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1、DOI:10.16421/j.cnki.1002-3127.2006.04.023·262·毒理学杂志2006年8月第20卷第4期JToxicolAugust2006Vol.20No.4中图分类号:R965.3文献标识码:A文章编号:1002-3127(2006)04-0262-03·综述·吐温80的安全性研究进展王庆利,彭健(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)关键词:吐温80;单次给药毒性;重复给药毒性;遗传毒性;生殖毒性;致癌性[7]吐温80(Tween80,polyoxyethylene80sorbitan动物则出现死亡
2、;(3)犬静脉注射给予吐温80乳剂,monooleate,聚山梨醇酯80),是一种非离子型表面活性出现了轻度到重度临床症状,反应强度与吐温80的剂剂,可用作乳化剂、分散剂、增溶剂或稳定剂等,并广泛量与给药速率相关。吐温80微乳剂6～15mgkg,3～应用于药物、食品等,其含量从不足1%～12%不4min给完,可见严重反应,表现为齿龈、腹部、口鼻部[1]等。国外对吐温80的安全性进行了深入的研究,已和(或)眼发红,面部和耳部周围膨胀,明显的烦躁不经积累了大量的资料,现对国外吐温80安全性研究结安,这可能与血浆组胺水平升高有关。但以较低的速果进行总结
3、,以供药物非临床研究及临床研究参考。率给药时(25～100mgkg,1.5～2h),仅出现轻微的组胺反应。以含有吐温80(8mg/kg)的溶剂单次给予依1非临床安全性研究托泊苷(40mg/m2,30min输注),出现一过性低血压1.1一般药理学研究家兔、猫和猴静脉注射吐(收缩压、舒张压、平均脉压显著降低)和皮肤反应(重温8050mg/kg导致轻微的一过性的血压降低,但犬的[8]度瘙痒等)。由于依托泊苷的剂量显著低于临床有降压效应会明显加强。这可能与犬血浆组胺水平升高效剂量,故认为该反应是溶剂吐温80的毒性所致。[2]有关。研究发现,静脉注射吐温8
4、0后犬释放组胺,从文献资料中获得的吐温80的半数致死剂量[3-4]而其他实验动物或人却不释放。即使剂量在低达(50%lethaldose,LD50)与最小致死剂量(minimumlethal0.3mg/kg(30s内)时,仍可导致组胺释放,继而发生[9-10]dose,MLD)见表1。从以上研究结果可见,吐温80[5]心动过缓和低血压。有一定的安全范围,但犬对吐温80十分敏感。胺碘达隆(Aminodarone)是一种抗心律失常药物,水溶性较差,因而采用了吐温80作为辅料制成静脉注表1吐温80在不同动物种属中的LD50和MLD射液。犬分别注射给予商
5、品化胺碘达隆注射液、自制动物种属给药途径LD50(g/kg)MLD(g/kg)的含有乙醇或吐温80的注射液,其中胺碘达隆的剂量小鼠静脉注射5.8相当,助溶剂分别为吐温80100mgkg、乙醇5mg/kg、小鼠腹腔注射8.1吐温8010mgkg。结果可见,吐温80组动物平均血压大鼠静脉注射1.791降低至少60%,而乙醇组未见降低,提示低血压主要大鼠腹腔注射6.8～10[6]是由溶剂吐温80所致。犬静脉注射0.51.2单次给药毒性研究目前已在多种动物中进行猫静脉注射0.5了多项单次给药毒性试验。(1)大鼠单次注射给予吐温80乳剂56mgkg,未见毒
6、性症状,未见血浆组胺水平1.3重复给药毒性研究[11]升高;(2)家兔单次给予吐温80200、500和800mg/kg,1.3.1经口给药毒性:小鼠和大鼠,给予每kg含有200mg/kg组未见明显影响。500mgkg组动物出现血0、3、6、12.5、25或50g吐温80的饲料,连续14d,实验管内溶血、血浆脱色和血细胞压积减小,在给药后3h过程中未见动物死亡,最高剂量组雄性大鼠平均体重内血清胆固醇和磷脂(卵磷脂)水平迅速升高,6～12h增量明显低于对照组。未见与吐温80相关的临床改达到高峰,24～48h后恢复到正常水平。800mgkg组变、绝对脏
7、器重量或相对脏器重量改变。以上述剂量连续给药13周,未见动物死亡,各给药组小鼠和大鼠作者简介:王庆利,药理学博士,研究方向:药品有效性与安全性评价。的平均体重改变与其对照组相似。未见与吐温80相关的临床改变、绝对脏器重量或相对脏器重量改变、大毒理学杂志2006年8月第20卷第4期JToxicolAugust2006Vol.20No.4·263·体观察和显微观察的损伤。以上研究结果提示,长期期缩短,卵巢无黄体,出现退变卵泡。与未给药对照组给予吐温80含量高达5%的饲料时,未见明显毒性。比较,给药动物的子宫和卵巢相对重量减轻。子宫上1.3.2消化道外
8、途径给药:(1)Fischer344大鼠静脉输皮层鳞状上皮细胞化生,该子宫细胞学改变提示有长[13][14]注吐温80(20min),剂
