切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响

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学校代码：１０２８５＊学号：２０１４５２４４００２学位论硕士文ＳＯＯＣＨＯＷＵＮＩＶ（专业学位）切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响？ＴｈｅＥｆｆｅｃｔｏｆＳｕｒｇｉｃａｌＭａｒｇｉｎｆｏｒｔｈｅＰｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆＩｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ毫ｔｔｓｔｈｉｆｆｅｒｅｎＣａｕｓａｉｖｅＲｉｓｋＣｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａＰａｉｅｎＷｉＤｔｔ一＿—＇研究生姓名卢文峰顺指导教师姓名杨广专业名称普通外科学研究方向肝癌综合治疗所在院部上海东方肝胆外科医院论文提交日期２０１７年５月■ 苏州大学学位论文独创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。论文作者签名：日期：丨＞５＋叫＿ 苏州大学学位论文使用授权声明本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，即：学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文挡的内容和纸质论文的内容相一致。苏州大学有权向国家图书馆、中国社科院文献信息情报中心、中国科学技术信息研究所（含万方数据电子出版社）、中国学术期刊（光盘版）电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子文档、缩印或其他复制手段，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。涉密论文口本学位论文属在年月解密后适用本规定。＿非涉密论文ｄ论文作者签名：ｗＶ日期：如沒今导师签名：日期： 切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响中文摘要切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响中文摘要研究目的肝内胆管癌（ICC）是肝癌中的第二大常见恶性肿瘤，发病率仅次于肝细胞癌。手术切除是目前首选且有效的治疗手段，手术切缘大小在ICC患者预后中的作用目前仍然存在较大的争论，日前较为一致的观点认为切缘为影响预后的重要因素。本次研究主要探讨切缘大小与ICC患者预后之间的关系，分析切缘大小在不同病因导致的ICC患者预后中的作用。研究方法收集2008年至2010年就诊于东方肝胆外科医院的ICC患者。共筛选出796例ICC患者纳入本次研究。收集每位患者的临床病理资料对其进行统计分析。根据ICC患者是否合并肝内胆管结石和乙肝病毒感染将其分为四组，依次为乙肝病毒相关性ICC、肝内胆管结石相关性ICC、乙肝病毒合并肝内胆管结石相关性ICC、非乙肝病毒非肝内胆管结石相关性ICC。将切缘距离肿瘤最短距离≥1cm定义为宽切缘，＜1cm定义为窄切缘。在不同组内分别分析宽窄切缘在ICC患者预后中的作用，进一步对乙肝相关性ICC患者根据微血管侵犯（MVI）和肿瘤大小进行分层，探讨宽窄切缘与预后的关系。研究结果本次研究共纳入796例ICC患者，其中乙肝病毒相关性ICC、肝内胆管结石相关性ICC、乙肝病毒合并肝内胆管结石相关性ICC、非乙肝病毒非肝内胆管结石相关性ICC，分别有537例、98例、76例和85例。结果显示：在肝内胆管结石相关性ICC、乙肝病毒合并肝内胆管结石相关性ICC患者中，手术窄切缘是影响术后总体生存和肿瘤复发的独立危险因素（HazardRatio[HR],95%ConfidenceInterval[CI]:（1.935，1.122-3.337；2.639，1.473-4.727）、（1.873，1.003-3.500；2.500，1.299-4.810）；在乙肝病毒相关性ICC和非乙肝病毒非肝内胆管结石相关性ICC中，手术宽窄切缘不是I 中文摘要切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响预后的独立危险因素。进一步根据MVI将乙肝病毒相关性ICC分组为MVI阳性组(n=97)和MVI阴性组(n=440)，发现窄切缘在MVI阳性的ICC患者组中是影响术后总体生存和肿瘤复发的独立危险因素（3.673，2.044-6.603；2.026，1.224-3.353），在MVI阴性组中，窄切缘不是预后的独立危险因素；根据肿瘤大小将乙肝病毒相关性ICC分组为肿瘤直径≥5cm组(n=336)和＜5cm组(n=201)，在肿瘤直径≥5cm组中，窄切缘是影响术后总体生存和肿瘤复发的独立危险因素（1.369，1.053-1.780；1.368，1.040-1.800），在＜5cm组中，手术切缘对预后没有影响。研究结论手术切缘大小（宽窄切缘）对不同病因ICC患者预后的影响存在差异，对于肝内胆管结石相关性ICC或乙肝病毒相关性ICC且肿瘤直径≥5cm或MVI阳性患者，手术宽切缘有助于改善预后。关键词：肝内胆管癌，手术切缘，肝切除，总体生存，肿瘤复发作者：卢文峰指导老师：杨广顺II 切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响英文摘要TheEffectofSurgicalMarginforthePrognosisofIntrahepaticCholangiocarcinomaPatientsWithDifferentCausativeRiskAbstractAims:Intrahepaticcholangiocarcinoma(ICC)isthesecondmostcommonmalignanttumorinlivercancer,whichtheincidenceofcancerisonlylowerthanhepatocellularcarcinoma(HCC),LiverresectionisthefirstchoiceandeffectivetreatmentforICC.TheroleofsurgicalmarginfortheprognosisofICCpatientsremainscontroversial.Atpresentthemoreconsistentviewisthatmarginisanimportantfactoraffectingprognosis,ThisstudymainlyexploredtherelationshipbetweenthesurgicalmarginandtheprognosisofICCpatients,andtoanalyzetheroleofsurgicalmarginintheprognosisofICCpatientswithdifferentcausativeriskfactor.Methods:ThecollecteddataofpatientswhounderwentliverresectionforICCbetween2008and2010attheEasternHepatobiliarySurgeryHospital(EHBH)werereviewed.Therewere796ICCpatientsincludedinourstudy.Theclinicalpathologicaldataofthesepatientswerecollectedandanalyzedstatistically.796ICCpatientsweredividedintofourgroupsaccordingtohepatolithiasisandhepatitisBvirus(HBV)infection.ThefourgroupswereHBVassociatedICC,hepatolithiasisassociatedICC,HBVplushepatolithiasisassociatedICCandnonHBVnonhepatolithiasisassociated.Widemarginisdefinedastheshortestdistancefromthesurgicalmargintothetumor≥1cm,andnarrowmarginisdefinedastheshortestdistance＜1cm.TheroleofsurgicalmarginintheprognosisofICCpatientswasanalyzedindifferentgroups.Infurther,HBVassociatedICCpatientswerealsodividedintogroupsaccordingtoMVIandtumorsize,andtoexploretherelationshipbetweenthesurgicalmarginandprognosisinthesegroups.Results:Atotalof796ICCpatientswereincludedinthisstudy.Therewere537patientsinHBVassociatedICCgroup,98patientsinhepatolithiasisassociatedICC,76patientsinHBVplushepatolithiasisassociatedICCgroupand85patientsinnonHBVnonhepatolithiasisassociatedICCgroup,respectively.Theresultsshowedthatnarrowsurgicalmarginwasanindependentriskfactorofoverallsurvival(OS)andtumorrecurrenceforIII 英文摘要切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响hepatolithiasisassociatedICC(hazardratio[HR],95%CI:1.935,1.122-3.337;2.639,1.473-4.727)andHBVplushepatolithiasisassociatedICC(1.873,1.003-3.500;2.500,1.299-4.810).AndforHBVassociatedICCandnonHBVnonhepatolithiasisassociatedICC,narrowsurgicalmarginwasnotanindependentriskfactorofOSandtumorrecurrence.Further,HBVrelatedICCweredividedintoMVIpositivegroup(n=97)andMVInegativegroup(n=440).ResultsshowedthatnarrowsurgicalmarginwasanindependentriskfactorofOSandtumorrecurrenceinMVIpositivegroup(3.673,2.044-6.603;2.026,1.224-3.353).ForHBVrelatedICCwithMVInegative,narrowsurgicalmarginwasnotanindependentriskfactorofOSandtumorrecurrence.HBVrelatedICCpatientswerealsodividedintotumorsize≥5cmgroup(n=336)andtumorsize<5cmgroup(n=201).Forpatientswithtumorsize≥5cm,narrowsurgicalmarginwasanindependentriskfactorofOSandtumorrecurrence(1.369,1.053-1.780;1.368,1.040-1.800).However,narrowsurgicalmargindidnotinfluencetheprognosisofpatientswithtumorsize<5cm.Conclusions:Thesizeofsurgicalmargin(wideornarrowmargin)hasdifferenteffectsontheprognosisofICCpatientswithdifferentcauses.ForhepatolithiasisassociatedICCpatientsorHBVassociatedICCwithtumordiameter≥5cmorMVIpositive,widesurgicalmargincouldhelptoimprovetheprognosis.Keywords:intrahepaticcholangiocarcinoma,surgerymargin,hepatectomy,overallsurvival,tumorrecurrence.Writtenby:LuWenfengSupervisedby:YangGuangshunIV 目录前言··································································································1材料和方法····························································································31.纳入及排除标准·················································································32.宽窄切缘定义····················································································33.病因分层定义····················································································44.实验室及影像学检查···········································································45.肝切除术··························································································46.研究终点··························································································57.随访································································································58.统计学分析·······················································································5研究结果·······························································································61.临床病理特征····················································································62.全体ICC患者预后及危险因素分析·························································73.宽窄切缘在不同病因导致的ICC患者预后中的作用····································93.1肝内胆管结石相关性ICC································································93.2乙肝病毒相关性ICC····································································113.3肝内胆管结石合并乙肝病毒感染相关性ICC······································133.4非肝内胆管结石非乙肝病毒感染相关性ICC······································154.手术宽窄切缘在不同乙肝病毒感染相关性ICC预后中的作用······················17讨论·····························································································26参考文献·····························································································28综述·····························································································33英文缩略词表·······················································································44研究生期间科研工作和奖励·····································································45致谢·····························································································46 切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响前言前言肝内胆管癌（ICC）是肝癌中的第二大常见恶性肿瘤，在过去几十年里ICC的发病率在不断地增长[1,2]，目前其发病率仅次于肝细胞癌，约占原发性肝癌的10%~20%[3-8]。一般来说，ICC患者的预后非常差，多数患者的中位生存时间通常在确诊ICC后的6~9个月左右[7,9,10]。不同地区的发病率不同，我国是ICC的高发区[11,12]，有数据显示我国的ICC发病率占世界的50%以上[13]。关于ICC的致病因素，通常认为有原发性硬化性胆管炎、肝内胆管结石、胆总管囊肿等胆道疾病[2,14]，以及病毒性肝炎、酗酒等[15]。乙肝病毒感染和肝内胆管结石是我国两个常见的ICC致病因素[16]，前者占到ICC病因的30%~50%[17,19]，后者占到15%~30%[17,18]。目前临床对于ICC的治疗手段主要包括肝肿瘤切除术、射频消融、动脉化疗栓塞、无水酒精注射、全身系统性治疗等。其中，肝肿瘤切除术是最为有效且常用的治疗手段，但是ICC患者的术后预后仍然较差，有文献报道目前ICC的术后5年生存率仅为20%~35%[20-24]。ICC具有不同于HCC的肿瘤生物学特性，包括生长、转移、浸润方式等，如何做到RO根治性切除对于ICC预后至关重要，而关于切缘大小（宽窄切缘）与ICC患者预后之间的关系仍然存在争论。目前研究认为有效的切除是对预后非常重要的一个因素[25-27]，切缘阳性的患者预后较差[28-31]。但是关于切缘大小对预后影响至今没有系统性研究和定论[31-33]，有学者认为宽切缘可以延长患者生存，减少肿瘤复发，窄切缘的患者预后较差，生存较短，肿瘤复发较多；也有学者认为宽窄切缘与预后关系较小，宽切缘不能延长患者生存，减少肿瘤复发，相反宽切缘意味着切除更多的肝组织，可能导致术后肝功能不全等并发症。对于宽窄切缘与预后之间的关系，有必要进行系统性的分析，分析其中的原因，探明切缘大小对ICC患者预后的意义。根据我国的ICC患者特点，肝内胆管结石和乙肝病毒感染是导致ICC发病的主要因素[16]。有研究认为不同病因导致的患者可能具有不同的肿瘤起源和微环境[11]，甚至对预后造成不同的影响。因此有必要在不同病因导致的ICC患者中探讨手术宽1 前言切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响窄切缘与预后的关系，本次研究将乙肝病毒感染和肝内胆管结石作为分组的依据，分析宽窄切缘对于不同致病因素导致的ICC患者预后的影响。2 切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响材料和方法材料和方法1.纳入及排除标准本次研究回顾性收集2008年至2010年就诊于第二军医大学附属东方肝胆外科医院的836例ICC患者，患者均为连续性的ICC患者，非主观性挑选。根据纳入排除标准，最终796例ICC患者入选本次研究。本研究经伦理委员会同意，ICC患者对于其临床病理资料用于临床研究知情同意。本次研究的纳入标准：（1）术前的ECOG评分0-1分；（2）术前肝功能Child分级为A-B级；（3）术前无任何放化疗、经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）等其他抗肿瘤治疗史；（4）术前影像学证实肿瘤无肝外转移或者大血管侵犯；（5）手术切除均为R0切除；（6）术后病理证实为ICC。本次研究的排除标准：（1）病理诊断为肝细胞和胆管细胞混合型癌；（2）最终诊断为肝门部胆管癌；（3）肿瘤为姑息性切除；（4）手术切缘阳性的患者；（5）围手术期死亡的患者；（6）患者的临床病理资料不全。根据本次研究的纳入及排除标准，869例ICC患者中有24例患者切缘阳性，19例患者术前接受其他抗肿瘤治疗，术后病理确诊为混合型癌患者3例，肝门部胆管癌患者4例，肿瘤有远处转移患者9例，大血管侵犯患者5例，围手术期死亡患者4例，临床病理资料不全患者5例。最终796例ICC患者进入本次研究。2.宽窄切缘定义将切缘距离肿瘤最短距离≥1cm定义为宽切缘，＜1cm定义为窄切缘。3 材料和方法切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响3.病因分层定义术前血检乙肝表面抗原（HBsAg）阳性且术后病理为肝内胆管癌定义为乙肝相关性ICC，将有明确肝内胆管结石病史且术后病理为肝内胆管癌定义为结石相关性ICC。4.实验室及影像学检查每位入院患者常规接受实验室检查和影像学检查。实验室检查如下：（1）血常规检验：白细胞（WBC）、红细胞（RBA）、血小板（PLT）等；（2）凝血功能检验：血浆凝血酶原时间（PT）及活动度、活化部分凝血酶原时间、纤维蛋白原、凝血酶时间；（3）血生化检验：总胆红素（TBIL）、直接胆红素、间接胆红素、血清总蛋白、血清白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰转移酶（GGT）、血糖、尿素氮、肌酐、血清电解质、血脂、血糖等；（4）肝炎病毒标志物检验：乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、乙肝病毒表面抗体（HBsAb）、乙肝病毒e抗原（HBeAg）、乙肝病毒e抗体（HBeAb）、乙肝病毒核心抗体（HBcAb）、乙型肝炎病毒DNA核酸定量检测（HBV-DNA）；（5）肿瘤标志物检验：甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）等。影像学检查包括胸部X线照射、计算机断层扫描（CT）、腹部超声、肝脏增强CT、肝脏增强磁共振成像（MRI）、上消化道内镜等。对于临床怀疑有肝内肝外转移的患者与患者家属沟通后可予以接受正电子发射计算机断层（PET-CT）等检查以进一步明确诊断。5.肝切除术对于接受手术治疗的ICC患者，常规使用气管插管全身麻醉，患者取仰卧位，右肋缘下斜切口或双肋缘下“人”字切口，尽量显露手术术野。首先探查肿瘤的部位，大小及其与周围结构的关系，结合肝硬化的程度，初步判断肿瘤切除的可能性；待仔细游离肝脏周围韧带及探查肿瘤与第一第二肝门相关结构关系后，进一步确定肿瘤切除的可能性及切除范围。如在术中探查出新的病灶，在评估患者相关情况后可予以一并切除。手术方式主要依据肿瘤及其与周围关系行解剖性肝切除术或非解剖性肝切除4 切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响材料和方法术。肝切除过程中一般行肝十二指肠韧带阻断，阻断时间一般在20分钟内；对于一次阻断无法切除的可分多次阻断，但两次阻断时间最少间隔5分钟。肿瘤病灶完整切除后，仔细对创面进行止血。术后予以相关护理，充分的吸氧、监测生命体征（体温、脉搏、呼吸、血压）及24小时尿量、腹腔引流、胃肠减压及其他对症处理等。术后标本进行病理检验，检验标准参照Roayaie的研究[34]。6.研究终点本次研究的预后指标为总体生存时间和肿瘤复发时间。总体生存时间定义为接受手术治疗当日至患者死亡或者最后一次随访时间；肿瘤复发时间定义为接受手术治疗当日至确诊肿瘤复发时间。本次研究终点时间为2015年12月31日。7.随访患者术后进行常规随访，术后每3~6个月进行一次随访，随访期间常规予以血液学检查及影像学检查。增强CT或者MRI每6个月进行一次或者在临床怀疑肿瘤复发时行增强CT或者MRI进一步检查。对于确诊肿瘤复发的ICC患者，依据肿瘤的复发部位、数目、大小及患者的整体状况采取不同的治疗措施（手术再次切除、TACE、射频等治疗）。8.统计学分析本次研究中连续性变量均采用中位数（四分位数间距）表示，分类变量采用个数（百分比）形式表示，差异性比较采用独立样本t检验或者Mann-WhitneyU检验或卡方检验；患者的总体生存率、肿瘤复发率采用寿命表法计算；用Kaplan-Meier曲线法描绘患者的总体生存率、肿瘤复发率；Log-Rank检验比较宽窄切缘患者之间的生存率、复发率；生存预后分析使用Cox比例风险模型，将单因素分析中有统计学差异的变量纳入多因素分析。本次研究采用SPSS19.0(SPSS,Munich,Germany)软件进行统计分析，P＜0.05表示具有统计学差异。5 研究结果切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响研究结果1.临床病理特征入组的796例ICC患者平均年龄为55.0(46.0-62.0)岁，其中男性患者542人，女性患者254人，肝内胆管结石患者174例，HBsAg阳性患者376例，AFP、CEA、CA19-9水平分别为3.6(2.2-11.1)µg/L、2.7(1.6-5.7)µg/L、43.0(16.3-290.6)U/mL，肝硬化患者219例，肿瘤平均直径为5.6(4.0-8.0)cm，多发肿瘤患者246例，临近器官侵犯患者81例，淋巴结转移患者165例，微血管侵犯患者140例。根据切缘1cm为界，将切缘分为宽切缘（≥1cm）、窄切缘（＜1cm），分别有426例、370例。（表1）表1全体ICC患者的基本临床特征手术切缘<1cm手术切缘≥1cm总人数变量P值(n=370)(n=426)(n=796)年龄,岁55.0(45.1-61.8)55.0(46.0-62.0)55.0(46.0-62.0)0.574性别女性117(32.1%)137(31.7%)254(31.9%)0.897男性247(67.9%)295(68.3%)542(68.1%)BMI23.8(21.4-26.6)23.4(20.7-26.3)23.6(21.1-26.4)0.174糖尿病无343(94.2%)406(94.0%)749(94.1%)0.882有21(5.8%)26(6.0%)47(5.9%)肝内胆管结石无293(80.5%)329(76.2%)622(78.1%)0.140有71(19.5%)103(23.8%)174(21.9%)HBsAg阴性185(50.8%)235(54.4%)420(52.8%)0.314阳性179(49.2%)197(45.6%)376(47.2%)TBIL,µmol/L12.6(9.6-16.5)12.2(9.2-16.6)12.3(9.5-16.5)0.511ALB,g/L42.3(39.9-44.9)41.8(38.9-44.2)42.0(39.2-44.6)0.015ALT,U/L27.2(18.4-47.2)29.1(19.2-49.6)28.2(18.7-48.7)0.426GGT,U/L68.0(40.0-160.5)80.5(42.3-184.0)76.0(42.0-171.8)0.072PT,seconds11.6(11.2-12.3)11.6(11.1-12.4)11.6(11.1-12.4)0.965PLT195.5(148.3-237.0)188.5(141.0-240.0)193.0(145.3-237.0)0.838AFP,µg/L3.6(2.2-10.9)3.6(2.1-12.3)3.6(2.2-11.1)0.964CEA,µg/L2.7(1.7-6.3)2.6(1.6-5.1)2.7(1.6-5.7)0.213CA19-9,U/mL46.6(17.2-369.5)40.4(15.2-243.8)43.0(16.3-290.6)0.175输血无309(84.9%)331(76.6%)640(80.4%)0.003有55(15.1%)101(23.4%)156(19.6%)肝硬化无269(73.9%)308(71.3%)577(72.5%)0.412有95(26.1%)124(28.7%)219(27.5%)6 切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响研究结果手术切缘<1cm手术切缘≥1cm总人数变量P值(n=370)(n=426)(n=796)肿瘤直径，cm5.4(4.0-8.0)6.0(4.0-8.3)5.6(4.0-8.0)0.058肿瘤个数单发266(73.1%)284(65.7%)550(69.1)0.026多发98(26.9%)148(34.3%)246(30.9%)邻近器官侵犯无318(87.4%)397(91.9%)715(89.8%)0.035有46(12.6%)35(8.1%)81(10.2%)淋巴结转移无287(78.8%)344(79.6%)631(79.3%)0.786有77(21.2%)88(20.4%)165(20.7%)微血管侵犯无302(83.0%)354(81.9%)656(82.4%)0.706有62(17.0%)78(18.1%)140(17.6%)肿瘤分化低分化16(4.4%)31(7.2%)47(5.9%)0.097中/高分化348(95.6%)401(92.8%)749(94.1%)2.全体ICC患者预后及危险因素分析全体ICC患者的1年、3年、5年总体生存率分别为60%、37%、28%；1年、3年、5年的肿瘤复发率分别为48%、64%、70%。手术切缘宽的ICC患者的1年、3年、5年总体生存率分别为64%、38%、28%；1年、3年、5年的肿瘤复发率分别为44%、62%、69%。手术切缘窄的ICC患者的1年、3年、5年总体生存率分别为56%、35%、28%；1年、3年、5年的肿瘤复发率分别为53%、66%、71%。（图1）单因素分析显示：与总体生存有关的因素有肝内胆管结石、HBsAg阳性、HBcAb阳性、GGT、CEA、CA19-9、肿瘤大小、肿瘤个数、微血管侵犯、临近器官侵犯、淋巴结转移（P<0.05）；与肿瘤复发有关的因素有ALB、CA19-9、肿瘤大小、肿瘤个数、微血管侵犯、邻近器官侵犯、淋巴结转移（P<0.05）。（表2）多因素分析显示：微血管侵犯（1.266，1.007-1.592）、CA19-9＞39U/L（1.465，1.214-1.768）、肿瘤直径≥5cm（1.508，1.237-1.838）、肿瘤多发（1.526，1.259-1.850）、邻近器官侵犯（2.728，2.102-3.542）、淋巴结转移（1.715，1.384-2.126）是总体生存的独立危险因素，HBcAb阳性（0.785，0.624-0.987）是总体生存的保护因素；微血管侵犯（1.408，1.115-1.778）、肿瘤直径≥5cm（1.315，1.082-1.599）、肿瘤多发（1.482，1.214-1.809）、临近器管侵犯（2.498，1.857-3.361）、淋巴结转移（1.517，1.204-1.912）7 研究结果切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响是肿瘤复发的独立危险因素，ALB≥35g/L（0.414，0.249-0.689）是肿瘤复发的保护因素。（表3）表2全体ICC患者单因素分析总体生存肿瘤复发变量P值HR95%CIP值HR95%CI年龄,≥60vs.＜60岁0.0931.1590.976-1.3770.3530.9170.763-1.101性别,男性vs.女性0.7591.0290.855-1.2390.8960.9870.812-1.200BMI,≥24vs.<240.2790.9390.839-1.0520.9480.9960.883-1.123糖尿病,有vs.无0.3801.1710.823-1.6670.0911.3580.953-1.935肝内胆管结石,有vs.无0.0431.2231.006-1.4860.3980.9060.719-1.140HBsAg,阳性vs.阴性0.0010.7500.630-0.8920.6860.9630.801-1.157HBeAg,阳性vs.阴性0.2650.8600.659-1.1210.0950.7780.580-1.044HBcAb,阳性vs.阴性0.0460.8210.677-0.9960.4231.0920.880-1.356TBIL,>17vs.≤17µmol/L0.3300.9030.734-1.1090.1990.8650.693-1.079ALB,≥35vs.<35g/L,0.6941.0770.745-1.5570.0190.5510.335-0.908ALT,>80vs.≤80U/L0.4160.9260.769-1.1150.8550.9820.806-1.196AST,,>80vs.≤80U/L0.8610.9830.806-1.1970.6801.0450.847-1.290GGT,>64vs.≤64U/L0.0231.2241.028-1.4570.2921.1050.918-1.329PT,>13vs.≤13seconds0.7020.9490.723-1.2440.2840.8450.621-1.1509PLT,>300vs.≤300×10/L0.2890.8380.605-1.1620.0550.6950.480-1.007AFP,>20vs.≤20µg/L0.3741.0990.892-1.3540.1641.1710.937-1.464CEA,>10vs.≤10µg/L<0.0011.8301.470-2.2770.3801.1240.866-1.460CA19-9,>39vs.≤39U/L<0.0011.7931.504-2.1380.0031.3171.095-1.584手术切除类型,大vs.小0.0571.0630.998-1.1310.9041.0040.939-1.074输血,有vs.无0.2791.1250.909-1.3910.6620.9490.750-1.201手术切缘,＜1vs.≥1cm0.2121.1160.939-1.3260.0761.1810.983-1.420肝硬化,是vs.否0.0830.8400.690-1.0230.3410.9040.733-1.113肿瘤直径,≥5vs.＜5cm<0.0011.7081.419-2.055<0.0011.4371.186-1.742肿瘤个数,多发vs.单发<0.0011.7131.431-2.052<0.0011.6151.329-1.962微血管侵犯,有vs.无0.0151.3131.053-1.6380.0011.4581.158-1.834淋巴结转移,有vs.无<0.0012.1541.763-2.632<0.0011.6421.311-2.056临近器官侵犯,有vs.无<0.0012.9772.326-3.811<0.0012.6401.973-3.533肿瘤分化,低分化vs.中/高分化0.4881.1350.793-1.6230.2891.2260.841-1.7858 切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响研究结果表3全体ICC患者多因素分析总体生存肿瘤复发变量P值HR95%CIP值HR95%CI肝内胆管结石,有0.1751.1520.939-1.414---HBsAg,阳性0.3850.9110.738-1.124---HBcAb,阳性0.0380.7850.624-0.987---ALB,≥35g/L---0.0010.4140.249-0.689GGT,>64U/L0.9080.9890.819-1.194---CEA,>10µg/L0.0511.2630.999-1.597---CA19-9,>39U/L<0.0011.4651.214-1.7680.1191.1620.962-1.403肿瘤直径,>5cm<0.0011.5081.237-1.8380.0061.3151.082-1.599肿瘤个数,多发<0.0011.5261.259-1.850<0.0011.4821.214-1.809微血管侵犯,有0.0441.2661.007-1.5920.0041.4081.115-1.778淋巴结转移,有<0.0011.7151.384-2.126<0.0011.5171.204-1.912邻近器官侵犯,有<0.0012.7282.102-3.542<0.0012.4981.857-3.361图1全体ICC患者的总体生存、肿瘤复发曲线3.宽窄切缘在不同病因导致的ICC患者预后中的作用3.1肝内胆管结石相关性ICC手术切缘宽的肝内胆管结石相关性ICC患者，1年、3年、5年的总体生存率分别为64%、37%、27%，1年、3年、5年的肿瘤复发率分别为34%、64%、64%；手术切缘窄的肝内胆管结石相关性ICC患者的1年、3年、5年的总体生存率分别为44%、8%、0%，1年、3年、5年的肿瘤复发率分别为63%、91%、91%。（图2）单因素分析显示：在肝内胆管结石相关性ICC中，CEA、CA19-9、肿瘤大小、9 研究结果切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响个数、手术切缘、微血管侵犯、临近器官侵犯、淋巴结转移与总体生存有关（P<0.05）；CA19-9、肿瘤个数、手术切缘、微血管侵犯、邻近器官侵犯与肿瘤复发有关（P<0.05）。（表4）多因素分析显示：CEA＞10µg/L（1.920，1.051-3.507）、CA19-9＞39U/L（1.794，1.012-3.180）、肿瘤直径≥5cm（2.312，1.297-4.123）、手术切缘＜1cm（1.935，1.122-3.337）、微血管侵犯（2.871，1.484-5.553）、邻近器官侵犯（2.804，1.048-7.503）、淋巴结转移（3.009，1.630-5.556）是总体生存的独立危险因素；肿瘤多发（2.783，1.458-5.311）、手术切缘＜1cm（2.639，1.473-4.727）是肿瘤复发的独立危险因素。（表5）表4肝内胆管结石相关性ICC患者的单因素分析总体生存肿瘤复发变量P值HR95%CIP值HR95%CI年龄,≥60vs.＜60岁0.7821.0720.656-1.7500.0650.6110.362-1.031性别,男性vs.女性0.4541.1950.750-1.9020.7081.1050.656-1.862BMI,≥24vs.<240.8641.0280.753-1.4020.2810.7970.627-1.205糖尿病,有vs.无0.2531.7140.680-4.3210.8411.1280.349-3.640TBIL,>17vs.≤17µmol/L0.7931.0760.623-1.8560.9441.0230.550-1.901ALB,≥35vs.<35g/L,0.0911.8950.904-3.9730.4450.6350.198-2.036ALT,>80vs.≤80U/L0.4281.2220.744-2.0060.2411.3930.801-2.423AST,>80vs.≤80U/L0.8601.0560.577-1.9340.4361.3010.670-2.526GGT,>64vs.≤64U/L0.5171.1660.733-1.8530.7421.0920.648-1.838PT,>13vs.≤13seconds0.8751.0980.343-3.5080.3680.4030.056-2.9189PLT,>300vs.≤300×10/L0.8460.8690.212-3.5660.4750.4850.067-3.520AFP,>20vs.≤20µg/L0.9211.0470.421-2.6070.3031.7130.616-4.765CEA,>10vs.≤10µg/L<0.0013.1561.844-5.4010.2201.5070.782-2.903CA19-9,>39vs.≤39U/L0.0042.1721.287-3.6670.0251.9741.088-3.583手术切除类型,大vs.小0.2290.8890.733-1.0770.4290.9210.750-1.130输血,有vs.无0.9900.9970.603-1.6470.9240.9720.545-1.735手术切缘,≥1vs.＜1cm<0.0012.1891.743-4.5610.0032.2361.307-3.825肝硬化,是vs.否0.8600.9220.371-2.2900.3680.5860.183-1.876肿瘤直径,≥5vs.＜5cm<0.0012.4781.502-4.0880.1741.4430.851-2.446肿瘤个数,多发vs.单发0.0012.2571.368-3.7220.0112.100-1.184-3.724微血管侵犯,有vs.无<0.0013.4021.944-5.9530.0202.2181.136-4.328淋巴结转移,有vs.无<0.0013.3131.959-5.6040.2321.4960.772-2.897临近器官侵犯,有vs.无<0.0019.2494.341-19.7070.0303.3621.125-10.052肿瘤分化,低分化vs.中/高分0.2880.0470.000-13.2680.2760.3330.046-2.409化10 切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响研究结果表5肝内胆管结石相关性ICC患者的多因素分析总体生存肿瘤复发变量P值HR95%CIP值HR95%CICEA,>10µg/L0.0341.9201.051-3.507---CA19-9,>39U/L0.0451.7941.012-3.1800.0601.7870.975-3.277手术切缘,<1cm0.0181.9351.122-3.3370.0012.6391.473-4.727肿瘤直径,≥5cm0.0042.3121.297-4.123---肿瘤个数,多发0.2341.4490.786-2.6720.0022.7831.458-5.311微血管侵犯,有0.0022.8711.484-5.5530.3061.4560.709-2.989淋巴结转移,有<0.0013.0091.630-5.556---临近器官侵犯,有0.0402.8041.048-7.5030.4521.5870.476-5.290图2肝内胆管结石相关性ICC患者的总体生存、肿瘤复发曲线3.2乙肝病毒相关性ICC手术切缘宽的乙肝病毒相关性ICC患者，1年、3年、5年总体生存率分别为64%、38%、29%，1年、3年、5年的肿瘤复发率分别为46%、64%、71%；手术切缘窄的乙肝病毒相关性ICC患者的1年、3年、5年总体生存率分别为59%、40%、33%，1年、3年、5年的肿瘤复发率分别为53%、64%、68%。（图3）单因素分析显示：HBsAg、CEA、CA19-9、肿瘤大小、肿瘤个数、肝切除方式、邻近器官侵犯、淋巴结转移与总体生存有关（P<0.05）；CA19-9、肿瘤大小、肿瘤个数、微血管侵犯、邻近器官侵犯、淋巴结转移与肿瘤复发有关（P<0.05）。（表6）多因素分析显示：CA19-9＞39U/L（1.520，1.212-1.906）、肿瘤直径≥5cm（1.452，1.147-1.840）、肿瘤多发（1.489，1.180-1.878）、临近器官侵犯（2.537，1.845-3.488）、11 研究结果切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响淋巴结转移（2.000，1.538-2.600）是总体生存的独立危险因素；肿瘤直径≥5cm（1.404，1.108-1.779）、肿瘤多发（1.521，1.204-1.923）、微血管侵犯（1.288，0.978-1.694）、临近器官侵犯（2.227，1.566-3.166）、淋巴结转移（1.584，1.203-2.087）是肿瘤复发的独立危险因素。（表7）表6乙肝病毒感染相关性ICC患者的单因素分析总体生存肿瘤复发变量P值HR95%CIP值HR95%CI年龄,≥60vs.＜60岁0.1461.1720.946-1.4510.6080.9440.756-1.178性别,男性vs.女性0.3931.1140.869-1.4290.5881.0720.833-1.380BMI,≥24vs.<240.2870.9270.807-1.0660.9311.0060.874-1.159糖尿病,有vs.无0.7241.0830.696-1.6840.1081.4060.928-2.133HBsAg,阳性vs.阴性0.0390.7920.635-0.9880.2700.8790.699-1.105HBeAg,阳性vs.阴性0.5680.9200.690-1.2250.0710.7500.549-1.025HBcAb,阳性vs.阴性0.3971.4180.632-3.1810.6321.2010.568-2.542TBIL,>17vs.≤17µmol/L0.9690.9950.778-1.2720.2350.8540.658-1.108ALB,≥35vs.<35g/L,0.5190.8480.513-1.4000.1020.6180.347-1.101ALT,>80vs.≤80U/L0.7440.9630.769-1.2070.6830.9530.754-1.203AST,>80vs.≤80U/L0.5261.0790.853-1.3660.6641.0560.825-1.352GGT,>64vs.≤64U/L0.0771.2140.979-1.5060.1621.1710.939-1.462PT,>13vs.≤13seconds0.6280.9260.679-1.2640.3910.8640.618-1.2089PLT,>300vs.≤300×10/L0.7510.9430.655-1.3570.0670.6780.447-1.028AFP,>20vs.≤20µg/L0.3871.1220.875-1.4130.5981.0700.833-1.374CEA,>10vs.≤10µg/L0.0061.5391.133-2.0900.2881.1990.858-1.677CA19-9,>39vs.≤39U/L<0.0011.7081.377-2.1180.0171.3091.050-1.631手术切除类型，大vs.小0.0151.1011.019-1.1900.4821.0300.949-1.117输血,有vs.无0.3041.1540.878-1.5180.5340.9090.674-1.227手术切缘,≥1vs.＜1cm0.7771.0310.833-1.2780.4741.0840.869-1.352肝硬化,是vs.否0.1940.8610.687-1.0790.3870.9030.716-1.139肿瘤直径，≥5vs.＜5cm<0.0011.6111.281-2.026<0.0011.5411.220-1.946肿瘤个数，多发vs.单发<0.0011.6141.291-2.018<0.0011.6511.310-2.079微血管侵犯，有vs.无0.0931.2580.962-1.6440.0091.4311.094-1.872淋巴结转移，有vs.无<0.0012.5742.014-3.288<0.0011.9791.519-2.580临近器官侵犯，有vs.无<0.0012.9142.154-3.942<0.0012.5791.830-3.634肿瘤分化，低分化vs.中/高分化0.0801.4060.960-2.0580.1041.3960.934-2.08512 切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响研究结果表7乙肝病毒感染相关性ICC患者的多因素分析总体生存肿瘤复发变量P值HR95%CIP值HR95%CIHBsAg,阳性0.8060.9700.763-1.235---CEA,>10µg/L0.9470.9890.712-1.374---CA19-9,>39U/L<0.0011.5201.212-1.9060.3671.1100.885-1.391手术切除类型,大0.9360.9970.915-1.085---肿瘤直径,≥5cm0.0021.4521.147-1.8400.0051.4041.108-1.779肿瘤个数,多发0.0011.4891.180-1.878<0.0011.5211.204-1.923微血管侵犯,有---0.0711.2880.978-1.694淋巴结转移,有<0.0012.0001.538-2.6000.0011.5841.203-2.087临近器官侵犯,有<0.0012.5371.845-3.488<0.0012.2271.566-3.166图3乙肝病毒相关性ICC患者的总体生存、肿瘤复发曲线3.3肝内胆管结石合并乙肝病毒感染相关性ICC手术切缘宽的ICC患者，1年、3年、5年总体生存率分别为68%、48%、24%，1年、3年、5年的肿瘤复发率分别为37%、54%、61%；手术切缘窄的肝内胆管结石合并乙肝病毒相关性ICC患者，1年、3年、5年总体生存率分别为34%、20%、20%，1年、3年、5年的肿瘤复发率分别为62%、69%、69%。（图4）单因素分析显示：在肝内胆管结石合并乙肝病毒感染相关性ICC组中，CEA、CA19-9、手术切缘、邻近器官侵犯、肿瘤分化与总体生存有关（P<0.05）；手术切缘、邻近器官侵犯与肿瘤复发有关（P<0.05）。（表8）多因素分析显示，CA19-9＞39U/L（2.158，1.114-4.180）、手术切缘＜1cm（1.873，1.003-3.500）、临近器官侵犯（2.806，1.374-5.734）、肿瘤分化差（4.122，1.093-15.550）是总体生存的独立危险因素；邻近器官侵犯（2.526，1.134-5.628）和手术切缘＜1cm（2.500，1.299-4.810）是肿瘤复发的独立危险因素。（表9）13 研究结果切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响表8肝内胆管结石合并乙肝病毒感染相关性ICC患者的单因素分析总体生存肿瘤复发变量P值HR95%CIP值HR95%CI年龄,≥60vs.＜60岁0.9850.9940.551-1.7930.9951.0020.520-1.932性别,男性vs.女性0.1450.6550.371-1.1570.5270.6940.369-1.306BMI,≥24vs.<240.8270.9610.671-1.3760.1441.3440.904-1.997糖尿病,有vs.无0.6651.2550.449-3.5070.4551.4880.524-4.228肝内胆管结石,有vs.无0.1151.5950.892-2.8510.8590.9310.421-2.058HBsAg,阳性vs.阴性0.4780.7990.431-1.4830.8651.0580.550-2.038HBeAg,阳性vs.阴性0.8060.8900.350-2.2610.4350.6240.191-2.040HBcAb,阳性vs.阴性0.8431.1540.279-4.7640.9961.0030.241-4.179TBIL,>17vs.≤17µmol/L0.3310.6530.277-1.5420.9610.9800.430-2.231ALB,≥35vs.<35g/L0.9491.0390.322-3.3510.2940.3450.047-2.516ALT,>80vs.≤80U/L0.9061.0400.539-2.0060.4431.3170.652-2.658AST,>80vs.≤80U/L0.9680.9860.500-1.9430.4291.3300.657-2.692GGT,>64vs.≤64U/L0.2371.4380.788-2.6260.8570.9420.494-1.798PT,>13vs.≤13seconds0.1991.7570.743-4.1570.7500.8250.253-2.6899PLT,>300vs.≤300×10/L0.1590.4300.132-1.3940.7230.8280.292-2.348AFP,>20vs.≤20µg/L0.1741.6300.806-3.2960.1081.9130.868-4.218CEA,>10vs.≤10µg/L0.0271.5150.795-2.8880.6420.8230.362-1.872CA19-9,>39vs.≤39U/L0.0152.1611.161-4.0210.2551.4640.759-2.825手术切除类型,大vs.小0.3841.0830.904-1.2980.3381.1070.899-1.364输血,有vs.无0.9691.0140.503-2.0460.6301.2030.568-2.544手术切缘,＜1vs.≥1cm0.0012.6091.456-4.6670.0032.6471.386-5.053肝硬化,是vs.否0.6381.1780.596-2.3270.1000.4450.170-1.168肿瘤直径,≥5vs.＜5cm0.2091.5170.792-2.9060.7630.9040.469-1.743肿瘤个数,多发vs.单发0.3371.3430.735-2.4510.4640.7560.358-1.597微血管侵犯,有vs.无0.8020.8610.266-2.7810.8720.9070.277-2.967淋巴结转移,有vs.无0.5850.7510.269-2.0970.9620.9750.345-2.755临近器官侵犯,有vs.无0.0032.7061.411-5.1890.0102.7821.271-6.089肿瘤分化,低分化vs.中/高分化0.0453.3921.026-11.2110.1323.0410.715-12.940表9肝内胆管结石合并乙肝病毒感染相关性ICC患者的多因素分析总体生存肿瘤复发变量P值HR95%CIP值HR95%CICEA,>10µg/L0.5951.2250.580-2.586---CA19-9,>39U/L0.0232.1581.114-4.180---手术切缘,<1cm0.0491.8731.003-3.5000.0062.5001.299-4.810临近器官侵犯,有0.0052.8061.374-5.7340.0232.5261.134-5.628肿瘤分化,低分化0.0374.1221.093-15.550---14 切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响研究结果图4肝内胆管结石合并乙肝病毒感染相关性ICC的总体生存、肿瘤复发曲线3.4非肝内胆管结石非乙肝病毒感染相关性ICC手术切缘宽的ICC患者，1年、3年、5年总体生存率分别为38%、25%、25%，1年、3年、5年的肿瘤复发率分别为53%、58%、68%；手术切缘窄的非肝内胆管结石非乙肝病毒相关性ICC患者的1年、3年、5年总体生存率分别为65%、40%、28%，1年、3年、5年的肿瘤复发率分别为36%、55%、64%。（图5）单因素分析显示：在非肝内胆管结石非乙肝病毒感染相关性ICC组中，CEA、肿瘤大小、肿瘤个数与总体生存有关（P<0.05）；肿瘤个数、邻近器官侵犯与肿瘤复发有关（P<0.05）。（表10）多因素分析显示：CEA＞10µg/L（2.329，1.329-4.082）、肿瘤直径＜5cm（1.796，1.026-3.142）、肿瘤多发（2.435，1.410-4.204）是总体生存的独立危险因素；肿瘤多发（2.104，1.099-4.026）、邻近器官侵犯（9.418，2.118-41.886）是肿瘤复发的独立危险因素。（表11）15 研究结果切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响表10非肝内胆管结石非乙肝病毒感染相关性ICC患者的单因素分析总体生存肿瘤复发变量P值HR95%CIP值HR95%CI年龄,≥60vs.＜60岁0.2420.8090.480-1.3620.4041.3200.687-2.538性别,男性vs.女性0.3921.2540.747-2.1040.2210.6820.374-1.242BMI,≥24vs.<240.7680.9500.675-1.3360.5250.8730.574-1.327糖尿病,有vs.无0.5531.4230.444-4.5630.7581.2510.301-5.194TBIL,>17vs.≤17µmol/L0.0750.5090.242-1.0710.3540.6810.303-1.533ALB,≥35vs.<35g/L,0.3131.8270.567-5.8880.4090.0470.000-67.185ALT,>80vs.≤80U/L0.0690.5560.295-1.0460.2020.6190.297-1.293ALT,>80vs.≤80U/L0.1450.6150.320-1.1830.2850.6570.304-1.419GGT,>64vs.≤64U/L0.4121.2480.735-2.1160.8860.9560.519-1.764PT,>13vs.≤13seconds0.6811.2380.447-3.4270.7650.8050.194-3.3409PLT,>300vs.≤300×10/L0.8361.1610.282-4.7880.7200.6950.095-5.074AFP,>20vs.≤20µg/L0.1421.8870.809-4.4020.2401.8590.661-5.229CEA,>10vs.≤10µg/L0.0042.2531.292-3.9270.8761.0630.491-2.302CA19-9,>39vs.≤39U/L0.0761.5890.953-2.6510.8520.9440.516-1.726手术切除类型,大vs.小0.9060.9890.824-1.1880.0980.8270.660-1.036输血,有vs.无0.8160.9270.492-1.7480.9231.0370.496-2.171手术切缘,＜1vs.≥1cm0.0780.6350.383-1.0530.4000.7720.422-1.411肝硬化,是vs.否0.6291.2840.465-3.5460.1592.1020.748-5.907肿瘤直径,≥5vs.＜5cm0.0072.1071.222-3.6310.2091.4890.800-2.771肿瘤个数,多发vs.单发<0.0012.6531.568-4.4890.0381.9761.038-3.762微血管侵犯,有vs.无0.1221.5840.884-2.8400.4031.3690.655-2.860淋巴结转移,有vs.无0.7691.0910.609-1.9570.5930.8180.392-1.709临近器官侵犯,有vs.无0.3831.8770.456-7.7240.0077.6351.759-33.146肿瘤分化,低分化vs.中/高分化0.2780.0460.001-11.9820.3460.0460.001-28.035表11非肝内胆管结石非乙肝病毒感染相关性ICC患者的多因素分析总体生存肿瘤复发变量P值HR95%CIP值HR95%CICEA,>10µg/L0.0032.3291.329-4.082---肿瘤直径,≥5cm0.0401.7961.026-3.142---肿瘤个数,多发0.0012.4351.410-4.2040.0252.1041.099-4.026临近器官侵犯,有---0.0039.4182.118-41.88616 切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响研究结果图5非肝内胆管结石非乙肝病毒感染相关性ICC的总体生存、肿瘤复发曲线4.手术宽窄切缘在不同乙肝病毒感染相关性ICC预后中的作用4.1.1MVI阴性的乙肝病毒相关性ICC患者手术切缘宽的ICC患者，1年、3年、5年总体生存率分别为64%、37%、28%，1年、3年、5年的肿瘤复发率分别为48%、63%、69%；手术切缘窄的MVI阴性的乙肝病毒相关性ICC患者的1年、3年、5年总体生存率分别为65%、45%、38%，1年、3年、5年的肿瘤复发率分别为48%、58%、64%。（图6）单因素分析显示：在乙肝病毒相关性ICC并且MVI阴性的患者中，HBsAg、CEA、CA19-9、肿瘤大小、肿瘤个数、手术方式、临近器官侵犯、淋巴结转移与总体生存有关（P<0.05）；PLT、CA19-9、肿瘤大小、肿瘤个数、邻近器官侵犯、淋巴结转移与肿瘤复发有关（P<0.05）。（表12）多因素分析显示：CA19-9＞39U/L（1.604，1.249-2.060）、肿瘤直径≥5cm（1.355，1.044-1.759）、肿瘤多发（1.332，1.023-1.734）、临近器官侵犯（1.720，1.099-2.694）、淋巴结转移（1.842，1.360-2.495）是总体生存的独立危险因素；肿瘤直径≥5cm（1.349，1.035-1.759）、肿瘤多发（1.451，1.113-1.893）、临近器官侵犯（1.709，1.062-2.750）、淋巴结转移（1.673，1.221-2.292）是肿瘤复发的独立危险因素。（表13）17 研究结果切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响表12MVI阴性的乙肝病毒感染相关性ICC患者单因素分析总体生存肿瘤复发变量P值HR95%CIP值HR95%CI年龄,≥60vs.＜60岁0.1071.2160.958-1.5440.8950.9830.767-1.261性别,男性vs.女性0.2601.1700.890-1.5380.7941.0370.787-1.367BMI,≥24vs.<240.2570.9160.786-1.0660.7450.9740.834-1.139糖尿病,有vs.无0.3921.2260.769-1.9550.0601.5350.982-2.401HBsAg,阳性vs.阴性0.0090.7230.567-0.9920.1580.8320.644-1.074HBeAg,阳性vs.阴性0.7880.9570.693-1.3210.0610.7040.488-1.016HBcAb,阳性vs.阴性0.5450.6510.162-2.6170.8031.2830.180-9.156TBIL,>17vs.≤17µmol/L0.9191.0150.767-1.3430.3570.8680.642-1.173ALB,≥35vs.<35g/L,0.6290.8620.471-1.5760.1140.5460.257-1.157ALT,>80vs.≤80U/L0.7071.0500.815-1.3530.8410.9730.744-1.272AST,>80vs.≤80U/L0.6061.0740.818-1.4100.9140.9840.735-1.318GGT,>64vs.≤64U/L0.1001.2220.963-1.5520.3461.1270.879-1.444PT,>13vs.≤13seconds0.3830.8480.587-1.2270.1990.7630.504-1.1539PLT,>300vs.≤300×10/L0.7320.9310.617-1.4050.0460.6060.370-0.992AFP,>20vs.≤20µg/L0.7160.9490.716-1.2580.9601.0080.752-1.349CEA,>10vs.≤10µg/L0.0011.7421.243-2.4400.0891.3800.952-2.001CA19-9,>39vs.≤39U/L<0.0011.8031.418-2.2910.0131.3711.069-1.758手术切除类型,大vs.小0.0101.1261.028-1.2330.5951.0270.932-1.131输血,有vs.无0.3221.1760.854-1.6190.1790.7750.535-1.124手术切缘,＜1vs.≥1cm0.0930.8120.638-1.0350.5500.9260.721-1.190肝硬化,是vs.否0.1280.8210.638-1.0580.4850.9910.702-1.183肿瘤直径,≥5vs.＜5cm<0.0011.6031.245-2.0650.0021.5241.174-1.977肿瘤个数,多发vs.单发0.0051.4371.117-1.8490.0011.5441.189-2.004淋巴结转移,有vs.无<0.0012.2311.674-2.974<0.0011.9791.455-2.692临近器官侵犯,有vs.无0.0012.0741.339-3.2110.0081.8781.175-3.002肿瘤分化,低分化vs.中/高分化0.0841.4380.953-2.1710.1081.4320.924-2.220表13MVI阴性的乙肝病毒感染相关性ICC患者多因素分析总体生存肿瘤复发变量P值HR95%CIP值HR95%CIHBsAg,阳性0.4030.8930.686-1.164---9PLT,>300×10/L---0.1390.6880.418-1.130CEA,>10µg/L0.2821.2140.852-1.729---CA19-9,>39U/L<0.0011.6041.249-2.0600.1051.2330.957-1.588手术切除类型,大0.9640.9980.904-1.102---肿瘤直径,≥5cm0.0231.3551.044-1.7590.0271.3491.035-1.759肿瘤个数,多发0.0331.3321.023-1.7340.0061.4511.113-1.893淋巴结转移,有<0.0011.8421.360-2.4950.0011.6731.221-2.292临近器官侵犯,有0.0181.7201.099-2.6940.0271.7091.062-2.75018 切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响研究结果图6MVI阴性的乙肝病毒感染相关性ICC患者的总体生存、肿瘤复发曲线4.1.2MVI阳性的乙肝病毒相关性ICC患者手术切缘宽的ICC患者，1年、3年、5年总体生存率分别为87%、45%、34%，1年、3年、5年的肿瘤复发率分别为34%、69%、81%；手术切缘窄的MVI阳性的乙肝病毒相关性ICC患者的1年、3年、5年总体生存率分别为40%、22%、16%，1年、3年、5年的肿瘤复发率分别为70%、85%、85%。（图7）单因素分析结果显示：在乙肝病毒相关性ICC并且MVI阳性的患者中，肿瘤个数、手术切缘、临近器官侵犯、淋巴结转移与总体生存有关（P<0.05）；肿瘤个数、手术切缘、邻近器官侵犯与肿瘤复发有关（P<0.05）。（表14）多因素分析结果显示：手术切缘＜1cm（3.673，2.044-6.603）、临近器官侵犯（2.407，1.210-4.790）、淋巴结转移（4.352，2.422-7.820）是总体生存的独立危险因素；肿瘤多发（2.217，1.293-3.801）、手术切缘＜1cm（2.026，1.224-3.353）是肿瘤复发的独立危险因素。（表15）19 研究结果切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响表14MVI阳性的乙肝病毒感染相关性ICC患者单因素分析总体生存肿瘤复发变量P值HR95%CIP值HR95%CI年龄,≥60vs.＜60岁0.6361.1300.681-1.8760.8880.9640.577-1.611性别,男性vs.女性0.2120.6760.365-1.2510.8010.9190.476-1.775BMI,≥24vs.<240.9011.0220.720-1.4520.1301.3020.925-1.833糖尿病,有vs.无0.5030.6710.208-2.1570.7061.2150.441-3.352HBsAg,阳性vs.阴性0.6801.1240.646-1.9550.7881.0750.636-1.818HBeAg,阳性vs.阴性0.3100.7210.384-1.3550.5310.8240.449-1.511HBcAb,阳性vs.阴性0.24622.1730.118-4172.2820.2043.6200.498-26.320TBIL,>17vs.≤17µmol/L0.4680.8250.490-1.3880.1060.6460.381-1.097ALB,≥35vs.<35g/L,0.6130.7900.317-1.9690.4080.6800.272-1.697ALT,>80vs.≤80U/L0.0570.6160.374-1.0140.1390.6900.422-1.129AST,>80vs.≤80U/L0.9310.9780.600-1.5950.7591.0790.665-1.750GGT,>64vs.≤64U/L0.9330.9770.574-1.6630.7421.1010.647-1.872PT,>13vs.≤13seconds0.6531.1460.633-2.0740.9381.0240.568-1.8459PLT,>300vs.≤300×10/L0.9670.9830.449-2.1550.8460.9250.422-2.028AFP,>20vs.≤20µg/L0.1431.4450.883-2.3650.7251.0950.661-1.813CEA,>10vs.≤10µg/L0.7500.8860.423-1.8590.2650.6390.291-1.404CA19-9,>39vs.≤39U/L0.3801.2460.763-2.0350.7940.9380.581-1.515手术切除类型,大vs.小0.7980.9800.837-1.1470.5600.9560.820-1.114输血,有vs.无0.9011.0350.601-1.7820.4031.2580.735-2.152手术切缘,＜1vs.≥1cm<0.0012.6981.592-4.5720.0042.0861.273-3.417肝硬化,是vs.否0.8131.0630.644-1.7540.5860.8680.522-1.444肿瘤直径,≥5vs.＜5cm0.1371.5200.875-2.6410.1701.4500.852-2.468肿瘤个数,多发vs.单发<0.0012.7001.638-4.4500.0012.4551.471-4.097淋巴结转移,有vs.无<0.0013.1701.888-5.3230.0741.6470.952-2.851临近器官侵犯,有vs.无<0.0014.1932.161-8.1340.0132.7811.243-6.221肿瘤分化,低分化vs.中/高分化0.5711.3410.486-3.6990.6701.2470.452-3.44120 切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响研究结果表15MVI阳性的乙肝病毒感染相关性ICC患者多因素分析总体生存肿瘤复发变量P值HR95%CIP值HR95%CI手术切缘,<1cm<0.0013.6732.044-6.6030.0062.0261.224-3.353肿瘤个数,多发0.0531.6790.994-2.8350.0042.2171.293-3.801淋巴结转移,有<0.0014.3522.422-7.820---临近器官侵犯,有0.0122.4071.210-4.7900.1451.8550.807-4.260图7MVI阳性的乙肝病毒感染相关性ICC患者的总体生存、肿瘤复发曲线4.2.1肿瘤直径小于5cm的乙肝病毒相关性ICC患者手术切缘宽的ICC患者，1年、3年、5年总体生存率分别为69%、38%、32%，1年、3年、5年的肿瘤复发率分别为40%、64%、66%；手术切缘窄的肿瘤直径小于5cm的乙肝病毒相关性ICC患者的1年、3年、5年总体生存率分别为72%、56%、51%，1年、3年、5年的肿瘤复发率分别为42%、50%、56%。（图8）单因素分析结果显示：在肿瘤直径小于5cm的乙肝病毒相关性ICC患者中，年龄、CA19-9、手术切除方式、手术切缘、邻近器官侵犯、淋巴结转移与总体生存有关（P<0.05）；邻近器官侵犯、淋巴结转移与肿瘤复发有关（P<0.05）。（表16）多因素分析显示：CA19-9＞39U/L（1.501，1.008-2.234）、淋巴结转移（1.850，21 研究结果切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响1.045-3.274）、邻近器官侵犯（2.060，1.131-3.751）是总体生存的独立危险因素；邻近器官侵犯（2.480，1.315-4.679）、淋巴结转移（1.798，1.026-3.150）是肿瘤复发的独立危险因素。（表17）表16肿瘤直径小于5cm的乙肝病毒感染相关性ICC患者单因素分析总体生存肿瘤复发变量P值HR95%CIP值HR95%CI年龄,≥60vs.＜60岁0.0081.6731.147-2.4410.6041.1070.754-1.625性别,男性vs.女性0.1720.7460.489-1.1370.9751.0070.644-1.577BMI,≥24vs.<240.0590.7830.608-1.0100.7811.0350.813-1.318糖尿病,有vs.无0.7980.9050.421-1.9470.0731.7700.947-3.308HBsAg,阳性vs.阴性0.2270.7780.518-1.1690.8641.0380.680-1.584HBeAg,阳性vs.阴性0.5570.8760.563-1.3630.3360.8000.508-1.260HBcAb,阳性vs.阴性0.8280.9050.369-2.2220.6420.8220.361-1.875TBIL,>17vs.≤17µmol/L0.8750.9680.642-1.4570.9110.9770.648-1.473ALB,≥35vs.<35g/L,0.2310.4950.157-1.5620.0880.2950.073-1.197ALT,>80vs.≤80U/L0.2011.2890.874-1.9000.6921.0830.729-1.611AST,>80vs.≤80U/L0.3571.2150.803-1.8360.9240.9790.636-1.507GGT,>64vs.≤64U/L0.7650.9430.642-1.3850.9450.9870.672-1.447PT,>13vs.≤13seconds0.2730.7230.405-1.2910.3660.7650.428-1.3679PLT,>300vs.≤300×10/L0.3181.2870.784-2.1130.7630.9200.533-1.587AFP,>20vs.≤20µg/L0.3251.2450.805-1.9260.8931.0310.659-1.615CEA,>10vs.≤10µg/L0.1991.6050.780-3.3020.7891.1190.491-2.553CA19-9,>39vs.≤39U/L0.0071.6851.155-2.4580.3061.2220.833-1.793手术切除类型,大vs.小0.0241.1471.018-1.2930.9390.9950.875-1.131输血,有vs.无0.1351.5350.875-2.6940.2150.6160.286-1.325手术切缘,＜1vs.≥1cm0.0420.6730.460-0.9860.3950.8470.578-1.242肝硬化,是vs.否0.2880.8130.555-1.1910.6330.9110.622-1.335肿瘤个数,多发vs.单发0.1381.3910.899-2.1510.2771.2820.819-2.008微血管侵犯,有vs.无0.4341.2300.732-2.0650.1251.4770.898-2.430淋巴结转移,有vs.无<0.0012.9871.901-4.6930.0012.3601.423-3.916临近器官侵犯,有vs.无<0.0013.0721.825-5.169<0.0013.0891.714-5.565肿瘤分化,低分化vs.中/高分化0.2991.4650.713-3.0120.5921.2330.573-2.65622 切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响研究结果表17肿瘤直径小于5cm的乙肝病毒感染相关性ICC患者多因素分析总体生存肿瘤复发变量P值HR95%CIP值HR95%CI年龄,≥60岁0.0881.4060.950-2.082---CA19-9,>39U/L0.0461.5011.008-2.234---手术切除类型,大0.9591.0040.876-1.150---手术切缘,<1cm0.1390.7420.500-1.101---淋巴结转移,有0.0351.8501.045-3.2740.0401.7981.026-3.150临近器官侵犯,有0.0182.0601.131-3.7510.0052.4801.315-4.679图8肿瘤直径＜5cm的乙肝病毒相关性ICC患者的总体生存、肿瘤复发曲线4.2.2肿瘤直径大于等于5cm的乙肝病毒相关性ICC患者手术切缘宽的ICC患者，1年、3年、5年总体生存率分别为66%、38%、28%，1年、3年、5年的肿瘤复发率分别为49%、64%、72%；手术切缘窄的肿瘤直径大于等于5cm的乙肝病毒相关性ICC患者，1年、3年、5年总体生存率分别为49%、28%、19%，1年、3年、5年的肿瘤复发率分别为62%、76%、80%。（图9）对于肿瘤直径大于等于5cm的乙肝病毒相关性ICC患者，性别、CA19-9、肿瘤个数、手术切缘、临近器官侵犯、淋巴结转移与总体生存有关（P<0.05）；肿瘤个数、手术切缘、临近器官侵犯、淋巴结转移与肿瘤复发有关（P<0.05）。（表18）多因素分析显示：男性（1.588，1.156-2.181）、CA19-9＞39U/L（1.493，23 研究结果切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响1.144-1.950）、肿瘤个数（1.496，1.146-1.952）、手术切缘＜1cm（1.369，1.053-1.780）、临近器官侵犯（2.422，1.644-3.568）、淋巴结转移（2.313，1.705-3.140）是总体生存的独立危险因素；肿瘤多发（1.646，1.248-2.171）、手术切缘＜1cm（1.368，1.040-1.800）、临近器官侵犯（2.179，1.417-3.352）、淋巴结转移（1.657，1.208-2.274）是肿瘤复发的独立危险因素。（表19)表18肿瘤直径大于等于5cm的乙肝病毒感染相关性ICC患者单因素分析总体生存肿瘤复发变量P值HR95%CIP值HR95%CI年龄,≥60vs.＜60岁0.6870.9480.731-1.2300.1870.8330.634-1.093性别,男性vs.女性0.0261.4201.042-1.9340.3891.1440.842-1.553BMI,≥24vs.<240.7471.0280.870-1.2140.9321.0080.846-1.200糖尿病,有vs.无0.3071.3270.772-2.2810.3991.2730.726-2.233HBsAg,阳性vs.阴性0.2540.8570.658-1.1770.2830.8600.653-1.132HBeAg,阳性vs.阴性0.3261.2120.826-1.7800.4630.8480.545-1.318HBcAb,阳性vs.阴性0.3082.7790.389-19.8440.4082.2940.321-16.378TBIL,>17vs.≤17µmol/L0.4601.1240.825-1.5310.3600.8530.606-1.200ALB,≥35vs.<35g/L,0.9741.0090.577-1.7670.4570.7860.416-1.483ALT,>80vs.≤80U/L0.1710.8230.622-1.0880.4300.8900.667-1.189AST,U/L0.9381.0110.759-1.3480.5041.1080.820-1.498GGT,>64vs.≤64U/L0.1211.2380.945-1.6210.2641.1720.887-1.548PT,>13vs.≤13seconds0.6701.0840.749-1.5670.7780.9430.625-1.4219PLT,>300vs.≤300×10/L0.5190.8320.475-1.4560.0920.5630.288-1.098AFP,>20vs.≤20µg/L0.9801.0040.753-1.3380.7191.0570.781-1.430CEA,>10vs.≤10µg/L0.0881.3470.957-1.8960.6901.0780.744-1.564CA19-9,>39vs.≤39U/L<0.0011.6291.252-2.1190.0711.2840.979-1.685手术切除类型，大vs.小0.8431.0110.907-1.1280.8481.0110.902-1.134输血,有vs.无0.6900.9380.684-1.2860.5000.8920.640-1.244手术切缘,＜1vs.≥1cm0.0051.4471.116-1.8750.0241.3691.042-1.798肝硬化,是vs.否0.8751.0230.771-1.3580.9201.0150.754-1.367肿瘤个数，多发vs.单发0.0011.5761.210-2.053<0.0011.6941.286-2.232微血管侵犯，有vs.无0.2701.1930.872-1.6320.0731.3400.973-1.845淋巴结转移，有vs.无<0.0012.2881.706-3.069<0.0011.7461.278-2.387临近器官侵犯，有vs.无<0.0012.7311.865-4.000<0.0012.3621.537-3.629肿瘤分化，低分化vs.中/高分化0.2141.3290.848-2.0840.1371.4390.892-2.29424 切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响研究结果表19肿瘤直径大于等于5cm的乙肝病毒感染相关性ICC患者多因素分析总体生存肿瘤复发变量P值HR95%CIP值HR95%CI性别,男性0.0041.5881.156-2.181---CA19-9,U/L,>390.0031.4931.144-1.950---手术切缘,<1cm0.0191.3691.053-1.7800.0251.3681.040-1.800肿瘤个数,多发0.0031.4961.146-1.952<0.0011.6461.248-2.171淋巴结转移,有<0.0012.3131.705-3.1400.0021.6571.208-2.274临近器官侵犯,有<0.0012.4221.644-3.568<0.0012.1791.417-3.352图9肿瘤直径≥5cm的乙肝病毒相关性ICC患者的总体生存、肿瘤复发曲线25 讨论切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响讨论对于ICC，手术是目前最为有效的治疗措施。关于手术切缘在ICC患者预后中的作用，目前仍然有争议。ValverdeA等认为，宽切缘对于ICC患者的预后没有影响[35]。TamandlD等也认为对于ICC，只要保证肿瘤完整切除即可，手术切缘对于预后的影响不大[32]。然而，有学者认为手术切缘与患者的预后有关，宽切缘能够改善患者的预后，而窄切缘是预后的一个危险因素[33,36]。ChoSY等认为窄切缘是预后的独立危险因素[33]。Pawlik等认为手术切缘与ICC患者的预后有关，并且当手术切缘在10mm以上时，患者可以取得较好的预后[29]。CherquiD等也认为应当实施宽切缘，并且使得切缘保持在10mm以上[36]。就不同研究认为宽窄切缘对于ICC患者预后影响不同的原因，我们分析认为可能与研究的样本量较小及研究群体不同有关，也可能与ICC不同生长浸润方式有关。关于手术宽窄切缘在ICC患者预后中的影响问题，我们进行了本次研究。本研究将手术切缘10mm作为宽窄切缘的分界，将≥10mm的定义为宽切缘，＜10mm的定义为窄切缘[32,33]。本研究结果显示在肝内胆管结石相关性ICC患者和肝内胆管结石合并乙肝病毒相关性ICC患者中，手术的宽窄切缘与预后有关，窄切缘是总体生存和肿瘤复发的独立危险因素，窄切缘的患者术后总体生存较差，肿瘤复发较多。在乙肝病毒相关性ICC和非乙肝病毒非肝内胆管结石相关性ICC患者中，窄切缘不是预后的独立危险因素。手术切缘在肝内胆管结石相关性ICC和乙肝病毒相关性ICC患者预后中的作用不同，可能与不同病因导致的肿瘤特性和侵袭性不同有关。有研究认为乙肝病毒相关性ICC患者的预后较肝内胆管结石相关性ICC的预后好[37]，而乙肝病毒相关性ICC和肝细胞癌具有相似的肿瘤起源和临床特性[19]。也有研究表明乙肝感染性ICC可加强机体自身的抗肿瘤免疫[38]。而肝内胆管结石相关性ICC的高侵袭性和更差的预后可能与表皮生长因子信号通路更频繁的活化有关[39-40]。结合我国国情，乙肝病毒相关性ICC患者占所有ICC患者的30%-50%[17,19]。我们认为有必要对乙肝病毒相关性ICC患者进行进一步的亚组分析。有研究认为MVI是肿瘤细胞通过血管转移的早期方式[41]；并且MVI是ICC患者预后的独立危险因素，术后MVI阳性的ICC患者其预后明显较差[42,43]，我们的研究结果显示肿瘤直径是预26 切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响讨论后的影响因素（表3）。所以有必要对乙肝病毒相关性ICC患者根据MVI和肿瘤大小进一步亚组分析，分析在乙肝病毒相关性ICC同时有MVI侵犯和没有MVI侵犯、乙肝病毒相关性ICC同时有肿瘤直径较大（≥5cm）和肿瘤直径较小（＜5cm）的患者中分析宽窄切缘对于预后的影响。研究结果显示，在乙肝病毒相关性ICC并且MVI阳性或者是肿瘤直径较大（≥5cm）的患者中，手术切缘与患者的预后有关，窄切缘是术后总体生存和肿瘤复发的独立危险因素；而在乙肝病毒相关性ICC并且MVI阴性或者是肿瘤直径较小（＜5cm）的患者中，手术切缘不是预后的影响因素。该结果可能是由于肿瘤直径较大或者是肿瘤进展时间相对更长，分期更晚，肿瘤周边可能产生更多的微卫星灶有关，而卫星灶也是ICC患者预后的独立危险因素[32]，同时直径较大的肿瘤更可能发生微血管侵犯或者是周边侵袭等等，所以宽窄切缘在肿瘤直径较大（≥5cm）的ICC患者预后中有影响。尽管MVI只能在显微镜下识别，术前难以发现[44]。现阶段我们无法术前准确的预测MVI，也就无法对乙肝病毒相关性ICC同时MVI阳性的患者实施宽切缘。但是，目前有较多的基础和临床研究致力于术前准确预测MVI，随着研究的进展，不久的将来可能会出现能够较为准确的预测MVI的模型，那时对于预测MVI阳性并且乙肝病毒相关性的ICC患者就可以提倡实施宽切缘。随着医疗水平的提高，手术技术和围手术期处理方式的改良降低了肝切除术后的围手术期死亡率[45-47]。所以对于可能实施宽切缘的ICC患者，尤其是本次研究显示手术切缘对于预后有影响的ICC患者，在自身条件允许的前提下，我们应当尽可能的实施宽切缘。同时根据此前的报道认为，ICC可能有一种特殊的传播方式（直接入侵到相邻的肝实质）导致肿瘤微转移或者是肿瘤细胞在周围肝组织中种植[48]。所以实施宽切缘可以切除更多的周围肝组织，这些组织中可能会有微血管侵犯和术前未发现的微卫星灶，进而减少肿瘤的复发，改善患者的预后。综上所述，对于肝内胆管结石相关性ICC患者、乙肝病毒合并肝内胆管结石相关性ICC患者，或者是乙肝病毒相关性ICC并且MVI阳性或者是肿瘤直径≥5cm的患者，手术切缘与预后有关，窄切缘是术后总体生存和肿瘤复发的独立危险因素，宽切缘是术后总体生存和肿瘤复发的保护因素，对于这些患者应当尽可能地实施宽切缘手术方式。27 参考文献切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响参考文献1.ShaibYH,DavilaJA,McGlynnK,El-SeragHB.RisingincidenceofintrahepaticcholangiocarcinomaintheUnitedStates:atrueincrease?Journalofhepatology.2004;40:472-7.2.BridgewaterJ,GallePR,KhanSA,LlovetJM,ParkJW,PatelT,etal.Guidelinesforthediagnosisandmanagementofintrahepaticcholangiocarcinoma.Journalofhepatology.2014;60:1268-89.3.AljiffryM,AbdulelahA,WalshM,PeltekianK,AlwaynI,MolinariM.Evidence-basedapproachtocholangiocarcinoma:asystematicreviewofthecurrentliterature.JournaloftheAmericanCollegeofSurgeons.2009;208:134-47.4.ElRassiZE,PartenskyC,ScoazecJY,HenryL,Lombard-BohasC,MaddernG.Peripheralcholangiocarcinoma:presentation,diagnosis,pathologyandmanagement.Europeanjournalofsurgicaloncology:thejournaloftheEuropeanSocietyofSurgicalOncologyandtheBritishAssociationofSurgicalOncology.1999;25:375-80.5.CasavillaFA,MarshJW,IwatsukiS,TodoS,LeeRG,MadariagaJR,etal.Hepaticresectionandtransplantationforperipheralcholangiocarcinoma.JournaloftheAmericanCollegeofSurgeons.1997;185:429-36.6.SchlinkertRT,NagorneyDM,VanHeerdenJA,AdsonMA.Intrahepaticcholangiocarcinoma:clinicalaspects,pathologyandtreatment.HPBsurgery:aworldjournalofhepatic,pancreaticandbiliarysurgery.1992;5:95-101;discussion-2.7.BerdahSV,DelperoJR,GarciaS,HardwigsenJ,LeTreutYP.Awesternsurgicalexperienceofperipheralcholangiocarcinoma.TheBritishjournalofsurgery.1996;83:1517-21.8.PatelT.IncreasingincidenceandmortalityofprimaryintrahepaticcholangiocarcinomaintheUnitedStates.Hepatology.2001;33:1353-7.9.ChuKM,LaiEC,Al-HadeediS,ArcillaCE,Jr.,LoCM,LiuCL,etal.Intrahepaticcholangiocarcinoma.Worldjournalofsurgery.1997;21:301-5;discussion5-6.10.WeimannA,VarnholtH,SchlittHJ,LangH,FlemmingP,HustedtC,etal.Retrospectiveanalysisofprognosticfactorsafterliverresectionandtransplantationforcholangiocellularcarcinoma.TheBritishjournalofsurgery.2000;87:1182-7.11.RizviS,GoresGJ.Pathogenesis,diagnosis,andmanagementofcholangiocarcinoma.28 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参考文献切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响22.JonasS,ThelenA,BenckertC,BiskupW,NeumannU,RudolphB,etal.Extendedliverresectionforintrahepaticcholangiocarcinoma:AcomparisonoftheprognosticaccuracyofthefifthandsixtheditionsoftheTNMclassification.Annalsofsurgery.2009;249:303-9.23.ZhouXD,TangZY,FanJ,ZhouJ,WuZQ,QinLX,etal.Intrahepaticcholangiocarcinoma:reportof272patientscomparedwith5,829patientswithhepatocellularcarcinoma.Journalofcancerresearchandclinicaloncology.2009;135:1073-80.24.AliSM,ClarkCJ,ZaydfudimVM,QueFG,NagorneyDM.Roleofmajorvascularresectioninpatientswithintrahepaticcholangiocarcinoma.Annalsofsurgicaloncology.2013;20:2023-8.25.UenishiT,HirohashiK,KuboS,YamamotoT,HambaH,TanakaH,etal.Histologicfactorsaffectingprognosisfollowinghepatectomyforintrahepaticcholangiocarcinoma.Worldjournalofsurgery.2001;25:865-9.26.LangH,SotiropoulosGC,FruhaufNR,DomlandM,PaulA,KindEM,etal.Extendedhepatectomyforintrahepaticcholangiocellularcarcinoma(ICC):whenisitworthwhile?Singlecenterexperiencewith27resectionsin50patientsovera5-yearperiod.Annalsofsurgery.2005;241:134-43.27.JanYY,YehCN,YehTS,HwangTL,ChenMF.Clinicopathologicalfactorspredictinglong-termoverallsurvivalafterhepatectomyforperipheralcholangiocarcinoma.Worldjournalofsurgery.2005;29:894-8.28.FargesO,FuksD,BoleslawskiE,LeTreutYP,CastaingD,LaurentA,etal.Influenceofsurgicalmarginsonoutcomeinpatientswithintrahepaticcholangiocarcinoma:amulticenterstudybytheAFC-IHCC-2009studygroup.Annalsofsurgery.2011;254:824-29;discussion30.29.SpolveratoG,YakoobMY,KimY,AlexandrescuS,MarquesHP,LamelasJ,etal.TheImpactofSurgicalMarginStatusonLong-TermOutcomeAfterResectionforIntrahepaticCholangiocarcinoma.Annalsofsurgicaloncology.2015;22:4020-8.30.YehCN,HsiehFJ,ChiangKC,ChenJS,YehTS,JanYY,etal.Clinicaleffectofapositivesurgicalmarginafterhepatectomyonsurvivalofpatientswithintrahepaticcholangiocarcinoma.Drugdesign,developmentandtherapy.2015;9:163-74.31.RiberoD,PinnaAD,GuglielmiA,PontiA,NuzzoG,GiuliniSM,etal.Surgical30 切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响参考文献ApproachforLong-termSurvivalofPatientsWithIntrahepaticCholangiocarcinoma:AMulti-institutionalAnalysisof434Patients.Archivesofsurgery(Chicago,Ill:1960).2012;147:1107-13.32.TamandlD,HerbergerB,GruenbergerB,PuhallaH,KlingerM,GruenbergerT.Influenceofhepaticresectionmarginonrecurrenceandsurvivalinintrahepaticcholangiocarcinoma.Annalsofsurgicaloncology.2008;15:2787-94.33.ChoSY,ParkSJ,KimSH,HanSS,KimYK,LeeKW,etal.Survivalanalysisofintrahepaticcholangiocarcinomaafterresection.Annalsofsurgicaloncology.2010;17:1823-30.34.RoayaieS,BlumeIN,ThungSN,GuidoM,FielMI,HiotisS,etal.Asystemofclassifyingmicrovascularinvasiontopredictoutcomeafterresectioninpatientswithhepatocellularcarcinoma.Gastroenterology.2009;137:850-5.35.ValverdeA,BonhommeN,FargesO,SauvanetA,FlejouJF,BelghitiJ.Resectionofintrahepaticcholangiocarcinoma:aWesternexperience.Journalofhepato-biliary-pancreaticsurgery.1999;6:122-7.36.CherquiD,TantawiB,AlonR,PiedboisP,RahmouniA,DhumeauxD,etal.Intrahepaticcholangiocarcinoma.Resultsofaggressivesurgicalmanagement.Archivesofsurgery(Chicago,Ill:1960).1995;130:1073-8.37.WangQ,LiJ,LeiZ,WuD,SiA,WangK,etal.PrognosisofIntrahepaticCholangiocarcinomaswithHBVInfectionisBetterthanThosewithHepatolithiasisAfterR0LiverResection:APropensityScoreMatchingAnalysis.Annalsofsurgicaloncology.2017.38.DingFX,WangF,LuYM,LiK,WangKH,HeXW,etal.Multiepitopepeptide-loadedvirus-likeparticlesasavaccineagainsthepatitisBvirus-relatedhepatocellularcarcinoma.Hepatology.2009;49:1492-502.39.ZhouQ,GongY,HuangF,LinQ,ZengB,LiZ,etal.Expressionlevelsandsignificanceofnuclearfactor-kappaBandepidermalgrowthfactorreceptorinhepatolithiasisassociatedwithintrahepaticcholangiocarcinoma.Digestivesurgery.2013;30:309-16.40.AndersenJB,SpeeB,BlechaczBR,AvitalI,KomutaM,BarbourA,etal.Genomicandgeneticcharacterizationofcholangiocarcinomaidentifiestherapeutictargetsfortyrosinekinaseinhibitors.Gastroenterology.2012;142:1021-31.e15.31 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切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响综述综述肝内胆管癌的诊断和治疗肝内胆管细胞癌（ICC）是指左右肝管汇合部以上的胆管上皮细胞起源的恶性肿瘤。ICC是仅次于肝细胞癌的肝脏第二大常见的恶性肿瘤，发病率占原发性肝癌的10%-20%[1-6]，近几十年中ICC的发病率不断增长，在美国，大约有35,660名患者每年被诊断为原发性肝癌，其中约15%为肝内胆管细胞癌[7]。由于ICC患者早期没有明显的症状，多数患者就诊时处于较晚期[8]。对于ICC的高发人群，有必要定期进行体检，提高ICC的早期诊断率。目前ICC的诊断主要分为既往病史、临床症状及体征、实验室指标、影像学检查等几个方面。ICC的预后较差，目前手术治疗为首先且有效的治疗方法，除此之外如TACE、消融治疗及系统辅助治疗等都在ICC治疗中起到不可忽略的作用。一、肝内胆管癌的诊断1.1既往病史、临床表现及实验室指标慢性胆道感染、胆汁淤滞、和肝硬化都会导致胆道恶性肿瘤的发展[9]。具体来说，肝内胆管结石、原发性硬化性胆管炎、先天性胆管异常、寄生虫感染、毒性物质暴露都会增加胆道恶性肿瘤的发病风险[10]。值得注意的是，慢性肝病（病毒感染）导致肝硬化和代谢异常现在被公认为ICC的危险因素[11]。所以在诊断肝内胆管癌时针对相关既往病史应予以询问。与其他部位胆管癌不同，ICC患者中早期出现黄疸症状较少。相反，部分患者早期可能会出现右上腹钝性疼痛，体重减轻等，而相当多的患者无症状，随着病变进展在影像学检查中发现[12]，ICC患者通常有碱性磷酸酶水平升高，血清胆红素水平通常正常或仅有略微升高[13]，肿瘤标志物如癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19—9）和甲胎蛋白（AFP）应在怀疑ICC患者中检查，但相关特异性及灵敏度不算太高。有文献报道CEA组合CA19-9在胆管癌诊断准确率为86%[14]。也有文献报道部分患者术前CA19-9水平高水平（大于100U／ml）与提示胆管癌分期较晚、较差的相关术后生存率（RFS）有关[15]。33 综述切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响1.2超声B型超声具有操作简便、对患者无创、费用低的特点，是目前初步诊断ICC的首选方法。有研究报道，B超对ICC伴胆石症、胆管炎等的诊断率可达63.6％-81.8％[16-17]。ICC在超声上常常表现为低回声、等回声或高回声。超声造影，又称声学造影，利用造影剂使后散射回声增强，可以明显提高超声诊断的分辨力、敏感性和特异性。对于ICC，超声造影的典型表现是：动脉期不均匀增强，以低增强为主，病灶周边可见不规则环状稍高增强；门静脉期呈持续低增强状态，部分病例低增强范围可有所扩大，至延迟期全部消退[18]。1.3CT与MRI对于B超显示不清的ICC，CT是一种有效的诊断手段，可以清楚的显示肿瘤的大小、位置。增强CT可以进一步显示肿瘤及肿瘤周边的毗邻情况，有无临近器官的侵犯等，有助于临床医生对ICC的诊断。据报道CT对ICC的诊断率为79.2%[19]。Hanrrison等报道ICC的CT的典型表现为：①肝周边呈分叶融合状低密度的占位性病变，其内有散在或相连的圆形或不规则囊性低密度影；②病灶边缘多较模糊；③病灶周边胆管扩张较为常见，其扩张胆管可包绕病灶呈“胆管包绕症”[20]。增强CT的典型征象表现为延时强化，即“慢进慢出”，明显区别于肝细胞癌的“快进快出”征象，早期病灶边缘轻度强化，延迟期中心部强化是诊断肝内胆管癌的典型影像学表现[21]。磁共振成像（MRI）是断层成像的一种，它利用磁共振现象从人体中获得电磁信号，并重建出人体信息。文献报道MRI对ICC的诊断准确性为95.8%[19]。由于MRI在软组织方面的具有较高的显示能力，对于软组织肿块大小、范围、胆管壁浸润程度、门静脉受累及胆管扩张定位比CT更有优势。此外MRI可以清楚的显示肿瘤与周围血管的关系，有无肿瘤转移灶或者是有无淋巴结转移等。MRI典型的ICC显示征像表现为T1加权像上显示低信号肿块，T2加权像上显示不均匀高信号肿块，增强早期病灶边缘不规则轻中度强化，延期扫描病灶中心逐渐强化[22,23]。1.4PET-CTPET-CT对ICC具有较高的诊断价值，张建等研究发现PET-CT诊断肝内胆管癌的敏感度92.3%，特异度75.0%，准确度88.2%[24]。Kim等研究发现PET-CT诊断胆管癌的敏感度、特异度、准确度分别为84.0%、79.3%、82.9%[18]。尽管PET-CT能34 切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响综述够较好的诊断ICC，但是仍存在部分假阳性和假阴性[24]。PET-CT不仅对于诊断ICC具有较高的价值，同时对于ICC患者有无淋巴结转移的诊断价值较高，所以对于临床怀疑是ICC且伴有CAA199水平较高、中上腹部及腰背部疼痛病史的患者，一般建议患者接受PET-CT。PET-CT的典型征像通常表现为FDG摄取的高代谢，呈花环状或结节、团块状增高，同层的CT多表现为低密度影伴或不伴有胆管扩张、胆管结石、肝包膜萎缩等间接征象。二．治疗2.1手术治疗ICC是一种恶性程度较高的肿瘤，预后较HCC要差。不同地区ICC的发病率不同，中国是ICC的发病高发区[19,20]。对于ICC，手术是目前唯一有可能根治的治疗手段。但是预后仍然较差，文献报道的术后5年生存率为20%~35%[25-29]。对于ICC，一旦诊断，应当尽可能的行手术治疗，并且尽可能的完整切除肿瘤，不能有肿瘤残留。目前临床医生对于阳性切缘是预后的危险因素，阳性切缘的患者预后较差取得了较为一致的观点[30-35]。但是对于手术切缘与预后之间的关系仍存在较大的争议，有学者认为只要保证手术切缘无肿瘤细胞即可，不必追求宽切缘：DietmarTamand等研究认为切缘宽窄与预后之间的关系较小，宽切缘的患者中位生存时间27.2月，窄切缘的患者中位生存时间29.7月，两者之间的预后差异较小[36]。ShimadaK等也认为手术切缘阳性是预后的危险因素，但是宽窄切缘对预后没有影响，5年总体生存率十分相近[35]。也有学者认为宽窄切缘与患者的预后有关，对于ICC患者在条件允许的情况下应当尽可能实施宽切缘：HaowenTang等通过对6篇文献，共712例ICC做meta分析后得出结论，认为手术切缘与预后有关，宽切缘患者的总体生存较好，窄切缘患者的总体生存较差，HR为1.59[36]。ChoSY等认为手术切缘与术后总体生存有关，宽切缘的患者术后1、3、5年总体生存率为86%、76%、44%，窄切缘的患者的1、3、5年总体生存率仅为60%、40%、8%[37]。SpolveratoG等认为手术切缘与ICC患者的预后有关，随着切缘距离的减少，患者的预后变差，当手术切缘在10mm以上时，患者的预后最好，1、3、5年生存率可以达到79.8%、52.0%、32.2%[38]。FargesO也认为切缘与患者预后有关，手术切缘至少应当在5mm以上，患者的预后较好[39]。35 综述切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响2.2非手术治疗尽管手术切除是目前唯一可能根治的治疗方法，但是，由于ICC患者就诊较晚，至少有75%的患者在疾病的晚期阶段才被诊断并且失去手术机会[36,40]。对于不能手术的ICC患者，其中位生存时间仅为5-8个月[36,40]，对于不能手术的患者，射频治疗、TACE治疗及系统治疗等也是治疗ICC的重要治疗手段。2.2.1消融消融分为射频消融和微波消融，是近年来微创治疗的一种有效方法。对于ICC患者也有一定的疗效，特别是对于肿瘤直径小于5厘米或者是不能手术的ICC患者。消融治疗的局部疗效满意，并发症发生率低。尤其是对多发肿瘤位于肝脏深处尤其具有治疗优势。对于肝脏深部的病灶，可在超声引导下进行，由于超声探头直接置于肝脏表面，所以射频或者微波导管穿刺定位准确，电极针图像清晰，监测治疗范围及效果更加可靠，而且不会过多凝固周围非肿瘤组织。对于ICC行消融治疗，主要适用于肿瘤直径较小的ICC，据报道对于肿瘤直径小于5cm的ICC的完全消融率在88-97%[41,42]。对于ICC患者实施消融能够改善患者的预后，XuHX等通过研究发现对于所有ICC患者，其6、12、36、60个月的总体生存率为66.7%、36.3%、30.3%、30.3%[40]。同时XuHX等认为微波消融的中位生存时间为13.5个月，射频消融的中位生存时间为8个月，差异并不明显[43]。此外，也有学者报道微波消融联合TACE治疗，并且取得较好的疗效，YangGW等报道微波消融联合TACE治疗效果较好，中位生存时间可达到19.5月，6月、12月、24个月的总体生存率为88.5%、69.2%、61.5%，治疗较安全，没有导致严重的并发症[44]。2.2.2TACE经导管肝动脉化疗栓塞，将导管选择性或超选择性插入到肿瘤供血靶动脉后，以适当的速度注入适量的栓塞剂，使靶动脉闭塞，引起肿瘤组织的缺血坏死。使用抗癌药物或药物微球进行栓塞可起到化疗性栓塞的作用。文献报道TACE对于不能手术切除或者是分期较晚的ICC患者是一种有效的治疗。据报道对不能手术的ICC患者行TACE治疗，患者的中位总体生存时间可以达到16-25.2个月[45,46,47]。除了对于不能手术治疗的ICC患者采用TACE，对于术后患者也可以采用TACE治疗，JUNLI等报道对于部分ICC患者，5年复发率为90.4%（术后不接受TACE的是95.9%），术后采用TACE能够降低肿瘤复发，同时术后TACE能够延长患者总36 切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响综述体生存时间，5年总体生存时间是21.3%（不接受TACE的是6.2%）[48]。ShenWF等报道术后采用TACE能够改善患者的预后：TACE组的1、3、5年总体生存率是69.8%、37.7%、28.3%；非TACE组的1、3、5年的总体生存率是54.2%、25.0%、20.8%；TACE的1、3、5年的无复发生存率是24.5%、17.0%、17.0%；非TACE组的1、3、5年的无复发生存率是33.3%、19.4%、15.3%[49]。2.2.3系统辅助治疗由于缺乏第三阶段试验等前瞻性随机证据，系统辅助治疗的最终建议不足[50]。目前可用的数据大多来自评估化疗作用的II期临床试验和回顾性研究，顺铂、吉西他滨、氟尿嘧啶等代表大多系统辅助治疗方法中的基础用药。由于数据不足，系统辅助治疗对于ICC的确切作用尚未明确。对于淋巴结阴性和边缘阴性的患者，通过比较术后对于肝内胆管癌行系统辅助治疗（使用氟尿嘧啶或吉西他滨等）与单纯手术治疗在两组随机患者中的生存结果，结果显示无差异[51,52]。而一项系统回顾和荟萃分析超过6000例患者的20项研究证明对于淋巴结转移或行R1切除的患者术后予以辅助化疗或放化疗，其结果优于常规组[53]。基于ICC的多靶点治疗目前已有相关报道，各种突变的发现（最常见的IDH1和KRAS）[54,55]，这些疗法的主要作用于血管生成表皮生长因子受体（EGFR）途径来发挥治疗作用[54,56]；一项随机III期研究证明，在本研究中，厄洛替尼化疗（吉西他滨联合奥沙利铂）将延长2.9个月的中位无进展生存期，实验组（5.9月）[95%CI，4.7–7.1)和单独化疗（3月）[95%CI，1.1-4.9]相比[57]。其他分子靶向药物的潜在作用，如抗EGFR单克隆抗体（单抗和西妥昔单抗）和抗血管生成药物（索拉非尼和贝伐单抗），正在经受各种各样的试验。综上所述，对于ICC患者，手术是治疗的首选方式，在能手术的情况下首选手术切除，同时尽可能的实施宽切缘。对于术后复发高危患者可以采用其他辅助治疗来改善ICC患者的预后，进而提高患者的生存。此外，对于不能手术的ICC患者，采用射频、TACE、系统辅助等治疗也是值得考虑的治疗措施。37 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英文缩略词表切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响英文缩略词表缩略词英文全称中文全称ICCIntrahepaticcholangiocarcinoma肝内胆管癌HCCHepatocellularcarcinoma肝细胞癌BMIBodyMassIndex身体质量指数HBsAgHepatitisBsurfaceantigen乙肝表面抗原HBsAbhepatitisBsurfaceantibody乙肝表面抗体HBeAgHepatitisBeantigen乙肝e抗原HBeAbHepatitisBeantibody乙肝e抗体HBcAbHBVcoreantibody乙肝核心抗体HBVHepatitisBvirus乙型肝炎病毒HCVHepatitisCvirus丙型肝炎病毒TBILTotalbilirubin总胆红素ALBAlbumin白蛋白ALTAlanineaminotransferase丙氨酸氨基转移酶ASTAspartatetransaminase天冬氨酸氨基转移酶GGTGlutamylaminopeptidase谷氨酰转肽酶PTProthrombinTime凝血酶原时间PLTplatelet血小板AFPAlphafetoprotein甲胎蛋白CEACarcinoembryonicantigen癌胚抗原CA19-9Carbohydrateantigen19-9糖原CA199CTComputedtomography计算机断层扫描PET-CTPositronemissiontomographyCT正电子发射计算机断层MRIMagneticresonanceimaging核磁共振TACEtranscatheterarterialchemoembolization经导管肝动脉化疗栓塞OSOverallsurvival总体生存时间TTRTimetorecurrence至复发时间CIConfidenceinterval置信区间HRHazardratio风险比率LCSGJLiverCancerStudyGroupofJapan日本肝癌学组44 切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响研究生期间科研工作和奖励研究生期间科研工作和奖励1.科研工作1.乙酰肝素酶调控大鼠肝再生机制探讨张友磊，韩秋成、卢文峰，付雍，朱楠，杨宁，杨广顺第二军医大学学报2016年12月第37期第12期1459-1463.2.奖励研究生期间获多次苏州大学优秀学业奖学金，获上海东方肝胆外科医院优秀个人嘉奖45 致谢切缘大小对不同致病因素导致的肝内胆管癌患者预后的影响致谢时间过得真快，转眼间三年即将过去，研究生即将毕业，回首这研究生三年的学习与生活，想想在完成毕业论文的一年多光阴中，想要说的太多太多，虽然最终需告别，但我始终满怀一颗感恩的心，感谢这三年中我的导师、带教老师、科室同仁、朋友、同学及家人对我的支持与鼓励。首先感谢我的导师杨广顺教授，感谢他在我的研究生学习与生活中予以的帮助及鼓励，他渊博的专业知识、平易近人及朴实无华的人格魅力对我影响深远，感谢他让我知道在临床工作过程中的事无巨细，感谢他让我知道拯救生命的意义与责任，感谢他让我知道如何成为一名合格的外科医生。感谢我的带教老师杨宁教授、张海斌教授、付雍主治医师，感谢他们在三年研究生学习期间的细心教导及在研究生课题实施过程中的帮助与指导，感谢朱楠、司马辉、王舟翀等主治医师在临床学习过程中的帮助与鼓励，感谢王长征博士、冯韵博士、庞书杰博士、宿鑫成师兄、蔺志鹏硕士、肖峰硕士、赵喜君硕士、袁建勇硕士等在我生活及学习过程中的帮助，感谢肝外五科及肝外二科全体护士在临床工作中的包容与鼓励。感谢“肝胆相照”班的同门们，感谢你们三年来对我学习生活上的帮助与支持，感谢陈秦俊杰、梁磊等在我课题实施过程的帮助与建议，感谢科教科及病案室老师的帮助。最后要感谢我的父母，感谢你们的养育之恩，感谢你们辛苦劳动为我创造生活与学习中良好的物质条件，感谢你们给我一个幸福的家，感谢我的女友，感谢你在我迷茫时对我的开导与鼓励，感谢你与我分享生活、学习中的快乐与烦恼，感谢你对我生活与学习的支持与帮助，谢谢。46 苏州大学硕士学位论文（专业学位）．：．产ＶＪ■－■：苏州大学研究生院统．印制；：Ｍ＾＾