《女性生殖生育因素与分化型甲状腺癌及结节性甲状腺肿发病风险的病例对照研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
分类号：Ｒ１８１．２３密级：ＵＤＣ：编号：安徽医科大学学位论文女性生殖生育因素与分化型甲状腺癌及结节性甲状腺肿发病风险的病例对照研究－ｃｏｎｔｒｏｃＣａｓｅｌＳｔｕｄｙｏｎｔｈｅＡｓｓｏｉａｔｉｏｎｏｆＦｅｍａｌｅＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅＦａｃｔｏｒｓｗｉｔｈＲｉｓｋｓｏｆＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄＴｈｙｒｏｉｄＣａｎｃｅｒａｎｄＮｏｄｕｌａｒＧｏｉｔｅｒ崔艳杰指导教师姓名黄芬教授安徽医科大学公共卫生学院￣￣申请学位级别硕士专业名称公共卫生硕士提交论文日期２０－０４２０１８－０５１８论文答辩日期２０－０６学位授予单位和日期安徽医科大学１８答辩委员会主席孙业桓教授评阅人２０１８年５月 安徽医科大学ANHUIMEDICALUNIVERSITY硕士学位论文论文题目：女性生殖生育因素与分化型甲状腺癌及结节性甲状腺肿发病风险的病例对照研究Case-controlStudyontheAssociationofFemaleReproductiveFactorswithRisksofDifferentiatedThyroidCancerandNodularGoiter作者姓名崔艳杰指导教师黄芬教授专业名称公共卫生硕士研究方向慢性非传染病流行病学基金项目国家自然科学基金项目（项目编号：81373071）完成时间2015年10月至2018年3月2018年5月 目录缩略词表.......................................................................................................1中文摘要.......................................................................................................2英文摘要.......................................................................................................4前言.......................................................................................................7材料与方法...................................................................................................9结果.....................................................................................................12讨论.....................................................................................................33结论.....................................................................................................38参考文献.....................................................................................................39附录.....................................................................................................46致谢.....................................................................................................48综述.....................................................................................................49 目录英文缩略词............................................................................1中文摘要............................................................................4英文摘要............................................................................6前言............................................................................9材料与方法............................................................................13结果............................................................................18讨论............................................................................20结论............................................................................22参考文献............................................................................23附录............................................................................29............................................................................33综述 英文缩略词Abbreviation英文缩写英文全称中文全称BMIBodyMassIndex体质指数CIConfidenceInterval置信区间cmCentimeter厘米CTComputedTomography计算机断层扫描DTCDifferentiatedThyroidCarcinoma分化型甲状腺癌FT3FreeTriiodothyronine游离三碘甲状腺原氨酸FT4FreeThyroxine游离甲状腺素FTCFollicullarThyroidCarcinoma滤泡状甲状腺癌hCGHumanChorionicGonadotropin人绒毛膜促性腺激素kgKilogram千克mlMilliliter毫升NCCNNationalComprehensiveCancerNetwork美国国立综合癌症网络OROddsRatio比值比PProbability概率pmol/LPicomole/Liter皮摩尔/升PTCPapillaryThyroidCarcinoma乳头状甲状腺癌TSHThyroidStimulatingHormone促甲状腺激素SPSSStatisticalProductandServiceSolutions统计产品与服务解决方案μIU/mlMicroInternationalUnit/milliliter微国际单位/毫升1 女性生殖生育因素与分化型甲状腺癌及结节性甲状腺肿发病风险的病例对照研究中文摘要目的通过收集安徽省分化型甲状腺癌和结节性甲状腺肿的新发病例，分别探讨女性生殖生育因素与二者发病风险之间的关系，为甲状腺疾病的一级预防提供进一步的流行病学证据。方法病例和对照选择2016年7月至2017年12月间安徽省肿瘤医院、安徽医科大学第一附属医院和安徽医科大学第二附属医院新入院的女性病人，病例与对照按照年龄±5岁匹配。采用自编式问卷调查表对所有研究对象进行问卷调查，调查内容包括：基本人口学资料、生活行为习惯、三年以前的放射接触史、家族史、女性生殖生育史、个人疾病史和现患疾病。测定研究对象血清中三碘甲状腺原氨酸（FreeTriiodothyroxine，FT3），游离甲状腺素（FreeThyroxine，FT4）和促甲状腺激素（ThyroidStimulatingHormone，TSH）水平。Goodman-KruskalGamma检验用于比较生殖生育相关因素与甲状腺激素水平之间的关联。采用条件logistic回归分析，在校正了单因素分析有意义的因素以及甲状腺激素水平后，分别探讨女性生殖生育因素与分化型甲状腺癌和结节性甲状腺肿发病风险之间的关系。结果按照年龄匹配后，研究共匹配224对分化型甲状腺癌与对照，167对结节性甲状腺肿与对照。分化型甲状腺癌组与对照组的单因素分析结果显示，月经初潮年龄、绝经状态、足月胎儿数以及是否合并乳腺疾病与分化型甲状腺癌有关。多因2 素分析结果显示，月经周期不规律与分化型甲状腺癌发病风险增加有关（OR=3.00，95%CI=1.26~7.18），月经初潮年龄提前与分化型甲状腺癌发病风险增加有关，相对于初潮年龄在13~18岁组，初潮年龄<13岁组的女性发生分化型甲状腺癌风险的OR值等于3.63（95%CI=1.13~11.66）。在进一步地校正了甲状腺激素水平后，除月经周期与月经初潮年龄外，人工流产次数与是否合并乳腺疾病也表现为有统计学意义，相对于无人工流产史的女性，有过1次人工流产史的女性发生分化型甲状腺癌风险的OR值为2.08（95%CI=1.02~4.25）；无乳腺疾病的女性与分化型甲状腺癌发病风险降低有关（OR=0.21，95%CI=0.06~0.79）。结节性甲状腺肿与对照组的单因素分析结果显示，是否合并乳腺疾病与结节性甲状腺肿有关（P<0.05）。多因素分析结果显示，人工流产次数与结节性甲状腺肿发病风险有关，相对于无人工流产史的患者，流产过1次发生结节性甲状腺肿风险的OR值等于2.11（95%CI=0.89~4.96），流产3次及以上的研究对象发生结节性甲状腺肿风险的OR值等于4.32（95%CI=1.62~11.54）。在进一步地校正了甲状腺激素水平后，有3次及以上人工流产史仍然是结节性甲状腺肿的危险因素。结论女性生殖生育因素中月经周期不规律、月经初潮年龄提前、有人工流产史、既往患有乳腺疾病可能与分化型甲状腺癌发病风险增加有关；有3次及以上人工流产史可能会增加结节性甲状腺肿的发病风险。关键词分化型甲状腺癌结节性甲状腺肿生殖生育病例对照研究3 Case-controlStudyontheAssociationofFemaleReproductiveFactorswithRisksofDifferentiatedThyroidCancerandNodularGoiterAbstractObjectiveToexploretheassociationoffemalereproductivefactorswithrisksofthyroidcancerandnodulargoiterbycollectingnewcasesofthyroidcancerandnodulargoiterinAnhuiProvince.Andtoprovidefurtherepidemiologicalevidenceforprimarypreventionandcontrolofthyroiddiseases.MethodsParticipantswererecruitedfromAnhuiTumorHospital,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversityandtheSecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversityfromJuly2017toDecember2018.Thecontrolwasmatchedwithcasesbyage±5years.Thequestionnairesurveywascarriedoutbyself-compiledquestionnaire.Thedemographiccharacteristics,lifestylehabits,historyofradiationexposurebeforethreeyears,familyhistory,femalereproductivefactors,personaldiseasehistoryandcurrentdiseaseswereincludedinthequestionnaire.Additionally,theserumlevelsoffreetriiodothyroxine(FT3),freethyroxine(FT4)andthyroidstimulatinghormone(TSH)weremeasured.Goodman-KruskalGammatestwasappliedtoexaminetheassociationbetweenthecategoricalreproductivevariablesandthelevelsofthyroidhormonelevels.Afteradjustingforfactorsthataresignificantintheunivariateanalysis,femalereproductivefactorsandthyroidhormonelevels,logisticregressionanalysiswasappliedtoexploretherelationshipbetweenfemalereproductivefactorsandtherisksof4 thyroidcanceraswellasnodulargoiter,respectively.ResultsAtotalof224casesofthyroidcancerand167casesofnodulargoiterwerematchedwithcontrolaccordingtoagematching.Theresultsofunivariateanalysisonthethyroidcancerandcontrolgroupindicatedthatfactorsincludingtheageofmenarche,menopausalstatus,thenumberoffetusintermandhistoryofbreastdiseasewererelatedtothyroidcancer.Multivariateregressionanalysisindicatedthatirregularmenstrualcycleswereassociatedwithincreasedriskofthyroidcancer(OR=3.00,95%CI=1.26~7.18).Theearlyageofmenarchewasassociatedwithanincreasedriskofthyroidcancerincidence.Comparedtowomenwithageofmenarcheat13to18yearsold,theoddsratioofthyroidcancerriskwas3.63(95%CI=1.13~11.66)inwomenwithageofmenarchelessthan12yearsold.Afteradditionallycorrectingforthyroidhormonelevels,thenumberofabortionsandhistoryofbreastdiseaseswerestatisticallysignificantinadditiontothemenstrualcycleandtheageofmenarche.Comparedwithwomenwithnohistoryofabortion,theoddsratioofthyroidcancerriskwas2.08(95%CI=1.02~4.25)inwomenwithhistoryofonceabortion.Womenwithouthistoryofbreastdiseaseswasrelatedtolowerthyroidcancerrisk(OR=0.21,95%CI=0.06~0.79).Theresultsofunivariateanalysisonthenodulargoiterandcontrolgroupindicatedthathistoryofbreastdiseasewasassociatedwithnodulargoiter.Multivariateregressionanalysisindicatedthatthenumberofabortionisrelatedtotheriskofnodulargoiter.Specifically,comparedwithwomenwithouthistoryofabortion,theoddsratiovalueofnodulargoiterriskwas2.11(95%CI=0.89~4.96)inwomenwithhistoryofonceabortion,theoddsratiovalueofnodulargoiterriskwas4.32(95%CI=1.62~11.54)inwomenwithhistoryoftwiceabortion.Thehistoryofabortionremainssignificantforriskofnodulargoiterafteradditionallycorrectingforthyroidhormonelevels.5 ConclusionFactorsincludingirregularcycles,earlyageofmenarche,historyofabortionandbreastdiseasesmayberelatedtotheincreasedriskofthyroidcancer.Havinghistoryofabortionformorethanthreetimesmayincreasetheriskofnodulegoiter.Keywordsthyroidcancer/nodulegoiter/reproductivefactors/case-controlstudy6 1前言甲状腺结节是常见的甲状腺疾病，指由多种原因引起的甲状腺内出现一个或者多个组织结构异常的团块[1]。甲状腺结节在世界范围内广泛流行，相关流行病学数据显示，健康人群中甲状腺结节患病率为20%左右[2,3]，美国的一项前瞻性研究结果发现，在一般人群中进行超声筛查，甲状腺结节的检出率高达67.0%[4]。按照性质划分，甲状腺结节包括良性和恶性两大类，以良性居多，恶性甲状腺结节即为甲状腺癌，良性甲状腺结节包括结节性甲状腺肿、炎性结节、囊肿性结节、良性腺瘤性结节等疾病[1]，其中结节性甲状腺肿是最常见的一种良性甲状腺结节。甲状腺癌作为甲状腺疾病中的一类恶性疾病，近些年来其发病率快速增加逐渐引起学者关注。美国最新数据提示，从1995年起，甲状腺癌的发病率持续以每年高于5%的速度增加[5]。全球肿瘤数据显示，2012年发展中国家人群中甲状腺癌发病率为4.7/10万人，发达国家中甲状腺癌发病率已达11.1/10万人[6]。我国甲状腺癌发病率同样呈快上升的趋势，2013年我国新增甲状腺癌14.4万例[7]，甲状腺癌发病率从2005年的4.30/10万人增长至2013年的10.58/10万人[7,8]，截至2013年，甲状腺癌在我国肿瘤谱中位居第七，是女性第五位常见的恶性肿瘤。由此可见，甲状腺癌近年来其发病率上升迅速，已成为人类恶性肿瘤发病率增长最快的肿瘤之一。甲状腺癌主要包括乳头状、滤泡样、髓样和未分化四类甲状腺癌，其中乳头状甲状腺癌（PapillaryThyroidCarcinoma，PTC）和滤泡状甲状腺癌（FollicullarThyroidCarcinoma，FTC）均属分化型甲状腺癌（DifferentiatedThyroidCarcinoma，DTC），是临床上最为多见的类型，占所有类型甲状腺癌的比例高达90%[9]。快速增长的甲状腺癌病例中主要表现为分化型甲状腺癌的增加[10]，排除分化型甲状腺癌后，其它类型的甲状腺癌则未见增长趋势[11]。尽管DTC疾病进展较缓，预后良好，但仍有一部分对患者具有侵袭性，引起患者出现淋巴结转移、远处转移等临床结局。结节性甲状腺肿是甲状腺良性疾病中最为常见的一种，全球范围内约有7 4%~10%的人群患病[12]。国外研究发现，患有结节性甲状腺肿的病人中有4.0%~17.0%的患者同时患有甲状腺癌[13]，国内类似研究同样发现，同时患有甲状腺癌的结节性甲状腺肿患者的比例高达15%[14]。由此可见，甲状腺癌患者中合并结节性甲状腺肿患者所占的比例较高，因此二者可能存在某些共同的病因学机制。但是最新研究提示，良性甲状腺结节与甲状腺癌有不同的分子机制，甲状腺癌很可能是从正常的甲状腺组织中直接发展而来，而不是先发展为甲状腺肿继而进展为甲状腺癌[15]。该研究认为甲状腺肿与甲状腺癌可能属于不同的两类疾病，二者的致病因素可能存在较大的差异。因此，尚需流行病学研究分别对甲状腺癌与结节性甲状腺肿的危险因素进行探讨。甲状腺癌和结节性甲状腺肿的危险因素尚未被完全阐明。目前甲状腺癌公认的危险因素包括辐射暴露、甲状腺疾病家族史、肥胖、有甲状腺结节疾病史[16-19]。结节性甲状腺肿公认的危险因素包括碘摄入水平、自身免疫性甲状腺疾病史等[20]。而其他因素如促甲状腺激素水平（ThyroidStimulatingHormone，TSH）、酒精摄入、环境污染物暴露等与甲状腺癌的关系目前尚未得出一致结论[21,22]。甲状腺癌发病率在女性中显著高于男性，男女性别比接近1:3，而且在女性妊娠年龄阶段，甲状腺癌发病的男女性别差异会更高[23]。在碘摄入充足的地区，结节性甲状腺肿发病的男女性别比约1:5[24]。因此，女性生殖生育相关因素可能是甲状腺癌和结节性甲状腺肿的危险因素之一。一方面，国外相关研究发现，相对于正常甲状腺组织，癌组织中的雌激素受体高表达[25]。目前研究已经确定女性激素尤其是雌激素可以识别甲状腺癌细胞上的激素识别受体α和β，进而影响甲状腺癌细胞的增殖分化以及侵袭力[26]。另一方面，女性处于青春期、妊娠阶段或者服用避孕药物时涉及女性雌激素水平的改变，雌激素可以刺激TSH的分泌，而TSH的合成能够促进甲状腺的生长[27]。因此，女性体内雌激素和TSH水平的调节对于甲状腺疾病的发生发展以及甲状腺结节的形成可能扮演着非常重要的角色。目前有关女性生殖生育因素与甲状腺结节关系的研究尚未得出一致的结论，这些研究中发现的可能影响甲状腺癌的因素包括：月经初潮年龄、流产史、初次怀孕年龄、绝经状态、口服避孕药史等[28]。法国一项以人群为基础的病例对照研8 究发现，月经初潮年龄提前、怀孕次数增多是甲状腺癌的危险因素[29]，但是Horn-Ross等人基于美国加州的教师队列研究发现，月经初潮年龄≥14岁以及较长的月经周期与甲状腺癌风险增加有关，而其他因素与甲状腺癌的关联未发现统计学意义[30]。2015年发表的一项meta分析结果显示：绝经年龄推迟以及有生育史的女性与甲状腺癌风险增加有关，口服避孕药等其他因素与甲状腺癌无关[31]；同年发表的另一项基于女性生殖生育与甲状腺癌关系的前瞻性研究的meta分析结果提示：初次怀孕年龄推迟与甲状腺癌风险增加有关，绝经女性相对于未绝经女性的甲状腺癌风险有所降低，其他相关因素未得出统计学意义[32]。有关生殖生育因素与结节性甲状腺肿关系的研究相对较少，目前发现既往怀孕史可能是结节性甲状腺肿的影响因素。Kung等的结果发现，女性怀孕不仅与甲状腺结节形成有关，而且与既存的结节的直径增加有关[33]。综上所述，有关女性生殖因素、生育因素与甲状腺癌以及结节性甲状腺肿风险之间的关系尚需相关研究来提供进一步的流行病学证据。DTC发病率的快速增长以及结节性甲状腺肿的高患病率带来的危害不容忽视，针对其病因学的一级预防是降低人群疾病负担的有效措施。鉴于DTC与结节性甲状腺肿在男女性别中的发病比以及目前有关女性生殖生育的研究结果中的争议，且目前安徽省尚未有研究关注于二者的致病因素，本研究依托于安徽省三家大型综合性医院收集甲状腺疾病的新发病例，旨在探讨女性生殖生育因素与DTC及结节性甲状腺肿发病风险之间的关系。2材料与方法2.1研究对象病例和对照选择2016年7月至2017年12月安徽省肿瘤医院、安徽医科大学第一附属医院和安徽医科大学第二附属医院新入院的女性病人，这三所综合性医院收录的病人来自安徽省各个地区。对照要求为女性，按照年龄±5岁分别与DTC和结节性甲状腺肿病例进行匹配。本研究通过了安徽医科大学伦理委员会的审查，9 所有研究对象都签署了知情同意书。2.1.1病例纳入排除标准纳入标准：经术后组织病理学检查初次确诊为分化型甲状腺癌和结节性甲状腺肿的女性患者。甲状腺癌的病理分型参照2015年美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）发布的甲状腺癌诊治指南[34]。排除标准：排除有心脑血管、胃肠道、肝肾等系统方面的重大疾病或其他恶性肿瘤疾病史、处于妊娠期的女性、有严重精神疾患以及配合度低者。2.1.2对照纳入排除标准纳入标准：与病例组患者来自同一医院的非内分泌系统疾病的病人、与病例组患者在年龄、性别特征上基本相似。排除标准：排除曾经或现在患有甲状腺疾病、有心脑血管、胃肠道、肝肾等系统方面的重大疾病或其他恶性肿瘤病史、处于妊娠期的女性、有严重精神疾患以及配合度低者。2.2研究内容与方法2.2.1问卷调查采用自编式问卷调查表对所有研究对象进行问卷调查，调查内容包括：基本人口学资料（年龄、性别、居住地、婚姻状况、经济收入）、生活行为习惯（吸烟状态、饮酒与否、饮茶频率、睡眠质量、睡眠时间、锻炼频率）、放射接触史（X线检查史、计算机断层扫描（ComputedTomography，CT）检查史）、家族史（甲状腺疾病家族史、恶性肿瘤家族史）、女性生殖生育史（月经初潮年龄、月经周期是否规律、绝经状态、绝经年龄、怀孕史、生育史、流产史、避孕药物服用史等）、个人疾病史和现患疾病、在服药物。2.2.2实验室检查收集调查对象早晨的空腹外周静脉血置于含惰性分离胶的采血管中，以离心机3200r/min离心分离上层血清，-80℃保存供检测。采用罗氏cobasE411电化学发光免疫分析仪和配套的罗氏试剂盒测定血清中游离三碘甲状腺原氨酸（FT3），游离甲状腺素（FT4）和TSH水平。严格按照试10 剂盒说明书以及仪器操作说明完成定标、质控、样本编号后，每个样本吸取300μl入进样盘，进行自动进样分析。各指标对应的正常值参考范围分别是：FT3(3.10~6.80)pmol/l；FT4(12.00~22.00)pmol/l；TSH(0.27~4.20)uIU/ml。2.2.3临床资料收集通过查阅患者病案记录，获取研究对象既往病史、体格测量指标（身高、体重）、可疑甲状腺疾病患者的术中组织病理学报告（疾病类型、肿瘤直径、病灶数目、是否侵及甲状腺被膜），肿瘤灶点数三个及以上被视为多灶性肿瘤。2.3相关指标定义吸烟者定义为进行问卷调查时，研究对象已连续吸烟或累积吸烟6个月或以上[35]；饮酒者定义为进行问卷调查时，研究对象已具有饮酒行为连续6个月并且每周≥1次[35]；有放射接触史定义为研究对象三年以前因体检或特殊的疾病检查而接受过身体任何部位的X线或CT检查；恶性肿瘤家族史定义为三代以内直系亲属中有患恶性肿瘤者；甲状腺疾病家族史定义为三代以内直系亲属中有患甲状腺疾病（包括肿瘤性和非肿瘤性疾病）者；体质指数（BodyMassIndex，BMI）分类标准：BMI<18.5kg/m2为偏瘦，18.5kg/m2≤BMI<24.0kg/m2为正常，24.0kg/m2≤BMI<28.0kg/m2为超重，BMI≥28.0kg/m2为肥胖[36]。2.4统计分析采用EpiData3.1软件对数据进行录入和校对。连续型变量以均数±标准差表示，分类变量以频数（百分比）表示。采用卡方检验分别比较分化型甲状腺癌组与对照组以及结节性甲状腺肿组与对照组的基本人口学资料、生活行为习惯、放射性暴露、生殖生育等分类变量的差异，连续型变量运用Student’st检验进行比较分析。条件logistic回归用于分析各生殖生育因素与甲状腺疾病之间的关系，纳入模型的因素包括：单因素分析有意义的因素以及可能有意义的生殖生育因素[28,31,32]。考虑到甲状腺激素水平既与甲状腺疾病有关，又与女性生殖生育有关，将FT3、FT4、TSH水平分别按照三分位数进行分组，采用Goodman-KruskalGamma检验比较生殖生育相关的分类变量与甲状腺激素水平分布之间的关联，单因素方差分析用于比较连续型变量与甲状腺激素水平之间的关系。在进一步调整了各项甲状腺激素11 水平后，采用条件logistic回归进一步分析女性生殖生育因素与分化型甲状腺癌风险之间的关系，模型中甲状腺激素水平按照正常与否分为二分类变量纳入模型。所有的统计分析在SPSS23.0软件中进行，检验水准α=0.05。3结果2016年7月~2017年12月期间，共收集253例女性DTC患者；女性结节性甲状腺肿患者共收集167例；对照共收集女性236例。按照年龄±5岁的条件匹配后，共匹配224对DTC与对照，167对结节性甲状腺肿与对照。3.1分化型甲状腺癌患者基本特征在224例DTC患者中有218（97.3%）例PTC和6（2.7%）例FTC。发病最小年龄为13岁，最大年龄89岁，平均年龄（46.67±13.64）岁，发病年龄段集中在20~60岁之间。所收集的癌症病例中有43.3%的患者是通过体检发现的，56.7%的患者肿瘤直径小于1cm，肿瘤平均直径为（1.24±1.29）cm，有17.0%的患者肿瘤具有多个灶点，23.7%的患者肿瘤侵及甲状腺被膜，具体见表1。12 表1分化型甲状腺癌患者的基本特征Tab1Basiccharacteristicsofpatientswithdifferentiatedthyroidcancer变量分组频数百分比(%)年龄分组（岁）<2041.820~5223.240~12555.8≥604319.2直径（cm）<1.012756.71.0~8035.7≥3.0177.6多灶性是3817.0否18683.0侵及被膜是5323.7否17176.3微小乳突状甲状腺癌是12756.7否9743.3病理类型PTC21897.3FTC62.7疾病发现方式体检9743.3临床症状7332.6因其他疾病5424.1注：PTC：乳突状甲状腺癌；FTC：滤泡状甲状腺癌3.2分化型甲状腺癌与对照组的病例对照研究3.2.1DTC与对照组基本人口学特征的单因素比较分析在匹配的224对DTC与对照中，年龄分布主要集中在40-60岁，DTC组中享有城镇医疗保险的患者所占的比例高于对照组，其中DTC组城镇职工医疗保险和城镇居民医疗保险所占的比例分别为28.6%和17.0%，而相应的在对照组中所占的比例分别为21.0%和9.4%，对照组中新型农村合作医疗保险（63.8%）所占的比例高于甲状腺癌组（50.4%）。两组研究对象在经济收入以及婚姻状况特征上无统计学差异。DTC癌组患者家庭住址属于皖中的比例占47.3%，皖南、皖北地区的患者分别占18.3%和31.3%，另有7例患者来自于省外。对照组来源于皖中地区的比例为47.3%，皖南、皖北地区的患者分别占26.3%和31.3%，经卡方检验，两组研究对象的地区来源类型的差异无统计学意义（χ2=6.228，P=0.101），具体见表2。13 表2甲状腺癌与对照组患者基本人口学特征的比较分析Tab2ThecomparisonofbasicdemographiccharacteristicsforthyroidcancerandcontrolgroupDTC组对照组变量χ2/t值P值百分比百分比频数频数（%）（%）年龄分组（岁）<2041.852.20.3610.98620~5223.25122.840~12555.812053.660~4218.84721.0≥8010.410.4医保类型城镇职工6428.64721.011.7450.008城镇居民3817.0219.4新农合11350.414363.8其他94.0135.8经济收入（万<183.6167.17.5960.108元）1~3515.64218.83~10346.010647.36~6729.95625.0≥12114.941.8婚姻状况已婚21294.620993.30.4060.821未婚41.852.2其他83.6104.53.2.2分化型甲状腺癌组与对照组生活行为习惯的单因素比较分析DTC组与对照组在吸烟状态、饮酒状态、饮茶频率、睡眠时间、睡眠质量、X线暴露因素上无统计学差异，两组关于每周锻炼频率的差异有统计学意义（P=0.021），但是卡方趋势性检验结果无统计学意义（P趋势=0.398）。相对于对照组，DTC组患者中有CT暴露史者所占的比例更高（P<0.001），有甲状腺疾病家族史（P=0.001）、恶性肿瘤家族史（P=0.033）的DTC患者所占的比例更高。具体比较结果见表3。14 表3分化型甲状腺癌与对照组患者生活行为因素的比较分析Tab3Thecomparisonofbehavioralcharacteristicsfordifferentiatedthyroidcancerandcontrolgroup[n(%)/Mean±SD]2/t值P变量DTC组对照组χ趋势P值吸烟从不220（98.2）220（98.2）0.533-0.766吸烟2（0.9）3（1.3）已戒2（0.9）1（0.4）饮酒是12（5.4）9（4.0）0.450-0.503否212（94.6）215（96.0）饮茶频率（天/几乎不131（58.5）141（62.9）3.4770.3300.481周）<128（12.5）30（13.4）1~20（8.9）12（5.4）3~11（4.9）14（6.2）几乎每天34（15.2）27（12.1）睡眠时间（小时/<4.06（2.7）7（3.1）2.6370.7470.620天）4.0~46（20.5）50（22.3）6.0~131（58.5）118（52.7）≥8.041（18.3）49（21.9）睡眠质量差38（17.0）33（14.7）0.7460.3890.689一般65（29.0）62（27.7）好121（54.0）129（57.6）锻炼次数（次/几乎不127（56.7）146（65.2）9.7750.3980.021周）1~34（15.2）22（9.8）3~25（11.2）11（4.9）≥538（17.0）44（19.6）BMI分组偏瘦9（4.1）20（9.0）5.1890.0380.158正常124（55.3）130（58.1）超重66（29.7）54（24.3）肥胖25（10.9）20（8.6）BMI（kg/m2）均数±标准差23.6±3.322.7±3.32.601-0.010X线暴露史有97（43.3）89（39.7）0.588-0.443无127（56.7）135（60.3）CT暴露史有96（42.9）59（26.1）13.806-<0.001无128（57.1）165（73.9）甲状腺疾病家族有34（15.2）13（5.8）10.483-0.001史无190（84.8）211（94.2）恶性肿瘤家族史有47（21.0）30（13.4）4.532-0.033无177（79.0）194（86.6）15 3.2.3分化型甲状腺癌组与对照组女性生殖生育史的单因素比较分析DTC组患者处于绝经状态的女性所占的比例为39.3%，而相应的在对照组中的比例为49.1%，两组关于是否处于绝经状态的差异有统计学意义（P=0.036）。在224例DTC患者中，有205例患者有怀孕史，有怀孕史的患者所占的比例为91.5%，该比例在对照组中所占的比例为88.4%，两组比较差异无统计学意义（P=0.293）。相对于对照组，DTC组患者的月经初潮年龄<13岁所占的比例高于对照组；将初潮年龄分为连续性的三组进行卡方趋势性检验，结果有统计学意义（P趋势=0.017）。在有过生育史的研究对象中，DTC组生育足月胎儿数≥3个的患者所占的比例为19.8%，相应的对照组的比例为31.6%，两组关于生育足月胎儿个数的差异有统计学意义（χ2=7.913，P=0.019），趋势性检验的P值大于0.05。有过人工流产史在DTC组和对照组中所占的比例分别为48.0%和40.1%，两组人工流产次数的差异性比较结果无统计学意义，但是卡方趋势分析结果提示有统计学意义（P趋势=0.050）。DTC组合并乳腺相关疾病的患者有19例（8.5%），而对照组中合并乳腺疾病的研究对象仅有2例，二者之间存在显著的统计学差异（P<0.001）。其他因素的具体分析结果见表4。16 表4分化型甲状腺癌与对照组女性生殖生育因素的比较分析Tab4Thecomparisonofreproductivefactorsbetweendifferentiatedthyroidcancerandcontrolgroup[n(%)/Mean±SD]2/t值P变量DTC组对照组χ趋势P值绝经是88（39.3）110（49.1）4.380-0.036否136（60.7）114（50.9）月经规律是178（80.2）184（84.0）1.104-0.293否44（19.8）35（16.0）怀孕史有205（91.5）198（88.4）1.210-0.271无19（8.5）26（11.6）口服避孕药是23（10.3）16（7.1）1.807-0.179否201（89.7）208（92.9）月经初潮年龄（岁）<1325（11.3）7（3.2）10.6000.0170.00513~185（83.3）199（91.3）≥1912（5.4）12（5.5）均数±标准差14.9±2.115.3±2.11.823-0.069绝经年龄（岁）<456（7.0）8（7.4）3.7680.1330.28845~19（22.1）37（34.3）50~52（60.4）55（50.9）≥559（10.5）8（7.4）均数±标准差49.9±3.849.2±3.91.222-0.223初次怀孕年龄（岁）<2130（15.3）21（11.8）2.2020.9190.53121~83（42.3）88（49.4）25~75（38.3）63（35.4）≥308（4.1）6（3.4）均数±标准差23.9±3.423.9±3.20.071-0.943足月胎儿数（个）192（45.5）70（35.7）7.9130.0070.019270（34.7）64（32.7）≥340（19.8）62（31.6）自然流产史有187（91.7）168（88.4）1.162-0.281无17（8.3）22（11.6）人工流产次数（次）0106（52.0）115（59.9）3.9090.0500.271145（22.1）41（21.4）233（16.2）25（13.0）≥320（9.8）11（5.7）合并乳腺疾病有19（8.5）2（0.9）14.439-<0.001无205（91.5）222（99.1）17 3.2.4女性生殖生育因素与分化型甲状腺癌关联的条件Logistic回归分析为探讨女性生殖生育因素与甲状腺癌发病风险之间的关系，将单因素比较结果中有统计学意义以及女性生殖生育因素中可能与甲状腺癌有关的因素纳入模型，以疾病状态（甲状腺癌=1；对照组=0）作为因变量，进行条件logistic回归分析，各变量赋值编码表见表5。表5条件logistic回归模型中自变量赋值Tab5Theassignmentofindependentvariablesintheconditionallogisticregressionanalysis变量具体赋值医疗保险类型城镇职工=000；城镇居民=100；新型农村合作医疗=010；其他=001吸烟从不=00；已戒=10；吸烟=01饮酒是=0；否=1过去X线暴露无=0；有=1过去CT暴露无=0；有=1有甲状腺疾病家族史无=0；有=1恶性肿瘤家族史无=0；有=1月经规律是=0；否=1口服避孕药是=0；否=1月经初潮年龄（岁）<13=10；13~=00；≥19=01绝经年龄（岁）<45=000；45~=100；50~=010；≥55=001初次怀孕年龄（岁）<21=000；21~=100；25~=010；≥30岁=001足月胎儿数（个）1=00；2=10；≥3=01自然流产史无=0；有=1人工流产次数（次）0=000；1次=100；2次=010；≥3次=001合并乳腺疾病是=0；否=118 模型1中纳入的变量包括：每周锻炼频率、三年以前的CT暴露史、甲状腺疾病家族史、恶性肿瘤家族史、BMI以及女性生殖生育因素。模型1分析结果显示：月经周期不规律与DTC发病风险增加有关（OR=3.004，95%CI=1.257~7.176）。月经初潮年龄提前与DTC发病风险增加有关，相对于初潮年龄在13-18岁组，初潮年龄<13岁组的研究对象发生DTC风险的OR值等于3.631（95%CI=1.131~11.655），初潮年龄≥19岁的研究对象发生DTC风险的OR值等于1.823，但是95%CI提示无统计学意义。相对于无人工流产史的女性，有过人工流产史与DTC发病风险之间的关系无统计学意义（P>0.05）。模型2中除校正了模型1中的因素外，进一步校正了医疗保险类型，结果同样显示女性月经周期不规律、月经初潮年龄提前是DTC的危险因素（P>0.05）。各因素详细计算结果见表6。19 表6女性生殖生育与分化型甲状腺癌发病风险的条件logistic回归分析Tab6Theconditionallogisticregressionanalysisofreproductivefactorsandriskofdifferentiatedthyroidcancer模型1a模型2b变量偏回归系95%CI95%CI标准误WaldP值OR值P值OR值数LCIUCILCIUCI月经规律1.1000.4446.1270.0133.0041.2577.1760.0182.8581.1936.846口服避孕药0.3250.5600.3350.5621.3830.4614.1480.5401.4020.4764.124初潮年龄分组（岁）<131.2890.5954.6950.0303.6311.13111.6550.0174.2551.29114.02713~11≥190.6000.3832.4520.1171.8230.8603.8640.0652.0540.9564.415绝经年龄分组（岁）<451145~-0.1660.5500.0920.7620.8470.2882.4870.9970.9980.3342.98250~0.0310.4890.0040.9501.0310.3952.6900.5371.3760.4993.791≥55-0.5920.5960.9850.3210.5530.1721.7800.5420.6910.2102.270初次怀孕年龄分组<2111（岁）21~0.0790.4340.0330.8561.0820.4622.5320.8870.9390.3952.23525~0.0800.4660.0290.8641.0830.4352.6970.9321.0400.4192.584≥300.3580.7790.2110.6461.4300.3116.5790.8831.1240.2385.295足月胎儿数（个）11120.0260.3850.0050.9461.0260.4832.1830.7950.9010.4121.971≥3-0.1710.4450.1480.7010.8430.3532.0150.3730.6620.2671.639自然流产史-0.5210.5560.8790.3480.5940.2001.7650.3930.3930.2031.871人工流产次数（次）无1110.5850.3343.0750.0791.7960.9333.4550.0671.8500.9593.57120.4560.5460.6970.4041.5780.5414.6010.4401.5400.5154.603≥30.6520.4971.7220.1891.9190.7255.0770.1222.1460.8155.650合并乳腺疾病-1.0260.6042.8860.0890.3580.1101.1710.0890.0890.1101.171注：LCI：置信区间下限；UCI：置信区间上限。a模型1中纳入的变量包括：BMI；锻炼频率；过去三年CT暴露次数；甲状腺疾病家族史；恶性肿瘤家族史；绝经状态；绝经年龄；月经规律；月经初潮年龄；自然流产史；人工流产次数；足月胎儿数；避孕药服用史。b20模型2在模型1的基础上进一步调整了医疗保险类型。 3.3结节性甲状腺肿与对照组的病例对照研究3.3.1结节性甲状腺肿与对照基本人口学特征的比较分析在收集到的167例结节性甲状腺肿患者中，年龄集中在40~60岁之间，该年龄段在结节性甲状腺肿和对照组中所占的比例分别是58.7%和58.1%。两组研究对象在享有的医疗保险类型、经济收入以及婚姻状况等方面的差异均无统计学意义（P>0.05）。两组研究对象地区来源均以安徽中部最高，结节性甲状腺肿患者家庭住址来源于安徽南部所占的比例为15.0%，相应的对照中所占的比例为24.6%，结节性甲状腺组与对照来源于安徽北部所占的比例分别为32.9%和28.1%。两组地区来源差异的卡方检验结果无统计学意义（χ2=5.133，P=0.162），具体见表7。表7结节性甲状腺肿患者基本人口学特征的比较分析Tab7Thecomparisonofbasicdemographiccharacteristicsbetweennodulargoiterandcontrolgroup结节性甲状腺肿对照组组变量χ2值P值百分比百分比频数频数（%）（%）年龄分组（岁）<2010.600.01.0530.90220~2515.02515.040~9858.79758.160~4124.64325.7≥8021.221.2医保类型城镇职工3219.23118.60.3800.944城镇居民1911.4169.6新农合10965.311267.1其他74.284.8年经济收入<1169.6116.62.7880.594（万元）1~4325.73521.03~6438.37645.56~3923.44024.0≥1253.053.0婚姻状况已婚16498.216196.41.2280.605未婚21.231.8其他10.631.821 3.3.2结节性甲状腺肿与对照生活行为习惯的比较分析当前饮酒者在结节性甲状腺肿和对照组中占的比例分别为7.8%和3.0%，单因素差异性比较结果提示具有边缘性的统计学意义（χ2=3.758，P=0.053）。结节性甲状腺肿组中有甲状腺疾病史的患者有20例（12.0%），相应的对照中仅6例（3.6%），两组差异性比较结果有统计学意义（χ2=8.175，P=0.004）。结节性甲状腺肿组超重、肥胖组所占的比例分别为44.3%和11.4%，相应对照组中的比例为24.8%和11.0%，两组关于BMI分组的比较差异有统计学意义（P=0.003），而两组在吸烟、饮茶、睡眠时间、睡眠质量、锻炼次数、辐射暴露以及恶性肿瘤家族史方面的差异均无统计学意义。具体结果见表8。3.3.3结节性甲状腺肿与对照女性生殖生育因素的比较分析单因素分析结果显示：结节性甲状腺肿患者中合并乳腺疾病的患者所占的比例高于相应的对照组中所占的比例，卡方检验结果有统计学意义（χ2=10.736，P=0.001）。而两组关于其他因素（绝经状态、月经周期是否规律、避孕药服用史、生育史、流产史）的差异无统计学意义，结果见表9。22 表8结节性甲状腺肿与对照组患者生活行为因素的比较分析Tab8Thecomparisonofbehavioralcharacteristicsbetweennodulargoiterandcontrolgroup[n(%)/Mean±SD]结节性甲状腺肿2变量对照组χ/t值P趋势P值组吸烟从不163（97.6）165（98.8）0.533-0.766吸烟2（1.2）0（0.0）已戒2（1.2）2（1.2）饮酒否154（92.2）162（97.0）3.758-0.053是13（7.8）5（3.0）饮茶频率（天/几乎不108（64.6）107（64.0）1.4140.9070.842周）<118（10.8）23（13.8）1~12（7.2）8（4.8）3~9（5.4）9（5.4）几乎每天20（12.0）20（12.0）睡眠时间（小时<4.06（3.6）8（4.8）0.6990.5550.873/天）4.0~34（20.4）38（22.8）6.0~97（58.0）91（54.4）≥8.030（18.0）30（18.0）睡眠质量差24（14.4）32（19.2）1.3970.3850.497一般50（29.9）46（27.5）好93（55.7）89（53.3）锻炼次数（次/几乎不100（59.9）104（62.3）3.4040.7210.333周）1~23（13.8）15（9.0）3~13（7.8）9（5.4）≥531（18.6）39（23.4）BMI分组偏瘦3（2.0）12（7.3）13.6240.0070.003正常71（42.3）95（56.9）超重74（44.3）42（24.8）肥胖19（11.4）18（11.0）BMI（kg/m2）均数±标准差24.5±2.823.0±3.33.798-<0.001X线暴露有61（36.5）65（38.9）0.204-0.652无106（63.5）102（61.1）CT暴露有60（35.9）53（31.7）0.655-0.418无107（64.1）114（68.3）甲状腺疾病家族有20（12.0）6（3.6）8.175-0.004史无147（88.0）161（96.4）恶性肿瘤家族史有25（15.0）21（12.6）0.403-0.525无142（85.0）146（87.4）23 表9结节性甲状腺肿与对照组患者生殖生育因素的比较分析Tab9Thecomparisonofreproductivefactorsbetweennodulargoiterandcontrolgroup[n(%)/Mean±SD]结节性甲状腺2变量对照组χ/t值P趋势P值肿组绝经是91（54.5）94（56.3）0.109-0.741否76（45.5）73（43.7）月经规律是148（88.6）140（83.8）1.614-0.204否19（11.4）27（16.2）怀孕史有165（98.8）162（97.0）1.313-0.252无2（1.2）5（3.0）口服避孕药是9（5.4）14（8.4）1.167-0.280否158（94.6）153（91.6）月经初潮年龄（岁）<133（1.8）3（1.8）0.9420.4110.62413~153（94.0）149（91.4）≥197（4.2）11（6.7）均数±标准差15.3±1.815.5±2.10.632-0.528绝经年龄（岁）<459（10.5）9（9.8）0.8320.5960.84245~24（27.9）31（33.7）50~49（57.0）49（53.3）≥554（4.6）3（3.3）均数±标准差49..1±3.948.3±6.11.020-0.309初次怀孕年龄（岁）<2132（21.2）19（13.1）5.5650.2680.13521~64（42.4）74（51）25~53（35.1）47（32.4）≥302（1.3）5（3.5）均数±标准差23.3±2.923.8±3.21.394-0.164足月胎儿数（个）151（31.5）57（35.4）1.0980.7830.577260（37）51（31.7）≥351（31.5）53（32.9）人工流产次数（次）无98（60.9）96（61.1）2.7920.5190.425130（18.6）32（20.4）215（9.3）19（12.1）≥318（11.2）10（6.4）合并乳腺疾病是13（7.8）1（0.6）10.736-0.001否154（92.2）166（99.4）24 3.3.4生殖生育因素与结节性甲状腺肿关系的条件Logistic回归分析为探讨女性生殖生育因素与结节性甲状腺肿发病风险之间的关系，将单因素比较结果中有统计学意义以及女性生殖生育因素中可能与结节性甲状腺肿有关的因素纳入模型，以是否患有结节性甲状腺肿（结节性甲状腺肿=1；对照组=0）作为因变量，进行条件logistic回归分析，各变量赋值编码表见表5。回归分析中纳入的非生殖生育因素变量包括：饮酒状态、三年以前的CT暴露史、甲状腺疾病家族史以及BMI。多因素回归分析结果显示，人工流产次数与结节性甲状腺肿发病风险有关，相对于无人工流产史的患者，流产过1次发生结节性甲状腺肿风险的OR值等于2.107（95%CI=0.894~4.963），流产3次及以上的研究对象发生结节性甲状腺肿风险的OR值等于4.322（95%CI=1.618~11.540）。另外，相对于绝经年龄<45岁的研究对象，绝经年龄≥55岁发生结节性甲状腺肿风险的OR值等于3.826（95%CI=0.955~15.325）。其他各因素计算结果见表10。25 表10女性生殖生育与结节性甲状腺肿发病风险的条件logistic回归分析Tab10Theconditionallogisticregressionanalysisofreproductivefactorsandriskofnodulargoiter偏回归标准†95%CI变量WaldP值OR值系数误LCIUCI月经规律0.2630.4970.2800.5961.3010.4913.448口服避孕药-1.2370.7202.9560.0860.2900.0711.189月经初潮年龄（岁）<13-1.7041.2042.0030.1570.1820.0171.92713~1≥190.3260.4720.4780.4891.3850.5503.492绝经年龄（岁）<45145~0.6280.5151.4820.2231.8730.6825.14450~0.4500.4780.8880.3461.5690.6154.005≥551.3420.7083.5910.0583.8260.95515.325初次怀孕年龄（岁）<21121~-0.4550.3811.4240.2330.6340.3001.34025~0.0810.4240.0360.8491.0840.4732.487≥30-0.3061.1730.0680.7940.7360.0747.334足月胎儿数（个）112-0.0960.4530.0450.8320.9080.3742.208≥30.2170.441.2410.6231.2420.5232.949人工流产次数（次）0110.7450.4372.9060.0882.1070.8944.96320.0750.5080.0220.8821.0780.3982.920≥31.4640.5018.5290.0034.3221.61811.540合并乳腺疾病-1.0260.6193.5090.0610.3140.0931.055注：LCI：置信区间下限；UCI：置信区间上限。†模型中纳入的变量包括：饮酒；BMI；甲状腺疾病家族史；绝经状态；绝经年龄；月经规律；月经初潮年龄；自然流产史；人工流产次数；足月胎儿数；避孕药服用史。26 3.4女性生殖生育因素与甲状腺激素水平的关联性分析3.4.1女性生殖生育因素与FT3水平的关联性分析将FT3按照三分位数分为三组后分析各生殖生育因素与FT3的关联性，关联性统计分析结果显示：相对于无怀孕史的女性，怀孕过的女性FT3水平相对较低，经Gamma法统计检验有统计学意义（Z=2.501，P=0.012）。初次怀孕年龄≤20岁在FT3第一三分位数水平所占的比例为18.9%，在第三三分位数水平上所占的比例为12.6%，而年龄段在25~29岁的女性在FT3第一、第三三分位数所占的比例分别为28.0%和44.4%，初次怀孕年龄提前与较低的FT3水平有关（Z=2.917，P=0.004）。其他相关因素在三组FT3水平上无明显差异（表11）。3.4.2女性生殖生育因素与FT4水平的关联性分析将FT4按照三分位数分为三组后分析各生殖生育因素与FT4的关联性，关联性统计分析结果显示：各女性相关因素与三组FT4水平的关联均无统计学意义(表12)。3.4.3女性生殖生育因素与TSH水平的关联性分析将TSH水平按照三分位数分为三组后分析各生殖生育因素与TSH的关联性，关联性统计分析结果显示：生育的足月胎儿数≥3个的女性在TSH各三分位数水平上所占的比例分别为33.5%、24.0%和20.2%，同时生育足月胎儿数1个的女性在TSH各三分位数水平上所占的比例逐渐增加（30.7%、39.1%和42.8%），Gamma法分析结果显示有统计学意义（Z=3.020，P=0.003）。其他相关因素在三组FT3水平上无明显差异(表13)。27 表11女性生殖生育因素与FT3水平的关联性分析Tabl1ThecorrelationanalysisofreproductivefactorswiththelevelofFT3[n(%)/Mean±SD]三分位数Z/F变量P值T1T2T3值绝经是88（45.1）100（51.3）90（47.1）0.4030.687否107（54.9）95（48.7）101（52.9）月经规律是161（82.6）166（85.1）159（83.2）0.1840.854否34（17.4）29（14.9）32（16.8）怀孕史有184（94.4）187（95.9）166（86.9）2.5010.012无11（5.6）8（4.1）25（13.1）口服避孕药是18（9.2）16（8.2）14（7.3）0.6780.498否177（90.8）179（91.8）177（92.7）月经初潮年龄<1314（7.3）8（4.2）15（8.1）0.6870.492（岁）13~170（88.5）175（91.6）157（84.4）≥198（4.2）8（4.2）14（7.5）均数±标准差15.1±2.015.2±1.915.2±2.20.4520.636绝经年龄（岁）<457（8.3）10（10.0）5（5.7）0.3600.71945~21（25）28（28.0）25（28.4）50~48（57.1）55（55.0）54（61.4）≥558（9.5）7（7.0）4（4.5）均数±标准差49.5±4.148.6±6.649.7±3.30.3500.705初次怀孕年龄<2133（18.9）23（13.3）19（12.6）2.9170.004（岁）21~87（49.7）79（45.7）60（39.7）25~49（28.0）66（38.2）67（44.4）≥306（3.4）5（2.9）5（3.3）均数±标准差23.4±3.223.9±3.024.3±3.33.8140.023足月胎儿数173（40.3）69（37.9）55（33.5）1.0010.317（个）261（33.7）68（37.4）64（39.0）≥347（26.0）45（24.7）45（27.4）自然流产史有165（91.2）169（94.9）140（87.0）1.1370.256无16（8.8）9（5.1）21（13.0）人工流产次数096（52.7）118（65.6）92（56.4）0.9140.361（次）137（20.3）35（19.4）30（18.4）229（15.9）13（7.2）31（19.0）≥320（11.0）14（7.8）10（6.1）合并乳腺疾病是12（6.2）9（4.6）11（5.8）0.1700.865否183（93.8）186（95.4）180（94.2）注：T1：1.30~4.30pmol/l；T2：4.31~4.77pmol/l；T3：4.78~10.50pmol/l。28 表12女性生殖生育因素与FT4水平的关联性分析Tab12ThecorrelationanalysisofreproductivefactorswiththelevelofFT4[n(%)/Mean±SD]三分位数Z/F变量P值T1T2T3值绝经是98（50.5）88（45.1）94（48.0）0.5000.617否96（49.5）107（54.9）102（52.0）月经规律是164（84.5）167（85.6）159（81.1）0.8980.369否30（15.5）28（14.4）37（18.9）怀孕史有182（93.8）181（92.8）178（90.8）1.1140.265无12（6.2）14（7.2）18（9.2）口服避孕药是15（7.7）22（11.3）11（5.6）0.8450.398否179（92.3）173（88.7）185（94.4）月经初潮年龄<1313（6.8）10（5.3）14（7.3）0.1330.894（岁）13~165（86.4）178（93.7）163（84.9）≥1913（6.8）2（1.1）15（7.8）均数±标准差15.2±2.115.0±1.815.2±2.11.0970.335绝经年龄（岁）<457（7.4）6（7.1）10（10.6）0.9520.34145~23（24.2）23（27.1）28（29.8）50~59（62.1）50（58.8）48（51.1）≥556（6.3）6（7.1）8（8.5）均数±标准差49.2±5.449.3±4.849.2±4.20.4860.615初次怀孕年龄<2125（14.5）25（15.1）26（15.8）0.8760.381（岁）21~86（50.0）75（45.2）66（40.0）25~54（31.4）58（34.9）72（43.6）≥307（4.1）8（4.8）1（0.6）均数±标准差23.8±3.324.0±3.423.7±2.80.1850.831足月胎儿数166（37.1）68（38.4）65（36.9）0.7560.450（个）267（37.6）73（41.2）54（30.7）≥345（25.3）36（20.3）57（32.4）自然流产史有160（92.0）162（92.0）156（89.7）0.7420.458无14（8.0）14（8.0）18（10.3）人工流产次数0106（60.6）105（58.7）97（55.4）1.1950.232（次）136（20.6）36（20.1）31（17.7）220（11.4）19（10.6）35（20）≥313（7.4）19（10.6）12（6.9）合并乳腺疾病是9（4.6）13（6.6）11（5.6）0.4320.666否185（95.4）182（93.4）185（94.4）注：T1：0.99~15.02pmol/l；T2：15.03~16.80pmol/l；T3：16.81~71.64pmol/l。29 表13女性生殖生育因素与TSH水平的关联性分析Tab13ThecorrelationanalysisofreproductivefactorswiththelevelofTSH[n(%)/Mean±SD]三分位数Z/F变量P值T1T2T3值绝经是99（50.8）97（49.5）84（43.3）1.4780.139否96（49.2）99（50.5）110（56.7）月经规律是173（88.7）155（79.1）162（83.5）1.4880.137否22（11.3）41（20.9）32（16.5）怀孕史是183（93.8）184（93.9）174（89.7）1.4920.136否12（6.2）12（6.1）20（10.3）口服避孕药是17（8.7）14（7.1）17（8.8）0.0140.989否178（91.3）182（92.9）177（91.2）月经初潮年龄<1312（6.3）11（5.8）14（7.4）1.2380.216（岁）13~169（88.0）166（86.9）171（90.0）≥1911（5.7）14（7.3）5（2.6）均数±标准差15.2±2.115.3±2.215.0±1.81.6840.186绝经年龄（岁）<455（5.2）9（9.3）9（11.1）0.0090.99345~32（33.3）22（22.7）20（24.7）50~51（53.1）60（61.9）46（56.8）≥558（8.3）6（6.2）6（7.4）均数±标准差49.4±4.849.3±5.049.0±4.70.0950.909初次怀孕年龄<2129（17.5）24（14.0）23（13.9）1.4300.153（岁）21~81（48.8）70（40.9）76（45.8）25~52（31.3）72（42.1）60（36.1）≥304（2.4）5（2.9）7（4.2）均数±标准差23.4±3.024.0±3.124.1±3.41.9130.149足月胎儿数155（30.7）70（39.1）74（42.8）3.0200.003（个）264（35.8）66（36.9）64（37.0）≥360（33.5）43（24.0）35（20.2）自然流产史有162（91.0）163（93.1）153（89.5）0.4650.642无16（9.0）12（6.9）18（10.5）人工流产次数0108（60.3）97（54.2）103（60.2）0.1270.899（次）133（18.4）39（21.8）31（18.1）225（14.0）27（15.1）22（12.9）≥313（7.3）16（8.9）15（8.8）合并乳腺疾病是12（6.2）13（6.6）8（4.1）0.9050.365否183（93.8）183（93.4）186（95.9）注：T1：0.005~1.820uIU/ml；T2：1.821~3.310uIU/ml；T3：3.311~90.960uIU/ml。30 3.5校正甲状腺激素水平后探讨女性生殖生育与甲状腺疾病的关系3.5.1校正甲状腺激素水平后女性生殖生育与分化型甲状腺癌的多因素分析考虑到甲状腺激素可能是分析生殖生育因素与DTC的混杂因素，在额外校正了血清FT3/FT4/TSH水平后，重新计算生殖生育因素与DTC发病风险之间的关联。分析结果显示：在额外地校正了甲状腺激素水平后，之前模型2中有意义的因素（月经不规律、月经初潮年龄提前）仍然是DTC的危险因素，其中，相对于月经周期规律者，月经周期不规律的女性发生DTC风险的OR值为3.576（95%CI=1.403~9.070）；相对于初潮年龄13~18岁组，初潮年龄<13岁的女性发生DTC风险的OR值是4.635（95%CI=1.364~15.745）。同时，人工流产次数与是否合并乳腺疾病在调整了甲状腺激素水平后表现为有统计学意义。相对于无人工流产史的女性，有过1次人工流产史的女性发生DTC风险的OR值为2.081（95%CI=1.020~4.245）；无乳腺疾病的女性与DTC发病风险降低有关（OR=0.209，95%CI=0.055~0.790）。具体结果见表14。31 表14校正甲状腺激素水平后生殖生育因素与分化型甲状腺癌的条件logistic回归分析Tab14Theconditionallogisticregressionanalysisoftheassociationofreproductivefactorswithriskofthyroidcancerafteradjustingforthyroidhormone.变量偏回归†95%CI标准误WaldP值OR值系数LCIUCI月经规律1.2720.4767.1330.0083.5671.4039.070口服避孕药0.6470.5841.2250.2681.9090.6076.003月经初潮年龄（岁）<131.5340.6246.0400.0144.6351.36415.74513~1≥190.7350.4382.8230.0932.0860.8854.917绝经年龄（岁）<45145~0.0270.5770.0020.9631.0270.3323.18050~0.3670.5300.4790.4891.4430.5114.077≥55-0.5590.6100.8380.3600.5720.1731.891初次怀孕年龄（岁）<21121~-0.1740.5030.1190.7300.8410.3132.25425~-0.1610.5350.0900.7640.8520.2982.433≥300.0540.8300.0040.9481.0560.2085.367足月胎儿数（个）112-0.3140.4100.5860.4440.7310.3271.633≥3-0.5810.4741.5040.2200.5590.2211.416自然流产史-0.6760.5801.3570.2440.5090.1631.586人工流产次数（次）0110.7330.3644.0560.0442.0811.0204.24520.2570.5520.2160.6421.2930.4383.816≥30.7950.5552.0500.1522.2140.7466.573合并乳腺疾病-1.5650.6785.3300.0210.2090.0550.790注：LCI：置信区间下限；UCI：置信区间上限。†纳入模型中的变量包括：BMI；锻炼频率；过去三年CT暴露次数；甲状腺疾病家族史；恶性肿瘤家族史；绝经状态；绝经年龄；月经规律；月经初潮年龄；自然流产史；人工流产次数；足月胎儿数；避孕药服用史；血清FT3、FT4、TSH水平。3.5.2校正甲状腺激素水平后女性生殖生育与结节性甲肿的多因素分析在额外校正了血清FT3、FT4、TSH水平后，重新计算生殖生育因素与结节性甲状腺肿发病风险之间的关联性。分析结果显示：在额外地校正了甲状腺激素水平后，有人工流产史仍然是结节性甲状腺肿的危险因素，相对于无人工流产史的女性，人工流产次数≥3次的女性发生结节性甲状腺肿风险的OR值等于9.441（95%CI=2.816~31.658）。具体其他因素的分析结果见表15。32 表15校正甲状腺激素水平后生殖生育因素与结节性甲状腺肿的条件logistic回归分析Tab15Theconditionallogisticregressionanalysisoftheassociationofreproductivefactorswithriskofnodulargoiterafteradjustingforthyroidhormone.偏回归†95.0%CI变量标准误WaldP值OR值系数LCIUCI月经规律0.3760.5570.4560.5001.4560.4894.338口服避孕药-1.4090.8302.8770.0900.2440.0481.245月经初潮年龄（岁）<13-2.3421.3503.0070.0830.0960.0071.35613~1≥190.2860.5250.2970.5861.3320.4763.729绝经年龄（岁）<45145~0.9850.7281.8300.1762.6770.64311.14950~0.7450.6331.3860.2392.1060.6107.276≥551.9871.1093.2120.0737.2920.83064.044初次怀孕年龄（岁）<21121~--0.1550.4440.1220.7260.8560.3592.04325~0.2960.5150.3290.5661.3440.4903.689≥30-0.1951.2480.0250.8760.8230.0719.491足月胎儿数（个）112-0.0920.4720.0380.8460.9120.3622.299≥30.5290.5051.0980.2951.6980.6314.569人工流产次数（次）0110.4750.5380.7770.3781.6080.5604.61920.0110.555<0.0010.9841.0120.3413.003≥32.2450.61713.227<0.0019.4412.81631.658合并乳腺疾病-0.9750.7151.8570.1730.3770.0931.533注：LCI：置信区间下限；UCI：置信区间上限。†模型中纳入的变量包括：饮酒与否；BMI；甲状腺疾病家族史；绝经状态；绝经年龄；月经是否规律；月经初潮年龄；自然流产史；人工流产次数；足月胎儿数；避孕药服用史；血清FT3、FT4、TSH水平。4讨论甲状腺癌发病率快速上升，已经跃居至人类前十位恶性肿瘤，尽管该肿瘤对大部分患者的侵袭性相对较小，但是随之带来的社会经济负担以及人群的心理负担已经使其成为一个重大的公共卫生问题。由于甲状腺癌很容易通过超声筛检出来，因此有人认为目前甲状腺癌的高发现状是由于医疗技术的提高造成的过度诊33 断导致的。但是，综合已发表的文献可以看出，排除肿瘤直径较小的那部分甲状腺癌患者后，较大肿瘤直径的甲状腺癌的发病率也有所增长，因此，近些年甲状腺癌的发病率确实有实质性的上升。目前有关甲状腺癌的病因学机制尚不明晰，一方面可能是由于甲状腺癌近些年发病率才开始快速上升，相关研究对其关注较晚，另一方面可能是由于甲状腺癌的发病是由多个复杂的生物、理化、行为因素相互作用的结果，单独的某个因素无法完全地解释甲状腺癌的发病。但是甲状腺癌发病的显著性别差异提示我们，某些女性相关的生殖生育因素可能部分解释甲状腺癌的发病，但是目前关于该领域的研究结果尚存在较大的争议，而且大部分的研究未考虑到甲状腺激素水平可能带来的混杂作用。4.1分化型甲状腺癌患者肿瘤特征本研究所收集到的DTC病例中，肿瘤平均直径为（1.24±1.29）cm，其中微小DTC患者所占的比例为56.70%，因此患者多处于疾病早期状态。肿瘤患者平均年龄为46.67岁，高发年龄段在40~60岁之间，60岁以后所占比例有所下降，与中国甲状腺癌分析数据呈现类似的结果[8]。杨阳对收治于南京金陵医院的638例分化型甲状腺癌患者临床基本特征分析结果显示，患者的平均年龄为42.74岁，肿瘤的平均直径为1.34cm[37]。毛卓超基于浙江大学附属第一医院的甲状腺癌数据库分析结果显示，2007-2011年间该院甲状腺癌患者平均年龄为44.9岁，肿瘤平均直径为1.11cm，相对于1997年有所下降[38]。多灶性以及是否侵及被膜被作为判断甲状腺癌恶性程度的标准之一[39]。本研究中，多灶性甲状腺癌占所有分化型甲状腺癌的比例为17.0%，有23.7%的患者肿瘤生长侵及甲状腺被膜。与其他类似研究相比，二者所占比例相对较低[40]。处于疾病早期状态的患者，对其进行有关发病危险因素的研究可以有效地降低奈曼偏倚以及回忆偏倚。4.2分化型甲状腺癌相关危险因素探讨目前认为甲状腺癌是生物、理化环境和遗传因素共同作用的复杂疾病。早期开展的针对甲状腺癌危险因素的研究主要关注于环境污染以及电离辐射的暴露[41,42]。近几十年来，伴随着人群甲状腺癌发病率的增加，人群肥胖的发生率也相应的增加。因此，一些学者开始将肥胖以及缺乏体育锻炼作为甲状腺癌的危险因素进34 行研究[43]。但是Kabat等的研究结果表明肥胖、体育锻炼水平与甲状腺癌之间没有统计学关联[44]。一项最新研究关注于体重的变化与甲状腺癌的关系，其结果表明35岁后体重年平均增加超过10kg与较高的乳头状甲状腺癌风险有关[45]。除上述危险因素之外，吸烟、被动吸烟、饮酒、社会经济水平等也被作为甲状腺癌的危险因素进行研究，但目前都没有一致的结论[46-48]。针对甲状腺癌的家族聚集性以及性别分布的差异的特点，家族史和女性生殖、生育因素被认为可能是甲状腺癌的危险因素。Leux等进行的一项病例对照研究表明，一级亲属患甲状腺癌的个体发生甲状腺癌的风险是无家族史个体的3.2倍，提示遗传因素在甲状腺癌的发生中具有重要的作用[49]。女性生殖生育因素包括初潮年龄、绝经年龄、生育次数、流产、口服避孕药等在近几年的研究中被广泛的探讨[50-52]。4.3女性生殖生育因素与分化型甲状腺癌发病风险的关系本研究发现，在调整了其他甲状腺癌危险因素以及可能的过度诊断的影响后，月经不规律（OR=2.858，95%CI=1.193~6.846）、月经初潮年龄提前（OR=4.255，95%CI=1.291~14.027）与甲状腺癌发病风险增加有关。在进一步地调整了甲状腺激素水平后，有过流产史以及合并乳腺疾病也与甲状腺癌发病风险增加有关。国外有关生殖生育因素与甲状腺癌关系的研究近些年逐渐增多。针对月经周期这一因素，Truong等的研究结果同样显示，月经周期不规律与甲状腺癌风险增加有关，相对于月经周期正常者，月经不规律发生甲状腺癌的风险为1.9（95%CI=1.2~3.2）[53]；Horn-ross等发现月经周期延长与甲状腺癌有关[54]。一些文献中提示月经初潮年龄提前可能是甲状腺癌的危险因素[29,55,56]，但部分其他研究发现月经初潮年龄推迟与甲状腺癌有微弱的正相关关联[53,54]。Zhu等人针对足月胎儿数与甲状腺癌进行了一项meta分析，结果显示相对于无怀孕史的女性，有过怀孕史的女性甲状腺癌风险有所增加；进一步分析生育足月胎儿个数发现，相对于无生育史者，生育足月胎儿数2个及3个均与甲状腺癌风险增加有关[57]。但本研究尚未发现二者间的统计学关联。在进一步调整了甲状腺激素水平后，有过流产史与甲状腺癌有关，但是仅一次流产史的结果有统计学意义，而流产两次及以上的分组结果无统计学意义，这可能是由于部分分组样本量较小，降低了统计检验的效能。国内专35 门针对甲状腺癌与女性生殖生育因素的研究较少，陈禹存广泛地分析了甲状腺癌的相关危险因素，其中女性初次怀孕年龄、初次生育年龄、生育胎儿个数等与甲状腺癌有关[58]。张虹等对乌鲁木齐甲状腺癌的调查结果显示，女性初潮年龄、口服避孕药以及行子宫切除与甲状腺癌有关[59]。4.4女性生殖生育因素与结节性甲状腺肿发病风险之间的关系结节性甲状腺肿，简称结节性甲肿，是一种最常见的甲状腺疾病。目前最明确的病因学机制为碘摄入缺乏或过量[60]。与甲状腺癌类似，流行病学数据同样显示结节性甲肿在女性中的比例显著高于男性。Struve等发现，女性有怀孕史与甲状腺结节形成有关，36-50岁的育龄妇女中，有无怀孕史对应的甲状腺结节超声检出率分别为25.0%和9.4%[61]。Kung等的结果发现，女性怀孕不仅与甲状腺结节形成有关，而且与既存的结节的直径增加有关[33]。在本研究中，人工流产三次及以上与结节性甲状腺肿发病有关，而怀孕次数与结节性甲肿之间未发现统计学关联。美国甲状腺协会以及美国内分泌协会针对孕期女性甲状腺结节和甲状腺癌的管理中也指出了怀孕与结节性甲肿之间的关系[62]。但是目前有关生殖因素与结节性甲肿的关系很少被探讨。4.5甲状腺激素与女性生殖健康的关系甲状腺功能异常在育龄妇女中比较常见，女性甲状腺功能异常者约是男性的4-5倍[63]。一方面，甲状腺激素可直接参与并调节雌激素的代谢，另一方面，甲状腺激素可通过下丘脑-垂体-卵巢轴来调节女性的卵巢功能[64]。患有甲状腺机能亢进的女患者常常出现月经周期不规律、不孕以及不良妊娠结局（如早产、流产以及胎儿早期发育不良等）[65]；甲状腺功能减退的女性患者常出现月经血量过多、排卵困难以及不良妊娠结局（如流产、胎盘早剥等）。一项回顾性的队列研究结果表明，原发性的甲状腺功能减退可以增加女性先兆子痫（OR=2.25，95%CI=1.53~3.25）、早产（OR=1.34，95%CI=1.17~1.53）、剖宫产（OR=1.31，95%CI=1.11~1.54）以及重症监护入院（OR=2.08，95%CI=1.04~4.15）的风险[66]。同时，目前许多研究认为甲状腺激素水平同样与甲状腺癌发病有关。Huang等人进行了一项巢式病例对照研究发现，血清TSH水平超过正常值与PTC风险无统计学36 关联，但是在血清TSH水平的正常范围内，女性血清TSH水平升高与PTC风险增加有关[67]。在本研究的分析结果中，血清FT3水平与初次怀孕年龄以及是否有怀孕史有关，血清TSH三分位数水平与生育足月胎儿数有关。由于各项甲状腺指标异常者所占比例不高，所以未按照甲状腺功能正常与否进行分组比较。4.6女性生殖生育因素与甲状腺疾病之间的关联机制目前大部分有关妊娠因素与甲状腺癌关联机制的研究认为，妊娠相关的机体激素水平的改变可能是一个合理的解释。在怀孕期间，女性体内滋养细胞分泌人绒毛膜促性腺激素（HumanChorionicGonadotropin，hCG）以及黄体酮，同时在妊娠晚期分泌雌激素。hCG与TSH结构类似，可以与TSH受体结合。当人体血液中hCG浓度较高时，可以与TSH竞争性地结合TSH受体，进而促进甲状腺细胞的增殖[68]。雌激素已经被证实能够通过与雌激素受体结合来促进肿瘤细胞的生长；另外，雌激素还可通过促进某些蛋白基因的表达来抑制甲状腺细胞的凋亡。有关黄体酮与甲状腺肿瘤之间的关联机制目前尚存在争议[69]。月经周期不规律通常表现为滤泡期（即排卵前期）时间的延长和黄体期（排卵后期）时间的缩短，导致黄体期分泌的黄体酮水平不足。本研究发现月经周期不规律与甲状腺癌风险增加有关，与之前研究认为黄体酮缺乏会甲状腺癌风险的观点一致[54]。甲状腺癌与乳腺癌同属内分泌系统疾病，二者关系密切，但具体作用机制尚不明晰，相关研究认为二者可能存在一些共同的致病因素，如碘缺乏、内分泌系统紊乱等。碘与乳腺组织和甲状腺组织的正常功能之间有密切关系，先前研究报导了碘缺乏分别与乳腺癌和甲状腺疾病发病风险增加的关系[70,71]。与男性相比，女性体内免疫应答反应较高，相应的女性对于自身免疫性疾病的易感性也比较高。Gogas等发现，自身免疫性甲状腺疾病会增加希腊女性乳腺癌的发病风险[72]。4.7研究的不足之处本研究开展是基于安徽省三家综合性医院，作为病例对照研究的设计，本研究在询问研究对象有关生殖生育因素的暴露信息时可能存在回忆偏倚。另外，所选对照是否患有甲状腺疾病是通过询问病史获得，无法确保所有对照均是阴性的人群。由于收集到的样本量有限，年龄匹配条件设置不够严格，可能存在残余混37 杂的影响。且有限的样本量也限制了本研究按照绝经状态、年龄等因素做进一步的分层分析。5结论（1）安徽省分化型甲状腺癌患者中约有一半是通过体检发现自身所患甲状腺疾病的，肿瘤高发年龄组为40-60岁组，56.70%的患者肿瘤最大直径小于1cm；（2）在校正了潜在的混杂因素后，月经周期不规律、月经初潮年龄提前、有过流产史以及既往患有乳腺疾病可能是分化型甲状腺癌的危险因素；（3）在校正了潜在的混杂因素后，有过3次及以上人工流产史可能会增加结节性甲状腺肿的发病风险。38 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附录一、个人简历姓名：崔艳杰性别：女民族：汉出生年月：1992.02政治面貌：共青团员学历：硕士研究生专业：公共卫生（流统方向）2008.9~2011.7安徽省蒙城县第二中学高中2011.9~2015.7安徽医科大学公共卫生学院食品质量与安全本科2015.9~2018.7安徽医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系硕士二、在读期间参加的科研课题1.参与国家自然科学基金项目：基于社区人群队列的五氯酚长期环境污染与肿瘤发病风险研究的流行病学调查（基金编号：81373071）；2.参与全国老龄办2014年政策理论研究课题：农村地区老年人参与社会发展现状、意愿及影响因素——以安徽省为例（基金编号：QLB2014A003）。三、在读期间发表的论文1.CuiYJ,LiangL,ZhongQ,etal.Theassociationofcancerriskswithpentachlorophenolexposure:FocusingoncommunitypopulationintheareasalongcertainsectionofYangtzeRiverinChina.[J].EnvironmentalPollution,2017,224,729-738.2.CuiYJ,ZhongQ,HuMJ,etal.HumanbiomonitoringofeighttraceelementsinurineofresidentslivinginruralareasalongtheYangtzeRiver,China[J].EnvironmentalScienceandPollutionResearch,2017,24(36):27963-27973.3.HeQ,CuiYJ（共同第一作者）,LiangL,etal.Socialparticipation,willingnessand46 qualityoflife:Apopulation-basedstudyamongolderadultsinruralareasofChina[J].Geriatrics&GerontologyInternational,2017,17(10):1593-1602.4.崔艳杰,钟琦,梁岭,等.皖江工业城市居民尿液中砷、镉水平及分布[J].中国工业医学杂志,2017(3):230-233.四、在校期间所获奖项1.2016年在安徽省高校研究生信息素养夏令营的“云舟知识空间”专题大赛中获得团队优秀奖；2.2016~2017学年荣获研究生国家奖学金；3.2016~2017学年被评为“三好学生”；4.荣获安徽医科大学第五届研究生“十佳学术新星”称号；5.2017年荣获安徽省2017年度流行病与卫生统计学学术十佳论文。47 致谢时光荏苒，研究生生涯即将结束，三年的学习经历使我的专业素养和能力得到了很大的提升。在此，衷心地向所有给予我帮助的老师、同学表示感谢。首先我想对我的导师黄芬教授表示由衷的感谢。黄老师知识渊博、学术严谨，过去三年里，她的耐心督促、悉心指导不仅使我掌握了扎实的专业知识而且培养了我的科研创作能力。黄老师诲人不倦的教学态度、精益求精的工作作风对我未来的工作具有积极的指引作用。在生活方面，黄老师一心为学生着想，竭尽全力为学生创造最好的学习环境，课题的顺利实施和本论文顺利完成的背后都离不开黄老师无私的付出。其次感谢安徽省肿瘤医院王圣应主任、安徽医科大学第一附属医院周艳峰主任、安徽医科大学第二附属医院叶珺主任以及现场调查给予支持和帮助的护士们，课题实施中有了你们的积极配合和细心指导，我的课题才得以顺利完成。感谢公共卫生学院以及研究生学院的领导和老师对我研究生期间学习生活上给予的指导和帮助。感谢课题组成员何倩、梁岭、钟琦、杨雨薇、周孟孟、胡明军、张茜、姜春晓、张弛在现场调查、实验实施、资料整理方面的帮助，整个课题组成员像大家庭一样，学习上共同进步，生活上相互支持，有了你们的陪伴，我的研究生生活更加顺利。另外，感谢我的父母和家人的陪伴、支持和鼓励。最后感谢评阅论文和出席硕士论文答辩委员会的诸位专家、教授在百忙中给予的悉心指导。48 综述过度诊断与甲状腺癌1引言随着医疗诊断技术的发展，越来越多的肿瘤患者能够及时早期发现疾病并积极开展治疗，这些早期治疗很大程度上避免了肿瘤患者处于晚期“无药可医”的境地。但是，由于肿瘤本身的发展存在着异质性，这些肿瘤中的一部分不会对患者的健康构成实际的威胁，早期的诊断带来的进一步治疗可能使患者不仅没有受益，甚至会遭受治疗带来的副反应以及心理健康的影响，即引起疾病的过度诊断。广泛的来说，过度诊断是指个体在没有表现出临床症状的情况下被诊断为疾病，但是若没有进行诊断，该疾病也不会导致个体出现疾病症状或者早死[1]。过度诊断多发生于疾病负担重且发病率较高的疾病中，恶性肿瘤就是一类典型的容易引起过度诊断的疾病，因为医生和患者都期望能够尽早地筛查出肿瘤以防止延误病情。Marcus等对肿瘤的过度诊断给出了专门的定义：在没有进行癌症筛查的情况下，个体不会表现出相应的临床症状而被诊断为癌症[2]。甲状腺癌近几十年发病率快速上升，已成为发病率增长速度最快的恶性肿瘤之一。甲状腺癌主要包括四种亚型：乳头状甲状腺癌（PapillaryThyroidCarcinoma，PTC）、滤泡状甲状腺癌、髓样甲状腺癌以及未分化甲状腺癌。其中最常见的为乳头状，约占所有甲状腺癌的80%以上[3]。国际癌症研究机构数据显示：全球男性女性甲状腺癌发病率分别从1998年的0.5/10万人、1.7/10万人增加至2012年的1.9/10万人、6.1/10万人，短短的十几年间增加了将近4倍[4,5]。目前全球甲状腺癌发病率最高的国家是韩国，其发病率从1999年的6.3/10万人上升至2009年的47.5/10万人[6]，截止到2004年，甲状腺癌已成为韩国女性最常见的恶性肿瘤。近十年，我国甲状腺癌发病率也呈现同样的快速增长趋势。男性发病率从2003年的1.88/10万人增加至2013年的7.67/10万人；女性发病率由2003年的2.88/10万人增长至49 2013年的10.58/10万人[7,8]。鉴于甲状腺癌发病率增长之快速，本文通过回顾并总结甲状腺癌相关流行病学特征及肿瘤特征的变化趋势，结合临床上甲状腺手术治疗及人群筛检情况，旨在探讨过度诊断是否能解释甲状腺癌当前的流行趋势。2甲状腺癌流行病学及肿瘤特征变化趋势2.1甲状腺癌死亡率无明显增加甲状腺癌的基于美国“监测、流行病学和结果数据库”（Surveillance,Epidemiology,andEndResults,SEER）的大样本分析结果显示，1994-2013年美国甲状腺癌的死亡率呈缓慢增长趋势，在1994-1997年间由甲状腺癌所导致的年平均死亡率为0.40/10万人，到2010-2013年，年平均死亡率已达0.46/10万人，平均每年死亡率增加1.1%[9]。但是将PTC患者中的晚期患者排除之后，死亡率则无明显的变化[10]。另一项基于“欧洲癌症登记数据库”(EuropeanCancerRegistry,EUROCARE-5)的研究报告了29个欧洲国家1999-2007年间甲状腺癌五年相对生存率的变化趋势，1999-2001年女性甲状腺癌五年相对生存率为84%，截至2007年，其生存率已上升至90%；同样，同期男性的五年甲状腺癌生存率也从78%增长至82%[11]。相对于韩国甲状腺癌发病率的快速增长，近几十年韩国甲状腺癌死亡率基本维持稳定[12]，但是韩国甲状腺癌的5年相对生存率从1993-1995年的94.2%增加至2004-2008年的99.3%。Minelli等通过分析意大利的国家死亡数据库发现：1980-2009年间意大利甲状腺癌死亡率呈下降的趋势，且这种下降的趋势在女性中更明显[13]。Jegerlehner等基于时间趋势研究对瑞士甲状腺癌历年死亡率的分析结果显示，1998-2012年间瑞士男性甲状腺癌的死亡率从0.56/10万人降低至0.42/10万人；瑞士女性甲状腺癌的死亡率从0.67/10万人降低至0.48/10万人；而同期瑞士甲状腺癌的发病率增加了将近一倍[14]。综合分析这些以人群为基础的研究结果我们可以发现，大部分国家的甲状腺癌死亡率呈平稳或下降的趋势，这提示甲状腺癌可能存在过度诊断的现象。2.2乳头状甲状腺癌所占比例呈上升趋势50 在所有的甲状腺癌病理类型中，PTC的侵袭性最低。乳头状与滤泡状甲状腺癌统称为分化型甲状腺癌，二者作为甲状腺癌的最主要的病理类型，有着较好的预后，其五年相对生存率高达97.0%[15]。PTC恶性程度最低，高发人群为30-45岁之间的女性。PTC早期症状不明显，多表现为颈部无疼痛的肿块或者通过常规体检被偶然发现[16]。近些年甲状腺癌发病率的上升主要表现为PTC发病率的增长。Jegerlehner等详细报告了1998-2012年瑞士PTC以及非PTC的发病率的变化。其中，女性PTC发病率从4.07/10万人增加至9.61/10万人，非PTC的发病率仅由1.79/10万人增加至2.10/10万人；男性PTC从1.59/10万人增加至2.93/10万人，而PTC由1.15/10万人降低至0.95/10万人[14]。2001-2013年间，沙特阿拉伯PTC所占的比例由82.7%增加至88.0%，在此期间，PTC的发病率增加了191%[17]。Pathak等在加拿大进行的一项基于人群的队列研究分析了1970-2010年甲状腺癌的发病以及临床特征的变化趋势，结果显示PTC的年龄标准化发病率从0.93增加至6.68/10万人，且PTC占所有类型的甲状腺癌的比例由58.0%增加至85.9%[18]。Wiltshire等对目前已发表的关于甲状腺癌发病趋势的文献进行了系统综述，其中有10篇文献详细报告了不同亚型的甲状腺癌的变化趋势，而这十篇研究结果均表明PTC发病率的显著增加。另外，该十篇中的四篇同时报告了滤泡状甲状腺癌的发病趋势变化，相对于PTC，滤泡状甲状腺癌的发病率仅有轻微的增长[19]。2.3甲状腺癌肿瘤直径呈缩小趋势目前临床上最常用的由美国癌症联合会（AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC）提出的针对甲状腺癌的TNM分期系统中，肿瘤直径大小被纳入作为肿瘤分期的参数之一[20]。肿瘤直径较小者提示患者很有可能属于癌症早期，而早期癌症患者大多是通过筛检或者体检筛查出来的，因此癌症患者人群肿瘤直径大小的变化可以侧面反映肿瘤的发病趋势与过度诊断的关联。韩国南部是目前甲状腺癌增长速度最快的地区，而在所有新增的甲状腺癌中有94.4%的肿瘤直径小于2.0cm。对1999-2008年韩国甲状腺癌肿瘤直径大小变化的分析结果显示，甲状腺平均肿瘤直径从2.15cm降低至1.05cm[12]。Vergamini等利用SEER数据库分析了不同肿瘤直径范围对应的甲状腺癌发病率变化趋势，分51 析结果显示，不同肿瘤直径大小的甲状腺癌发病率在1984-2010年间均有所上升，其中以肿瘤直径小于1.0cm的女性甲状腺癌患者发病率上升最快，肿瘤直径小于0.5cm的患者发病率的平均年度变化百分比（APC）为5.09%（95%CI=3.54-6.65%）；肿瘤直径0.5-0.9cm的患者发病率的APC为8.45%（95%CI=7.09-9.82%）[21]。在希腊北部进行的一项研究回顾性分析了1971后的四十年里甲状腺癌直径的变化趋势，结果显示肿瘤直径从1971-1980年的3.96cm降低至2001-2010年的1.81cm，而肿瘤直径大于1.00cm的患者所占的比例也由100%下降至57.3%[22]。在所有的PTC中，肿瘤最大直径小于1cm的患者被称为微小乳突状甲状腺癌[23]。PTMC发病隐匿，病情进程相对于PTC较为缓慢，一部分患者可能终身都不会表现出临床症状[24]。而目前高灵敏度以及高分辨率的超声检查的应用，使得这部分患者也可以有效地被筛检出来。几乎所有关于分析PTMC的研究均报告了微小甲状腺癌的快速增长趋势[25-28]，而将微小甲状腺癌排除之后，其余甲状腺癌的发病率增长速度显著降低[9,21]，甚至呈现非增长趋势[18]。但是基于SEER数据库的分析结果显示：除PTMC外，肿瘤直径大于1.0cm的这部分患者发病率也有所增加。其中，1.0-1.9cm的男女患者发病率的APC分别为5.09%（95%CI=3.20-7.01%）和3.42%（95%CI=2.78-4.07%），大于等于2cm的男女患者发病率的APC分别为2.62%（95%CI=1.64-3.60%）和2.96%（95%CI=2.34-3.59%）。这些直径较大的甲状腺癌发病率的增加提示，除过度诊断外甲状腺癌发病率实质上也有轻微的增长。2.4患者诊断年龄呈年轻化趋势年龄是甲状腺癌重要的预后因素，多数针对分化型甲状腺癌的预后分期系统都将年龄纳入作为分期因素[20]。其中临床上最常用的AJCC分期系统将年龄阈值设置在45岁，即大于45岁的患者甲状腺癌预后较差[29]。相对于那些表现出临床症状之后发现甲状腺癌的患者，通过体检或者癌症筛查发现疾病的患者一般处于癌症早期，所以相应的诊断年龄有所提前。Konturek等分析了波兰雅盖隆大学医学院1981-2012年间被诊断为甲状腺癌的患者的临床特征变化趋势。其中，甲状腺癌患者的平均年龄在此期间无明显变化，进一步以45岁为截点将年龄进行分组之后的分析结果显示，在1981-1986年52 期间年龄小于45岁的患者所占的比例为21.6%，而到2003-2012期间，该比例已上升至42.8%[30]。另一项在土耳其安卡拉医院进行的研究发现，在2003-2009年行甲状腺切除术的患者年龄略低于1996-2002年的患者；同样，这些经术后病理诊断为PTC的患者的年龄也有所降低，且微小PTC的年龄降低幅度较为明显，1996-2002年的患者的平均年龄为45.7岁，而2003-2009年的患者的平均年龄降低至43.5岁[26]。3甲状腺癌的过度治疗3.1医疗影像学花费呈增长趋势目前韩国是唯一一个在无症状的人群中通过超声筛查甲状腺癌病人的国家[31]。自1999年韩国实施癌症筛查项目以来，韩国甲状腺癌的发病率从1999年的6.3/10万人增加至2009年的47.5/10万人，但是同期甲状腺癌死亡率无明显增长。在2014年6月，韩国南部的八名医生成立了“预防甲状腺癌过度诊断医生联盟”，其向韩国政府写了一封公开信，信中强调韩国南部异常高的甲状腺癌发病率，同时呼吁政府抑制通过超声筛查甲状腺癌，引起了韩国各界的重视。自此之后，人群甲状腺癌筛查有所降低。保险索赔数据预估，韩国甲状腺癌的发病率在未来两三年将降低30%[32]。现在越来越多的机构及单位为职工提供更全面且精确的免费体检，相应的导致了医疗影像学花费的增加。新英格兰医学杂志的一份报告显示，2000-2006年美国医疗影像学诊断花费从36亿增加至67亿[33]，这些诊断技术包括计算机断层扫描，核磁共振，核医学检查等。一般情况下，所处的社会阶层高、经济收入越高的人群进行常规体检以及癌症筛查所占的比例较高[34,35]。3.2筛检发现甲状腺癌的人群比例呈增长趋势患者发现甲状腺癌疾病的方式主要包括两种：一是患者本身表现出临床症状之后去医院就诊而发现；另一种是患者通过常规的体检或者癌症筛查筛检出甲状腺癌，但此时大多数的患者尚未表现出临床症状，即处于临床前期。其他一部分是患者无意间发现自身疾病，比如在检查其他疾病时附带检查出甲状腺癌。这些53 不同的肿瘤发现方式对应的患者的肿瘤特征有所不同。Park等发现相对于临床上发现的甲状腺癌患者，通过筛检发现的患者肿瘤直径明显减小。以肿瘤直径为亚组分析不同肿瘤发现方式对应的甲状腺癌的发病率变化趋势，结果显示，肿瘤直径小于1.0cm和1.0-2.0cm亚组中，通过筛检发现甲状腺癌的发病率增长速度显著高于同期临床上发现的甲状腺癌患者，而在肿瘤直径为2.0-3.0cm和大于3.0cm的亚组中未发现上述的结果[12]。Yoo等在美国宾夕法尼亚州立大学下的一个医疗中心进行的研究发现，常规影像学检查发现的甲状腺癌患者与其他患者相比，肿瘤直径、病理类型、癌症侵袭、局部及远端转移等特征在两组之间均没有统计学差异[36]，该结果不支持过度诊断作为甲状腺癌发病率增长的原因。但是值得注意的是，该研究纳入的甲状腺癌患者仅有238例，其中常规影像学检查发现甲状腺癌的患者31例，其余患者207例，该研究结果可能受到样本量小导致的统计效能低的影响。为探讨韩国南部甲状腺癌快速增长的原因，韩国癌症登记中心进行了一项韩国甲状腺癌流行病学调查，对分别在1999,2005,2008年被诊断为甲状腺癌的代表性样本的分析结果显示，临床上发现甲状腺癌的比例明显降低，从1999年的50.2%降低至2008年的22.1%，与其对应的经筛检发现甲状腺癌的患者所占的比例明显提升，从1999年的15.0%上升至2008年的56.1%[12]。另一项基于美国罗切斯特流行病学项目的分析结果显示，无临床症状的甲状腺癌的年龄标化发病率在1935-1949年为0.2/10万人年，1990-1999年上升至1.9/10万人年，到2000-2012年发病率明显上升，已达7.4/10万人年[37]，相比之下，临床上发现的甲状腺癌的发病率在几十年间基本维持在5.5/10万人年。3.3临床行甲状腺手术频率不断增加一项芬兰的研究在死于非甲状腺癌的女性尸体解剖中发现，有35.6%的人被检查出甲状腺癌[38]。因此，大部分的甲状腺癌可能不会影响人的正常寿命，因而对这部分人群进行甲状腺切除手术不会降低患者死于甲状腺癌的风险，即引起患者的过度治疗。美国门诊手术调查以及美国住院患者样本数据库的分析结果显示，美国每年行甲状腺切除手术的患者从1996年的66946例增加至2006年的9293154 例，十年间增加了39%[39]。同时，针对非恶性的甲状腺疾病行甲状腺全切或者部分切除的手术频率较之前也有明显的增加。通常，这些非恶性的甲状腺疾病的病理切片中也会附带检查出微小甲状腺癌。Ergin等回顾性分析了248例单纯性甲状腺肿和245例甲状腺功能亢进患者在行甲状腺切除术后检出分化型甲状腺癌的比例，结果显示单纯甲状腺肿伴随着微小PTC检出的比例高达28%，甲状腺功能亢进患者伴随之检出微小PTC的比例为26%[40]。因此，甲状腺切除手术次数的增加意味着更多的甲状腺组织通过病理检查用以筛检甲状腺癌，相应的就会导致甲状腺癌的过度诊断。Sosa等基于美国保健花费和利用项目创建的美国住院患者样本数据库和汤森路透市场扫描门诊病人数据库继续分析了2006-2011年美国门诊以及住院甲状腺病人的手术变化趋势，结果显示因甲状腺结节行甲状腺手术的例数从99613例增加至130216例，五年间增加了31%。另外，相对于行单侧甲状腺切除术患者，行甲状腺全切手术的患者人数增加明显，行全切术的患者的例数从2006年的45558例增加至2011年的72344例，而同期单侧切除术患者仅由54055例增加至57872例[41]。另一项基于SEER数据库的分析结果同样表明，1998-2010年间美国行甲状腺切除手术以筛检MPTC的病例数明显增加，且这些筛查出的癌症患者的五年生存率以及十年生存率与一般人群基本相似[27]。3.4临床甲状腺手术切除幅度逐渐增加甲状腺癌的手术方式主要包括：病侧腺叶+峡部切除以及全/近全甲状腺切除术[42]，有淋巴结转移或者转移倾向的病人还需行淋巴结清扫术。甲状腺的手术程度越大，意味着更多的甲状腺体通过病理检查，因此可以作为可能导致甲状腺癌过度诊断的原因之一。来自于美国罗切斯特的分析结果发现，该地区行全/近甲状腺切除的患者所占的比例在2000-2012年间已高达83%，该比例在1935-1999年仅为23%[37]。美国住院患者样本数据库对甲状腺手术类型变化趋势的分析结果也呈现出同样的趋势。其中，甲状腺叶切除术所占的比例降低，从1993-2000年的69%降低至2001-2008年的52%；而同期甲状腺全切术的比例则由27%增长至46%[43]。全部甲状腺切除术相对于部分切除，出现术后并发症的概率明显增加。早期发现的甲状腺癌病人不仅肿瘤直径相对较小，而且有淋巴结转移以及甲状腺体外55 侵袭的甲状腺癌所占比例也会减少[44]。但是韩国保险与健康服务数据库的分析结果显示，行颈部淋巴结清扫术的绝对人数以及占所有手术方式的比例均有所上升。2007-2011年，患者手术中包括淋巴结清扫术的例数从9331例增加至24284例，其所占的比例从32.7%增长至39.5%[45]。一方面可能的原因是近年来预防性的淋巴结清扫术的广泛应用；另一方面，甲状腺癌快速增长的发病率可能不仅是由过度诊断导致的，其本身的发病率也有实质性的增长。4甲状腺癌过度诊断的危害绝大多数患者在被诊断为甲状腺癌之后都将行甲状腺切除手术，而手术的进行不可避免的会带来某些术后并发症。甲状腺癌切除术常见的术后并发症包括：喉返神经损伤、低钙血症、甲状旁腺功能减退等[46,47]，其中术后低钙血症和甲状旁腺功能减退症的发生率分别为6.18%和0.77%[47]。除术后并发症的影响外，部分研究发现，手术治疗可能会影响患者的正常工作，给患者造成长期的经济负担。Ratzon等人发现，患者被诊断为甲状腺癌后的两年内，其失业风险是一般人群的1.46倍；收入降低的风险是一般人群的1.63倍[48]。一部分患者可能还会接受放射性碘治疗，这极大地影响了患者的生命质量。即使那些没有被诊断为恶性肿瘤的甲状腺疾病患者，在未来的生活里也要定期接受医疗影像学复查。一系列的复查不仅给患者造成进一步的经济负担和心理上的压力，而且增加了医疗辐射暴露的次数和剂量，而辐射暴露恰恰又是癌症的危险因素，进一步地增加了患者患其他疾病的风险。5结语综上所述，医疗技术的发展带来的过度诊断可能是导致甲状腺癌发病率快速上升的主要原因。但是，单纯的过度诊断并非能全部解释甲状腺癌的快速增长，因为非微小TMC的发病率也有轻微的增长。另外，随着医疗技术的提高，甲状腺56 癌的治疗方案相比过去更加精细有效，如果实际的甲状腺癌的发病率没有增加，那么甲状腺癌所导致的死亡率应降低。然而有些大样本的文献中报导的甲状腺癌死亡率呈平稳或轻微增加的趋势[49,50]。在今后的甲状腺癌管理中，一方面政府应呼吁降低在一般人群中进行甲状腺癌筛检的频率，目前多数癌症研究机构都已意识到过度诊断的现状[51]。美国甲状腺协会在2015年提出的新的针对甲状腺癌管理的指南中指出，不推荐在无症状的人群中进行甲状腺癌筛查[52]；加拿大在2015年的预防护理检查清单上排除了甲状腺的检查[53]；我国抗癌协会甲状腺癌专业委员会就PTMC也制定了2016版的中国《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗专家共识》[54]。另一方面，应积极开展针对甲状腺癌的流行病学调查，明确甲状腺癌相关危险因素，为制定甲状腺癌病因学预防策略提供切实的依据。57 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