抗乙型肝炎病毒治疗药物临床研究的关注问题(一).doc

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1、栏目标题作者部门d文内容化药药物评价>>临床安全性和冇效性评价抗乙型肝炎病毒治疗药物临床研究的关注问题（一）杨焕抗乙型肝炎病毒治疗药物临床研究的关注问（一）关于定义和诊断标准审评五部十室杨焕摘要：由乙型肝炎病毒（HBV）感染造成的疾病负担是全球、尤其是我国面临的一大难题。针对HBV治疗药物的研发领域正处于发展阶段的特点，本系列文章参考了今年最新的美国肝病协会（AASLD）、欧洲肝病协会（EASL）、亚太地区肝病协会（APASL）有关对HBV治疗的共识、欧盟抗乙型肝炎病毒治疗药物临床评价指南和我国的慢性乙型肝炎防治指南，针对我国抗乙型肝炎病毒治疗药物临床试验设计小

2、关注的问题和临床研究如何评价提出讨论和交流。众所周知，活动性的慢性乙型肝炎是…种严重的进展性疾病，其发牛肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞肝癌（HCC）这些长期并发症的危险性预计有15-40%,因此认为，有效的抗病毒治疗对于慢性乙型肝炎及其并发症非常关键。但是，抗病毒治疗并不适用于所有慢性乙型肝炎病毒感染的患者。HBV感染是一种复杂的疾病，可能会自行缓解，也可能会有各种各样的临床表现形式。这种疾病的病毒学表现和临床表现的多样性，要求我们在进行相关临床研究设计、做出治疗决定和选择治疗策略之前，必须首先要对HBV感染的自然史、感染后的免疫状态和演变有一定的认知。由于HBV感

3、染可造成各种各样的疾病状态，伴随我们对病毒复制和发病制的认识，需要对HBV所致的感染制定标准的定义，这也有助于对HBV感染所致疾病的分期。下面推荐使用的定义和诊断标准主要参考了AASLD、EASL、APASL有关对HBV治疗的共识、欧盟抗乙型肝炎病毒治疗药物临床评价指南和我国的慢性乙型肝炎防治指南（草案），这些定义依靠至少6个月的重复检测结果。%1.HBV感染自然史人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。经历HBV感染的人群转归不定，主要受感染者年龄、免疫应答和环境因素的影响。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在I韦I生（产）期和婴幼儿

4、时期感染HBV者中，分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染：其免疫功能正常患者HBV感染的自然史一般可分为3个时期，即免疫耐受期、免疫活跃（清除）期、非活动或低（非）复制期。1.免疫耐受期：特点是HBV复制活跃，血清HBsAg和HBeAg阳性，血清HBVDNA滴度较高（＞105拷贝/ml）,血清转氨酶正常或略微升高，肝脏组织学无明显异常。1.免疫活跃（清除）期：血清HBVDNA水平下降（HBVDNA滴度＞105拷贝/ml,但一般低于免疫耐受期），血清转氨酶水平持续或间歇升高，肝脏组织学有有轻度至重度坏死性炎症等表现。2.非活动或低（非）复制期：通常表现为H

5、BeAg阴性，抗・HBe阳性，HBVDNA检测不到（PCR法）或低于阈值，ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。在青少年和成人期感染HBV者中，仅5%-10%发展成慢性，一般无免疫耐受期。早期即为免疫活跃（清除）期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期为非活动或低（非）复制期，肝脏疾病缓解。无论是围生（产）期和婴幼儿时期,或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活动或低（非）复制期的HBV感染者中，部分病人又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前C区或C基因启动子区变异，即HBeAg血清转换伴选择岀不能产生HBeAg的HBV变异株，HBV再度活动，但HBeAg

6、阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。这些HBeAg阴性的部分患者可发生进行性HBeAg阴性肝炎，有持续性或间断性坏死性炎症，有相当程度的HBVDNA复制。目前HBeAg阴性慢性乙型肝炎已与HBeAg阳性肝炎分开，被确定为一种不同的疾病，需要单独分析。这两种慢性乙型肝炎有较大的基因型差异和地理差异，在临床试验设计中，也必须要考虑到这些差异。由上可知，HBV感染疾病的经历的3个时期的演变随获得HBV时的年龄和获得方式的不同而不同，因此也随地理区域的不同而有所不同，这对临床研究入选患者的选择有一定的意义。二、定义1)慢性乙型肝炎(ChronichepatitisB)

7、慢性乙型肝炎是由HBV持续感染所导致的肝脏慢性坏死性炎症病变。有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。2)非活动性HBsAg携带者状态(InactiveHBeAgcarrierstate)肝脏有持续的HBV感染，但没有进行性坏死性炎症性病变。3)乙型肝炎缓解期(ResolvedhepatitisB)以前有HBV感染史，但没有更多的活动性病毒感染或病变的病毒学、生化学或组织学证据4)乙型肝炎急性加剧和发作(AcuteexacerbationandflareofhepatitisB)血清转氨酶间断性升高，大于正常值上限

8、的10倍或大于基线值的2