2998例毛细支气管炎患儿流行病学特点及流行趋势分析

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：１０１８３分类号：Ｒ７２５．６单位代码研究生学号１密级：公开：２０１４７３４０９吉林大学硕士学位论文专业学位）（２９９８例毛细支气管炎患儿流行病学特点及流行趋势分析Ｅｅｍｉｏｌｏｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｅｉｄｅｍｉｏｌｏｉｃａｌｐｉｄｇｐｇａｎａｌｙｓｉｓｏｆ２９９８ｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ作者姓名：张英类别：临床医学硕士领域（方向）：儿科学指导教师：成焕吉教授培养单位一医院：白求恩第２０１７年５月 未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博士（或硕士）学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研宄做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：＞门年Ｔ月ｑ曰 2998例毛细支气管炎患儿流行病学特点及流行趋势分析Epidemiologicalcharacteristicsandepidemiologicalanalysisof2998childrenwithbronchiolitis作者姓名：张英领域（方向）：儿科学指导教师：成焕吉教授类别：临床医学硕士答辩日期：2017年5月31日 前言毛细支气管炎是一种儿童常见的呼吸系统疾病，主要是病毒感染引起，有明显的季节性，在北美洲12月份发病率最高。本病的病理特点主要是小气道上皮细胞的水肿、坏死和粘液分泌增加。症状和体征通常开始于咳嗽、鼻炎，进[1]而进展为气喘、呼吸急促和/或鼻翼煽动。虽然大多数毛细支气管炎症状较轻，然而近3%1岁以内毛细支气管炎患儿需要住院治疗。本病的发病率高，患儿经过有效的治疗后基本可以痊愈，但也有部分患儿患病后自身的气道敏感性明显增高，约1/3毛细支气管炎患儿可能发展为哮喘，影响日后正常的生活及学习。近几年毛细支气管炎的发病率逐年增高，许多国外学者对此做了大量的流行病学研究。回顾性研究发现在北美洲，从1980年开始毛细支气管炎患儿需要住院治疗的人数显著提高，在1岁以内或更小的儿童中，毛细支气管炎年住院[2]率从1980年的12.9‰增加1996年的31.2‰。目前毛细支气管炎属于多发病、高发病，1岁以内的婴儿毛细支气管炎的患病率约为18-32%，2岁以内儿童的患病率为9-17%，大约1-3%的毛细支气管炎患儿需要住院治疗，最常见的是年[3][4]龄小于6个月的婴儿。毛细支气管炎流行季节一般是冬季和初春。毛细支气管炎危险因素包括：先天性心脏病、慢性肺部疾病特别是具有肺动脉高压、房室传导阻滞或充血性心力衰竭的婴幼儿、过敏性皮炎、男孩、哮喘家族史。其中先天性心脏病、唐氏综合症、神经系统疾病或免疫缺陷的儿童容易出现严重[5]喘息。毛细支气管炎患儿病程中易合并腹泻症状，另外还可出现心肌损害、肝损害，且少数患儿出现心力衰竭、呼吸衰竭，甚至危及患儿生命。虽然近几年毛细支气管炎的发病率增加，为患儿的健康、家庭及社会带来沉重的负担，本研究主要是通过毛细支气管炎的流行病特点及流行趋向进行研究分析，在一定水平上为今后毛细支气管炎防治工作提供科学依据。I 中文摘要2998例毛细支气管炎患儿流行病学特点及流行趋势分析背景：毛细支气管炎是儿童常见的呼吸系统疾病，多见于婴幼儿。发病季节多为冬春两季，病原体多数为呼吸道合胞病毒，亦包括鼻病毒、流感病毒、腺病毒、副流感病毒等。毛细支气管炎的临床症状和体征包括低热、流涕、咳嗽、呼吸急促、气喘、肺部可闻及呼吸相哮鸣音等。本病病程一般5-15日，平均10日，多数患儿可自愈，但也有部分重症患儿可出现呼吸衰竭、心力衰竭、严重失代偿性呼吸性酸中毒及严重脱水等重症表现，甚至出现死亡。每年大约3％的1岁以下的婴儿因为毛细支气管炎住院治疗，加重了许多国家的财政负担，是全世界关注的儿童疾病之一。毛细支气管炎患儿多数愈后良好，但部分患儿毛细支气管炎后气道处于高反应性(AHR)状态，反复喘息以致最终发展为哮喘。而且近年来随着环境污染，毛细支气管炎的发病率增加，很多国内外学者认为毛细支气管炎与哮喘存在一定的关系。虽然毛细支气管炎是常见病、多发病，且与儿童哮喘发病相关，但是临床上缺乏统一有效的干预措施及预防措施，所以近几年国内外学者针对毛细支气管炎的临床特点进行相对全面的研究。许多国外学者发现不同地区毛细支气管炎的发病趋势及流行病学特点有着一定程度的差别，我国国内病人流动性大，南北地区存在明显气候差异，对于毛细支气管炎流行病学特点的资料并不全面。目的：本研究对2005年1月到2014年12月10年间2998例毛细支气管炎住院患儿临床资料进行全面统计分析。探讨本地区毛细支气管炎的流行病学特点及发病趋势，为毛细支气管炎的干预措施提供一定的参考。方法：本研究采用回顾性分析的方法，对吉林大学第一医院小儿呼吸科（儿内一科）自2005年1月到2014年12月2998例毛细支气管炎住院患儿基本信息进行调查和统计，收集的数据包括：住院患儿的年龄、性别、发病季节、住院时II 间、是否合并基础疾病、是否继发胃肠道紊乱、心肌酶学改变、反复喘息有关的高危因素，其中包括喘息史、家族过敏史等方面的数据。结果：(1)总体特点：2005年1月至2014年12月我科共收治毛细支气管炎儿童病人2998例，占小儿呼吸道疾病的14.576％，低于较国外的统计数据。其中男童患儿共2356例，占毛细支气管炎患儿总数的78.586％，其比率高于国外；女童共642例，占21.414％；平均年龄6.38±3.489月，各年龄段以3-8月婴儿患者比例最高，占62.141％；平均住院天数7.78±3.472天；冬春两季为本病的高发季，占全年发病率的72.215％。所收集病例中同时患有先天性心脏病的有156例，腹股沟斜疝37例，唐氏综合征(21-三体综合征)1例，腭裂3例。毛细支气管炎病程中继发胃肠道紊乱比例25.984％，心肌损害17.612％，肝脏损害5.003％。(2)流行病学特点：毛细支气管炎住院病人人数并无明显变化。但男性住院病人的比率有减少趋势(P<0.01)；夏秋两季毛细支气管炎患儿的发病率呈上升趋势(P<0.05)；前后五年年龄比较3-8月及9—11月人数在增多(P<0.01)。(3)反复喘息患儿高危因素分析：男性患儿较女性患儿更易复发(P<0.01)，有家族过敏史的患儿更易出现反复喘息(P<0.01)；有基础疾病的患儿容易反复喘息(P<0.01)。结论：(1)毛细支气管炎住院患儿男孩多于女孩，3-8月的婴儿容易患病。本地区好发季节是冬春两季，毛细支气管炎患儿病程中胃肠道功能紊乱最多见，其次为心肌酶学升高，肝脏转氨酶升高在三者中最为少见。(2)流行病学特点：近几年女孩住院人数增多，非流行季节患病人数增加，<1岁的患儿住院病人增多；(3)男性、有家族过敏史、有基础疾病的毛细支气管炎患儿更容易发生反复喘息。关键词：毛细支气管炎，流行趋势，流行病学特点，回顾性研究III AbstractEpidemiologicalcharacteristicsandepidemiologicalanalysisof2998childrenwithbronchiolitisBackground:Bronchiolitisisacommonrespiratorydiseaseinchildren,generallyoccurininfantsandyoungchildren.Theincidenceseasonmorecommoninwinterandspring,thepathogensaremostlyrespiratorysyncytialvirus,aswellasrhinovirus,influenzavirus,adenovirus,parainfluenzavirus.Clinicalsymptomsandsignsofbronchiolitisincludelowfever,runnynose,cough,shortnessofbreath,asthma,respiratoryrales,andgraduallymanifestedasnasalincitement.Thecourseofthediseasegenerally5-15days,anaverageof10days,mostchildrencanself-healing,buttherearesomecriticallyillchildrencanoccurrespiratoryfailure,heartfailure,severedecompensatedrespiratoryacidosisandseveredehydrationandotherseveremanifestations,evendeath.About3%ofinfantsunder1yearoldarehospitalizedforbronchiolitis,increasingthefinancialburdenofmanycountriesandareoneoftheworld'schildren'sdiseases.Aftertreatment,mostcanbecured,butsomechildrenwithbronchiolitisaftertheairwayinthehighreactivity(AHR)state,repeatedwheezingandeventuallydevelopedintoasthma.Andinrecentyearswiththeenvironmentalpollution,theincidenceofbronchiolitisincreased,manydomesticandforeignscholarsbelievethatbronchiolitisandasthmathereisacertainrelationship.Althoughbronchiolitisisacommondisease,frequently-occurringdisease,andtheincidenceofasthmainchildren,buttheclinicallackofuniformandeffectiveinterventionsandpreventivemeasures,soinrecentyearsdomesticandforeignscholarsfortheclinicalcharacteristicsofbronchiolitisinarelativelycomprehensivestudy.Manyforeignscholarsthroughmanydatastatisticsandanalysis,foundinmanyareasoftheincidenceofbronchiolitisandepidemiologicalcharacteristics,butChina'sdomesticdatacollectionisnotcomprehensive,follow-upIV isnottimely,thepatientmobility,lackofthisthestudy.Aim:Thispaperreviewed2998infantsilledwithbronchiolitisfromJanuary2005toDecember2014.Tryingtounderstandtheepidemictrendofbronchiolitis,interventionstoprovidesomeevidences.Methods:2998medicalrecordsofinpatientchildrenduring2005—2014werereviewedandanalysedbyrestrospectivecohortstudyinthispaper．Thedatacollectedincluded:hospitalizedpatientsAge,sex,seasonofonset,lengthofhospitalstay,underlyingdisease,andriskfactorsassociatedwithrecurrentwheezing,includingwheezinghistory,familyhistoryofallergies,andsecondarygastrointestinalandcardiacdiseases.Result:(1)Generalcharacteristics:FromJanuary2005toDecember2014,ourdepartmenttreated2998casesofbronchiolitischildren,accountingfor14.576%ofrespiratorydiseasesinchildren,lowerthantheforeignstatistics.Theaverageagewas6.38±3.489months,withthehighestnumberofmalesandfemales(62.141%).Theaverageageofthechildrenwas62.141%.Theaverageageofchildrenwas62.141%Thenumberofdaysofhospitalizationwas7.78±3.472days,andthehighincidenceofthediseasewas72.215%inwinterandspring.Therewere156casesofcongenitalheartdisease,37casesofindirectinguinalhernia,1caseofDown'ssyndrome(21-trisomy),and3casesofcleftpalate.Bronchiolitisinthecourseofsecondarygastrointestinaldisordersaccountedfor25.984%,myocardialdamage17.612%,liverdamage5.003%.(2)Thecharacteristicsofepidemiologicalfeature：Therewasnosignificantchangeinthenumberofpatientswithbronchiolitis.Therateofboybronchiolitiswasdescreased(P<0．01)．Theincidenceofbronchiolitisinsummerandautumnwasontherise(P<0.05).Thenumberofaged3-8mand9-1lmwasbiggerin2005—2009thanthatin2009—2014(P<0.01)．V (3)Riskfactorsforrecurrentwheezing:MalesaremorelikelytogetrecurrentWheeling(P<0.01).Childrenwithfamilyhistoryofallergiesaremorelikelytohaverecurrentwheezing(P<0.01);Childrenwithorwithoutunderlyingdiseasesarepronetorecurrentwheezing(P<0.01).Conclusion:(1)Bronchiolitishospitalizedchildrenmorethangirls,3-8monthsofthebabypronetoillness,popularseasoniswinterandspring,bronchiolitisinchildrenwithgastrointestinaldysfunctioninthecourseofthemostcommon,followedbymyocardialdamage,Liverinvolvementistheleastcommonamongthethree.(2)Epidemiologicalcharacteristics:Inrecentyears,thenumberofgirlsinhospitalincreased,thenumberofnon-epidemicseasonincreased,<1-year-oldchildrenincreasedinpatients;(3)Male,familyhistoryofallergy,childrenwithunderlyingdiseasesaremorepronetorepeatedwheezing.Keywords:Bronchiolitis,epidemictrends,epidemiologicalcharacteristics,retrospectivestudyVI 目录第1章绪论..........................................1第2章文献综述..........................................3毛细支气管炎的研究进展...................................32.1定义...............................................32.2病因学.............................................32.3危险因素...........................................32.4流行趋势...........................................52.5发病机制...........................................62.6治疗...............................................62.6.1白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特钠）................72.6.2支气管舒张剂..................................72.6.3糖皮质激素....................................72.6.4吸入高渗性盐水................................82.6.5抗生素........................................92.6.6抗病毒药物....................................92.6.7胸部物理治疗..................................92.6.8未来方向.....................................102.7毛细支气管炎与哮喘的关系........................10第3章材料与方法.......................................123.1总体特点..........................................12VII 3.2各年份毛细支气管炎发病率的差异....................163.3前后5年毛细支气管炎流行趋势变化..................173.410年间毛细支气管炎平均住院天数的差异.............203.5反复喘息患儿高危因素分析..........................21第4章讨论.........................................244.1流行病学特点......................................244.2流行趋势变化......................................264.3反复喘息高危因素分析..............................26第5章结论.........................................28第6章今后研究方向.....................................29参考文献................................................30作者简介及在学期间所得的研究成果........................38致谢................................................39VIII 英文缩写词表英文缩写英文全称中文全称RSVrespiratorysyncytialvirus呼吸道合胞病毒ThhelperTcells辅助性T细胞TreghelperTcells调节性T细胞IL17interleukin17白细胞介素17TGF-βtransforminggrowthfactor-β转化生长因子-βAPCantigenpresentingcell抗原呈递细胞IFN-γinterferon-γ干扰素γIL-4interleukin4白细胞介素4ICSinhaledcorticosteroids吸入型糖皮质激素AHRairwayhyperreactivity气道高反应性IX 第1章绪论毛细支气管炎是2岁以下的婴幼儿以病毒感染为主的呼吸道疾病，以咳嗽、喘促、呼吸困难为主要临床表现。在美国，毛细支气管炎是指年龄在24个月以下儿童的一种喘息性疾病，但在欧洲，毛细支气管炎是指年龄小于12个月的儿[5]童第一次喘息发作的疾病。毛细支气管炎除了是各个国家的重大财政负担，也是发展中国家的呼吸道感染死亡的重要原因。本病好发于冬春季节，男性患儿多于女性，呼吸道合胞病毒感染（RSV）大约占50-80％。毛细支气管炎的患儿1岁以内的患病率是18-32%，2岁以内的患病率为9-17%。大约1-3%的毛[3]细支气管炎患儿需要住院治疗，年龄小于6个月的小婴儿为主要的发病人群。主要病理改变：病变主要侵及直径75-300um的细支气管，病毒复制导致内皮细胞坏死、脱落，炎性细胞侵袭，管壁水肿，粘液分泌增加和纤毛作用受损，迁移白细胞和脱落的细胞，坏死的碎片及纤维素全部或部分阻塞毛细支气管，并引起支气管平滑肌挛缩，阻塞的远端的肺泡中吸收的截留空气导致局部肺不张。以上病理变化导致体内酸碱代谢失衡，缺氧导致的低氧血症和代谢性酸中毒，二氧化碳蓄积导致的高碳酸血症、呼吸性酸中毒，还包括呼吸性碱中毒。毛细支气管炎多以咳嗽、喘息为主要表现，一般有2-4天的低热、鼻充血和流鼻涕，伴有下呼吸道疾病的症状，包括咳嗽、呼吸急促、鼻翼煽动和三凹征阳性，并可在听诊时听到呼气相哮鸣音。少数重症患儿可发生心力衰竭或呼吸功能衰竭，甚至危及生命，毛细支气管炎虽然治愈率很高，但也有部分患儿死亡,并且与[1]日后的反复喘息及发展为哮喘有密切关系，甚至危及儿童健康。参考国外文献发现，毛细支气管炎与许多危险因素相关，这些危险因素包括早产、被动吸烟、年龄小、缺乏母乳喂养、营养不良、慢性肺部疾病、先天性心脏病、房室传导阻滞、男性、种族、病毒感染、入院时体重低、多胎妊娠、母亲在怀孕期间吸烟、过敏性皮炎、新生儿期机械通气、孕期过敏或哮喘的母亲、出生的季节、较低的社会经济地位、唐氏综合征、环境污染、生活环境高[6]度>海拔2500米及剖宫产。对于毛细支气管炎的发病及流行趋势国外学者近几年做了大量的相关工[2]作，KingVJ等发现从1980年开始毛细支气管炎住院治疗的人数显著提高。1 在1岁以内或更小的儿童中，毛细支气管炎每年住院率从1980年的12.9‰增加1996年的31.2‰。虽然婴儿毛细支管炎的住院率从1988年到1996年大幅增加，[7]其他下呼吸道疾病的住院率并没有很大的变化。Hasegawa等针对美国2000-2009年毛细支气管炎的流行趋势进行研究，发现毛细支气管炎住院发病率从17.9‰下降到14.9‰，与此相反，使用机械通气的毛细支气管炎显著增加，且住院费用增高。在巴西圣保罗的艾伯特爱因斯坦医院对2006年3月到2007年7月的77例毛细支气管炎患儿进行研究，65%为男性，平均年龄为6±4个月,近一半的婴儿年龄小于六个月，近3/4的患者至少有一个近亲属（母亲、父[8][4]亲或兄弟）有过敏。Stockman等研究1997年到2006年10年间550例下呼吸道感染住院的患儿，其住院率占儿童住院的24％。其中小于1岁的婴儿住院率为26％，小于3个月的婴儿，住院率为最高（48.9％），其次为3～5个月（28.4％），大于1岁的最低（1.8％）。5岁以下的儿童每年估计有132000到172000的患儿因RSV相关感染住院。上述研究主要研究毛细支气管炎流行病学趋势及危险因素，但国内缺乏相应的研究。。另外，国内外学者更为关注的问[9]题是毛细支气管炎是否是哮喘的独立危险因素。Jackson等发现，婴儿期中度至重度RSV喘息性疾病不仅在儿童学龄前反复喘息发作，也是在6岁时发展为哮喘的危险因素。所以说早期干预治疗毛细支气管炎对预防哮喘发作至关重要，针对有危险因素的患儿及时进行预防措施，减少毛细支气管炎后反复喘息，减少哮喘的发病率。近年来我国关于毛细支气管炎的流行病学特点及流行驱势的报道相对较少，且临床资料并不全面。本研究项目通过回顾2005-2014年共2998例于吉林大学第一医院小儿呼吸科住院毛细支气管炎患儿的临床资料，经过对这些病例的基本信息包括性别、发病的年龄、发病的季节、住院天数及反复喘息的危险因素等这些情况进行统计分析，了解本病近10年来的发病特点及流行趋势，为本病的防治工作提供临床依据，同时分析毛细支气管炎后反复喘息的危险因素，为早期干预降低哮喘发病率提供重要的流行病学依据2 第2章文献综述毛细支气管炎的研究进展2.1定义毛细支气管炎是婴幼儿时期常见的一种病毒感染引起的呼吸系统疾病，多见于2岁以下的婴幼儿，尤其多见于6个月以下的婴儿。毛细支气管炎除了会[10是发达国家的重大财政负担，也是发展中国家的呼吸道感染死亡的重要原因11]。高收入国家1岁以内的婴儿大约10％患毛细支气管炎，其中2-3％需要住院治疗，婴幼儿毛细支气管炎的死亡风险小于0.5%，但对先天性心脏病（3.5%）和慢性肺疾病（3.45%）的患儿的风险明显增高。毛细支气管炎的临床症状和体征包括流涕、低热、咳嗽、呼吸急促、喘促、呼吸道及哮鸣音，逐渐表现为鼻[112]翼煽动，胸骨上窝、锁骨上窝及肋间隙凹陷。2.2病因学毛细支气管炎主要是病毒感染引起的，毛细支气管炎患儿中呼吸道合胞病[6]毒感染（RSV）约70％，而在冬季流行时RSV感染率高达80-100％。除RSV以外，其他病原体例如鼻病毒、人类偏肺病毒，流感病毒，腺病毒，冠状病毒，[7]流感病毒、副流感病毒等也可以引起毛细支气管炎。针对住院和门诊的毛细支气管炎的研究，76%的患者有呼吸道合胞病毒，39％鼻病毒，流感病毒10%，[1][13]冠状病毒2％，人偏肺病毒3％。Skjerven等在奥斯陆大学医院对123例患儿进行病毒检测，发现99例（80.5%）呼吸道合胞病毒阳性和21例（17.1%）[14]患者为其他病毒；5例（4.1%）儿童两种病毒阳性。李察等发现双病毒感染会增加ICU的住院率，此类病人以早产婴儿和患有慢性疾病的儿童居多。马奎[15]特等发现单独的RSV病毒感染和混合病毒感染的毛细支气管炎的病情相近，唯一的差别是前者住院时间的稍短。2.3危险因素20世纪90年代在英国和美国1岁以内的儿童因为毛细支气管炎死亡大约3 [5]2-3/100000。出生1月到3月之间的早产儿RSV毛细支气管炎的住院率最高，[16]这是因为经胎盘获得的母体免疫球蛋白的浓度较低。RSV中和抗体经胎盘传[1718]递发生在足月出生的婴儿中，因为大多数母体免疫球蛋白转移发生在怀孕晚期，早产儿可能错过IgG转移的高峰期，这一事实解释了部分早产儿患病风险高的原因。另外，尤其是<29周妊娠分娩且患有慢性肺部疾病和先天性心脏[19]病的婴儿，可能比没有患这种病的儿童更容易患RSV疾病。一些研究发现，妊娠29周或以后出生的早产儿比妊娠29周前出生的早产儿患RSV感染的风险[16,20-22]明显降低。相比之下，尚无有效的数据显示在29-36周出生的早产儿且没有慢性肺部疾病和先天性心脏病的婴儿的RSV感染住院率高于足月儿（≥37[16,20,21]周妊娠）。早产儿的慢性肺疾病的病例特点主要是气道损害、肺泡缺失、[23]有创通气引起的气道炎症及纤维化，以及氧需求量增高。这种肺损伤比单纯的早产更大程度地增加严重毛细支气管炎的风险。由于产前糖皮质激素的使用和表面活性剂替代治疗，以及改善通气支持疗法的应用，使现在许多早产婴儿比以前早产儿更健康。出生时有某些血液动力学异常的先天性心脏病的婴儿，特别是具有肺动脉高压或充血性心力衰竭的婴儿，比其他婴儿患严重毛细支气[24]管炎的风险更高，因为它们对抗呼吸道感染时增加心输出量的能力有限。肺高血压将无氧的血液从肺分流到全身循环中，导致进行性低氧血症。此外一些研究表明，男孩可能比女孩更容易患儿严重的RSV毛细支气管炎，这个发现与[916]其他呼吸道病毒感染观察到的性别差异相似，肺和气道发育和遗传因素的性别差异等可以解释这些。在北半球的温带气候，例如在美国，毛细支气管炎的发病通常在11月开始，[25]在1月或2月达到高峰，并在早春结束。全球监测数据表明，所有国家都会[2627]出现明显的毛细支气管炎的流行季节，但是高峰季和持续时间各不相同。母体RSV抗体浓度也有季节变化，在RSV季节晚期观察到的血清浓度显著高于[21,23]早期季节。母亲RSV抗体血清浓度较低（由于前一季节感染的母体免疫力减弱而导致）可能导致在RSV季节早期出生的婴儿中比在后期出生的婴儿更容[2829]易患严重疾病。这些观察发现在妊娠期接种RSV活体疫苗可能对婴儿可具[24]有有益的临床效果。环境和气象因素都会影响呼吸道病毒持续的时间，季节影响病毒的稳定性和人类的行为模式。雨季和寒冷的天气使室内拥挤，特别是4 在人口密度高的地区，这些都可能有助于病毒传播。纬度，温度，风，湿度，[30]降雨，紫外线辐射，云覆盖和RSV活性等之间有复杂的相互作用。一些研究发现毛细支气管炎住院率存在种族和族裔群体差异。居住在阿拉斯加西南部三角洲的阿拉斯加人和某些土著加拿大人RSV感染的住院率比美国大陆儿童高5[2728]倍。在纳瓦霍和白山居住的年龄小于2岁的儿童因RSV感染的住院率是美[2231]国2岁以下儿童总体发生率的三倍。这些差异可能与家庭居住拥挤，室内空气污染，缺乏自来水，以及由于居住在远离医疗保健设施的偏远村庄而导致[16,32,33]的入院门槛较低等有关。但由于研究数量有限，不能提供其他种族和种族群体的可靠估计数。此外还有早产儿支气管肺发育不良、神经系统疾病、免疫缺陷、被动吸烟、缺乏母乳喂养、病毒感染、入院时体重低，母亲在怀孕期间吸烟，过敏性皮炎，在新生儿机械通气，孕期过敏或哮喘的母亲，较低的社会经济地位，唐氏综合[47]征，环境污染，生活在地海拔高于2500米，与剖宫产等会加重儿童的疾病。2.4流行趋势[2]King等发现从1980年开始毛细支气管炎住院治疗人数显著提高，尤其1岁以内或更小的婴儿，毛细支气管炎年住院率从1980年的12.9‰增加1996年的31.2‰。虽然婴儿毛细支管炎的住院率从1988年到1996年大幅增加，其他下呼吸道疾病的住院率并没有很大的变化。然而在美国，2000和2009之间，我们发现毛细支气管炎住院率显著下降，住院率从17.9‰下降到14.9‰，与此[7]相反，使用机械通气的毛细支气管炎患儿显著增加，且住院费用增高。在巴西圣保罗的艾伯特爱因斯坦医院对2006年3月到2007年7月的77例患儿进行研究，65%为男性，平均年龄为6±4个月；近一半的婴儿年龄小于6个月。近3/4的患者至少有一个近亲属（母亲、父亲或兄弟）有过敏。12例早产儿（小[8]于37周的妊娠），其中有8例患儿在35至37周。研究1997年到2006年10年间550例因呼吸系统疾病住院的儿童，其住院率占儿童住院患者的24％。其中小于1岁的婴儿住院率为26‰，与上述无明显差异，小于3个月的婴儿，住院率为最高（48.9‰），其次为3～5个月（28.4‰），大于1岁的最低（1.8‰）。[4]5岁以下的儿童每年估计有132000到172000的患儿因RSV相关的住院。5 2.5发病机制毛细支气管炎大多是呼吸道合胞病毒感染引起的，由RSV引起的免疫应答可以是保护性的也可以是致病性的，并且似乎在血清阴性的婴儿初始感染和较大的儿童或成人中再感染之间存在功能差异。尽管在初次感染后诱导抗体和T细胞应答，并且在RSV表面糖蛋白中可检测的抗原性变化，但RSV可以在整[34]个生命期间再次感染。很多研究认为RSV毛细支气管炎发病机制及免疫应答与来自病毒复制的直接细胞损伤有关，T细胞介导的细胞免疫应答似乎对于在[35]感染期间的病毒清除是至关重要的。细胞免疫应答包括两个子集，T辅助17细胞（Th17）和调节T细胞（Treg），这两个亚类之间的平衡，可能在RSV毛细支气管炎的发病机理中起重要作用。当感染RSV时，支气管上皮细胞刺激分化成Th17细胞，同时抑制分化成[36]Treg细胞。Th17细胞产生IL-17，它的主要作用是刺激炎症反应并增强对细[3738]胞外细菌、真菌和病毒获得细胞免疫应答。由于IL-17受体在上皮细胞、内皮细胞、单核细胞和巨噬细胞上普遍存在，IL-17不仅使粘液分泌增多，还能够提高Th2细胞产生Th2细胞因子，例如IL-13等。IL-13是一种调节人气道高反应性、气道上皮黏液产生的关键因子，影响嗜酸性粒细胞迁移到肺部，也可[39]能使平滑肌痉挛。Treg细胞的主要作用是通过避免过度的效应T细胞活化和组织损伤来维持免疫平衡，从而有助于维持感染时体内平衡。Treg细胞通过产[40-42]生抑制性细胞因子IL-10和转化生长因子β（TGF-β）干扰T细胞的存活发挥功能，通过IL-2消耗、通过分泌直接消除效应细胞和抑制抗原呈递细胞[40,42-44]（APC）的成熟发挥作用。除了T辅助17细胞（Th17）和调节T细胞（Treg）之间的平衡作用，一些研究提供了在严重RSV感染期间Th1和Th2应答不平衡的论据，Th2优势以及RSV感染儿童的血清或鼻咽吸出物中IL-4浓度的增加，从而导致无效的病毒清除和增加的疾病严重性，另一方面降低Th1反应与血清[45-47]或鼻咽吸出物中IFN-γ浓度降低，从而使病毒清除率降低。2.6治疗毛细支气管炎转诊和入院的标准各个医院各不相同，并且对于这种病症的最佳治疗存在混乱和缺乏证据。毛细支气管炎的治疗主要是支持对症，包括吸氧、补液，抽吸分泌物以及鼓励进食，其它治疗包括支气管扩张剂、糖皮质激素、6 雾化高渗性盐水、白三烯受体拮抗剂、免疫球蛋白、单克隆抗体、抗生素、抗病毒治疗和胸部物理治疗等。2.6.1白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特钠）毛细支气管炎婴儿的半胱氨酰白三烯使呼吸道分泌物显着增加，这些物质[48]可能在该疾病的发病机制中起作用，白三烯受体拮抗剂剂，如孟鲁司特，已广泛应用于哮喘治疗。白三烯受体拮抗剂可以减少白三烯浓度、降低气喘和咳嗽等症状。因此，他们可能有一个潜在的好处是治疗毛细支气管炎患儿的喘息。白三烯途径参与毛细支气管炎发病，白三烯拮抗剂能减轻气道炎症，这意味着他们可能有助于减少毛细支气管炎的气道炎症，因此临床上我们经常应用白三[49]烯受体抑制剂如孟鲁司特治疗婴幼儿毛细支气管炎。2.6.2支气管舒张剂国内临床上经常应用支气管舒张剂治疗毛细支气管炎，但是美国儿科学会临床实践指南并不推荐使用，目前许多临床试验和文献的系统综述描述支气管扩张剂在治疗毛细支气管炎中的作用。其中最近一项对支气管扩张剂（肾上腺素除外）与安慰剂治疗包括1428例婴儿的细支气管炎进行的Meta分析结果显示，支气管扩张剂在临床评分方面产生短期的改善，但整体氧合情况或入院率[50][51]没有明显改善。Gadomski等发现支气管扩张剂如沙丁胺醇并不能改善患儿血氧饱和度，也不能缩短住院时间，支气管扩张剂在毛细支气管炎常规治疗中没有效果。所以支气管扩张剂是否可常规应用于治疗毛细支气管炎，仍存在很大争议。2.6.3糖皮质激素毛细支气管炎与哮喘有相似的发病机制，是免疫细胞介导的炎症反应，炎症细胞分泌炎症介质，而这些炎性介质可使气道平滑肌收缩，增加毛细血管通透性，引起气道相关腺体分泌增加，导致气管阻塞。毛细支气管炎与哮喘二者均有Th1类细胞因子产生的IFN-γ降低，而Th2类细胞因子产生的IL-4水平[52][53]显著提高，B淋巴细胞产生IgE水升高。Diaz等发现糖皮质激素会增加毛[54]细支气管炎受体的表达，而起到抗炎作用。Fernandes等研究的2596例毛细支气管炎患儿，发现应用糖皮质激素与安慰剂对照相比住院时间无明显差异，7 糖皮质激素虽然影响住院病人12小时内的临床严重程度评分，但在以后时间没有差异，所以不建议应用糖皮质激素治疗来减少住院日。糖皮质激素应用一般是局部吸入及口服或静脉应用。吸入型糖皮质激素(ICS)是目前临床上应用最广泛、抗炎作用最强的药物，且局部用药，副作用小。目前国内共识建议可试用雾化吸入布地奈德混悬液。吸入布地奈德后，雾化颗粒进入呼吸道，通过与糖皮质激素受体相结合影响了参与炎症反应的一些基因转录，强烈地抑制细胞因子介导的炎症反应，有较强抗过敏和抗渗出作用。有研究者提出，雾化吸入布地奈德后药物可直接到达气管、支气管，迅速改善患儿缺氧状态，并且显著提高临床用药效果。采用雾化吸入的方式全身不良反应减少，操作简单、用药量[55]少、时间较短。而Chao等研究发现雾化吸入布地奈德对于治疗毛细支气管炎并没有好处，住院时间并无缩短。布地奈德是否会缩短病程，减少住院时间存[56]在很大争议。Nq等表示短期全身应用糖皮质激素与安慰剂对照试验或其他干预措施相比，全身糖皮质激素的使用与对照组相比住院率或住院时间没有临床或统计学上的显着差异。但短期使用糖皮质激素可改善患儿早期的临床症状和生命体征的改善，例如喘鸣、血氧饱和度，呼吸频率，脉冲率，受益时间一般在3-6和6-12小时的时间。2014年美国儿科学会(AAP)对毛细支气管炎临床实践指南日进行修订，指南中指出静脉使用糖皮质激素(GC)对治疗一些呼吸道疾病(如哮喘、喉炎)是有效的，但很多实验发现单独使用GC对毛细支气管炎[61]患儿没有益处。口服泼尼松龙可以减少反复喘息儿童HRV和/或湿疹，过敏性相关性疾病，泼尼松龙可以早期抗炎治疗减少儿童高哮喘风险的复发性喘息[57]。2.6.4吸入高渗性盐水气道水肿和粘液堵塞是急性毛细支气管炎婴儿的主要病理特征。高渗盐水的作用机制包括诱导水渗入粘液层，从而使气道表面液体再水化并改善粘膜纤毛清除，以及通过从粘膜和粘膜下层吸收水来减少气道水肿、减轻气道阻塞。一项包括11项研究和超过1000名轻度至中度毛细支气管炎儿童的研究，雾化3％氯化钠与雾化生理盐水相比，用3％氯化钠雾化治疗可使住院时间明显缩短[58]（平均差异为1.15天），并改善门诊患者和住院患者的临床严重程度评分。[59]Grewal等随机对照3％高渗盐水加特布他林吸入，每天3次，为期5天，与8 生理盐水加特布他林相比，显着改善临床严重程度评分（P<0.05）。国外指南指南推荐高渗盐水雾化吸入可以用于治疗急性病毒性毛细支气管炎。2.6.5抗生素毛细支气管炎患儿中，除非合并细菌性肺炎、院内感染、先天性心脏病，或是呼吸衰竭时应用抗生素，其他情况下的毛细支气管炎患儿并不推荐使用抗生素。但在临床工作中，我们经常使用抗生素治疗毛细支气管炎。Farley将两岁以下的毛细支气管炎随机分配为两组，抗生素组及安慰剂组，主要比较两者症状（呼吸困难、喘息、发热等）消失时间，次要比较住院时间长短，是否再次住院，出现并发症或其他不良事件可能性和影像学表现。结果表明抗生素与安慰剂相比并无差异。临床医生广泛应用抗生素，可能与医生关注抗生素的抗炎作用及可能继发的细菌感染有关，所以抗生素经常应用于毛细支气管炎的治[60]疗中。2.6.6抗病毒药物利巴韦林是被批准用于治疗RSV感染的广谱抗病毒剂，并且是已经在患有急性病毒性毛细支气管炎儿童中研究的唯一的抗病毒药物。利巴韦林可以减少机械通气的持续时间和住院天数，并且可以降低毛细支气管炎后复发性喘息的发生率，但尚缺乏大样本RCT研究。另一些研究认为，它的使用是有争议的，因为它的功效、安全问题和高成本的问题，但因为样本量较小，缺乏足够的力[61]量提供可靠的估计的效果，部分结论性研究最近正在重新评估。2.6.7胸部物理治疗胸部物理治疗在儿科呼吸道疾病的主要目的是减少气道阻力，从而减少呼吸功，并通过协助清除过多的呼吸道分泌物来改善气体交换。针对胸部物理治疗在毛细支气管炎婴儿中的疗效和安全性进行的系统评价，研究采用振动和打击技术与儿童在姿势引流位置相比，所获结论是胸部物理治疗不能缩短住院时[62]间或氧气需求，不能改善急性病毒性毛细支气管炎婴儿的临床严重程度评分。9 2.6.8未来方向RSV是导致每年全球重多毛细支气管炎的病毒之一，尚无安全有效的疫苗[55]可用。国内外正在研究开发几种疫苗。在鼻内施用的活减毒疫苗将刺激局部和全身免疫。这样的疫苗正在利用反向遗传学来开发以修饰特定基因。到目前为止由于实现疫苗株的充分减毒困难而受到阻碍，使得在疫苗接受者中不会出现症状，同时保持足够的免疫原性，从而赋予免疫性。正在研究的亚单位疫苗可能适合于血清阳性患者，但在进行试验之前，必须解决对血清阴性疫苗接种者（特别是血清阴性婴儿）增加疾病风险的可能。使用RSV重组融合蛋白纳米[63]颗粒疫苗的试验的结果表明对育龄妇女的安全，且有免疫原性。如果中和抗体可以经过胎盘，可以在生命的最初几个月期间为婴儿提供保护。在获得安全和有效的疫苗之前，减少由毛细支气管炎引起的疾病负担将集中在减少暴露和传播呼吸道病毒的重要性上。新技术应用于疫苗和抗病毒治疗，如融合抑制剂[63,64]和核苷类似物的开发等，可能改善RSV感染的预防及治疗效果。2.7毛细支气管炎与哮喘的关系婴儿期毛细支气管炎后哮喘的比例大约28％至39％。患有暂时性和非特应[65][66]性永久性喘息可能会降低的患儿肺功能和/或增加的气道反应性。Sigurs等发现RSV组患儿哮喘发生率、哮喘/过敏性结膜炎反复喘息发生率高于对照组，而特应性皮炎的发病率是相似的。患毛细支气管炎患儿之后喘息的可能性比对照组更多。轻度和重度RSV毛细支气管炎在接下来几年会反复喘息。人们一直在争论反复喘息是否是IgE相关的哮喘发病早期过敏性条件。严重的RSV疾病可能增加Th2反应，这可能是由过度的IL-4介导的，早期严重的毛细支气管炎会增加哮喘的风险，特别是在鼻病毒或RSV毛细支气管炎后，增加的哮喘风险[67-69]可持续到成年早期。然而尚未解决的问题是生命早期的毛细支气管炎是否导致肺损伤，改变正常的肺发育，并且使儿童毛细支气管炎后容易喘息，或者某些婴儿具有预先存在的免疫应答或气道功能的偏差，使其易患严重的毛细支[70]气管炎和复发性喘息。婴儿出生后进行肺功能检查，在1岁以内经过RSV感染季节后再次检查，发现无论是否得毛细支气管炎，显示一些婴儿的肺功能是存在异常，这个发现表明，预先存在的肺功能异常与毛细支气管炎无关。在早期患严重的毛细支气管炎和随后发展为哮喘的遗传易感性可能与多态10 性参与先天免疫反应介导的变态反应有关，与表面活性蛋白、基因的支持和炎[71-73]性细胞因子有关。一项来自丹麦的关于双胞胎的研究结果表明严重RSV毛细支气管炎具有遗传倾向才会发展为哮喘。在没有遗传倾向的情况下，即使他[74]们以前患有毛细支气管炎，也不太可能发展为哮喘。RSV毛细支气管炎是哮喘发展的重要因素可能是过敏性疾病。对于哮喘来说RSV毛细支气管炎的一个[75]独立危险因素。11 第3章材料与方法本课题所研究的病人均来源吉林大学第一医院小儿呼吸科（儿内一科）。所[76]收集的毛细支气管炎患儿诊断均符合诸福棠实用儿科学的诊断标准。采用子回顾性研究方法。回顾了从2005年1月至2014年12月在因毛细支气管炎住院的全部患儿的基本信息，信息来源于病案室数据库，拔取了包含主要诊断毛细支气管炎的患儿。收集的数据包括：(1)各年份毛细支气管炎住院患儿总人数，呼吸道系统疾病(根据《国际疾病分类》ICD-IO编码)住院总人数；(2)各年份毛细支气管炎住院患儿的性别、年龄、住院天数；(3)各年份毛细支气管炎住院病人发病季节散布(住院首日时间在3月1日至5月31日期间按春季发病计；6月1日至8月31日按夏季计；9月1日至11月30日按秋季计；12月1日至2月28(29)日按冬季计)；(4)是否合并基础疾病(包含先天性心脏病、腹股沟斜疝、唐氏综合症等)；（5）毛细支气管炎后是否合并其他脏器的损伤，例如胃肠道反应、心肌酶学升高、肝脏转氨酶升高等；(6)反复喘息患儿的易感因素(家族过敏史、基础疾病等)，家族过敏史包括患儿直系亲属有过敏性鼻炎，哮喘，过敏性皮炎等明确过敏史并正规治疗。2将统计数据列为图表，应用SPSS20．0软件进行处理，采用χ及t检验，P<0．05为有统计学意义。3.1总体特点2005年1月1日-2014年12月31日我科收住毛细支气管炎患儿共2998例。其中男性患儿共2356例，占毛细支气管炎患儿总数的78.586％；女童共642例，占21.414％；平均年龄6.38±3.489月，各年龄段以3-8月婴儿患者比例最高，占62.141％；平均住院天数7.78±3.472天；冬春两季为本病的高发季，占全年发病率的72.215％。所收集病例中同时患有先天性心脏病的有156例，腹股沟斜疝37例，唐氏综合征(21-三体综合征)1例，腭裂3例。毛细支气管炎病程中继发胃肠道紊乱比例25.984％，心肌损害17.612％，肝脏损害5.003％。见表3.1、表3.2、表3.3、表3.412 表3.110年毛细支气管炎患儿发病人数、性别、年龄、住院日等基本情况性别基础疾病平均年平均住院年份总数21-三体腭腹股沟先心男女龄（M）天数（D）综合征裂斜疝脏2005260215(82.692)45(17.308)6.50±3.6698.56±3.745006102006294237(80.61257(19.388)6.36±4.2108.60±4.202004112007320259(80.938)61(19.063)6.05±3.2768.97±3.726014212008326263(80.675)63(19.325)6.20±3.4388.94±3.5851010212009263213(80.989)50(19.011)6.19±3.6337.64±3.423021152010255199(78.039)56(21.961)6.20±3.0748.11±4.000001102011274216(78.832)58(21.168)6.54±3.7626.92±2.779002132012349268(76.791)81(23.209)6.71±3.2216.76±3.223004232013343250(72.886)93(27.114)6.43±3.3726.99±2.961004172014314236(75.159)78(24.841)6.5±3.2136.55±2.659001152356合计2998642(21.414)6.38±3.4897.78±3.4721337156(78.586)表3.210年毛细支气管炎患儿发病季节情况发病季节年份总数春夏秋冬200526099(38.077)19(7.308)26(10.000)116(44.615)200629474(25.170)29(9.864)38(12.925)153(52.041)200732064(20.000)49(15.313)50(15.625)157(49.063)200832687(26.687)23(7.055)65(19.939)151(46.319)200926365(24.715)24(9.125)40(15.209)134(50.951)201025581(31.765)17(6.667)50(19.608)107(41.961)201127486(31.387)24(8.759)53(19.343)111(40.511)13 续表3.210年毛细支气管炎患儿发病季节情况发病季节年份总数春夏秋冬201234995(27.221)56(16.046)61(17.479)137(39.255)2013343122(35.569)38(11.079)48(13.994)135（39.359）201431472(22.930)49(15.605)64(20.382)129(41.083)合计2998835(27.852)328(10.941)495(16.511)1330(44.363)表3.310年毛细支气管炎患儿发病年龄情况年龄年份总数0-2M3-8M9-11M≥12M200526033(12.692)172(66.154)19(7.308)36(13.846)200629454(18.367)171(58.163)25(8.503)44(14.966)200732054(16.875)195(60.938)44(13.750)27(8.438)200832651(15.644)197(60.429)40(12.270)38(11.656)200926341(15.589)156(59.316)26(9.886)40(15.209)201025531(12.157)170(66.667)38(14.902)16(6.275)201127434(12.409)174(63.504)41(14.964)25(9.124)201234936(10.315)214(61.318)72(20.630)27(7.736)201334340(11.662)217(63.265)59(17.201)27(7.872)201431433(10.510)197(62.739)47(14.968)37(11.783)合计2998407(13.576)1863(62.141)411(13.709)317(10.574)注：1．按美国流行病学调查统计数据，以好发年龄3-8月为中心，小于3月、8月至11月，大于等于l岁4个阶段分别统计。14 图3.110年毛细支气管炎患儿发病年龄情况表3.410年毛细支气管炎患儿继发疾病情况继发疾病年份总数胃肠道心肌肝脏20052604643112006294904018200732091671920083269456202009263564011201025571388201127475399201234980482020133438678232014314908811合计299877952815015 图3.210年毛细支气管炎患儿继发疾病情况3.2各年份毛细支气管炎发病率的差异在10年期间共收治毛细支气管炎病人2998人，而总的呼吸道疾病住院病人共21148人，毛细支气管炎占14.176％；10年间发病人数并无明显增减；各年份毛细支气管炎患儿在呼吸道疾病的百分比在12.2％-21.2％之间。见表3.5表3.5各年份毛细支气管炎发病率的差异年份20052006200720082009260294320326263毛细支气管炎(19.969)(21.243)(16.211)(16.292)(13.039)10421090165416751754其他呼吸系统疾病(80.031)(78.757)(83.789)(83.708)(86.961)合计1302138419742011201716 续表3.5各年份毛细支气管炎发病率的差异年份20002011201220132014总计毛细支气管2552743493433142998炎支炎(12.254)(13.224)(12.146)(12.416)(13.541)(14.576)其他呼吸系1826179824622190280317584统疾病(87.746)(86.776)(87.584)(86.459)(86.900)(85.427)合计2081207228112533239720572图3.3各年份毛细支气管炎发病率的差异3.3前后5年毛细支气管炎流行趋势变化比较2005年-2009年及2010年-2014年这两个五年前后毛细支气管炎在性别、年龄、发病季节等方面的变化。男性发病率远高于女性，但近年女性住院比率有上升趋向(P<0.01)；1岁内的小儿易患病，尤以3-8月小儿居多，近年来发病年龄向3-11月中间段集中，小于2月和大于11月的住院病人比例在减少(P<0.01)；冬季是好发季节，其次是春季，但近年来夏秋两季发病率有所增高(P<0.05)；见表3.6、3.7、3.8。17 表3.62005-2009年和2010-2014年男女发病人数比较年份男女合计2005~20091187(81.135)276(18.865)14632010~20141169(73.156)366(23.844)1535合计235664229982注：χ=11.03P<0.01图3.410年间毛细支气管炎患儿男女发病人数比较P<0.01图3.52005-2009年和2010-2014年男女发病人数比较18 表3.72005-2009年和2010-2014年各年龄段发病人数比较0~2M3~8M9~11M≥12M合计2338911541852005~20091463(15.926)(60.902)(10.526)(12.645)1749722571322010~20141535(11.336)(63.322)(16.743)(8.599)合计4071863411317299822注：χ1=17.65P＜0.01χ2=17.17P＜0.01P<0.01P<0.01图3.62005-2009年和2010-2014年各年龄段发病人数比较表3.82005-2009年和2010-2014年各季节发病人数比较春夏秋冬合计2005~2009389(26.589)144(9.843)219(14.969)711(48.599)14632010~2014456(29.707)184(11.987)276(17.980)619(40.326)1535合计8353284951330298822注：χ1=5.08P<0.05χ2=6.47P<0.0519 图3.72005-2009年和2010-2014年各月份发病人数比较P<0.05P<0.05图3.82005-2009年和2010-2014年季节发病人数比较3.410年间毛细支气管炎平均住院天数的差异10年期间2998例住院病人平均住院天数为7.80±3.496天，2010年前住院20 平均天数大于7天，比较2005年和2014年住院平均天数，存在差异(P<0.01)，住院天数有减少；比较2006年和2013年住院天数明显延长(P<0．01)。见表3.9表3.92005-2014年毛细支气管炎支住院病人住院平均天数年份2005200620072008200920102011201220132014住院8.56±8.60±8.97±8.94±7.64±8.11±6.92±6.76±6.99±6.55±天数3.7454.2023.7263.5853.4234.0002.7793.2232.9612.659注：t2005-2014=7.496，P＜0.01；t2006-2013=5.6468，P<0.01图3.92005-2014年毛细支气管炎支住院病人住院平均天数3.5反复喘息患儿高危因素分析通过对2998例病例进行翻阅发现，调查发现男性、家族中有过敏史(包括哮喘家族史、过敏性鼻炎、湿疹等过敏性疾病)、有基础疾病等都可能是反复喘息的影响因素。有两次及两次以上喘息发作共1170例，单次喘息发作1828例；反复喘息中男性1012例，女性158例；无家族史的有597例，有家族史573例；有基础病的有20例，无基础病的有1150例。见表3.1021 表3.10比较性别、家族史及基础疾病与喘息的关系性别家族史基础疾病喘息史男女无有无有反复喘息1012158597573115020N=1170（86.496）（13.504）（51.026）(48.874）（98.291）(1.709)单次喘息13444841754741651177N=1828（73.523）（26.477）（95.952）（4.048）（90.317）(9.683)合计235664223516472801197P1<0.01P2<0.01P3<0.01P<0.01图3.10比较性别与喘息的关系22 P<0.01图3.11比较有无家族史与喘息的关系P<0.01图3.12比较有无基础疾病与喘息的关系23 第4章讨论毛细支气管炎是婴幼儿最常见的下呼吸道感染之一，在北美每年21%的婴[2]儿发生下呼吸道疾病。毛细支气管炎患儿在住院部及门诊均占有相当大的比例。毛细支气管炎多是由呼吸道合胞病毒（RSV）引起的，其他病毒如鼻病毒、腺病毒等其他病毒也会引起此病。本病的主要症状有发热、咳嗽、喘息、气促、呼吸困难，甚至出现心力衰竭、呼吸衰竭等。本病具有反复性，同一患儿可反复多次发病，有相当一部分患儿可最终发展为哮喘。但是我国国内缺乏大样本对于毛细支气管炎各项指标的流行病分析，存在一定的不确定性。吉林大学第一医院是一所规模较大、设备比较完善的综合性医院，而小儿呼吸科是专门针对小儿呼吸系统疾病的主要科室。所收集的数据能从一定水平上反映本区域儿童毛支的流行病学特点及变化趋向，并通过对反复喘息危险因素的分析，预防毛支发展为哮喘，降低哮喘的发病率。4.1流行病学特点毛细支气管炎近几年的患病人数无明显增减趋势，各年份毛细支气管炎在呼吸道疾病中比例波动在12.2-21.2％之间（表3.5）。但是在北美1岁以内或更小的儿童中，毛细支气管炎每年住院率从1980年的12.9‰增加1996年的31.2‰[27]。可能与我国儿童人数多及国内床位紧张有关，很大一部分毛细支气管炎患儿选在在门诊就诊。这需要我们医生出诊时严格掌握住院指南，尽量让病情重，急需住院患儿住院。也需要我们严格规范毛细支气管炎的住院指南及治疗措施，使患儿得到规范及时正确的治疗。男女发病比例大约366.98:100（指每100个患病女婴相对应的男婴数量），[4]男性发病率远高于女性，较国外男女发病比例212.50：100为高。这可能与以下原因有关：（1）目前我国出生的男女比例失调，2010年全国第六次人口普查显示，新出生的人口中，男女性别比例高达118.06:100，比2000年人口普查的116.86:100上升了1.2个百分点，超出了国际上公认的正常值范围[77]104-107:100。（2）我国很多地区尤其是县、镇、农村，存在明显的“重男轻24 女”的思想，对男孩的照顾及住院意识明显高于女孩，女孩可能就在乡镇县医院就治。（3）男孩发病明显高于女孩，可能与男童相对较多的户外活动，比女童接触更多的病原菌有关。（4）男孩可能比女孩更容易患细支气管炎，这个发[416]现与其他呼吸道病毒感染观察到的性别差异相似，肺和气道发育和遗传因素[27]的性别差异等可以解释这些。毛细支气管炎的发病年龄大多在3-8个月，占62.141％，且小于年龄1岁[5]的患儿占89.426％，Tapiainen等发现2-3%的1岁以内的儿童因为毛细支气管炎住院治疗，可见1岁以内的婴儿是毛细支气管炎的多发年龄。发病的平均[4]年龄6.38±3.489，与国外严重毛细支气管炎好发年龄基本相符。毛细支气管炎的平均住院日为7.78±3.472天(见表3.1)，与国外住院日7-10天的住院天数[78]相符合。毛细支气管炎发病多见于冬季44.363.％，其次是春季27.852％，美国1997-2006年流行病调查发现美国南部毛细支气管炎高峰一般是在1月份，[4]在东北、中西部、西部地区发病高峰一般是二月份，国内外大致相同。可见毛细支气管炎的发病年龄、病程、发病季节国内外并无明显差异。[5]Tapiainen等2016年发表在ActaPaediatr中指出在20世纪90年代在英国和美国1岁以内的儿童因为毛细支气管炎死亡达2-3/100000。重症毛细支气管炎的危险因素包括年龄小于2个月的婴儿，早产儿支气管肺发育不良。此外，先天性心脏病、神经系统疾病或免疫缺陷的儿童容易出现严重的疾病。美国有[79]报道称21-三体综合征与毛细支气管炎的发病有密切关系，本文调查10年来21-三体综合征共有1例，对于唐氏综合征是否会加重毛细支气管炎的病情，延长住院时间，有待进一步研究。而对临床医生来说，对那些有基础疾病的患儿需提高警戒，避免病情变化，引起医疗纠纷。表3.4中显示许多毛细支气管炎患儿病程中存在腹泻病、心肌酶学升高、肝脏转氨酶升高。（1）毛细支气管炎引起腹泻的原因分析与呼吸道感染后肠道菌群失衡、胃肠功能紊乱有关，临床上我们应用益生菌调整肠道菌群治疗。（2）毛细支气管炎引起心肌酶学升高可能与以下几个方面有关：①毛细支气管炎一般是由病毒感染引起的，病原体释放出毒素直接或间接引起心肌细胞受损；②毛细支气管炎患儿咳嗽、喘憋、缺氧严重，无氧代谢增加，酸性代谢产物增加，心肌细胞对缺氧和中毒感染等较为敏感,引起心肌损伤。（3）毛细支气管炎引25 起肝脏转氨酶升高可能与病毒直接损害肝细胞有关。4.2流行趋势变化本课题通过对(2005年-2009年)与(2010年-2014年)前后五年的性别、年龄、发病季节等方面的变化具体描述毛细支气管炎近几年流行趋向的变化。虽然男童毛细支气管炎的发病率高于女童，但是近几年女童患儿住院人数有所增加，可能与近几年来我国计划生育工作的深入以及男女平等观念的深入有关系。前后五年季节构成比例发现冬春季节仍是发病高峰，但是近几年夏秋季节的发病率有所升高，这可能与环境污染导致气候变化有关，环境污染导致病毒多样性及其多种病毒变异等相关因素有关，但是这些因素需要我们进一步的论证研究。对于我们临床医师来说，需要重视反流行季节毛细支气管炎的发病特点及治疗方案。前后五年的发病年龄相比小于3月及大于1岁的患儿发病人数减少，而3-8月和9-11月患儿的人数增多，这可能与以下多种元素有关：（1）近年来对于毛细支气管炎与哮喘关系研究的深入，越来越多的儿童纳入了哮喘行列，进行早期的干预治疗，大年龄毛细支气管炎患儿相对减少。（2）随着社会的进步，更加注重孕期营养和新生儿护理水平升高，小于3月患儿免疫能力增加，导致患病人数减少。（3）3-11月患病人数增加，可能与断乳时间提前，患儿在这一时期接触的外界较前增多等相关因素有关。3-11月患儿容易发病，可考虑给予相应的预防措施，减少婴儿发病，减轻疾病的严重程度，减少医疗资源。本研究中发现毛细支气管炎患儿住院天数略减少，可能与父母、亲属对患儿的关注度增加，医学的发展，空气压缩雾化的普及有关。（见表3.9）4.3反复喘息高危因素分析临床研究发现大约18-32％婴儿出生后第一年因为病毒感染出现喘息，其中[6580]大多数之后很少再次发作，但是大约28％至39％的患儿会发展为哮喘。婴儿期毛细支气管炎的患儿，在2-3岁时约58％的患儿和4-6岁时约25％的儿童仍然会反复喘息。在8.5-10岁，哮喘在毛细支气管炎中占15％。婴儿期毛细支[65]气管炎住院患儿在10-13岁时哮喘患病率为28-39％。26 本项目调查研究发现对反复喘息高危因素调查分析(见表3.10)发现性别与反复发作存在关联，男性患儿更易复发。分析可能原因如下：①男孩呼吸道平滑肌张力和呼吸道反应性较女孩高有关；②男童日常行为比女童接触更多的外界病原体有关。③肺发育和遗传因素的性别差异等相关。我们的研究表明有家族过敏史（哮喘家族史、湿疹史）的患儿更容易复发毛细支气管炎，有资料显示，毛细支气管炎患儿个人有特应性体质或是有过敏性家族史的发展为哮喘者机率可达65％。遗传易感性可能与先天免疫反应介导[7680]的变态反应有关，表面活性蛋白、基因的支持和炎性细胞因子等相关。有基础疾病与反复喘息明显相关。有先天性心脏病等基础疾病的患儿，其免疫功能较普通患儿低，对病毒的抵抗力降低，此类患儿比普通患儿的死亡率[49]高。总之，毛细支气管炎是婴幼儿常见的一种疾病，患病率高，部分患儿治愈后易反复发作，并且最后发展成哮喘。我们应该对这一常见疾病有深刻的了解，增强健康宣教，对患儿进行积极合理有用的治疗，尽力防止毛细支气管炎复发。27 第5章结论(1)毛细支气管炎住院患儿男孩多于女孩，3-8月的婴儿容易患病，本地区好发季节是冬春两季，毛细支气管炎患儿病程中胃肠道功能紊乱最多见，其次为心肌酶学升高，肝脏转氨酶在三者中最为少见。(2)流行趋势分析：近几年女孩住院人数增多，非流行季节患病人数增加，<1岁的患儿住院病人增多；(3)男性、有家族过敏史、有基础疾病的毛细支气管炎患儿更容易发生反复喘息。28 第6章今后研究方向本研究的不足之处是一个回顾性调查研究，年份较久，造成很多资料的丢失，对研究存在一定的局限性。在今后可以在以下方面进行研究：（1）病毒病原学方面进行多方面研究；（2）对细菌学方面进行研究，提高细菌培养的阳性率；（3）可以多个科室进行综合研究；（4）可以对初发病人举行前瞻性、队列性研究，实时随访，明确反复发作及发展为哮喘的高危因素。29 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致谢时光匆匆如流水，转眼间我即将完成三年的硕士研究生学习生活，迈入人生的一个新的阶段。回首这三年的点点滴滴，我内心充满了感激。首先要感谢我的导师成焕吉教授，感谢老师三年来对我生活、工作的指导。老师以高尚的医德医风、严谨的工作态度给我树立了良好的学习榜样，在我心中老师已不仅是我的良师，也是我的益友，老师不仅在工作上给予我精心指导，在生活上也给予我莫大关怀。在此，向成焕吉教授表示我最衷心的感谢和最诚挚的敬意！在论文的写作过程中，从选题到论文结构的调整再到文章细枝末节的修改，感谢成焕吉老师、程航主治医师为我倾注的大量心血。感谢小儿呼吸一科所有的老师、师兄、师姐、师妹们以及同学给予我无私的帮助和支持，感谢研究生三年轮转期间给予我帮助的所有人，在此献上我最深的敬意和祝福！感谢参加论文评审工作和答辩工作的各位专家、教授！39