肾细胞癌与VHL基因突变的研究进展.pdf

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1、东南大学学JSSoutheastUniv嚣．Med医Sc学iE版di；2⋯。15，Jun；34(3)：4⋯33-4⋯35·433··综述·肾细胞癌与VHL基因突变的研究进展王涛，陈明(1．东南大学医学院，江苏南京210009；2．东南大学附属中大医院，江苏南京210009)[摘要]泌尿外科医师面临的重要肿瘤之一是肾细胞癌(RCC)。VHL基因是一个典型的抑癌基因，它在RCC中的突变引起了人们的关注。RCC中普遍存在着VHL基因突变、杂合性缺失(LOH)及甲基化。pVHL是VHL的基因产物。泛素连接酶的组成成

2、分之一就是pVHL，它在细胞的增殖、凋亡和癌细胞的浸润、转移中起到了巨大的作用。作者就RCC中VHL基因的突变及其分子机制。以及VHL靶向治疗在临床中的应用作一综述。[关键词]RCC；VHL基因；分子靶向治疗；文献综述[中图分类号]R737．11[文献标识码]A[文章编号]1671-6264(2015)03—0433—03doi：10．3969／j．issn．1671—6264．2015．03．025肾细胞癌(RCC)的发病率很高，在泌尿系统中占核的亲和力比p30更高。第3位。按照组织学类型可分为透明细胞癌

3、、嫌色细研究表明，VHL基因的二级结构由两个区域组胞癌、乳头细胞癌、集合管肾癌等，其中透明细胞癌最成：分别为Ot区和／3区。其中复合物B-C(ElonginB—常见。手术治疗辅以免疫治疗是目前治疗肾癌的主要C)与Ot区连接；而缺氧诱导因子1Ot(HIF-lot)等底物方式。对于RCC的发病机制我们了解得不多，这给早则与区相连接。此关键结合位点的突变极有可能导期诊断和治疗肾癌带来了很大的麻烦。RCC的发生致了RCC的发生J。涉及到了很多基因。其中，VHL基因的研究是近年来1．2VHL基因对于RCC的作用学者们

4、研究的一个热点。RCC中普遍存在着VHL基1．2．1VHL基因与RCC起源之间的关系大量研究因的突变。学者们对VHL基因突变的研究极大地推表明：VHL基因的突变在RCC的发生中占据着主导地动了RCC的诊断治疗。作者对RCC中VHL基因的位，肿瘤的分裂、增殖、转移和浸润也都源于VHL基因突变及其分子机制，以及VHL靶向治疗在临床中的应介导的～系列因子。Mallory等的研究认为，肾脏上用作一综述。皮细胞的极化、分化以及初级纤毛形成都是源于VHL基因的表达。他们提出了关于RCC起源的一个可能1VHL基因的结构及

5、作用机制：VHL基因失活之后，肾小管上皮细胞极化、初级1．1VHL基因的结构纤毛的形成也随之发生了障碍，这些都导致了RCC的VHL基因是得名于VHL综合征(VonHippel-形成。LindauSdisease)。Latif等¨首先将VHL基因定位于1．2．2RCC受VHL—HIF途径的影响(1)VHL—HIF染色体3p25—26。VHL编码序列中含有3个外显子，途径。研究表明，机体的乏氧反应主要是由HIF乏氧其中第2外显子能够转录可变剪接的mRNA。VHLm诱导因子介导的。在常氧情况下，HIF—中的氧依赖

6、RNA编码产生的蛋白产物分别为p19和p30，学者们性降解结构域ODDD与pVHL上的端相结合，这就曾经认为p30降解产生p19，但事实证明p19是位于是所谓的VHL-HIF途径_5J。泛素化之后，ODDD即被VHL基因54号密码子上的转录异构体j，它与细胞降解。然而，在缺氧的情况下pVHL上的端无法与[收稿日期]2014-11—13[修回日期]2015—1—27[基金项目]国家自然科学基金资助项目(81370849、81300472、81202034)[作者简介]王涛(1989一)，男，江苏苏州人，在读硕

7、士研究生。E-mail：wangtao6231I1@126．com[通信作者]陈明E。mail：mingchenseu@126．tom[引文格式]王涛，陈明．肾细胞癌与VHL基因突变的研究进展[J]．东南大学学报：医学版，2015，34(3)：433—435·434·东南大学学报(医学版)2015年6月，34(3)ODDD相结合，HIF就无法被降解。由此我们可以想98％，Sukosd等_l通过大量实验检测到3pLOH几乎到，在RCC中，由于VHL基因失活，缺乏有作用的存在于每个微小肾癌中(直径约4—9mm)

8、，这说明pVHL，HIF也就无法被降解。3pLOH发生在肾癌的早期。但是LOH在肾癌的3p中在RCC中，缺氧无法避免，HIF异常表达于缺乏呈现出一种不连续的分布。其中有几个高发区，它们pVHL调解的RCC中。HIF产生的大量下游产物，例呈斑带状分布于3p12。13，3p14．2．3p21．3和3p2526如：VEGF、TGF-OL、cxcR4、cAlx等，能够促进RCC的发区域。生发展71。HIF的高表达导致了V