（２２．７８）１８（２２．７８）６（７．５９）７９２．５：１．：１１．５７：１１２：１１．１男：女０８８０．８：１４：血尿酸正常组６（７５９％１７（２１５２％（１０））８．１３％）１２（１５１９％）３（３．８０％４６．．．）血尿酸增高组１（１．２７％）１３（１６．４６％）１０（１２．６６）６（７．５９％）３（３．８０％）３３８ 第３章结果１８１６ＢＨ？？备２０罗２ｉ３０３）４．岁Ｘ岁１５０岁，岁？男腰女１７９ＩＡ图３．例ｇ肾病患者的年龄及性别分布图情况３．２７９例ＩｇＡ肾病患者血尿酸与总体资料的关系血尿酸正常组共４６例，包含男２４例，女２２例；血尿酸增高组为３３例，其中包括男１８例，女１５例，血尿酸正常组年龄平均值为土６３３３±１２．１３．士．５，病程平均值１４７０．３９，体重指数平均值２３．１９２。．７２．７４±血尿酸增高组年龄平均值为３３１０．０２±６，病程平均值１５．４１．７０，体重指数平均值２５．８２±３．８３。本研宄观察到在性别、年龄以及病程上没＾０有明显的差异（／．０５）。体重指数两组间差异具有显著统计学意义（Ｐ＜０．０１），可认为血尿酸增高组体重指数高于血尿酸正常组。９ 第３章结果表３．２７９例ＩｇＡ患者性§！！＇年龄＇病程、体觀数与血尿酸的关系（Ｘ土Ｓ）性别２）分组年龄（岁病程（月）体重指数（ｋｇ／ｍ）男女２４２２．５３±１２．１３１４．７０±６．３９２３１ｉ２２血尿酸正常组３３．９．７血尿酸增高组１８１５３３．７４±１０．０２１５．４１±６．７０２５．８２±３．８３２＝－＝－－＝＝〇．〇４３．ｔ．４３．５检验值Ｘｔ００７６０６ｔ３０４Ｐ０．８３５０．９３９．６６４．００值００１３．３７９例ＩｇＡ肾病患者血尿酸与血压的关系７９例ＩＡ肾病患者高血压总例数为３１例（３９．２％），血压正常ｇ者为４８例（６０．８％），血尿酸正常组的血压正常者例数为３３例（７１．７％），高血压者为１３例（２８．３％）血尿酸增高姐的血压正常；者为１５例（４５．５％），高血压者为１８例（５４．５％）。血尿酸增高组和正常组高血压的占比差异具有统计学意义（Ｐ＜０．０５），血尿酸增高组高血压比例数高于正常组。表３．３７９例ＩｇＡ肾病患者的血压与血尿酸的关系（例，％）２分组血压正常者高血压者合计５ＣＰ值血尿酸正常组３３（７１．７％）１３（２８．３％）４６５．５６８０．０１８５４５－－血尿酸增高组１（．５％）１８（５４．５％）３３（６０－－合计４８．８３１（３９）％）．２％７９３．４７９例ＩｇＡ肾病患者血尿酸与肾功能的比较７９例ＩｇＡ肾病患者肾功能正常者总例数为４５例（５７．９％），肾功能不全者为３４例（４２．１％），血尿酸正常组的肾功能正常者例数为１０ 第３章结果３２例（６９．６％）１４３０．４％）血尿酸增高组的，肾功能不全者为例（；肾功能正常者为１３例（３９．４％），肾功能不全者为２０例（６０．６％）。由表可知，血尿酸增高组和正常组肾功能不全占比差异具有明显的统计学意义Ｐ＜〇．〇１，血尿酸增高组肾功能不全比例高于血尿酸正常组。（）表３．４７９例ＩｇＡ肾病患者的肾功能与血尿酸的关系（例，％）２分组肾功能正常者肾功能不全者介汁ｘｐ值血尿酸正常组３２（６９．６％）１４（３０．４％）４６７．１３５０．００８血尿酸增高组１３（３９．４％）２０（６０．６％）３３合计４５（５７．９％）３４（４２．１％）７９＇＇Ｓ＇■：：ｒ．ｉ＜、仑Ｖｆ：ＴＩｔｉ图３．４血尿酸分组与肾功能的关系３．５７９例ＩｇＡ肾病患者血尿酸与血生化指标的比较血尿素氮、血肌酐、血甘油三酯、血清胱抑素Ｃ和微量白蛋白、＜２４ｈ（Ｐ０．０５尿蛋白在两组间的差异具有统计学意义），可认为血尿１１ 第３章结果酸增高组的血尿素氮、血肌酐、血甘油三酯、２４ｈ尿蛋白、血清胱抑素与微量白蛋白均高于正常组，而血胆固醇、Ｃ３、Ｃ４、ＩｇＡ、血白蛋白及血沉等指标两组比较无明显差异（Ｚ＾Ｏ．０５）。７９表３．５例ＩｇＡ肾病患者的生化指标与血尿酸关系的比较（Ｘ土Ｓ）指标血尿酸正常组血尿酸增高组ｔ值ｐ值－．３７±３．３３±２．９２．２５９２８血尿素氮５．４９７０．０９９±－±１１４．５１７１．８２２２１血肌酐．７７９４．６６．６０．０３０－血甘油三酯１．±１．．８０±１１７２．５１６５２．０９６０．０４０４±－血胆固醇．７８±１３５．１７１．６７１０５２０２９７．．．－血白蛋白３３士．±．．５３６．２３８．５３３４６２７８０６２３０．－ｈ２±．５２４蛋白．２７±１４４３．０７１７２．２２４０．０２９．尿Ｃ３１±０１．７．３１０．９８±０．７０．３８２００４±－Ｃ４０２４±０．０９．０．３１．０．２５０７０７４０．７０ＩＡ３．６±０．９３３．４８±０．８７０．４７１０．６４０ｇ１２８士０１８±－血清胱抑素．９．０．９９２１８８００３２．．．－血沉２７．６２２９．５８±２１７．３４１０．７飪１６．６．３０３５±４－．９８±３２微量白蛋ｆｔ８４４．１３２６３．６０１０３７．８２２．５７５０．０１２３．６７９例ＩＡ肾病患者血尿酸与Ｌｅｅ氏分级比较ｇ７９例ＩｇＡ肾病患者的Ｌｅｅ氏分级情况：Ｉ＋ＩＩ级共２０例（２５．３％），ＩＩＩ级３３例（４１．８％），ＩＶ＋Ｖ２６例（３２．９％），主要为ＩＩＩ级居多。血尿酸正常组的Ｉ＋ＩＩ级例数为１５例（３２．６％），ＩＩＩ级例数为２２例（４７．８％），ＩＶ＋Ｖ为９例（１９．６％），可见血尿酸正常组的Ｌｅｅ氏分１２ 第３章结果级主要为Ｉ＋ＩＩ、ＩＩＩ级；血尿酸增高组的Ｉ＋ＩＩ级例数为５例（１５．２％），ＩＩＩ级例数为１１例（３３．３％），ＩＶ＋Ｖ为１７例（５１．５％），可见血尿酸＋２正常组的Ｌｅｅ氏分级主要为ＩＩＩ、ＩＶＶ级。根据资料显示：通过检ｘ验不同分组不同级别的构成比差异性比较Ｐ值为〇．〇ｌｆＰ＜〇．〇５），差异具有统计学意义，因此可认为不同分组Ｌｅｅ氏分级的构成存在差异。可认为血尿酸正常组的Ｉ＋ＩＩ级、１丨１级比例较高，血尿酸增高组的ＩＩＩ级、ＩＶ＋Ｖ级比例较尚，血尿酸增商组ＩＶ＋Ｖ级发病率明显尚于正常组。表３．６７９例ＩＡ肾病患者的病理Ｌｅｅ氏分级与血尿酸的关系（例％）ｇ。２分组Ｉ＋ＩＩＩＩＩＩＶ＋Ｖｐｘ值血尿酸正常组１５（３２．６％）２２（４７．８％）９（１９．６％）９．２３９０．０１０血尿酸增高组５（１５．２％）１１（３３．３％）１７（５１．５％）合计２０（２５．３％）３３（４８６３．９１．％）２（２％）＿＋丨１曝國川结□ＩＶ＋Ｖ及２０－＇￣１５：■參Ｈ＿５－—ＳＵ＂ｈｄ－：；國４ｖＩＩ；ｌＩ￣０，Ｉ图３．６血尿酸与病理分级之间的比较１３ 第３章结果３．７７９例ＩｇＡ肾病患者血尿酸与肾小管间质及血管损伤的相关性７９例ＩｇＡ肾病患者的ＴＩＬ分级Ｉ级１９例（２４．１％），ＩＩ级３１例（３９．２％），ＩＩＩ＋ＩＶ级２９例（３６．７％），主要以ＩＩ级多见。血尿酸正常组的ＴＩＬ分级Ｉ级占１７例（３７．０％），ＩＩ级占１９例（４１．３％），ＩＩＩ＋ＩＶ级占１０例（２１．７％），主要以ＩＩ级多见；血尿酸增高组ＴＩＬ分级Ｉ级２例（６．１％），ＩＩ级１２例（３６．４％），ＩＩＩ＋ＩＶ级１９例（５７．６％），主要以ＩＩＩ＋ＩＶ级多见。由表可知，血尿酸增高组和正常组ＴＩＬ分级程度构成比差异具有显著的统计学意义（尸＜〇．〇１），血尿酸正常组ＴＩＬ分级ＩＩ级比例较高，血尿酸增高组ＩＩＩ＋ＩＶ级比例较高，血尿酸增高组ＩＩＩ＋Ｗ级明显高于正常组。血尿酸正常组的肾小动脉病变分级情况：０级２４例（５２．２％），１级９例（１９．６％），２级４例（８．７％），３级９例（１９．６％），主要以０级多见。血尿酸增高组的肾小动脉病变分级情况：０级有７例（２１．２％），１级４例（１２．１％），２级６例（１８．２％），３级１６例（４８．５％），主要以３级多见。血尿酸增高组和正常组的肾小动脉病变分级的构成比差异具有显著统计学意义（Ｐ＜〇．〇１），因此可认为不同分组肾小动〇脉病变分级的构成存在差异，血尿酸正常组级比例较高，血尿酸增高组３级比例较高，血尿酸增高组３级比例明显高于正常组。４１ 第３章结果表３．７７９例ＩｇＡ肾病患者的ＴＩＬ及小动脉分级与血尿酸的关系（例。％）ＴＩＬ分级肾小动脉病变分级分组ＩＩＩＩＩＩ＋ＩＶ０１２３血尿酸１７９４９１９（４１．３％）１０（２１．７％）２４（５２．２％）７．０％）（１９．（８７％）（１９正常组（３６％）．．６％）血尿酸２７４６１２（３６．４％）１９（５７．６％）１６（４８．５％）６．１１２（１２．）（１８．２增高组（％）（２．％）１％％）１９合计３．２）２（３．７％）３１９．２）１３（１．５１１２．７２５３１．６１（３９％９６（３％６％）０（％）（％）（２４．１％）２１４．４６８１１Ｘ．７８６Ｐ值０．００１０．００８注：Ｐ＜０．０５表示两组间比较具有统计学意义１５ 第４章讨论第４章讨论ＩＡ肾病是全球最常见的原发性肾小球疾病，目前很多研宄都涉ｇ１３及到与其进展及预后相关的临床和病理形态学危险因素［］。高尿酸血症在ＩｇＡ肾病中发生率较高，即使患者的ＧＦＲ正常，高尿酸也被认为是ＩＡ肾病进展及预后的重要危险因素ｇ。众所周知，肾脏能否处理４［１］尿酸排泄是ＩｇＡ患者血浆尿酸水平升高的主要因素。而尿酸排泄量１５［］受ＧＦＲ、肾小管重吸收、分泌功能等多种因素的调节。肾小管的重吸收和分泌功能主要影响那些ＧＦＲ没有明显降低患者的血尿酸水平。近年来，血清尿酸水平对ＩｇＡ患者预后的影响越来越受到重视。１６Ａ肾病合４２％［］在本研宄中，Ｉｇ并髙尿酸血症的患者占，与刘翠云一研究报道几乎致，说明高尿酸血症的发病率较高，明显高于普通人群ＩＡ。ｇ肾病可以发生在任何阶段，国内报道８０％左右的患者在青壮１７－３０岁【】年之间，本研宄显示大多数在２１，与报道相符。ＩｇＡ肾病多见于男性，我国男女比例约为３：１，与本研究的１．１４：１大致相当。本研宄的平均年龄及病程和男女性别在两组间未见明显差异，与报道一Ｗ１。不致，考虑可能是样本量不足造成的高尿酸血症与脂类代谢具有相关性，本研究观察到合并高尿酸血症的患者ＢＭＩ及甘油三酯水平均高于血尿酸正常组，提示高血脂及［１９］肥胖程度是ＩｇＡ肾病高尿酸血症发生的重要因素，与８咖３１＾等人一２０［］致１＾１１研宂。等研宄还提出脂肪积聚还会造成肾动脉高压，激活ＲＡＳ系统和交感神经系统，引起肥胖患者尿钠重吸收及尿排泄动力１６ 第４章讨论学改变，从而导致高血压，所以肥胖也是高血压的独立危险因素，我们应该积极控制患者的体重，优良控制饮食，促进肾脏的存活率，延２１［］缓疾病进展。本研究的胆固醇在两组间无明显差异，与报道不相符，可能与样本量太少，部分患者未彳于肾穿刺检查造成样本分布不均有关。本研宄观察到患有高尿酸血症的ＩｇＡ肾病患者高血压的比例比２２一［］正常组要高，这与刘擎等人的研宄致，提示血尿酸水平会加重高２３血压［］显示高血压可能与高尿酸激活肾素－血管紧张素系，有关报道统有关一氧化氮合，通过降低肾小球旁器或通过降低肾灌注神经元型酶介导的各种机制，刺激入球小动脉血管平滑肌细胞增殖、炎症等，２４［］导致肾动脉硬化致血压升高。此外相关证据表明，尿酸还可能对ＲＡＳ系统有额外的影响一。例如，尿酸通过体外机制抑制内皮氧化氮的产生包括对精氨酸酶的刺激（降解底物），通过ＮＡＤＰＨ氧化酶一一）来激活氧化物（可清理氧化氮，或通过直接结合和灭活氧化氮，导致血管收缩引起高血压。尿酸还可以刺激内皮素和血栓素的产生，ＰＩ有促进炎症的作用。Ｓｈｉ和同事对３５３名ＩｇＡ肾病患者进行了回顾性队列研宄，探讨血清尿酸水平与ＩｇＡ肾病进展的关系，并对高尿酸血症患者随机分为使用别噤呤醇治疗及常规治疗６个月。在试验中，别嘌呤醇对肾脏的进展和蛋白尿无明显影响。但他们发现，在９例患者中，有７例降压药剂量在使用别嘌呤醇组明显低于对照组的９例。他们的结论是：高尿酸血症可以独立估计ＧＦＲ从而预测ＩｇＡ肾病的２６［Ｓ】进展ｉｕ。另外，别嘌呤醇还可以改善血压的控制。和同事己经证１７ 第４章讨论明别嘌呤醇可以延缓慢性肾脏疾病和无症状高尿酸血痖患者肾脏疾２７病的进展ｔ３。同样，在Ｇｏｉｃｏｅｃｈｅａ汲其同事的研究中，慢性肾脏病期的患者随机分为别嘌呤醇（１００ｍｇ／ｄ组和对照组，随访１年。他们）。发现对照组肾功能下降，别嘌呤醇组肾功能改善他们得到结论：高尿酸血症可以作为评估ＩｇＡ肾病的独立危险因素，并且适当使用别嘌一２８［］呤醇降尿酸是种合理的治疗方式。他们认为，这种药物应该经常一－－ＩＡ肾纳入到ｇ病患者的治疗中，然而这假说需要更多的研究来进步研究。本研究显示血尿酸増高组肾功能不全者占比例６０．６％，血尿酸增高组的血肌酐、血清胱抑素Ｃ、血尿素氮及尿微量白蛋白和２４小时一尿蛋白定量均高于血尿酸正常组，说明尿酸与肾功能和尿蛋白有定２９—的关联［］ＧＦＲ，与报道致。其原因可能为当肾功能衰竭时，下降，尿酸排泄量减少，导致血中尿酸浓度升高，而高尿酸可导致肾间质损伤，肾血管收缩，肾小球内高压，提示高尿酸血症与评价肾功能等相３（）［］关指标损伤有关。此外，尿酸还可以刺炎症细胞因子产生，激活补体系统导致肾损伤，并破坏其基底膜，改变电荷屏障，肾小球滤过率下降，从而导致蛋白尿生成。但目前关于肾功能与血尿酸的关系存在着争论，有研究显示血尿酸与ＩｇＡ肾病、糖尿病肾病及终末期肾病等相关，，而有试验显示两者无关，考虑可能与早期肾损伤具有代偿作用故血尿酸可以全部通过肾小球，因此早期肾功能损害的患者的血尿酸３１［］与肾功能的关系有待探讨。而其他指标血沉、血红蛋白及Ｃ３、Ｃ４、ＩｇＡ等在两组间未见明显差异，且无相关报道，还需进行大量的前瞻８１ 第４章讨论性研究。ＩＡ肾病的病理特征变化主要体现在弥漫性肾小管萎缩及间质ｇ纤维化及肾小球动脉硬化ＩＡ肾，而肾小管间质损伤已被报道为影响ｇ３２［］病进展的不良因素。虽然病理学观察是诊断肾小管间质病变的金标准ＩＡ肾病的，但尿酸水平亦被认为与ｇ进展和预后相关，可以通过尿酸水平评估病变程度。于是我们利用回顾性队列研究血浆尿酸水平是否与肾小管间质病变有关，讨论是否可作为肾小管／间质病变的标志物，特别是在ＧＦＲ正常患者的早期因为即使肾小球滤过率正常的患，３３ｔ；！者都可能有肾小管萎缩和间质纤维化。早在１９７５年，Ｂｅｒｇｅｒ等人一－报道了２０６０％痛风患者也有轻度至中度肾功能不全。些研究表明［３４］，肾小管上皮细胞在体内维持尿酸平衡排泄的调节中发挥着重要的作用。因此，我们系统地评估７９例ＩｇＡ肾病的病理改变程度：通过Ｌｅｅ氏分级系统，以及肾小管间质病变程度、肾小球血管硬化分级，我们发现肾间质纤维化及肾小球血管硬化两者病理程度的改变与血尿酸水平密切相关：血尿酸水平越高，肾小管间质病变及肾小球血管３５［］硬化程度越高我们认为高尿酸血症可以作为预测肾小管萎缩／间质，。纤维化指标，尤其是在那些ＧＦＲ正常的患者中本研究显示血尿酸正常组的Ｉ＋ＩＩ级、ＩＩＩ级比例较高，血尿酸增高组的ＩＩＩ级、ＩＶ＋Ｖ级比例较高，血尿酸增高组ＩＶ＋Ｖ级发病率明显高于正常组，说明如患３６—３７［［］］致者患高尿酸血症会加重的病理分级，这与报道。Ｓｕｌｉｋｏｗｓｋａ和同事也分析出血清尿酸与ＩｇＡ肾病临床和病理特征水平之间的相关性。本研宄显示血尿酸与ＴＩＬ关系：血尿酸正常组的ＩＩ级占比较９１ 第４章讨论高，血尿酸增高组ＩＩＩ＋ＩＶ级比例较高，血尿酸増高组ＩＩＩ＋ＩＹ级明显高于正常组。这说明在高尿酸血症的患者的肾间质损伤明显重于血尿３８［］酸正常组，这与Ｍｙｌｌｙｍａｋｉ的报道得出ＩｇＡ肾病病理与尿酸密切相一致关的结论。血尿酸与肾小球血管的关系显示血尿酸正常组０级比例较高，血尿酸增高组３级比例较高，血尿酸增高组３级发生率明显高于尿酸正常组，说明尿酸水平越高，越能加重肾小球血管的损伤，３９一［］这与Ｃｕｉ和同事的研宄致。他们发现患有高尿酸血症的患者肾小管间质病变分级和肾动脉形态学病变严重，这可能与血尿酸可导致高血压，而高血压反过来可以作用于肾血管造成血管收缩，肾小动脉成４Ｇ［］缺氧缺血改变。由此可见高尿酸血症可影响肾，造成肾动脉损伤６１］［小动脉的病理改变。相关研宄显示，通过Ｋａｔａｆｌｉｃｈｉ半定量积分对肾小管间质进行积分明显高于血尿酸正常组，也说明了高尿酸影响对肾间质的病理改变，Ｋａｔａｆｔｉｃｈｉ半定量积分得出的结论与通过肾小管一血管硬化程度分级及肾间质病变程度的评级的结论相致。另外有研４１［］究ＩＡ肾病高尿酸血症有良好的相关性表明牛津分级系统与ｇ，比如细致地了区分ＩｇＡ肾病的肾小球及间质的病理改变，但考虑到样本ｅｅ氏例数较少，有地域相关性，目前还是Ｌ分级在临床上比较常用，尽管Ｌｅｅ氏分级并未分别描述肾小球及肾小管间质病变，但在贤小球慢性病变方面，伴高尿酸血症病例中硬化肾小球的比例是显著升高的，，高尿酸血症患者ＩＶ级和Ｖ级明显增加我们可以通过Ｌｅｅ氏分级系统来分析高尿酸血症与ＩＡ肾病之间的关系。ｇ因此，ＩｇＡ肾病患者高尿酸血症发生率较高，尿酸高会导致脂类２０ 第４章讨论代谢紊乱、高血压等疾病形成，还会加重肾功能损伤，病理改变程度较重，本研究显示高尿酸可作为影响ＩｇＡ肾病进展和预后的不良危险因素。积极控制尿酸水平Ａ肾病，控制血压、减轻体重可有效延缓Ｉｇ的进展，提高肾脏的存活率。２１ 第５章结论第５章结论１Ａ肾病主ＩＡ．Ｉ要发病在年轻人中，好发于男性ｇ，ｇ肾病合并高尿酸血症发病率较高。２ＩＡ肾病高、．ｇ尿酸血症与体重指数、血压、尿素氮血肌酐、甘、胱抑素Ｃｈ。油三酯、２４尿蛋白定量及微量白蛋白等密切相关３．ＩｇＡ肾病的血尿酸的程度与肾脏病理分级（Ｌｅｅ氏分级、ＴＩＬ分级及肾小动脉分级）程度相关，尿酸越高，病理病变分级越高，是疾病进展及预后的危险因素。４．应积极控制ＩｇＡ肾病患者的高尿酸血症发生，延缓疾病进展，有利于提高ＩｇＡ肾病患者的长期生存率。２２ 参考文献参考文献－１ＢｅｅｒＪＨｉｎｌａｉｓＮ．ＩｎｔｅｒｃａｉｌｌａｒｅｏｓｉｓｏｆＩＡＩＧＪＪＵｒｏｌｒｔ．［］ｇ，ｑｐｙｄｐｇｇ［］ｅｈｒｏ－ＮｌＰａｒｉｓ１９６８７４９：６９４５．ｐ（），，（）２ＬｖＪＳｈｉＳＸｕＤｅｔａｌ．ＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＯｘｆｏｒｄＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆ［］，，，ｔ－ＩｇＡｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ：ａｓｙｓｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａａｎａｌｙｓｉｓＪ．ＡｍＪ［］Ｋ－ｉｄｎｅＤｉｓ２０１３６２５：８９１９．ｙ，，（）Ｎａｓｒ－３ｉＨＭｏｒｔａｚａｖｉＭＧｈｏｒｂａｎｉＡｅｔａｌ．ＯｘｆｏｒｄＭＥＳＴ［］，，，ｉｆｉｉｉＡｎｅｈｉｃｌａｓｓｃａｔｏｎｎＩｒｏａｔｈａｔｅｎｔｓ：ＡｒｅｐｏｒｔｆｒｏｍＩｒａｎＪ．Ｊｇｐｐｙｐ［］－４２Ｎｅｈｒｏａｔｈｏｌ２０１２１１：３１．ｐｐ，，（）４ＣｈｅｎＧＹＬｉｕＤＷＮ，ｅｔａｌ．ｌｉ，Ｚｈａｎｎｉｃａｌａｎｄｒｏｎｏｓｔｉｃ，Ｃ［］ｇｇｐｇｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｓｅｒｕｍｕｒｉｃａｃｉｄｌｅｖｅｌｓｏｎＩｇＡｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ：ａｃｏｈｏｒｔ－－ｓｔｏｆ－ｕｄ３４８ｃａｓｅｓｗｉｔｈａｍｅａｎ５ｅａｒｆｏｌｌｏｗｕｐ［Ｊ］．ＣｌｉｎＮｅｈｒｏｌ，ｙｙｐ－６２０１３８０１：４０．，（）５ＢａｒａｄａｒａｎＡ．ＲｅｎａｌｖａｓｃｕｌａｒｌｅｓｉｏｎｓｉｎＩＡｎｅｈｒｏａｔｈＪ．ＪＲｅｎａｌ［］ｇｐｐｙ［］－ＩｎＰｒｅｖ２０１３２２：３７８．ｊ，，（）６，．Ｍ．？：陆再英，钟南山，谢毅等内科学第七版北京人民卫生出［］［］２００７－：８３０８３４版社，．ｌ７ＬｅｅＳＭＫＲａｏＶＭＦｒａｎｋｌｉｎＷＡｅｔａ．ＩＡｎｅｈｒｏａｔｈ：［］，，，ｇｐｐｙＭｏｒｈｏｌｏｉｃｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆｒｏｒｅｓｓｉｖｅｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅＪ．ＨｕｍＰａｔｈＯｌｐｇｐ，ｐｇ［］－１９８２１３４：３１４２２．，（）－８１９９９ｗｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒａｎｉｚａｔｉｏｎｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｓｏｃｉｅｔｏｆ［］ｇｙ２３ 参考文献ｈｅｒｔｅｎｓｉｏｎＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｍａｎａｅｍｅｎｔｏｆｈｅｒｔｅｎｓｉｏｎｙｐｇｙｐ，Ｇｕｉｄｅｓｓｔｅｓ１９１－ｌｉｎｅｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅＣＪＨｙｅｒｎ９９１７２：５１８３．［］ｐ，，（）９ＢａｒｒａｔｔＪＦｅｅｈａｌｌＪ．ＰｒｉｍａｒＩＡｎｅｈｒｏｔｈ：ｎｅｗｉｎｓｉｈｔｓｉｎｔｏ［］，ｙｙｇｐｐａｙｇ－ａｔｈｏｅｎｅｓｉｓＪ．ＳｅｍｉｎＮｅｈｒｏｌ２０１１３１４：３４９６０．ｐｇ［］ｐ，，（）１０ＭｏｈａｍｍａｄｉＴｏｒｂａｔｉＰ．ＧｌｏｂａｌｌｓｃｌｅｒｏｔｉｃｌｏｍｅｒｕｌｉｉｎＩＡ［］ｙｇｇｎｅｈｒｏａｈａ－ｐｐｔｙｔｉｅｎｔｓＪ．ＪＲｅｎａｌＩｎＰｒｅｖ２０１２ｌｌ：７８．ｐ［］ｊ，，（）１１刘志红．．［］，黎磊石原发性肾小球肾炎的肾间质损伤ｍ中华内科杂－志，１９９２，３１（１）：５２５４．１２ＪｉａｎＬＬｉｕＧＬｖＪｅｔａｌ．Ｃｏｎｃｉｓｅｓｅｍｉｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｈｉｓｔｏｌｏｉｃａｌ［］ｇ，，，ｑｇｓｃｏｒｉｎｇｓｙｓｔｅｍｆｏｒｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎＡｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．ＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙＣａｒ－ｌｔｏｎ２００９１４６：５９７６０５．（），，（）１３ＢａｒａｄａｒａｎＡ．ＩＧｄｅｏｓｉｔｉｏｎｉｎＩＡｎｅｈｒｏａｔｈａｔｉｅｎｔｓ．ＪＲｅｎａｌＩｎ［］ｇｐｇｐｐｙｐｊ－Ｐｒｅｖ２０１３２２．：３９４０，，（）１４ＣｈａｎＨＹＴｕｎＣＷＬｅｅＰＨｅｔａｌ．Ｈｅｒｕｒｉｃｅｍｉａａｓａｎ［］ｇ，ｇ，，ｙｐｔ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｉｓｋｆａｃｏｒｏｆｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅｉｎｍｉｄｄｌｅａｅｄａｎｄｇｏＡｍＪＭｅｄＳｃ－５ｅｌｄｅｒｌｕｌａｔｉｏｎ．ｉ２０１０３３９６：５Ｏ９１．ｙｐｐ＾］，，（）１５ＡｒｉｎｅｒＭＧｒａｅｓｓｌｅｒＪ．Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｄｅｆｉｃｉｅｎｔｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｕｒｉｃ［］ｇ，ｇａｃ９２９－ｉｄ．Ｌａｎｃｅｔ２００８３７２９５６４：１３０．，，（）１６刘翠云，周晓玲，陈孟华．高尿酸血症与ＩＡ肾病临床病理的关系［］ｇ－．宁夏医学杂志３３８：７０１７０３．，２０１１及其影响因素［Ｊ］，（）－１７ＭａｚｚａｌｉＭＫａｎｅｌｌｉｓＪＨａｎＬｅｔａｌ．Ｈｅｒｕｒｉｃｅｍｉａｉｎｄｕｃｅｓａｒｉ［］，，，ｙｐｐｒｅｎａ－ｍａｒｙｌａｒｔｅｒｉｏｌｏｐａｔｈｙｉｎｒａｔｓｂｙａｂｌｏｏｄｒｅｓｓｕｒｅｉｎｄｅｅｎｄｅｎｔｐｐ２４ 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参考文献ＩＡｎｅｈｒｏａｔｈａｒｅｔｒｏｓｅｃｉｖｅｃｏｈｏｒｔｓｄａｎｄａｎｄｏｍｉｚｅｄｇｐｐｙ：ｐｔｔｕｙｒｃｏｎｏ－ｌｌｅｄｒｉａｌＪＫｉｄｎｅＢｌｏｏｄＰｒｅｓｓＲｅｓ２０１２３５３：１５３６０ｔｒｔ．．［］ｙ，，（）［２６］ＳｉｕＹＰ，ＬｅｕｎｇＫＴ，ＴｏｎｇＭＫ，ｅｔａｌ．ＵｓｅｏｆａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌｉｎｓｌｏｗｉｎｇｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅｔｈｒｏｕｇｈｉｔｓａｂｉｌｉｔｙｔｏｌｏｗｅｒｓｅｒｕｍｕｒｉｃＤ－ｃｉｄｌｅｌＪＡＫｉｄｉ２００６４７ｌ５１９ａｖｅ．ｍＪｎｅｙｓ：．［］，，（）［２７］ＧｏｉｃｏｅｃｈｅａＭ，ｄｅＶｉｎｕｅｓａＳＧ，ＶｅｒｄａｌｌｅｓＵ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｏｆａｌｌｏｕｒｉｎｏｌｉｎｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｄｉｓｅａｓｅｒｏｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｐｙｐｇｒｉｓｋＣ－Ｊ．ｌｉｎＪＡｍＳｏｃＮｅｈｒｏｌ２０１０５８：１３８８９３．．［］ｐ，，（）２８ＮａｓｒｉＨＭｕｂａｒａｋＭ．ＳｉｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｖａｓｃｕｌｏａｔｈｉｎＩＡ［］，ｇｐｙｇｎｅｈｒｏａｔｈａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅａｒｄｔｏＯｘｆｏｒｄｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｐｐｙｐｇｉｍｍｕｎｏｓｔａｉｎｉｎｆｉｎｄｉｎｓ：ａｓｉｎｌｅｃｅｎｔｅｒｅｘｅｒｉｅｎｃｅ．ＪＲｅｎａｌＩｎｇｇｇｐ＾］ｊＰｒｅｖ２０２２－１３：４１５．，，（）２９谢华，陈敏，陈艳秋，等．２型糖尿病患者血尿酸水平与肾脏早期［］Ｊ－损害关系的研宄．中华内分泌代谢杂志，２０１１，２７（３）２３７２３９．：［］３０ＳＣＨＥＶＥＮＬ，ＪＯＯＳＴＥＮＭＭＤＥＪＯＮＧＰＥｅｔａｌ．Ｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ［］，，ｏｆａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａｗｉｔｈｔｕｂｕｌａｒｒｅａｂｓｏｒｔｉｏｎｏｆｕｒｉｃａｃｉｄ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｐｅｎｅｒａｌｏｕｌａｔｉｏｎｃｏｈｏｒｔＪ．ＪＡｍＨｅａｒｔＡｓｓｏｃ２０１４３２：ｅ０００６１３．ｇｐｐ［］，，（）３１冯晓红，杨雪辉，吴巧敏，等．高尿酸血症对早期糖尿病的影响［］Ｊ２０？－．１０，１１８）？７１２．中国中西医结合肾病杂志，（７１３［］［３２］ＯｈｎｏＩ，ＨｏｓｏｙａＴ，ＧｏｍｉＨｅｔａｌ．Ｓｅｒｕｍｕｒｉｃａｃｉｄａｎｄｒｅｎａｌ，ｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＩＡｎｅｈｒｏａｔｈ．Ｎｅｈｒｏｎ２００１８７４：ｐｇｐｐｙｐ，，（）３３３－９．２６ 参考文献３３ＢｅｒｅｒＬＹｕＴＦ．Ｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｏｕｔ．ＩＶ．Ａｎａｎａｌｓｉｓｏｆ５２４［］ｇ，ｇｙ－－ｏｕｔｓｕｂｅｃｔｓｉｎｃｌｕｄｉｎｌｏｎｔｅｒｍｆｏｌｌｏｗｕｓｔｕｄｉｅｓｚ．ＡｍＪＭｅｄｇｙｊｇｇｐ［ｊ］，１９７５５９５－：６０５１３．，（）［３４］ＶｉｔａｒｔＶＲｕｄａｎＩＨａｗａｒｄＣｅｔａｌ．ＳＬＣ２Ａ９ｉｓａｎｅｗｌｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ，，ｙ，ｙｕｒａｔｅｔｒａｎｓｏｒｔｅｒｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｓｅｒｕｍｕｒａｔｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｕｒａｔｅｐｇ，－ｉａｎｄｏｕＮａｔｅｎｅ２００８４０４：４３７４２ｅｘｃｒｅｔｏｎｔＪ．Ｇｔ．ｇ［］，，（）３５ＭｌｌｍａｋｉＪＨｏｎｋａｎｅｎＴＳｒａｎｅｎＪｅｔａｌＵｒｉｃａｃｉｄｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ［］ｙｙ，，ｙｊ，，ｗｉｔｈｔｈｅｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓｉｎＩｇＡｅｈｒｏａＴｒａｎｌａｎｔ２００５２０１－ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙＪ：．ＮｌＤｉｌｓ８９９５．［］ｐｐ，，（）３６ＺｈｏｕＪＣｈｅｎＹＬｉｕＹｅｔａｌ．Ｐｌａｓｍａｕｒｉｃａｃｉｄｌｅｖｅｌｉｎｄｉｃａｔｅｓｔｕｂｕｌａｒ［］，，，ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｌｅｉｓｉｏｎｓａｔｅａｒｌｙｓｔａｇｅｏｆＩｇＡｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．ＢＭＣＮｅｐｈｒｏｌ，２０１４１５：１１．，Ｍａｎ－３７ＳｕｌｉｋｏｗｓｋａＢｉｔｉｕｓＪＯｄｒｏｗａｚＳｙｎｉｅｗｓｋａＧｅｔａｌ．Ｕｒｉｃａｃｉｄ［］，，ｐ，－ｅｘｃｒｅｔｉｏｎａｎｄｄｏａｍｉｎｅｉｎｄｕｃｅｄｌｏｍｅｒｕｌａｒｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｒｅｓｏｎｓｅｉｎｐｇｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＩＡｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｈｒｉｔｉｓ．ＡｍＪＮｅｈｒｏｌ２００８２８３：ｐｇｇｐｐ，，（）３９－１６．３８ＭｌｌｍａｋｉＪＨｏｎｋａｎｅｎＴＳ〇ｎｅｎＪｅｔａｌ．Ｕｒｉｃａｃｉｄｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ［］ｙｙ，，）ｊａ，ｗｉｔｈｔｈｅｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓｉｎＩｇＡｈｒｏｈ－ｌＤｉａｌＴｌ１ｎｅａｔｈＪ．Ｎｅｒｏｒａｎｓａｎｔ．２００５２０：８９９５．ｐｐｙ［］ｐｐ，，（）［３９］ＣｕｉＭＪ，ＺｈａｎｇＢＨ，ＸｉａｏＱＦ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｈｙｐｅｒｕｒｉｃａｅｍｉａａｎｄｃｌｉｎｉｃｐａｔｈｏｌｏｇｙｏｆＩｇＡｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙＪ．［］Ｚｈｏｎｈｕａ－ＮｅｉＫｅＺａＺｈｉ２０１１５０８：６５９６３ｇ，，（）２７ 参考文献［４０］ＭａｅｓａｋａＪＫ，ＭｉｙａｗａｋｉＮ，ＰａｌａｉａＴ，ｅｔａｌ．Ｒｅｎａｌｓａｌｔｗａｓｔｉｎｇｗｉｔｈｏｕｔｃｅｒｅｂｒａｌｄｉｓｅａｓｅ：ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆｕｒａｔｅｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｓｉｎｈ－ｏｎａｔｒｅｍｉａＪ．ＫｉｄｎｅＩｎｔ２００７７１８：８２２６．ｙｐ［］ｙ，，（）［４１］张炜，吴永贵，梁维龙，等．ＩｇＡ肾病高尿酸血症与牛津病理分２０３－型及临床特征［Ｊ］．临床与实验病理学杂志１４０９：１００７１０１０－，，（）：＞！ 综述抗ＰＬＡ２Ｒ抗体在膜性肾病中的研宄进展近年来一，磷脂酶Ａ２受体（ＰＬＡ２Ｒ）在膜性肾病中作为种自身。抗原己被证实，因此人们对膜性肾病的发生机制过程有了新的认识丰富的临床试验数据充分的表明抗ＰＬＡ２Ｒ抗体在膜性肾病（ＭＮ）中形成了重要的致病机制，也充分说明了抗ＰＬＡ２Ｒ抗体与其疾病的活动、结果以及预后相关。抗ＰＬＡ２Ｒ抗体不但可以诊断ＭＮ，还可以预测疾病缓解的过程，甚至可以细化到制定病人个体化的治疗方案。笔者通过收集国内外的研宄进展对其抗ＰＬＡ２Ｒ抗体在ＭＮ发生机制中的作用作简单扼要地概述。１．ＰＬＡ２Ｒ尽管在我国局灶节段性硬化性肾小球肾炎近年来呈持续增加趋Ｗ势，但膜性肾病仍然是肾病综合征的主要病理类型。原发性膜性肾一病是种的自身免疫紊乱形成的肾小球疾病，形成原位免疫复合物沉２［］积在肾小球足细胞上皮下沉积，进而破坏肾小球结构。随着试验的一ＭＡ２进展，科学家们确定了个新名词：中性内肽酶：型磷脂酶受体３７］［］［ＰＬＡ２Ｒ。及Ｉ型血小板反应蛋白７Ａ（ＴＨＳＤ７Ａ）作为靶抗原在肾－抗体复合物脏循环中沉积并形成新生免疫抗原，即导致了多数原发－７０－７５％）和少数特发性膜性肾病（２。性膜性肾病（％．５％５％）２．抗ＰＬＡ２Ｒ抗体和膜性肾病的发生机制一磷脂酶Ａ２受体是种Ｉ型跨膜糖蛋白，作为甘露醇受体（ＭＲ）一家族中的员。通常来讲，ＭＲ家族的四个成员都有很大的细胞外糖Ｎ－ＣＲ－基化的区域与终端ｙｓ、纤维连接蛋白Ｆｎｌｌ和８１０个左右的４［ＣＴＬＤｍ］ｃ相连接。ＰＬＡ２Ｒ主要作为分泌型磷脂酶２的受体，将其不２９ ５［］断从血液循环中清除。正如很多自，这样维持生物免疫系统的稳定身免疫性疾病，抗ＰＬＡ２Ｒ抗体与抗ＴＨＳＤ７Ａ自身抗体的形成机制仍６［有争议。Ｂｅｃｋ］等人观察到抗ＰＬＡ２Ｒ抗体仅仅是在非还原状态下识ｆ１６ＬＡ２Ｒ存在着抗原决定簇】别这些靶抗原，这也说明了Ｐ。Ｋａ〇等人是首次描述这些ＰＬＡ２Ｒ抗原免疫原性表位，他们发现ＰＬＡ２Ｒ这种蛋白复合物由ＣｙｓＲ、Ｆｎｌｌ、ＣＴＬＤ１组成，并被膜性肾病患者的血清所一识别。此外，旦ＣｓＲ或者ＣＴＬＤ１链端出现缺失，那么剩余的片ｙ段将没有抗原性，由此可见这两个链端存在的重要性，决定着该蛋白质的免疫抗原性。ＣＴＬＤ１和Ｆｎｌｌ之间靠二硫键相连接，并通过ＣＴＬＤ１稳定了整个蛋白质的表位结构。后来，Ｆｒｅｓｕｅｔ「等人描述了ｑ位于ＣｓＲ，ＦｎｌｌＣＴＬＤ３，及ＣＴＬＤ１／２和ＣＴＬＤ２／３之间的环状结构等ｙ，组成了８个肽链，作为ＰＬＡ２Ｒ的主要抗原成分。这些肽链是互相穿一二插组成了蛋白质的级结构，通过硫键相连最后构成折成了三级空间结构，形成抗原表位的空间构象。这些肽链中只有两条肽链位于ＣｙｓＲ区域，并有结合抗ＰＬＡ２Ｒ抗体的能力，从而将其定为ＰＬＡ２Ｒ的主要抗原表位。然而，目前科学家们还不清楚是什么原因导致了这种抗原具有免疫抗原性。可能是复杂的遗传作用，也可能环境因素导致了ＭＮ。通过对全基因组分析发现２号染色体上的ＰＬＡ２Ｒ基因编８ＭＮ相关［］比较少见的疾病相比，码的遗传变异与。然而，与这种这些单核苷酸多态性也经常能在一般人群中发现％环境因素是否能诱导ＰＬＡ２Ｒ构象改变或者使隐蔽抗原表位表达而具有抗原性目前还１０［］不确定。这些因素的综合作用可能使ＰＬＡ２Ｒ具有特异的氨基酸序列从而进行表达一，形成个特定的空间构象并激活自身免疫系统。一ＰＬＡ２Ｒ表位的改变树突状细胞作为种呈递细胞将阻止，会将１１［］其通过与ＨＬＡ相联而激活自身免疫系统。６号染色体上的３０ 综述－ＤＱＡＨＬＡ１基因的单核苷酸多态性也与ＭＮ有关，说明了抗原呈递ＬＡ－ＤＱＡ蛋白Ｈ１可能参与了自身免疫反应，对ＰＬＡ２Ｒ靶抗原的变异做出了应答。此外，分子模拟也可能发挥了作用，如ＰＬＡ２Ｒ的有关’１２１３［］肽链部分显示的同源性细菌细胞壁的酶梭菌属。ＭＮ的免疫反应的主要特征是Ｔｈ２细胞被激活，这反过来又会产１４－－［］－４、Ｉ－生某些细胞因子特别是１Ｌ，ＩＬ１０Ｌ１３。ＩＬ４会激活Ｂ淋巴细６’１５［］胞合成ＩＧ４，是ＭＮ的主要免疫球蛋白。ＩｇＧ４将结合到足细胞ｇ表面的ＰＬＡ２Ｒ，形。虽然通过目前１构象表位上成上皮内免疫复合物的证据抗ＰＬＡ２Ｒ抗体作用于ＭＮ发病机制中，但我们仍需建立ＭＮ的模拟动物模型试验以此证明抗ＰＬＡ２Ｒ抗体和ＭＮ的致病环节。这种方法能够对其亚型的免疫球蛋白和补体途径参与激活自身免疫系统，从而导致临床表现仅局限于肾脏方面做出解释，因为ＰＬＡ２Ｒ也６１６，］［可以在肺泡ＩＩ型上皮细胞和白细胞表面表达。免疫复合物的形成及电子致密物的沉积破坏了肾小球滤过屏障的功能完整性。然而ＩｇＧ４不激活补体，甘露糖结合凝集素（ＭＢＬ）能被患者ＭＮ的肾小球识别？，但Ｃｌｑ并没有识别，因此ＭＢＬ途径的补体活化是激活免疫系统的主要途径。甘露糖结合凝集素是聚集蛋－乙酰氨基白家族的成员，在钙离子存在的情况下，对某些寡糖如Ｎ［１８１葡萄糖、甘露糖和岩藻糖残基具有高亲和力。通过观察到抗ＰＬＡ２Ｒ抗体的ＩｇＧ４分子半乳糖侧链的缺失也说明了免疫复合物激活补体系－Ｌ。统主要通过ＭＢ途径因为半乳糖分子较少，而Ｎ乙酰氨基葡萄糖可以在终端位置暴露并可以相互作用激活ＭＢＬ途径。ＭＢＬ将激活两ＭＡＳＰ１／２，ＭＢＬ相关的丝氨酸蛋白酶）个丝氨酸蛋白酶（，其表达类似Ｃｌｒ和Ｃｌｓ，Ｃｌｓ由Ｃ４（为Ｃ４Ａ和Ｃ４Ｂ）和Ｃ２（为Ｃ２Ａ和Ｃ２Ｂ）３１ 裂解而成一。Ｃ４ｂ和Ｃ２ａ结合在起形成Ｃ３转化酶，如同经典途径，最终形成的膜攻击复合物（ＭＡＣ）９ＭＢＬ［１】然而ＭＮ形ｉｅｃ，并非所有的成通过激活补体的途径。Ｄｅｂ等人描述了肾移植术后第一１３天移植肾复发ＭＮ的个标志性的病例。－移植肾活检标本显示Ｃ３、Ｃｌｑ、ｃ５ｂｃ９，ＩｇＧ３Ｋ（与ｋ轻链）有典型的Ｇ４一颗粒状着色而ＭＢＬ途径或Ｉｇ没有，和预想结果致。并通过对当地肾活检患者进行回顾性分析显示也是相同的。在当地肾活检和移植活检标本中都有ＩｇＧ３Ｋ（具有最高的Ｃｌｑ结合能力）类似的单克隆－抗ＰＬＡ２Ｒ抗体的存在，并且也有ＣｌＣ３／Ｃ５ｂ９，由此表ｑ／明，与以往的ＭＮ的对比中发现，在这种特殊情况下，ＩｇＧ４和ＭＢＬ是主要激活补体经典途径的主要因素。这些分子插入到细胞膜后，ＭＡＣ是由’１９［足细胞通过胞内运输，然后随着尿液清除，细胞膜的修复相当迅速２２］。因此，不同于在其他情况，在ＭＮ中，ＭＡＣ激活了足细胞，导一２２［］致系列不良反应。过量的ＲＯＳ（活性氧）通过ＮＡＤＰＨ氧化酶的上调最终导致肾小球基底膜（ＧＢＭ）的变化以及某些金属蛋白酶％的合成，从而破坏ＣＢＭ。产生的其他细胞外基质成分（ＩＶ型胶原，层粘连蛋白，硫酸肝素，纤维连接蛋白）会增厚基底膜，并增加周围免疫复合物沉积。肌动蛋白微丝聚集改变了足细胞的细胞骨架随后足细胞逐渐消失。此外，肌动蛋白的解离改变了肾小球滤过屏障功能的完整性。最后，随着足细胞的凋亡肾小球滤过屏障的改变，导致大量蛋白尿，这就是ＭＮ的主要形成机制。３．抗ＰＬＡ２Ｒ抗体的检测方法及应用过去的几年里通过一些研宄将抗ＰＬＡ２Ｒ抗体作为评估他们的诊一旦ＰＬＡ２Ｒ被确定为ＭＮ的主要靶抗原断和预后监测的指标。，产生相应的抗体则被认为是与血清学相关的免疫疾病。事实上，ＭＮ患３２ ＾者中检测出抗ＰＬＡ２Ｒ抗体阳性的只有５２％和８２％阳性率，但特异性６２４－ｆ，］可达到约７０８０％，这有可能取决于测定方法的选择（Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹法，间接免疫荧光法，或ＥＬＩＳＡ等）和样本的采集。最近，通过６［２５，〗使用商业试剂盒开展血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体的ＥＬＩＳＡ试验，采用间一２５［］接免疫荧光试验方法检测得到致的认可。尽管目前免疫荧光试验似乎能够检测到所有的抗ＰＬＡ２Ｒ抗体，但是近期有表明在ＰＬＡ２Ｒ的呈免疫原性的抗原表位可以提供更多有助于诊断ＭＮ的方法有些因素可以解释抗ＰＬＡ２Ｒ抗体的阳性率为什么达不到１００％。事实上，只有高滴度的抗ＰＬＡ２Ｒ抗体表明ＭＮ的可能性大，尽管低浓度不能排除ＭＮ，不管使用何种检测方法有２０％至３０％的ＭＮ患者的抗ＰＬＡ２Ｒ抗体和抗ＴＨＳＤ７Ａ抗体均为阴性。迄今未发现的其他抗原结构也可能在ＭＮ的发病机制中发挥作用一些针对于足细胞。比如６２７［，［＾ＭｕｒｔａＳ］浆的抗体，如醛糖还原酶、超氧化物歧化酶，和ａ烯醇化酶等人注意到ＭＮ患者血清的这些抗胞浆抗体发生率高，其中１０％的患者所有抗体都呈阳性（包括抗ＰＬＡ２Ｒ抗体）和２０％均为阴性。不同的抗足细胞抗体共存表明ＭＮ发病机制复杂，涉及到很多靶抗原，一些还未被发现其中的。然而，这些抗胞浆抗体从细胞质迁移细胞膜表面，与ＰＬＡ２Ｒ相互作用的机制及其临床意义，需要更精确的研宄２８［］来阐述其发病机制。最后，Ｓｖｏｂｏｄｏｖａ等人发现，在某些情况下，免疫活性丧失后仍有蛋白尿。研究结果显示２２％的ＭＮ患者抗ＰＬＡ２Ｒ抗体阳性，而有５９％的患者ＰＬＡ２Ｒ抗原在相应的活检中呈阳性。另一一方面，在些情况下，抗ＰＬＡ２Ｒ抗体在红斑狼疮、结节病、乙梨肝炎感染和癌症等继发ＭＮ的患者中检测的灵敏度在８０和１００％之２９’３Ｇｆ］。间，表示ＭＮ合并其他疾病时的灵敏度较高这种假设是发生．在４０岁至５０岁（类似ＭＮ的发病年龄）并具有高患病率的某些肿瘤３３ ３１［ＨＢＶ感染的某些地理区域】ＰＬＡ２Ｒ（肺，大肠，或胃）和。因此，抗抗体的滴度越高ＭＮ的检出率越高，但目前确诊仍需要进行肾活检。一个新的视角然而，抗ＰＬＡ２Ｒ抗体测定开辟了：在某些时候，血清学诊断在ＭＮ将取代病理学。４．抗ＰＬＡ２Ｒ抗体预测ＭＮ临床进展“”／传统上，ＭＮ的自然发展历程被描述为三分法，１３的患者将自行缓解，１／３的患者会出现不同程度的持续性蛋白尿但无肾功能恶３２［】１／３ＥＳＲＤ（终末期肾病），化，最后的患者进展至。然而它可能一０需要几个月到５年才能达到个完全缓解（尿蛋白排泄量为．３克／天）或部分缓解（尿蛋白排泄量为３．５克／天，峰值降低超过５０％，伴３３［］随着稳定的血清肌酐）。在这方面，ＭｃＱｕａｒｒｉｅ等人观察到，在确７５％的ＭＮ患者预期至少有一部分缓解诊ＭＮ后的５年内大约有（无论是自发的或治疗引起的）。一另方面，免疫抑制治疗ＭＮ是有效的，但有副作用，不应该应用于存在高风险的患者。目前通过对蛋白尿和血清肌酐的检测来评估Ｍ高风险的患者及预测结果并指导治疗，但我们更需要准确的预后标志物评估。抗ＰＬＡ２Ｒ抗体的测定标志着ＭＮ患者的个体化医疗管理、的开始，用实证的方法评估抗体滴度疾病的活动和治疗效果的之间的关系进行评估。’’２一６１２６］由Ｂｅｃｋ［等人首先发现的些研究证实抗ＰＬＡ２Ｒ抗体和２５２６［】，ＭＮ活动性之间的关系（尿蛋白、血清白蛋白水平）。他色加等人报道根据尿蛋白的程度来表现抗ＰＬＡ２Ｒ抗体滴度与疾病活动性有很强的相关性。他们观察到，在发病期的抗体水平高，在自发缓解或。治疗后有所缓解的情况下抗体水平下降，在疾病复发再次增加此外，－观察抗ＰＬＡ２Ｒ抗体水平与肾损伤指标呈正相关，如尿卩２微球蛋白、３４ 尿ＩｇＧ、血清肌酐等，表明了血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体滴度与疾病活动性的相关。更重要的是，这些试验者观察到抗体滴度可以预测临床结果，ｖ一因为那些高抗体滴度的人很难达到自发缓解（４％ｓ３８％）。在另份报告，高抗ＰＬＡ２Ｒ抗体滴度患者很少有缓解（自发或治疗引起的）Ｍ一。个独立危险因素抗ＰＬＡ２Ｒ抗体滴度是没有达到缓解的，而不是蛋白尿。因此，具有较高的滴度的抗ＰＬＡ２Ｒ抗体患者疾病活动度。越高，越不可能自发缓解，他们可以从早期免疫抑制治疗方案中受益５．抗ＰＬＡ２Ｒ抗体与ＭＮ活动性的关系Ｂｅｃｋ等人描述了抗ＰＬＡ２Ｒ抗体与ＭＮ活动性之间的关系：抗体６］［滴度的降低可使蛋白尿下降，疾病可自发缓解和治疗缓解。他们通过海曼肾炎模型建立观察出了膜性肾病发生机制中病理分子学的变化，其中抗体滴度下降后蛋白尿仍然存在，也支持抗ＰＬＡ２Ｒ抗体致病作用：ＭＮ的免疫期必须在临床表现出来之前得到控制。延迟的临床反应可能是由于需要时间清除免疫复合物、足细胞的恢复和滤过膜结构损伤修复，这对于恢复肾小球基底膜功能完整性的具有重要意义。ｆ３５％表明了抗另外两项研宄ＰＬＡ２Ｒ抗体滴度下降和尿蛋白减少之间的关系。在抗ＰＬＡ２Ｒ抗体含量的变化总是先于蛋白尿的变化：在免疫抑制治疗开始后抗体滴度迅速下降，而蛋白尿在接下来的－２４个１２月缓慢下降。另外，在免疫抑制治疗开始后，抗ＰＬＡ２Ｒ抗体滴度在前三个月下降到８１％，其后维持在低水平，而在前三个月内。因此尿蛋白下降虽然只有３９％，但在未来２４个月继续缓慢下降，ＰＬＡ２Ｒ一个即将缓解的过程阅在抗抗体下降可能表明。６．抗ＰＬＡ２Ｒ抗体导ＭＮ治疗及预后３５ 根据目前的指南建议通过蛋白尿和肾功能（血清肌酐）来监测对治疗的反应，这些参数描述了免疫反应的结果。通过在治疗过程检测抗ＰＬＡ２Ｒ抗体滴度，对疾病的活动度进行评估。在这方面，ＢｅｃｋＭ等人通过对３５例患者应用利妥昔单抗治疗后的进行长期随访，他们观察到５９％和８８％的患者检测不到抗体的患者经过１２个月的治疗３３％后，与０％和的患者持续存在抗体进行对比，分别在１２个月和３７［］２４个月完全或部分缓解。同样，Ｂｅｃｈ等人观察到免疫治疗完成后的抗体水平预测的长期结果：与没有持续抗体的患者进行对比，在治疗５年后检测不到抗体的患者中有５８％是持续缓解。因此，抗ＰＬＡ２Ｒ抗体的检测似乎对治疗的反应进行评估是有效果的，可以预测ＭＮ患者的长期预后。７．抗ＰＬＡ２Ｒ抗体针对ＭＮ的个体化治疗首先，低滴度的抗ＰＬＡ２Ｒ抗体提示疾病活动性的程度低，可以延迟进行免疫治疗。其次，患者抗ＰＬＡ２Ｒ抗体滴度若很高，即使尿８－９蛋白小于克／天，肾功能没有下降的前提下，也需要进行免疫治疗３８３９［］。第三，在几个月的治疗后，抗体滴度仍然持续高滴度，表明更换不同的治疗方案可能会更合适。最后，对治疗无效的持续性蛋白。尿，检测不到血清抗体的患者疾病最有可能存在免疫未激活状态在这些情况下，有其他很长病史的患者继发局灶节段性肾小球硬化和肾小管间质损伤可以解释为何有残余蛋白尿，所以可不必应用免疫抑制４Ｑ［］治疗。虽然这些言说很有吸引力，但抗ＰＬＡ２Ｒ抗体滴度的临界值仍有需要大量的研究去定义及验证这些结果。总之，抗ＰＬＡ２Ｒ抗体的测定是诊断原发性ＭＮ的很有意义的指标，可研究出不用肾活检的，但与其他抗体的联系仍有待定义与验证指标。因抗ＰＬＡ２Ｒ抗体滴度与免疫活动度和疾病进展结果相关，可３６ ｉｍ＿一作为指导治疗预后的项指标。对于抗ＰＬＡ２Ｒ抗体的测定可指导临床实践看似很有前景，尽管如此，我们还仍需大量高精准的临床研宄试验和临界值的定义及验证来支持这些研宄结论。此外，这些初步数据应增加样本量，进行更大的研究并给予足够的随访期间来评估预后。３７ 参考文献［１］ＳｗａｍｉｎａｔｈａｎＳ．，ＬｅｕｎｇＮ．，ＬａｇｅｒＤ．Ｊ．，ｅｔａｌ．ＣｈａｎｇｉｎｇｉｎｃｉｄｅｎｃｅＭ－ｏｆｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｉｎＯｌｍｓｔｅｄＣｏｕｎｔｙｉｎｎｅｓｏｔａ：ａ３０ｅａｒ，ｙｒｅｎａｌｂｉｏｓｓｔｕｄ．ＣｌｉｎｉｃａｌｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｅｔｏｆｐｙｙｉｊｙ＾Ｎｅｈｒｏｌｏ．２００６１３：４８３４８７．ｐｇｙ；（）２ＡｕｓｔｉｎＨ．Ａ．ＩｌｌＡｎｔｏｎｏｖｃｈＴ．Ｔ．ＭａｃＫａＫ．ＢｏｕｍａｓＤ．Ｔ．［］，，ｙ，ｙ，ｐ，ＢａｌｏｗＪ．Ｅ．Ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｎｅｈｒｏａｔｈｙ．ＡｎｎａｌｓｏｆＩｎｔｅｒｎａｌｐｐ１９９－Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２１１６８：６７２６８２．；（）－Ｓｃｈｗｅｓ？ＭｅｉｎＣｌ３ＴｏｍａｓＮ．Ｍ．ＢｅｃｋＬ．Ｈ．ｅｒｅｒ．ｅｔａ．Ｔｈｒｏｍ［］，，ｙｇ，－ｂｏ－ｓｏｎｄｉｎｔｅ１ｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ７Ａｉｎｉｄｉｏａｔｈｉｃｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｐｙｐｐｎｅｈｒｏａｔｈ．ＴｈｅＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ．２０１４３７１ｐｐｙ；２４－：２２７７２２８７．（）４Ｌｌｏｒｃａ０■Ｅｘｔｅｎｄｅｄａｎｄｂｅｎｔｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｍａｎｎｏｓｅ［］ｒｅｃｅｔｏｒｆａｍｉｌ．ＣｅｌｌｕｌａｒａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ．２００８６５９：ｐｙ；（）－１３０２１３１０．５ＨａｎａｓａｋｉＫ．，ＡｒｉｔａＨ．ＰｈｏｓｈｏｌｉａｓｅＡ２ｒｅｃｅｔｏｒ：ａｒｅｕｌａｔｏｒｏｆ［］ｐｐｐｇｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｓｅｃｒｅｔｏｒｈｏｓｈｏｌｉａｓｅＡ２．Ｐｒｏｓｔａｌａｎｄｉｎｓｙｐｐｐｇ－－ｉｉｄｓ００２８６９ａｎｄＯｔｈｅｒＬＭｅｄｉａｔｏｒ．２６：７１８２．ｐ；ＢｅｃｋＬＨＪｎｅ－６ｉｏＲＧＢａｍｂｅａｕＧｌＭｅ．．ｒ．Ｂｏ．．．Ｌ．ｅｔａ．ｔ［］，，ｇ，，ｙｐｈｏｓｈｏ－ａｓｅＡ２ｒｅｃｅｏｒａｓａｒｅａｎｐｌｉｐｐｔｔｇｔｔｉｇｅｎｉｎｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｐｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．ＴｈｅＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ．２００９３６１－１：１１２１．；（）７ＦｒｅｓｕｅｔＭ．ＪｏｗｉｔｔＴ．Ａ．ＧｕｍｍａｄｏｖａＪ．ｅｔａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａ［］ｑ，，，ｍａｏｒｅｉｔｏｅｒｅｃｏｎｉｚｅｄｂＰＬＡ２Ｒａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｉｎｒｉｍａｒｊｐｐｇｙｐｙ３８ 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综述－３９ＫａｔｔａｈＡ．ＡａｌｏｎＲ．ＢｅｃｋＬ．Ｈ．Ｊｒ．ｅｔａｌ．ＡｎｔｉｈｏｓｈｏｌｉａｓｅＡ［］，ｙ，，，ｐｐｐ２ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｉｎｒｅｃｕｒｒｅｎｔｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ａｍｅｉｌｏｆ－ｒｃａｎＪｏｕｒｎａＴｒａｎｓｌａｎｔａｔｉｏｎ１４ｐ．２０５１５５：１３９１３５９．；（）－－４０ＨｕＳＷａｎＷ－Ｆ－－．Ｌ．Ｄ．Ｇｏｕ．Ｊ．Ｌｅｉ．．ＭａＴ．Ａ．ＣｈｅｎＪ．Ｚ．［］，ｇ，，Ｑ，，ｇＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＡ２ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｈｏａ－ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｎｅｒｐａｔｈ：ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａａｎａｌｓｉｓ．ｐｙｙＪｏｕｒｎａ－ｌｏｆＮｅｈｒｏｌｏ．２０１４２７２：１１１１１６．ｐｇｙ；（）４４ 作者简介及在学期间所取得的科研成果作者简介及在学期间所取得的科研成果导师简介：：刘锋性别姓名：男学位：博士职称：教授主要社会兼职：中国民族卫生协会培训部全国肾病专家委员会副主任委员中国老年学学会骨质疏松分会委员、肾病组组中国医院协会血液净化中心管理分会委员吉林省医学会肾病专业委员会会副主任委员吉林省医师协会肾病分会副主任委员吉林省医学会风湿病分会委员通讯地址：长春市仙台大街１２６号，吉林大学第三临床学院肾内科作者简介：姓名：李思莹性别：女．出生日期：１９９１．１２２６民族：汉专业：内科学：（肾内科）指导教师刘锋教授科研成果硕士期间发表文章：１思莹王艺玻．〈〈ＣｓＣ（）李平，周江慧，刘锋，张芝，ｙ在糖尿病肾病早期诊断中的研究进展＞＞．（２）李思莹，张芝平，于晶，刘锋．〈〈ＰＬＡ２Ｒ和抗ＰＬＡ２Ｒ抗体在膜性肾病中的研宄进展＞＞．４５ 致谢三年的研宂生生活即将结束，在过去的日子里我收获了许多，在此、工作和生活中给予我支持和帮助的老师及同学们，我要向在学习表示最真挚的感谢！衷心感谢我敬爱的导师刘锋教授在我论文撰写中对我的细心的指导与帮助。。感谢各位评委老师来参加我的论文答辩，并给以我指导和帮助一最后，感谢我的家人直以来对我无私的支持和关爱，向所有关心和帮助过我的人致以深深地感谢和由衷的祝福。４６