天津地区胰岛素治疗的2型糖尿病患者糖化血红蛋白达标现况及其影响因素分析

《天津地区胰岛素治疗的2型糖尿病患者糖化血红蛋白达标现况及其影响因素分析》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

分类号：R195.1学校代码：10062密级：学号：2015602104硕士学位论文MASTER’SDISSERTATION论文题目：天津地区胰岛素治疗的2型糖尿病患者糖化血红蛋白达标现况及其影响因素分析TITLEAnalysisonglycemiccontrolandinfluencingfactorsoftype2diabetesmellituspatientswithinsulintherapyinTianjin一级学科：公共卫生与预防医学二级学科：流行病与卫生统计学论文作者：韩朵兰导师：马骏教授天津医科大学研究生院二〇一八年五月 分类号：R195.1学校代码：10062密级：学号：2015602104学位类别：科学学位☑专业学位学科门类：医学硕士学位论文MASTER’SDISSERTATION论文题目：天津地区胰岛素治疗的2型糖尿病患者糖化血红蛋白达标现况及其影响因素分析TITLEAnalysisonglycemiccontrolandinfluencingfactorsoftype2diabetesmellituspatientswithinsulintherapyinTianjin一级学科：公共卫生与预防医学二级学科：流行病与卫生统计学论文作者：韩朵兰导师：马骏教授导师组成员：李长平副教授崔壮副教授刘媛媛讲师天津医科大学研究生院二〇一八年五月 ｄｌＩ学位论文原创性声明工作取本人郑重声明：所呈交的论文是我个人在导师指导下独立进行研究，论文中不得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容和致谢的地方外一包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的研宄成果，与我同工作的同志对本研宄所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。：日学位论文作者签名：Ｉ永冬日期年＾月Ｗ学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津医科大学有关保留、使用学位论文的规定，Ｉ内容编入有关数据库进行检索，并采用即：学校有权将学位论文的全部或部分Ｉ影印、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有、缩印或扫描等复制手段保存。■关部门或机构送交论文，并编入有关数据库。保密ｄ，在年解密后适用本授权书本论文属于不保密［３。“”Ｉ（请在相对应的方框内打ｖ）Ｉ学位论文作者签名：日期：＃月日＿方年ｗＩ导师签名日期：々月？、认年４＜／日、 天津医科大学硕士学术论文中文摘要目的：本研究为2015-2016年基于天津市20家医院的一项横断面研究，通过对门诊患者进行问卷调查，在了解天津市使用胰岛素治疗的T2DM人群的基本情况及其HbA1c控制水平达标情况的基础上，探讨T2DM患者血糖达标情况的相关影响因素，据此提出针对性建议，为今后相关机构在开展T2DM健康讲座以及制定相关防治政策时提供理论依据，以求达到提高T2DM患者HbA1c达标率的目的，减少并发症的发生，促进T2DM患者的预后。方法：本研究于2015-2016年随机选取20家天津市二级和三级医院作为研究中心，选取各研究中心每日门诊的T2DM患者中符合纳入标准和排除标准的前5名进行问卷调查、体格测量和实验室检查。研究内容包括一般情况、糖尿病相关基本情况、糖尿病相关治疗情况、血糖和血脂水平现况。以HbA1c≤7.0%作为HbA1c控制达标标准，判断患者血糖是否达标，随后以血糖控制是否达标进行分组，进行单因素分析，在此基础上建立Logistic回归模型。另一方面，采用Lasso回归模型进行血糖控制达标相关变量的筛选及影响因素分析。结果：本研究共纳入2791例T2DM患者，其中男性占54.9%（1532例）。研究对象中位年龄为56（IQR=14）岁，已婚2698例。（1）按BMI将研究对象划分为低体重、正常、超重和肥胖4组，其中超重和肥胖患者分别占48.8%和20.2%。根据WH判断研究对象是否为中心性肥胖，发现中心性肥胖1905例（31.7%）。研究对象中具有T2DM家族史1086例（38.9%），患有T2DM相关并发症1409例（50.5%）。按病程将研究对象划分为<5年、5-10年和>10年3组，各组分别占48.2%,32.0%和19.8%。按胰岛素治疗时长将研究对象划分为≤0.5年、0.5-1年、1-3年和>3年4组（各组分别占27.9%，29.3%，23.7%，和19.1%）。研究对象总体遵医嘱情况较好，医嘱依从性较好者2612例。在生活习惯方面，研究对象中经常运动者占77.9%（2174例），调整饮食习惯者86.3%（2408例），具有吸烟史39.3%（1096例），具有饮酒史32.1%（897例）。关于血脂情况，研究对象中TC控制达标1079例，占38.7%；TG控制达标者791例，占28.3%；HDL-C控制达标1801例，占64.5%；LDL-C控制达标1306例，占46.8%。（2）研究对象HbA1c的平均水平（中位数）为7.4%，HbA1c水平控制达标率（HbA1c≤7.0）为29.0%。采用卡方检验对HbA1c达标情况进行比较分析。结果显示，不同性别、是否具有T2DM相关I 天津医科大学硕士学术论文并发症、遵医嘱情况、HDL-C控制水平、LDL-C控制水平和是否具有吸烟史对HbA1c达标情况的影响没有统计学意义（P>0.05）。不同年龄、是否已婚、BMI分组、是否为中心性肥胖、有无家族史、病程分组、胰岛素治疗时长、TC控制水平、TG控制水平、是否经常运动、是否调整饮食习惯、有无饮酒史和胰岛素注射剂量对HbA1c达标的影响有统计学意义（P<0.05）。（3）将单因素分析有意义的变量纳入逐步Logistic回归模型进行分析，结果提示坚持运动、健康的饮食习惯、有T2DM家族疾病史、胰岛素治疗时长较长、TC控制达标、TG控制达标、高胰岛素注射剂量、超重、肥胖、中心性肥胖、年龄大于45岁、有吸烟史、病程较长、LDL-C控制达标等为T2DM患者HbA1c达标率的影响因素。Lasso回归模型也得出类似结果。采用MSE作为模型评价指标对Logistic回归模型和Lasso回归模型进行评价，结果显示，与Logistic回归模型相比，Lasso回归模型的MSE较小，说明其预测精度较好，适用于T2DM患者HbA1c达标率情况的影响因素分析。结论：天津地区胰岛素治疗的T2DM患者HbA1c达标率为29.0%，处于较低水平。坚持运动、坚持调整饮食习惯、有T2DM家族史、胰岛素治疗时间较长及TG控制达标等因素是T2DM患者血糖控制达标的保护因素，而TC控制达标、高胰岛素注射剂量、超重、肥胖、中心性肥胖以及高龄（年龄>65岁）等因素是T2DM患者血糖控制达标的危险因素。因此，应加强对刚使用胰岛素治疗、超重、肥胖、高龄、TG控制不达标、无运动习惯、饮食习惯不健康且未对其进行调整的这部分人群的健康教育，同时开展T2DM以及影响血糖控制水平达标的危险因素等相关知识的普及教育，加强患者对自身疾病的了解，从而将血糖控制在较好的水平，改善T2DM患者的预后。关键词：2型糖尿病胰岛素治疗糖化血红蛋白血糖控制水平II 天津医科大学硕士学术论文AbstractObjective:Tounderstandthedemographiccharacteristicsamongpeoplesufferingtype2diabetesmellitus(T2DM)withinsulintherapyinTianjin,across-sectionalstudyof20hospitalsinTianjinwasconductedfrom2015to2016.TheoutpatientswithT2DMwereinterviewedwithastructuredquestionnaire,aimingtoexplorethecurrentstatusofglycemiccontrolanditsinfluentialfactorsandproviderelatedevidenceforsecondarypreventionofT2DM.Methods:Inthisstudy,20secondaryandtertiaryhospitalswererandomlyselectedasresearchcenters.Thetop5eligibleT2DMoutpatientsaccordingtotheinclusionandexclusioncriteriawereaskedtoconductquestionnaires,physicalmeasurements,andlaboratorytests.Thecontentofthissurveyincludedthebasicinformation,relatedfactorsofdiabetesanditstreatment,bloodglucoselevelandbloodlipidlevel.TheinfluencingfactorsofgoodglycemiccontrolamongtheT2DMpatientswereanalyzedusingLassoregressionandLogisticregressionmethods.Results:Atotalof2791T2DMpatientswereincludedinthisstudy,withinwhich1532(54.9%)weremales.Themedianageofthesepatientswas56(IQR=14)yearsand2698casesweremarried.(1)Amongallthepatients,1905(31.7%)caseswerewithcentralobesityandotherswerenot;1086(38.9%)experiencedfamilyhistoryofdiabetesand1409(50.5%)casessufferedfromdiabetesrelatedcomplications.Accordingtothedurationofdisease,allthesubjectsweredividedinto3groups,with48.2%(<5years),32.0%(5-10years)and19.8%(>10years)ofthesubjectsineachgroup.Intermsofthedurationofinsulintreatment,thepatientsweredividedintofourgroup,with778(≤0.5years),818(0.5-1years),661(1-3years),and534cases(>3years)ineachgroup.Amongallpatients,2612patientsperformedgoodadherencetotheirphysiciansbyself-report.Forlifestyleconditions,2174(77.9%)casesaccustomedtoregularexercise;2408(86.3%)patientschangedtheirdietaryhabitsafterthediagnosisoftype2diabetes;1096(39.3%)subjectshadsmokinghistoryand897(32.1%)subjectshaddrinkinghistory.Asforthelevelofbloodlipids,only38.7%(1079cases)ofthesubjectsreachedthetotalcholesterol(TC)target;71.7%(2000cases)ofthesubjectsfailingtocontroltheTGlevelintheIII 天津医科大学硕士学术论文normalrange;thenumberofpatientswhocontrolledthelevelofHDL-CandLDL-Cundergoodconditionwere1801(64.3%)and1306(46.8%),relatively.(2)ThemedianHbA1clevelwas7.4%,andonly29.0%ofpatientsreachedtheHbA1ctarget.Chi-squaretestwasappliedtocomparethestatusofglycemiccontrolamongdifferentgroups.Theresultsrevealedthattherateofgoodglycemiccontrolwassignificantlydifferentamongdifferentgroupsaccordingtoage,maritalstatus,BMI,centralobesity,familyhistory,T2DMduration,durationofinsulintreatment,TClevel,TGlevel,exercisesituation,diet,drinkinghistoryanddoseofinsulininjection(P<0.05).(3)Furthermore,themultivariatelogisticandLassoregressionanalysisshowedthatpoorcontrolofTCandTG,higherinsulindoses,overweight,obesity,centralobesityandagedover45yearsweretheriskfactorsforgoodglycemiccontrolofT2DMpatients;whileregularlyexercise,adjustmentofdietaryhabits,diabetesfamilyhistory,longerdurationofinsulintreatmentweretheprotectivefactorsforgoodglycemiccontrolofT2DMpatients.AfterusingMSEasamodelevaluationindextoassesstheperformanceofthetwomodels,theresultsdisplayedthatcomparedwithLogisticregressionmodel,theLassoregressionmodelhadasmallerMSE,indicatingthatthepredictionaccuracyofLassoregressionwashigher,anditwasapplicabletoanalyzetheinfluencingfactorsofglycemiccontrolamongT2DMpatients.Conclusion:Theproportionofgoodglycemiccontrolin2791T2DMpatientsofpresentinvestigationwasonly29.0%(810cases).ToimproveglycemiccontrolandprognosisofT2DMpatients,furtherhealthpromotionactivitiesshouldpaymoreattentiononthosevulnerableindividualssuchaspatientswithpoorcontrolofTCandTG,higherinsulindoses,overweight,obesity,centralobesityandagedover65years.Meanwhile,healthextensionworkersshouldpromotehealtheducationaboutdiabetesrelatedknowledgeandriskfactorsofgoodglycemiccontrolamongT2DMpatientsinordertoenhancetheirunderstandingofthedisease,whichwouldinturnimprovethehealthrelatedqualityoflifeamongT2DMpatients.Keywords:Type2diabetesInsulintherapyHbAlcGlycemiccontrolIV 天津医科大学硕士学术论文目录中文摘要........................................................................................................................IAbstract........................................................................................................................III目录..............................................................................................................................V材料与方法...................................................................................................................31.1资料来源与处理.................................................................................................31.1.1研究对象......................................................................................................31.1.2质量控制......................................................................................................31.2研究方法.............................................................................................................41.2.1变量定义......................................................................................................41.2.2资料收集......................................................................................................51.3统计分析方法.....................................................................................................61.3.1一般统计学方法..........................................................................................61.3.2Lasso回归模型.............................................................................................6结果...............................................................................................................................82.1一般情况分析.....................................................................................................82.2血糖血脂水平控制情况.....................................................................................92.3不同分组间HbA1c达标情况比较...................................................................92.4病程和HbA1c达标情况的关系.....................................................................132.5胰岛素治疗时长与HbA1c的关系.................................................................132.6T2DM患者HbA1c达标率的多因素分析......................................................142.6.1基于Lasso的变量筛选及回归模型.........................................................142.6.2基于Logistic回归模型的多因素分析.....................................................172.6.3Logistic回归模型和Lasso回归模型的模型评价比较............................18讨论.............................................................................................................................203.1HbA1c达标情况相关影响因素.......................................................................203.1.1BMI.............................................................................................................203.1.2中心性肥胖................................................................................................213.1.3T2DM家族史.............................................................................................213.1.4调整饮食习惯............................................................................................22V 天津医科大学硕士学术论文3.1.5血脂水平....................................................................................................223.1.6性别............................................................................................................223.1.7经常运动....................................................................................................233.1.8饮酒史........................................................................................................233.1.9接受胰岛素治疗时间和胰岛素注射剂量................................................243.1.10T2DM病程及年龄...................................................................................243.2创新点及不足之处...........................................................................................243.2.1创新点........................................................................................................243.2.2研究不足之处............................................................................................253.3未来研究展望...................................................................................................25结论.............................................................................................................................26参考文献.....................................................................................................................27发表论文和参加科研情况说明.................................................................................33附录.............................................................................................................................34综述.............................................................................................................................422型糖尿病的胰岛素治疗进展...............................................................................42综述参考文献..........................................................................................................50致谢.............................................................................................................................55个人简历.....................................................................................................................56VI 天津医科大学硕士学术论文缩略语/符号说明英文全称英文缩写中文全称DiabetesMellitusDM糖尿病Type2DiabetesMellitusT2DM2型糖尿病GlycosylatedHemoglobinHbA1c糖化血红蛋白BodyMassIndexBMI体质指数CoronaryHeartDiseaseCHD冠心病TriglycerideTG甘油三酯TotalCholesterolTC总胆固醇High-densityLipoproteinCholesterolHDL-C高密度脂蛋白Low-densityLipoproteinCholesterolLDL-C低密度脂蛋白胆固醇AkaikeInformationCriterionAIC赤池信息准则BayesianInformationCriterionBIC贝叶斯信息准则VII 天津医科大学硕士学术论文前言2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）是由于分泌胰岛素能力损坏（无法分泌或不分泌）而导致血糖过高的一种疾病[1]。在全球范围内，糖尿病患病率一直处于持续增长状态，尤其在中国更是增长迅速。在全球范围内，男性糖尿病患病率由1980年的4.3%增长至2014年的9.0%，而女性糖尿病患病率由5.0%增长至7.9%[2]。中国的糖尿病患病率由1980年的不足1.0%增长至2007年的9.7%。中国慢性非传染性疾病监测研究[3]指出，2010年中国糖尿病患病率已高达11.6%，成年人中患糖尿病的人数近1.4亿。糖尿病患者的死亡人数一直在增加，同时糖尿病患者诊治疾病所导致的经济负担也在持续上涨。国际糖尿病联盟（InternationalDiabetesFederation，IDF）数据显示，2015年全世界20-79岁人群中糖尿病患病率为8.8%，且预计2040年会达到10.4%；20-79岁人群中因糖尿病导致的死亡人数为500万，占全部死亡人数的12.8%[4]。2012年，美国已确诊的糖尿病患者医疗总费用高达2450亿美元，其中直接医疗费用为1760亿美元，而690亿美元因患糖尿病导致的生产力下降所致。糖化血红蛋白（HemoglobinA1c，HbA1c）是评估血糖控制长期水平的指标，可以反映过去的2到3个月的平均血糖浓度，在评估糖尿病患者血糖控制水平时具有重要地位。研究表明，HbA1c水平与健康受试者的胰岛素敏感性和糖耐量密切相关，故而HbA1c水平被认为与胰岛素抵抗有直接联系[5]。对于不同的糖尿病患者来说，HbA1c水平的不同取决于其糖尿病病程、是否服药、是否处于短期/长期胰岛素治疗[6]。HbA1c水平检测对于糖尿病患者的疾病诊断及其预后具有重要的意义，有益于了解患者胰岛素分泌和胰岛素抵抗的情况。HbA1c不仅可以监测T2DM患者长期血糖过高现象，并且也可以很好的反映患者发生糖尿病慢性并发症的风险。研究[7]指出，HbA1c水平过高是冠心病和中风的独立危险因素，可以用以辨别糖尿病患者的心脑血管并发症的风险。一项纳入1011名T2DM患者的研究显示，HbA1c水平和血脂异常有线性关系，与血糖控制水平达标的患者相比，血糖控制差的患者总胆固醇和甘油三酯水平更高（P<0.01）、高密度脂蛋白水平更低（P<0.01）[8]。另一项针对社区人群共纳入11092名非糖尿病患者的研究[9]发现，HbA1c水平与发生心血管疾病的风险和死亡密切相关。1 天津医科大学硕士学术论文糖尿病前期患者的HbA1c水平在4.0-5.6%，而糖尿病患者的HbA1c水平一般在6.4%或以上[10,11]。美国糖尿病协会（AmericanDiabetesAssociation，ADA）于2010年将HbA1c≥6.5%作为诊断T2DM的主要依据[12]，而我国在2013年版的中国2型糖尿病防治指南中，将HbA1c≤7.0%[13]定为T2DM患者的血糖控制标准。考虑到血糖水平与多个糖尿病并发症相关，建议糖尿病患者在保持良好的饮食和运动习惯的同时将HbA1c控制在7.0%及以下水平。本研究旨在对前来就诊的使用胰岛素治疗的T2DM门诊患者的人口学特征、T2DM相关治疗情况和血糖血脂控制情况进行现况调查，了解天津地区T2DM患者的血糖控制现况，并在此基础上探讨T2DM患者HbA1c达标的影响因素，为今后开展糖尿病防治措施时应重点关注哪些因素提供理论依据，对患者应如何有意识的控制血糖水平提供参考建议，提高T2DM患者的血糖控制达标率，减少并发症的发生，改善T2DM患者的预后。2 天津医科大学硕士学术论文材料与方法材料与方法1.1资料来源与处理1.1.1研究对象收集自2015年11月至2016年01月在天津市20家医院门诊就诊的，符合2006年WHO提出的糖尿病诊断标准，并且确诊分型为T2DM的患者共2791例。目标人群须符合下列入选和排除标准。1.1.1.1入选标准1、年龄≥18周岁的T2DM门诊患者；2、使用基础胰岛素治疗（伴或不伴口服降糖药）≥3个月；3、患者自愿参加该研究，并签署知情同意书。1.1.1.2排除标准1、1型糖尿病患者；2、有药物过敏史或过敏体质者；3、准备妊娠、妊娠或哺乳期妇女；4、精神病患者。1.1.1.3样本量的计算根据现况调查的抽样样本含量计算方法，结合文献检索结果，以我国T2DM患者HbA1c达标率为指标计算样本含量，国内相关文献表明我国不同地区T2DM患者的HbA1c达标率在20%-30%浮动，初步估计T2DM患者HbA1c达标率在24%左右，据此我们按照样本量计算公式计算出本研究所需最少样本量为：1.1.2质量控制数据的质量控制是进行研究分析的前提，本研究主要通过以下方式进行质量控制：（1）对所有临床研究人员进行统一培训，充分了解本研究的背景和目的；（2）采用结构访问法，即临床研究人员当面逐个提问，根据被调查的回答填写问卷，询问过程中避免诱导性；（3）由卫生统计学教研室的10人团队对调查问卷进行录入，为确保数据的准确性，团队分为5组，每小组2名数据管理3 天津医科大学硕士学术论文材料与方法员，利用Epidata3.1软件对问卷进行双份独立录入并校对；（4）数据管理员在录入过程中若发现异常值和缺失值或其他疑问，则填写疑问表，并向相应的临床研究人员发出询问，而后根据临床研究人员的回答进行数据的修改确认和录入；（5）所有疑问均得到解决并确认建立的数据库正确后，确定分析数据集，并对数据进行锁定，锁定后的数据不再做任何改动。1.2研究方法1.2.1变量定义（1）由临床研究人员测量患者身高、体重并计算其体质指数（bodymassindex，BMI），BMI=体重（kg）/身高（m）2，采取针对中国人群的诊断标准对BMI进行分级：BMI<18.5kg/m2为低体重，18.5kg/m2≤BMI≤23.9kg/m2为正常体重，24.0kg/m2≤BMI≤27.9kg/m2为超重，BMI≥28.0kg/m2为肥胖。（2）由临床研究人员测量患者腰围、臀围并计算腰臀比（waist-heapratio，WHR）=腰围（cm）/臀围（cm）。以男性腰臀比≥0.90、女性腰臀比≥0.85作为中心性肥胖的诊断标准[14]。（3）T2DM家族史定义为至少有一位直系亲属（父母、兄妹、子女）患有T2DM。（4）病程：自被确诊为2型糖尿病之日起至纳入本研究时为止，计量单位为“年”。（5）根据“中国2型糖尿病防治指南（2013年版）”中建议的T2DM患者血糖和血脂水平综合控制目标对研究对象的血糖控制情况和血脂控制情况进行评估，将HbA1c≤7.0%（53mmol/mol）定义为血糖控制达标，将HbA1c>7%（53mmol/mol）定义为血糖控制未达标；将总胆固醇（totalcholesterol，TC）˂4.5mmol/L、甘油三酯（triglyceride，TG）<1.5mmol/L、男性高密度脂蛋白（high-densitylipoprotein，HDL-C）>1.0mmol/L、女性HDL-C>1.3mmol/L、低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein，LDL-C）<2.8mmol/L定义为血脂控制达标，反之为血脂控制未达标。（6）T2DM定义：典型的糖尿病症状（多饮、多尿、多食和消瘦），同时空腹血糖≥7.0mmol/L（126mg/dl）或餐后2小时血糖≥11.1mmol/L（200mg/dl）[15]。（7）T2DM并发症：包括糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神4 天津医科大学硕士学术论文材料与方法经病变、糖尿病足病、糖尿病下肢血管病变等，患者若患有以上任意一种或多种并发症，则视为患有T2DM并发症，反之则无T2DM并发症。以上5个糖尿病相关并发症的定义如下：①糖尿病肾病：当排除其他可引发肾脏损害、泌尿系统感染及血尿的病因时出现的由患糖尿病引起持续性蛋白尿的一种糖尿病并发症。具体的临床指标为尿白蛋白排泄率≥20ug/min或尿白蛋白≥30mg/24h[16]。②糖尿病视网膜病变：眼底检查时发现由T2DM导致视网膜发生典型病变，包括前增生和增殖性视网膜病变或黄斑病变等情况，则认为患有糖尿病视网膜病变[16]。③糖尿病周围神经病变：定义为在休息状态或运动之后的踝臂血压比率为0.8，或有因糖尿病周围神经病变而截肢的历史，则认为患有糖尿病周围神经病变[17]。④糖尿病足病：指糖尿病患者由于合并神经病变及各种不同程度末梢血管病变而导致下肢感染、溃疡形成和（或）深部组织的破坏。⑤糖尿病下肢血管病变：定义为糖尿病患者下肢动脉血管粥样硬化病变。（8）采用高效液相色谱法测定HbA1c。本研究中将血糖控制达标水平定义为HbA1c≤7.0%。1.2.2资料收集本研究为横断面研究，研究开始前对各研究中心的临床研究人员进行统一培训，严格按照纳入标准及排除标准挑选研究对象，所有研究对象在进入调查时均签署知情同意书，属自愿参与。由临床研究人员对患者进行问卷调查、体格检查，随后由各医院的中心实验室对患者的血糖水平和血脂水平进行检测。本研究只收集患者中文姓名拼音的前三个字母作为个人编码，对私密信息如手机号码以及家庭住址等信息未做收集。本研究共发放问卷2880份，糖化血红蛋白值缺失89例，最后研究中共纳入2791例符合纳入排除标准的T2DM患者。调查问卷中包含下列6个部分：（1）一般信息：包括年龄、性别、婚姻情况、身高、体重、腰围、臀围等；（2）是否有吸烟史、饮酒史、T2DM家族史等；（3）糖尿病相关基本情况：包括是否患有T2DM相关并发症、是否有良好的遵医嘱行为；（4）糖尿病治疗情况：包括糖尿病病程、接受胰岛素治疗时长、胰岛素注射剂量；（5）运动情况和饮食调整情况；（6）经胰岛素治疗后的血糖水平、血脂水平现况。5 天津医科大学硕士学术论文材料与方法1.3统计分析方法1.3.1一般统计学方法对天津地区使用胰岛素治疗的T2DM患者的一般人口学特征和血糖控制水平现况进行描述性分析。计数资料用率表示，组间血糖达标率的差别采用χ2检验进行分析；经正态性检验，本研究中的计量资料均不符合正态分布，故采用上下四分位数间距（interquartilerange，IQR）对其进行描述，两组间计量资料的比较用Mann-WhitneyU检验，多组间的比较用Kruskal-Wallis秩和检验。将单因素分析有意义的变量纳入逐步回归Logistic回归分析进行多因素分析。另一方面采用Lasso（leastabsoluteshrinkageandselectionoperator，LASSO）方法直接进行变量筛选及回归模型的建立，分析与血糖控制水平达标率相关的影响因素。在拟合模型前，对数据集进行简单随机抽样，将其以7：3的比例分为学习集与测试集，先通过学习集进行模型构建，之后通过测试集对模型拟合效果进行评价，将均方误差（mean-squareerror，MSE）作为判断模型拟合效果的指标，对两种模型进行分析比较。以上分析均应用SAS9.4统计软件完成。检验水准α=0.05。1.3.2Lasso回归模型由Tibshirani于1996年开发的Lasso方法，最初主要用于数据挖掘，该方法作为线性回归模型中的一种收缩方法，通过在估计系数时引入惩罚函数，改变拟合模型中调整参数λ值的大小，将无关变量的系数缩减为零，从而获得具有非零回归系数的变量的稀疏子集，从而实现变量筛选的过程。Lasso方法的主要特点为可在进行变量筛选的同时实现模型复杂度的调整，提高模型的可解释性[18]。该方法在拟合模型的过程中，权衡了模型的偏差-方差，在突破逐步回归变量选择方法局限性的基础上，同时保有了变量子集选择的可解释性和岭回归的稳定性，适用于多因素的变量筛选问题[19]。Lasso方法中不同λ值的选择会生成一个不同的模型，每个模型都包含不同数量的预测变量子集。λ为≥0的参数，随着该值的增大，拟合模型所包含的变量逐渐变少，当λ值足够大时，模型中只有截距项，无任何预测变量，即“零模型”。因此，λ值的选择在模型的拟合过程中起着重要的作用，通常可采用以下方法评价不同λ值下模型的拟合效果，最终选取最优的λ值：（1）模型拟合指数，6 天津医科大学硕士学术论文材料与方法如赤池信息量准则（akaikeinformationcriterion，AIC）和贝叶斯信息准则（bayesianinformationcriterion，BIC）[20,21]等模型拟合准则；（2）验证方法和交叉验证方法[22,23]。本研究中，完整的数据集被随机分成训练集和测试集。训练集占全部样本的70%，其余样本被纳入测试集。首先，对训练数据集采用10折交叉验证（cross-validation，CV）的方法进行最优λ值的确定。10折交叉验证指的是将训练数据分为10个大致相等的部分，其中9个部分用于模型拟合，剩余的一个部分用于验证模型的拟合效果，该过程共被重复十次。该模型的拟合效果通过预测残差平方和（predictedresidualsumofsquares，PRESS）来评价。最初的模型为“零模型”，随后，每一步骤中加入一个预测变量，得到包含不同变量子集的拟合模型。在全部模型中，交叉验证结果中PRESS最小的模型为最优模型，此时拟合的模型纳入的变量为结局变量的关键预测变量。第二步，将所选最优模型应用于新数据集，即测试集，计算均方误差（MSE），据此评价拟合效果，从而避免“过拟合”问题的出现。7 天津医科大学硕士学术论文结果结果2.1一般情况分析本次研究入选的研究对象为2880例T2DM患者，剔除HbA1c值填写不全者89例，共纳入T2DM患者2791例，其中男性患者1532例，占54.9%，女性1259例，占45.1%。患者中位年龄为56岁（上下四分位数间距，IQR=14），将年龄划分为<45、45-65和>65岁3组，各组分别有472、1747和572例患者，其所占比重分别为16.9%、62.6%、和20.5%。研究人群中大部分（96.7%）已婚，共2698例，而未婚患者占少数（3.3%），共93例。按BMI将研究对象划分为低体重、正常、超重和肥胖4组，各组分别有22、844、1360、565例患者，其所占比重分别为0.8%、30.2%、48.8%和20.2%。研究对象中中心性肥胖者为1905例，占68.3%，其余886例（31.7%)无中心性肥胖。有T2DM家族史的患者共1086例，占38.9%，无家族史的患者1705例，占61.1%；患T2DM相关并发症的患者1409例，占50.5%，无T2DM相关并发症的患者1382例，占49.5%。将研究对象按病程划分为<5年、5-10年和>10年3组，各组分别有T2DM患者1344、892和555例，其所占比重分别为48.2%、32.0%和19.8%。按胰岛素治疗时长将研究对象划分为≤0.5年、0.5-1年、1-3年和>3年4组，各组分别为778、818、661和534例，其所占比重分别为27.9%、29.3%、23.7%和19.1%。除少量（179例，占总人群的6.4%）医嘱依从性较差的患者，大部分（2612例，占93.6%）患者有着较好的遵医嘱行为。关于血脂控制水平情况，TC控制达标的患者1079例，占38.7%；TC控制不达标的患者1712例，占61.3%；TG控制达标的患者791例，占28.3%；TG控制不达标的患者2000例，占71.7%；HDL-C控制达标的患者1801例，占64.5%，HDL-C控制不达标的患者990例，占35.5%；LDL-C控制达标的患者1306例，占46.8%，LDL-C控制不达标的患者1485例，占53.2%。在生活方式方面，坚持运动的患者2174例，占77.9%，不经常运动的患者617例，占22.1%；调整为健康饮食习惯的患者2408例，占86.3%，未调整饮食习惯的患者383例，占13.7%；有吸烟史的患者1096例，占39.3%，无吸烟史的患者1695例，占60.7%；有饮酒史的患者897例，占32.1%，无饮酒史的患者1894例，占67.9%。具体结果见表1。HbA1c的平均水平为7.4%（中位数）。8 天津医科大学硕士学术论文结果2.2血糖血脂水平控制情况根据“中国2型糖尿病防治指南（2013年版）”对研究对象的血糖控制水平和血脂控制水平进行评估，将HbA1c≤7.0%（53mmol/mol）定义为血糖控制达标，将HbA1c>7.0%（53mmol/mol）定义为血糖控制水平未达标；将TC˂4.5mmol/L、TG<1.5mmol/L、男性HDL-C>1.0mmol/L、女性HDL-C>1.3mmol/L、LDL-C<2.8mmol/L定义为血脂控制达标，反之为血脂控制未达标。在研究人群中，HbA1c控制达标的患者占29.0%、而TG控制达标的患者占38.7%、TC控制达标的患者占28.3%、HDL-C控制达标的患者分别占全部研究对象的64.5%、LDL-C控制达标的患者占46.8%（表1）。2.3不同分组间HbA1c达标情况比较本研究中患者HbA1c达标情况的描述性分析结果具体见表1，各组间HbA1c达标情况的比较均采用卡方检验。采用2×2列联表的卡方检验分别对不同年龄分组、不同性别、是否已婚、是否为中心性肥胖、是否具有T2DM家族史、是否具有T2DM相关并发症、是否有良好的遵医嘱行为、TC控制水平是否达标、TG控制水平是否达标、是否经常运动、是否调整饮食习惯、是否有吸烟史和是否有饮酒史患者的HbA1c达标情况进行比较分析。结果显示，不同性别、是否具有T2DM相关并发症、遵医嘱情况、HDL-C控制水平是否达标、LDL-C控制水平是否达标和是否具有吸烟史对HbA1c达标的影响差异没有统计学意义（P>0.05）。是否已婚对HbA1c达标的影响有统计学意义（χ2=13.8，P<0.01），未婚患者的HbA1c达标率高于已婚患者。是否为中心性肥胖对HbA1c达标的影响有统计学意义（χ2=93.9，P<0.01），中心性肥胖患者的HbA1c达标率高于非中心性肥胖的患者。是否具有T2DM家族史对HbA1c达标的影响有统计学意义（χ2=4.5，P=0.03），具有家族史的T2DM患者的HbA1c达标率高于无T2DM家族史的患者。TC控制水平是否达标对HbA1c达标的影响有统计学意义（χ2=30.2，P<0.01），TC控制不达标患者的HbA1c达标率高于TC控制达标的患者。TG控制水平对HbA1c达标的影响有统计学意义（χ2=22.7，P<0.01），TG控制达标患者的HbA1c达标率高于TG控制不达标的患者。是否经常运动对HbA1c达标的影响有统计学意义（χ2=25.3，P<0.01），经常运动的患者的HbA1c达标率高于不经常运动的患者。9 天津医科大学硕士学术论文结果是否调整饮食习惯对HbA1c达标的影响有统计学意义（χ2=11.6，P<0.01），调整饮食习惯的患者的HbA1c达标率高于未调整饮食习惯的患者。有无饮酒史对HbA1c达标的影响有统计学意义（χ2=4.1，P=0.04），具有饮酒史的患者的HbA1c达标率高于无饮酒史的患者。中位胰岛素注射剂量为15（IQR=8）U，按照血糖控制水平是否达标分组，血糖达标组与血糖未达标组在胰岛素注射剂量上的差别有统计学意义（Z=-13.21，P<0.01）。血糖达标组的中位胰岛素注射剂量为14（IQR=6）U；而血糖未达标组的中位胰岛素注射剂量为16（IQR=6）U，上下四分位数间距分别为14U和20U。具体情况见表2。采用R×C列联表的卡方检验分别对不同年龄组、不同BMI分组、不同病程分组和不同胰岛素治疗时长分组患者的HbA1c达标情况进行比较分析。结果显示，不同年龄组（χ2=42.9，P<0.01）、BMI分组（χ2=45.9，P<0.01）、病程分组（χ2=29.9，P<0.01）和不同胰岛素治疗时长分组（χ2=20.8，P<0.01）患者的HbA1c达标情况的差异均具有统计学意义。表1糖尿病患者的一般情况和HbA1c达标情况总人数HbA1c控制达标组HbA1c达标变量χ2值P值（n，%）（n=810）率（%）一般情况年龄42.9<0.01˂45岁472(16.9)19040.345-65岁1747(62.6)49428.3>65岁572(20.5)12622.0性别1.50.23男性1532(54.9)45930.0女性1259(45.1)35127.9已婚13.8<0.01是2698(96.7)76728.4否93(3.3)4346.210 天津医科大学硕士学术论文结果续表1糖尿病患者的一般情况和HbA1c达标情况总人数HbA1c控制达标组HbA1c达标变量χ2值P值（n，%）（n=810）率（%）BMI（kg/m2）45.9<0.01<18.522(0.8)1359.118.5-23.9844(30.2)30936.624.0-27.91360(48.8)34725.5≥28.0565(20.2)14125.0中心性肥胖93.9<0.01是886(31.7)14916.8否1905(68.3)66134.7T2DM相关情况T2DM家族史4.50.03是1086(38.9)34031.3否1705(61.1)47027.6T2DM相关并发症0.20.62是1409(50.5)40328.6否1382(49.5)40729.5T2DM病程29.9<0.01˂5年1344(48.2)45533.95-10年892(32.0)21323.9>10年555(19.8)14225.6胰岛素治疗时长20.8<0.01≤0.5年778(27.9)22328.70.5-1年818(29.3)26532.41-3年661(23.7)20731.3>3年534(19.1)11521.5遵医嘱1.80.18好2612(93.6)76629.3差179(6.4)4424.611 天津医科大学硕士学术论文结果续表1糖尿病患者的一般情况和HbA1c达标情况总人数HbA1c控制达标组HbA1c达标变量χ2值P值（n，%）（n=810）率（%）血脂水平TC控制水平30.2<0.01达标1079(38.7)24923.1未达标1712(61.3)56132.8TG控制水平22.7<0.01达标791(28.3)28135.5未达标2000(71.7)52926.5HDL-C控制水平0.870.35达标1801(64.5)51228.4未达标990(35.5)29830.1LDL-C控制水平1.000.32达标1306(46.8)39129.9未达标1485(53.2)41928.3生活习惯情况坚持运动25.3<0.01是2174(77.9)68131.3否617(22.1)12920.9调整饮食习惯11.6<0.01是2408(86.3)72730.2否383(13.7)8321.7吸烟史3.80.05有1096(39.3)34131.1无1695(60.7)46927.7饮酒史4.10.04有897(32.1)28331.6无1894(67.9)52727.812 天津医科大学硕士学术论文结果表2胰岛素注射剂量与HbA1c达标情况的关系胰岛素注射剂量（U）总体水平HbA1c达标组HbA1c未达标组Z值P值M151416-13.21<0.01P58810P25121014P75201620P95282428注：M.中位数；P5.第5百分位数；P25.第25百分位数；P75.第75百分位数；P95.第95百分位数；HbA1c.糖化血红蛋白。2.4病程和HbA1c达标情况的关系将患者按病程分组（分组情况见表1），采用R×C列联表的卡方检验对三组的HbA1c达标情况进行比较分析，三组间差异具有统计学意义（χ2=29.9，P<0.01）。为进一步探讨不同组间具体的差异，采用卡方分割进行不同病程分组间的两两比较，组1与组2之间HbA1c达标情况的差异有统计学意义（χ2=25.5，P<0.01），组1与组3之间HbA1c达标情况的差异有统计学意义（χ2=12.5，P<0.01），组2与组3之间HbA1c达标情况的差异无统计学意义（χ2=0.5，P=0.46）。具体结果见表3。表3病程与HbA1c达标情况的关系病程达标例数（n）未达标例数（n）卡方检验对应关系χ2P值(1)<5年455889(1)vs(2)25.5<0.01(2)5-10年213679(1)vs(3)12.5<0.01(3)>10年142413(2)vs(3)0.50.462.5胰岛素治疗时长与HbA1c的关系根据胰岛素治疗时长将研究对象分组（分组情况见表1），采用R×C列联表的卡方检验对四组的HbA1c达标情况进行分析，四组间差异具有统计学意义（χ2=20.8，P<0.01）。为进一步探讨不同组间具体的差异，采用卡方分割法进行不同胰岛素治疗时长分组间的两两比较。结果显示，组1与组2（χ2=2.6，P=0.11）、13 天津医科大学硕士学术论文结果组1与组3（χ2=1.2，P=0.27）、组2与组3之间（χ2=0.2，P=0.66）HbA1c达标情况的差异均没有统计学意义；而组1与组4（χ2=8.4，P<0.01）、组2与组4（χ2=18.9，P<0.01）、组3与组4之间（χ2=14.4，P<0.01）HbA1c达标情况的差异均有统计学意义。如表4所示。表4胰岛素治疗时长与HbA1c达标情况的关系治疗时长达标例数未达标例数卡方检验对应关系χ2P值(1)<0.5年223555(1)vs(2)2.60.11(2)0.5-1年265553(1)vs(3)1.20.27(3)1-3年207454(1)vs(4)8.4<0.01(4)>3年115419(2)vs(3)0.20.66(2)vs(4)18.9<0.01(3)vs(4)14.4<0.012.6T2DM患者HbA1c达标率的多因素分析2.6.1基于Lasso的变量筛选及回归模型使用SAS9.4软件Procglmselect进行Lasso回归模型分析，通过交叉验证(cross-validation，CV）寻找最低残差平方和（predictedresidualsumofSquares，PRESS）的方法来确定最优的模型，折叠次数为10次，过程及结果如图1所示。图1为随着CVPRESS的变化而对模型变量进行筛选的情况，其中纵轴代表筛选过程中模型的CVPRESS，横轴代表模型中筛选变量的过程中每一步纳入或剔除了哪个变量。由图1可见，第13步将13个变量纳入模型时，模型的CVPRESS值最低，之后随着纳入模型的自变量个数增多，PRESS值也不再降低，故而认为第13步时的模型为最优模型。如图2所示，横轴代表模型筛选变量的过程，纵轴代表这一步筛选的模型中各个变量的估计系数。本研究共有18个分类变量和1个连续性变量，研究结果表明中心性肥胖和坚持运动有较大的回归系数估计值。图2中垂直线代表被选中的模型，与表5中以加粗的方式标记的最小的CVPRESS值选定的最优Lasso回归模型为同一模型，最优模型中共纳入13个变量，分别为高胰岛素注射剂量、中心性肥胖、坚持运动、TC控制达标、超重、调整为健康的饮食习惯、年龄>65岁、TG控制达标、接收胰岛素治疗>3年、肥胖、有T2DM家族史、14 天津医科大学硕士学术论文结果病程为5-10年、LDL-C控制达标等影响因素，该模型中影响因素的参数估计值见表6。图1基于交叉验证筛选最优模型时的PRESS值图2通过Lasso回归筛选的最优模型包含的变量及其估计系数15 天津医科大学硕士学术论文结果表5Lasso回归模型变量筛选过程纳入的变量步骤CVPRESS截距1395.9161高胰岛素注射剂量2379.4174中心性肥胖3368.0012经常运动4361.2529TC控制水平达标5358.7060超重6355.6028健康的饮食习惯7355.1450年龄>65岁8354.0201TG控制水平达标9352.5324胰岛素治疗>3年10352.5385肥胖11349.6025有家族史12347.8477病程5-10年13347.6499LDL-C控制水平达标14346.9652*低体重15347.2262注射时间0.5-1年16347.2763已婚17347.3835有吸烟史18347.6466有饮酒史19347.8994年龄45-65岁20347.4350注射时间1-3年21347.5215患T2DM相关并发症22347.8852遵医嘱23348.0484HDL-C达标24348.1645病程>10年25348.5776注：*.最优模型。16 天津医科大学硕士学术论文结果表6血糖达标影响因素的Lasso回归模型变量估计系数截距1.70坚持运动-0.08坚持调整饮食习惯-0.04有家族史-0.01胰岛素治疗时长>3年0.01TC控制水平达标0.06TG控制水平达标-0.02高胰岛素注射剂量0.01LDL-C控制水平达标-0.0005超重0.06肥胖0.03中心性肥胖-0.15病程0.5-1年0.0012.6.2基于Logistic回归模型的多因素分析本研究根据单因素分析结果，将单因素分析中有意义的13个变量纳入逐步Logistic回归模型，进行T2DM患者HbA1c控制水平达标率的多因素分析，具体结果见表7。结果显示，坚持运动、调整饮食习惯、有吸烟史、有T2DM家族史、胰岛素治疗0.5-1年、胰岛素治疗1-3年、TC控制达标、TG控制达标、高胰岛素注射剂量、超重、肥胖、年龄在45-65岁之间、年龄在65岁以上、中心性肥胖与HbA1c控制水平达标情况相关，其OR（95%CI）分别为1.72（1.33-2.11）、1.70（1.26-2.30）、1.35（1.13-1.63）、1.29（1.07-1.56）、1.37（1.08-1.75）、1.53（1.17-2.01）、0.63（0.52-0.0.77）、1.53（1.25-1.87）、0.93（0.91-0.94）、0.54（0.44-0.67）、0.56（0.43-0.72）、0.69（0.55-0.88）、0.53（0.39-0.73）和0.33（0.27-0.41），即坚持运动、坚持调整饮食习惯、有吸烟史、有T2DM家族史、胰岛素治疗时间较长、TG控制达标、中心性肥胖等因素是T2DM患者血糖控制达标的保护因素，而TC控制达标、高胰岛素注射剂量、超重、肥胖、中心性肥胖以及高龄（年龄≥4517 天津医科大学硕士学术论文结果岁）等因素是T2DM患者血糖控制水平达标的危险因素。具体情况见表7。表7血糖达标影响因素的多因素非条件Logistic回归分析变量β值OR值95%CIP值坚持运动0.541.721.33-2.21<0.01坚持调整饮食习惯0.531.701.26-2.30<0.01有吸烟史0.301.351.13-1.63<0.01有家族史0.261.291.07-1.56<0.01胰岛素治疗时长0.5-1年0.321.371.08-1.75<0.01胰岛素治疗时长1-3年0.431.531.17-2.01<0.01胰岛素治疗市场>3年0.161.170.84-1.640.36TC控制水平达标-0.460.630.52-0.77<0.01TG控制水平达标0.431.531.25-1.87<0.01胰岛素注射剂量-0.080.930.91-0.94<0.01低体重0.812.260.87-5.850.09超重-0.610.540.44-0.67<0.01肥胖-0.590.560.43-0.72<0.01年龄45-65岁-0.370.690.55-0.88<0.01年龄>65岁-0.630.530.39-0.73<0.01中心性肥胖-1.110.330.27-0.41<0.01病程5-10年0.171.190.90-1.570.23病程>10年-0.110.890.68-1.170.412.6.3Logistic回归模型和Lasso回归模型的模型评价比较Logistic回归模型和Lasso回归模型的分析结果均提示，坚持运动、调整为健康的饮食习惯、有T2DM家族史、胰岛素治疗时间较长、TG控制达标、TC控制达标、高胰岛素注射剂量、超重、肥胖、中心性肥胖、年龄大于65岁、有吸烟史、病程较长、低密度脂蛋白控制达标等为T2DM患者HbA1c达标的影响因素。本研究采用均方误差（mean-squareerror，MSE）作为模型评价指标进行对模型的预测能力进行评价，对比Logistic回归模型和Lasso回归模型的MSE，结果显示Lasso回归模型的MSE较小，说明其预测精度较好，适用于T2DM患18 天津医科大学硕士学术论文结果者HbA1c达标影响因素的分析，具体情况见表8。表8Lasso回归模型和Logistic回归模型参数估计结果比较Lasso回归模型逐步Logistic回归模型截距1.70-0.19***坚持运动0.080.54***坚持调整饮食习惯0.040.53*有家族史0.010.26***胰岛素治疗时长0.5-1年—0.32***胰岛素治疗时长1-3年—0.43***胰岛素治疗时长>3年0.011.17*TC控制水平达标-0.06-0.46***TG控制水平达标0.020.43***高胰岛素注射剂量-0.01-0.08***LDL-C控制水平达标0.005—低体重—0.81*超重-0.06-0.61***肥胖-0.03-0.59***中心性肥胖0.151.11*病程0.5-1年0.0020.17*病程1-3年—-0.11*年龄45-65岁—-0.37***年龄>65岁-0.02-0.63***有吸烟史—0.30***MSE0.437.10注：*.P<0.1；**.P<0.05；***.P<0.001。19 天津医科大学硕士学术论文讨论讨论本研究旨在通过一项覆盖了天津市20所医院的横断面研究，调查天津地区接受胰岛素治疗的T2DM患者血糖控制现状及其影响因素，为相关部门针对性地采取改善糖尿病患者血糖控制情况的相关措施提供现实依据和理论支持，从而提高T2DM人群血糖控制达标率。本研究结果显示，目前T2DM患者的血糖控制情况普遍不太理想，在T2DM患者中血糖控制不达标者占大多数，本研究中HbA1c控制达标率为29.0%。其他研究也普遍反映了这个问题，约旦一项纳入917名成年T2DM患者的研究发现，血糖控制不达标的患者占65.1%，全部研究对象中有67.9%的患者不坚持运动，有81.7%的患者不遵医嘱[24]。而在科威特市和沙特阿拉伯的调查研究分别指出，纳入研究的群体中，血糖控制不达标的患者分别占66.7%和73%[25,26]。英国Fox等人指出，研究对象中血糖控制未达标者的比例高达69%[27]。3.1HbA1c达标情况相关影响因素3.1.1BMI根据针对中国人群的BMI诊断评价标准对研究对象进行分组，研究对象被划分为低体重组、正常体重组、超重组和肥胖组，各组血糖达标率分别为59.1%、36.6%、25.5%和25.0%。跟正常体重组相比，低体重组血糖更容易达标，但结果没有统计学意义（P>0.05）。跟正常体重组相比，超重组和肥胖组血糖更不容易达标，说明较高的BMI水平比较低的BMI水平的患者的血糖控制情况要差，这与既往多项研究结果一致[28,29]。究其原因，此种情况与胰岛素细胞的生理机制有关，即BMI水平较高的患者体内糖脂代谢过程会导致胰岛素抵抗，从而导致血糖控制不佳[30]。Zhang等通过研究表明BMI是血浆脂肪因子网膜素-1（Omentin-1）的独立影响因素，BMI水平较高会导致Omentin-1水平降低，进而导致机体发生胰岛素抵抗[31]。另一方面，正常体重组人群的健康意识，即自我管理意识较强，对自己的健康状况更加关心，能从各个方面实现对血糖的良好控制。提示在糖尿病的治疗过程中，医务人员除关注糖尿病患者的用药情况外，还应加强患者对自身体重进行管理的意识，通过合理健康的饮食及适度的运动维持正常体重，从而有效地控制血糖，达到将血糖维持在正常水平的目的。20 天津医科大学硕士学术论文讨论3.1.2中心性肥胖根据WHR将研究对象分为中心性肥胖组和非中心性肥胖组，两组的血糖达标率分别为16.8%和34.7%。中心性肥胖在单因素及多因素分析中均有统计学意义，提示中心性肥胖是血糖达标的独立危险因素，其并不依赖于糖尿病患者是否为全身性肥胖。该结果与王帅等[32]和Awasthi等[33]的研究结果一致。早有研究表明由于WHR与血压和身体脂肪百分比呈正相关，WHR能够比BMI更好地预测糖尿病发生的风险，且已成为评估糖尿病发生风险的有效人体测量指标[34-36]。同时，Sarah等[37]的研究发现，在韩国移民中，WHR对T2DM患者血糖控制情况的预测能力优于BMI值。提示在今后糖尿病的治疗过程中，WHR可以作为辅助指标来帮助临床医生识别那些需要强化血糖管理的个体，从而将其作为重点关注人群，密切关注他们血糖控制的情况，及时调整降糖方案，并让患者认识到中心性肥胖的危害，通过饮食及运动将WHR降至正常水平，使血糖得到更好的控制。3.1.3T2DM家族史本研究结果显示，有T2DM家族史组和无T2DM家族史组的糖尿病患者的血糖达标率分别为31.3%和27.6%，提示有T2DM家族史的糖尿病患者血糖控制情况更好，更容易达标。这可能与以下两个方面有关。首先，有家族史的糖尿病患者可能由于亲眼目睹亲人经历由糖尿病导致的病痛，对糖尿病更加重视，在饮食习惯及生活方式上更加注意，从而对血糖控制的效果更好。其次，其家人在控制血糖方面的经验等也有助于患者自身建立更有效的血糖控制策略，使其少走弯路，同时拥有糖尿病家族史的患者的家人会对患者更加支持，而家人的支持有助于患者对血糖的控制。Chlebowy等[38]研究发现，家人的支持可提高糖尿病患者的遵医嘱行为及促使患者向健康生活方式的调整。本研究中，遵医嘱规律服药的患者血糖控制达标率（29.3%）高于不遵医嘱的T2DM患者的血糖达标率（24.6%），虽单因素分析和多因素分析中均无统计学意义。但这与Kassahun[39]等的研究结果一致，即依从性较好的糖尿病患者会有更高的血糖控制认知水平，从而达到更好的血糖控制效果。根据以上研究结果，今后社区及相关卫生机构可通过给糖尿病患者讲解实际案例，更为详细地介绍血糖控制不佳的危害，引起糖尿病患者及其家属对血糖控制的重视。另一方面，在健康干预措施中，相关人员应向糖尿病患者家人宣教糖尿病相关知识，凭借家人的支持，糖尿病患者可以减少血糖控制危险因素的发生，改变生活习惯，从各方面21 天津医科大学硕士学术论文讨论有效地控制血糖[40]。此外，医院及社区等还可通过建立“互助团体”等，让有经验血糖控制较好的糖尿病患者为新发患者讲解血糖控制的经验及心得，从不同的角度给糖尿病患者进行健康宣教工作，从而有效控制血糖，提高我国糖尿病患者的血糖达标率，尽可能地减少糖尿病对患者健康造成的危害。3.1.4调整饮食习惯本研究通过研究对象自评的“是否调整饮食”将其分为两组。调整饮食习惯组的血糖达标率为30.2%，未调整饮食习惯组的血糖达标率为21.7%，单因素及多因素分析中均显示其对血糖达标率的影响具有统计学意义，说明调整饮食习惯的糖尿病患者血糖控制的情况更好，达标率更高。既往很多研究表明，健康的饮食习惯如高水果、蔬菜的摄入等可降低T2DM发生的风险[41-43]。Esposito等[44,45]研究发现，地中海饮食不仅可有效预防T2DM的发生，还可降低T2DM患者的HbA1c水平，有益于血糖控制。此外，饮食习惯的调整反映了糖尿病患者对自身健康的重视，因此，调整饮食组的血糖达标率更高。提示临床医生应继续强调调整饮食对血糖控制的重要性，并密切关注那些坚持不调整饮食习惯，健康意识较差的患者，尽可能让其往健康饮食习惯方面调整，或者通过其他手段将该类患者的血糖控制在正常水平。3.1.5血脂水平血脂水平可对糖尿病的发展产生影响。相关研究显示，高胆固醇血症、高甘油三酯血症等是T2DM的危险因素[46]，并且脂代谢异常特别是LDL-C与T2DM大血管病变的发生发展密切相关[47]。本研究表明，TG控制水平与HbA1c蛋白达标情况息息相关，TG控制水平较差的患者，其HbA1c达标率更低。但是关于TC控制水平，本研究结果显示TC控制水平较差的患者其HbA1c更易达标，与其他研究存在冲突[48]，仍需进一步验证分析。虽然LDL-C的水平与HbA1c达标情况的差异无统计学意义，但是HbA1c达标组的低密度脂蛋白的达标率高于HbA1c未达标组。这与以上结论也大致相符。但是对于保护性脂质HDL-C，本研究结果显示，HDL-C与HbA1c达标情况的差异没有统计学意义，这与顾亦斌[48]的研究结果一致。综上所述，建议临床大夫在关注T2DM患者的血糖值等情况的同时，及时关注其血脂情况，这对于判断患者的病情进展具有一定的参考价值[49]。3.1.6性别本研究结果显示，男性血糖控制达标率高于女性血糖控制达标率，尽管差22 天津医科大学硕士学术论文讨论异没有统计学意义，但先前有研究表明，男性患者在控制血糖达标方面好于女性患者[50]。相比于女性，男性的糖尿病管理质量更好。一般情况下，女性的LDL-C水平比男性的高，并且不太可能进行降脂治疗[51]。3.1.7经常运动本研究发现经常运动有利于控制血糖达标，是糖尿病的保护因素（P<0.01），这与国内外大量研究结果一致[52-56]，运动治疗已经成为现代糖尿病管理的主要内容之一[57]。人体在运动状态下消耗的能量是基础代谢消耗能量的4倍或5倍以上，其所消耗的能量都来自于血糖、肌糖原以及脂肪酸。同时，运动时骨骼肌中GLUT4的表达增加，从而增加了葡萄糖的转运能力和利用能力[58]。此外，运动还能提高骨骼肌的质量，增加骨骼肌的血流量以及胰岛素受体的数量，使骨骼肌中葡萄糖的利用率提高，机体脂肪含量下降，从而提高葡萄糖的耐受性和胰岛素的敏感性[59]。还有研究发现，在采用常规疗法的同时辅助运动疗法，有助于T2DM患者糖脂代谢水平的改善。而就改善效果来说，不同的运动方式也有所不同，有氧运动疗法能够有效提高糖尿病患者的糖脂代谢水平，结合抗阻运动康复疗法，即对患者进行大肌群、关节肌的康复训练，以屈伸、按摩、推举等方式对患者膝、肩、肘等关节部位进行抗阻训练，可以有效降低血糖，有氧抗阻运动疗法值得在T2DM治疗上大力推广[57,60]。3.1.8饮酒史本研究单因素分析结果显示，有饮酒史和无饮酒史的研究对象的血糖达标率分别为31.6%和27.8%，即有饮酒史的患者血糖达标率更高（P<0.05）。国内已经有大量文献报道饮酒对T2DM预后的影响。研究发现长期饮酒是糖尿病的重要病因[61]，而广东省糖尿病流行病学调查中也表明[62]，每周饮酒7次以上可使运动量少的人群以及年龄小于50岁的人群糖尿病患病风险增高，并大幅增加有糖尿病家族史人群的相对危险度。王锦泓等[63]还通过研究发现饮酒与年龄、运动量以及家族史存在明显的交互作用。饮酒影响糖尿病发病的机制为大量饮酒可使胰岛素敏感度降低，致使糖耐量增高，从而增加糖尿病患病风险。但近年国内外研究提出了不同的观点，认为少量或者适度饮酒有益于改善胰岛素抵抗，降低空腹胰高血糖素浓度，增加胰岛素敏感性[64-66]。本文研究结果也显示有饮酒史的患者血糖达标率更高，考虑可能是因为本研究设计问卷时问题设置为“有无饮酒史”，未对饮酒量多少以及饮酒频率进行细分，可能纳入本研究的对象均为少量或适量饮酒者，而出现现有的结果。此外，本研究结果也有可能23 天津医科大学硕士学术论文讨论受混杂因素的影响。后续的多因素分析结果显示饮酒史对血糖控制达标情况的影响没有统计学意义。3.1.9接受胰岛素治疗时间和胰岛素注射剂量本研究结果显示，与胰岛素注射时间短的患者相比较，胰岛素治疗时间长的患者HbA1c达标率更高，这可能是因为胰岛素治疗时间较长的患者对胰岛素的注射流程以及相关的自我检测方法已经有较多的经验，且比刚接受胰岛素治疗不久的患者更为自律，故而血糖控制情况较好，该结果与既往其他研究结果相符[67]。而胰岛素注射剂量较高的患者血糖控制越不容易达标，与于鑫淼等的研究[68]结果一致，可能是由于T2DM患者注射的胰岛素注射剂量是基于患者体重来进行计算的，体重偏高的患者相应注射的胰岛素剂量会较体重偏轻的人要高，因此受混杂因素影响，需要进一步的研究对其进行探讨。3.1.10T2DM病程及年龄本研究中，与病程较长（5-10年）的T2DM患者相比，病程<5年的患者血糖控制水平较好，HbA1c达标率较高，前者血糖控制达标率为23.9%，后者为33.9%，单因素分析显示差异具有统计学意义，而在Lasso回归变量筛选过程中也被纳入到最优模型当中，提示病程长不利于T2DM患者的血糖控制。英国1项前瞻性研究发现，糖尿病患者胰岛功能逐年下降，到诊断第6年仅保存了约30%的胰岛素释放功能，这种变化与治疗方式无关[69]。另一方面，T2DM病程也受年龄这一混杂因素的影响，T2DM病程长的人年龄可能越大，因此在多因素Logistic分析中，不同病程组的血糖达标率差异没有统计学意义（P>0.05）。本研究中单因素分析结果显示，T2DM患者的年龄越大，HbA1c达标率越低，在多因素分析中无统计学意义，这可能也是因为年龄较大的T2DM患者其病程也长，胰岛素分泌功能衰退较明显，且多年的生活习惯调整起来也需要更多的精力，故而血糖控制状况较差。3.2创新点及不足之处3.2.1创新点本研究中分析T2DM患者血糖达标的影响因素时，采用Lasso回归模型进行变量筛选。Lasso回归模型是一种从大量数据中提取有效信息的有效方法，本研究在对人群的基本情况做描述之后，采用基于交叉验证的Lasso回归模型对T2DM患者的血糖控制水平达标的相关影响因素做了探讨。而在将Lasso回归24 天津医科大学硕士学术论文讨论模型与Logistic回归模型做比较之后发现，Lasso回归模型拟合效果较好，预测能力更佳更稳定。将Lasso应用于T2DM人群的血糖控制达标因素的分析为本研究的一种尝试，旨在为进一步有针对地控制T2DM患病人群血糖水平提供方法学上的借鉴和参考。与过往的横断面研究相比，本研究纳入了天津市20家医院的共2791例门诊患者，样本量较大，具有一定的代表性，可以为相关部门就天津地区胰岛素治疗的T2DM患者制定防治诊疗政策时提供参考。3.2.2研究不足之处本研究的不足之处在于存在测量偏倚，因20家医院的血糖值和血脂值未在统一中心试验室进行测量，故而存在测量偏倚。针对患者的回忆偏倚和报告偏倚，在问卷设计时设置了核查项，通过核查问卷一致性来尽量减少此类偏倚。另外本研究未收集研究对象的教育水平以及从事的工作类型等信息，今后的研究可以考虑收集这些信息，尽可能纳入更多经济、文化等方面的影响因素，或许会提供更多的T2DM患者血糖达标影响因素的相关信息。另外，本研究为横断面研究，旨在了解天津市T2DM患者血糖控制现状，在此基础上讨论影响天津地区T2DM患者血糖达标的可能影响因素，无法提供确凿的证据，故而我们只能提供有关T2DM患者HbA1c达标的影响因素的假设，只希望可以为下一步的病例对照试验或队列研究提供建议，并通过进一步的前瞻性队列研究对影响HbA1c达标的相关因素做出评估，判断针对这些影响因素提出的预后措施在长远上来看，是否可以改善T2DM患者的血糖达标情况，减少并发症的发生，进而改善T2DM患者的生存状态。3.3未来研究展望选择用横断面调查方法来研究地区的血糖达标率时，应考虑以下几点：第一，目前我国糖尿病诊治指南上未明确建议将HbA1c作为诊断T2DM或者判断T2DM预后的唯一标准，故而有部分地区还未普及HbA1c值测量仪。第二，考虑到不同地区存在设备和测量方法的差异，在今后做此类调查时，建议将血样送往同一中心试验室，以避免测量偏倚。第三，在调查胰岛素治疗方案时，可提供多个可选择的方案，使患者便于选择，从而可以针对不同治疗方案的患者进行不一样的诊治和教育，以便将血糖控制在较好水平，尽量减少T2DM相关并发症的发生。25 天津医科大学硕士学术论文结论结论综上所述，天津地区胰岛素治疗的T2DM患者HbA1c达标率与其他地区相似，处于较低水平。多因素分析结果提示坚持运动、调整饮食习惯、有T2DM家族史、胰岛素治疗时长、TC控制水平达标、TG控制水平达标、高胰岛素注射剂量、超重、肥胖、中心性肥胖以及高龄（年龄>65岁）等因素是T2DM患者血糖控制水平达标的影响因素，应加强对刚使用胰岛素治疗、超重、肥胖、高龄、TG控制水平不达标、无运动习惯、不健康饮食的这部分人群的健康教育，同时开展T2DM疾病相关以及血糖控制水平达标的危险因素等防治知识的普及，增强患者对自身疾病的了解，从而将血糖控制在较好的水平，降低疾病相关并发症的发生。26 天津医科大学硕士学术论文参考文献参考文献[1]SherwaniSI,KhanHA,EkhzaimyA,etal.Significanceofhba1ctestindiagnosisandprognosisofdiabeticpatients[J].BiomarkInsights,2016,11:95-104.[2ZhouB,LuY,HajifathalianK,etal.Worldwidetrendsindiabetessince1980:apooledanalysisof751population-basedstudieswith4.4millionparticipants[J].Lancet,2016,387(10027):1513.[3]XuY,WangL,HeJ,etal.PrevalenceandcontrolofdiabetesinChineseadults[J].JournaloftheAmericanMedicalAssociation,2013,310(9):948.[4]OgurtsovaK,DaRFJ,HuangY,etal.IDFDiabetesAtlas:Globalestimatesfortheprevalenceofdiabetesfor2015and2040[J].DiabetesResearch&ClinicalPractice,2017,128:40.[5]LinJD,ChangJB,WuCZ,etal.Identificationofinsulinresistanceinsubjectswithnormalglucosetolerance[J].AnnAcadMedSingapore,2014,43(2):113-119.[6]BozkayaG,OzguE,KaracaB.Theassociationbetweenestimatedaverageglucoselevelsandfastingplasmaglucoselevels[J].Clinics(SaoPaulo),2010,65(11):1077-1080.[7]Martin-TimonI,Sevillano-CollantesC,Segura-GalindoA,etal.Type2diabetesandcardiovasculardisease:Haveallriskfactorsthesamestrength?[J].WorldJDiabetes,2014,5(4):444-470.[8]KhanHA,SobkiSH,KhanSA.Associationbetweenglycaemiccontrolandserumlipidsprofileintype2diabeticpatients:HbA1cpredictsdyslipidaemia[J].ClinExpMed,2007,7(1):24-29.[9]SelvinE,SteffesMW,ZhuH,etal.Glycatedhemoglobin,diabetes,andcardiovascularriskinnondiabeticadults[J].NEnglJMed,2010,362(9):800-811.[10]Diagnosisandclassificationofdiabetesmellitus[J].DiabetesCare,2011,34Suppl1:S62-69.[11]Standardsofmedicalcareindiabetes--2014[J].DiabetesCare,2014,37Suppl1:S14-80.[12]Standardsofmedicalcareindiabetes--2010[J].DiabetesCare,2010,33Suppl1:S11-61.27 天津医科大学硕士学术论文参考文献[13]中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中国医学前沿杂志(电子版),2015,(03):26-89.[14]QiaoQ,NyamdorjR.Theoptimalcutoffvaluesandtheirperformanceofwaistcircumferenceandwaist-to-hipratiofordiagnosingtypeIIdiabetes[J].EuropeanJournalofClinicalNutrition,2010,64(1):23-29.[15]MedicineIOC.Definitionanddiagnosisofdiabetesmellitusandintermediatehyperglycemia[J].GenevaWorldHealthOrganization,2006.[16]LiL,JiL,GuoX,etal.PrevalenceofmicrovasculardiseasesamongtertiarycareChinesewithearlyversuslateonsetoftype2diabetes[J].JournalofDiabetes&ItsComplications,2015,29(1):32-37.[17]OrchardTJ,DormanJS,MaserRE,etal.Prevalenceofcomplicationsiniddmbysexandduration:pittsburghepidemiologyofdiabetescomplicationsstudyII[J].Diabetes,1990,39(9):1116.[18]TibshiraniRJ.RegressionshrinkageandselectionviatheLASSO.JRStatSocB[J].JournaloftheRoyalStatisticalSociety,1996,58:267-288.[19]钟金花.基于Lasso方法的上海经济增长影响因素实证研究[J].统计与决策,2013,(1):154-156.[20]WangH,LiG,JiangG.RobustregressionshrinkageandconsistentvariableselectionthroughtheLAD-Lasso[J].JournalofBusiness&EconomicStatistics,2007,25(3):347-355.[21]WangH,LiB,LengC.Shrinkagetuningparameterselectionwithadivergingnumberofparameters[J].JournaloftheRoyalStatisticalSociety,2009,71(3):671–683.[22]MuellerusingS,FeldtT,SarfoFS,etal.FactorsassociatedwithperformingtuberculosisscreeningofHIV-positivepatientsinGhana:LASSO-basedpredictorselectioninalargepublichealthdataset[J].BmcPublicHealth,2016,16(1):1-8.[23]GuoP,ZengF,HuX,etal.ImprovedvariableselectionalgorithmusingaLASSO-typepenalty,withanapplicationtoassessinghepatitisBinfectionrelevantfactorsincommunityresidents[J].PlosOne,2015,10(7).[24]KhattabM,KhaderYS,AlkhawaldehA,etal.Factorsassociatedwithpoorglycemiccontrolamongpatientswithtype2diabetes[J].JournalofDiabetes&Its28 天津医科大学硕士学术论文参考文献Complications,2010,24(2):84.[25]AkbarDH.Lowratesofdiabeticpatientsreachinggoodcontroltargets[J].EastMediterrHealthJ,2001,7(4-5):671-678.[26]Al-SultanFA,Al-ZankiN.ClinicalepidemiologyofType2diabetesmellitusinKuwait[M].City,2005.[27]FoxKM,GerberRA,BolinderB,etal.Prevalenceofinadequateglycemiccontrolamongpatientswithtype2diabetesintheUnitedKingdomgeneralpracticeresearchdatabase:Aseriesofretrospectiveanalysesofdatafrom1998through2002[J]ClinicalTherapeutics,2006,28(3):388-395.[28]Pérez-FerreNDVL,TorrejónMj,BarcaI.Diabetesmellitusandabnormalglucosetolerancedevelopmentaftergestationaldiabetes:Athree-year,prospective,randomized,clinical-based,Mediterraneanlifestyleinterventionalstudywithparallelgroups[J].ClinicalNutrition,2015,34(4):579.[29]王海滨.北京市社区40岁以上糖尿病人群血糖达标率及相关影响因素的分析[D].北京:中国人民解放军医学院,2014.[30]王志达,朱宇,宋婷婷,等.2型糖尿病患者用药模式与血糖控制情况[J].中国慢性病预防与控制,2016,24(9):650-654.[31]ZhangQ,ZhuL,ZhengM,etal.Changesofserumomentin-1levelsinnormalsubjects,type2diabetesandtype2diabeteswithoverweightandobesityinChineseadults[J].AnnalesDendocrinologie,2014,75(3):171-175.[32]王帅,岳仁宋,龚光明,等.农村中老年居民2型糖尿病影响因素分析[J].中国公共卫生,2011,27(7):819-820.[33]AwasthiA,RaoCR,HegdeDS,etal.Associationbetweentype2diabetesmellitusandanthropometricmeasurements–acasecontrolstudyinSouthIndia[J].JournalofPreventiveMedicine&Hygiene,2017,58(1):E56-E62.[34]SchulzeMB,HeidemannC,SchienkiewitzA,etal.Comparisonofanthropometriccharacteristicsinpredictingtheincidenceoftype2diabetesintheEPIC-Potsdamstudy[J].DiabetesCare,2006,29(8):1921-1923.[35]YangF,LvJH,LeiSF,etal.Receiver-operatingcharacteristicanalysesofbodymassindex,waistcircumferenceandwaist-to-hipratioforobesity:ScreeninginyoungadultsincentralsouthofChina[J].ClinicalNutrition,2006,25(6):29 天津医科大学硕士学术论文参考文献1030-1039.[36]SakuraiM,MiuraK,TakamuraT,etal.GenderdifferencesintheassociationbetweenanthropometricindicesofobesityandbloodpressureinJapanese[J].HypertensionResearch,2006,29(2):75-80.[37]ChoiS,RankinS.Glucosecontrolinkoreanimmigrantswithtype2diabetes[J].WesternJournalofNursingResearch,2009,31(3):347-363.[38]ChlebowyDO,HoodS,LajoieAS.Facilitatorsandbarrierstoself-managementoftype2diabetesamongurbanAfricanAmericanadults:focusgroupfindings[J].DiabetesEduc,2010,36(6):897-905.[39]KassahunT,EshetieT,GesesewH.Factorsassociatedwithglycemiccontrolamongadultpatientswithtype2diabetesmellitus:across-sectionalsurveyinEthiopia[J].BmcResNotes,2016,9(1):1-6.[40]MayberryLS,OsbornCY.Familysupport,medicationadherence,andglycemiccontrolamongadultswithtype2diabetes[J].DiabetesCare,2012,35(6):1239-1245.[41]CarterP,GrayLJ,TroughtonJ,etal.Fruitandvegetableintakeandincidenceoftype2diabetesmellitus:systematicreviewandmeta-analysis[J].Bmj,2010,341(7772):543-543.[42]SalassalvadóJ,MartinezgonzálezM,BullóM,etal.Theroleofdietinthepreventionoftype2diabetes[J].NutritionMetabolism&CardiovascularDiseases,2011,21(Suppl2):B32-B48.[43]HardingAH,WarehamNJ,BinghamSA,etal.PlasmavitaminClevel,fruitandvegetableconsumption,andtheriskofnew-onsettype2diabetesmellitus:theEuropeanprospectiveinvestigationofcancer--Norfolkprospectivestudy[J].ArchivesofInternalMedicine,2008,168(14):1493-1499.[44]EspositoK,MaiorinoMI,BellastellaG,etal.AjourneyintoaMediterraneandietandtype2diabetes:asystematicreviewwithmeta-analyses[J].BmjOpen,2015,5(8):e008222.[45]EspositoK,GiuglianoD.Mediterraneandietandtype2diabetes[J].DiabetesMetabResRev,2014,30(S1):34-40.[46]王丹,郑胜,郑代坤.渝东北中心地区成年居民2型糖尿病及高血糖状态30 天津医科大学硕士学术论文参考文献分析[J].公共卫生与预防医学,2016,(03):61-65.[47]张建飞,潘红珍,邱作奇,等.非高密度脂蛋白胆固醇与2型糖尿病大血管病变的相关性分析[J].现代实用医学,2015,(02):253-255.[48]顾亦斌,盛红艳,周犇,等.常熟市2型糖尿病患者血糖控制程度与血脂水平的相关性分析[J].公共卫生与预防医学,2017,(03):37-40.[49]李文明,于超,余雪梅,等.糖尿病患者血糖控制与血脂的关系[J].中国生化药物杂志,2015,(02):126-129.[50]CambraK,GalbeteA,ForgaL,etal.Sexandagedifferencesintheachievementofcontroltargetsinpatientswithtype2diabetes:resultsfromapopulation-basedstudyinaSouthEuropeanregion[J].BMCFamPract,2016,17(1):144.[51]VimalanandaVG,MillerDR,PalnatiM,etal.Genderdisparitiesinlipid-loweringtherapyamongveteranswithdiabetes[J].WomensHealthIssues,2011,21(4Suppl):S176-181.[52]DoeringTJSH,SleuernagelB.Diabetesmellitusandphysicalmedicine[J].ZArztlFortbildQualitatssich,1998,92(7):485-490.[53]FriedmanJE,FerraraCM,AulakKS,etal.Exercisetrainingdown-regulatesobgeneexpressioninthegeneticallyobeseSHHF/Mcc-fa(cp)rat[J].HormMetabRes,1997,29(5):214-219.[54]王从容，杨锡让，刘亚兵，姚文贞，王敬泽.耐力训练对饮食性肥胖大鼠胰岛素作用的影响[J].中国运动医学杂志,1998,(01):16-19.[55]戴筱英.糖尿病患者餐后不同时间运动的降糖效果[J].中华护理杂志,2001,(12):33-34.[56]徐小玲.运动疗法在糖尿病治疗中的应用研究[J].中西医结合心血管病电子杂志,2017,(29):72.[57]常翠青.2型糖尿病患者的个体化运动处方[J].中国医学科学院学报,2011,(03):248-252.[58]张立立.运动与糖尿病的研究[J].医学综述,2004,(05):285-287.[59]LIJ.Roleofexercisetraininginthepreventionandtreatmentofinsulinresistanceandnon-insulin-dependentdiabetesmellitus[J].SportsMed,1997,24(5):321-336.31 天津医科大学硕士学术论文参考文献[60]徐展铄,李丹萍,黎金伟,等.不同运动治疗对糖尿病患者糖脂代谢水平的影响[J].海南医学,2017,(01):47-50.[61]李天舒.饮酒是2型糖尿病重要病因[N].2010-03-26([62]广东省糖尿病流行病学调查协作组,邝建,杨华章,等.吸烟、饮酒的糖尿病危险性分析[J].广东医学,2001,(06):459-462.[63]王锦泓,徐慧兰.2型糖尿病危险因素交互作用研究进展[J].中国公共卫生,2013,(04):615-617.[64]YokoyamaH.Beneficialeffectsofethanolconsumptiononinsulinresistanceareonlyapplicabletosubjectswithoutobesityorinsulinresistance;drinkingisnotnecessarilyaremedyformetabolicsyndrome[J].IntJEnvironResPublicHealth,2011,8(7):3019-3031.[65]HeianzaY,AraseY,SaitoK,etal.Roleofalcoholdrinkingpatternintype2diabetesinJapanesemen:theToranomonHospitalHealthManagementCenterStudy11(TOPICS11)[J].AmJClinNutr,2013,97(3):561-568.[66]BonnetF,DisseE,LavilleM,etal.Moderatealcoholconsumptionisassociatedwithimprovedinsulinsensitivity,reducedbasalinsulinsecretionrateandlowerfastingglucagonconcentrationinhealthywomen[J].Diabetologia,2012,55(12):3228-3237.[67]邓红俊.初诊2型糖尿病胰岛功能的影响因素及胰岛素干预策略的研究[D].武汉:华中科技大学,2016.[68]于鑫淼.应用胰岛素治疗的2型糖尿病患者血糖控制水平及其影响因素分析[D].大连:大连医科大学,2011.[69]ListedN.U.K.prospectivediabetesstudy16.Overviewof6years'therapyoftypeIIdiabetes:aprogressivedisease.U.K.ProspectiveDiabetesStudyGroup[J].Diabetes,1995,44(11):1249-1258.32 天津医科大学硕士学术论文发表论文和参加科研情况说明发表论文和参加科研情况说明在学期间发表论文情况：[1]韩朵兰,赵浩佐,高飞,王旭颖,崔壮,李长平,刘媛媛,马骏*.天津地区2型糖尿病患者血糖控制现状及其影响因素分析[J].中国慢性病预防与控制,2017,25(12):885-888.[2]DuolanHan#,HaozuoZhao,FeiGao,Xuying-Wang,ZhuangCui,ChangpingLi,YuanyuanLiu,JunMa*.DeterminantsofglycemiccontrolamongdiabeticpatientsinTianjin:hospitalbasedcrosssectionalstudy[A].2017年中国生物统计学术年会会议论文集[C],2017:80.[3]WangX,ChenJ,LiuX,GaoF,ZhaoH,HanD,etal.IdentifyingPatternsofLifestyleBehaviorsamongPeoplewithType2DiabetesinTianjin,China:ALatentClassAnalysis.DiabetesTherapy.2017.[4]XiaoqianLiu#,YutingGuo#,DandanLi,NaHan,FeiGao,DuolanHan,HaozuoZhao,XuyingWang,ZhuangCui,YuanyuanLiu,ChangpingLi*,JunMa*.ImplicationsofhealthcaresystemreformforprevalenceandvariationofhospitalreadmissioninChina[A].2016年中国生物统计学术年会会议论文集[C],2016:423.33 天津医科大学硕士学术论文附录附录Logistic回归模型变量赋值表变量赋值年龄1=<45岁，2=45-65岁，3=>65岁性别0=男性；1=女性婚姻情况0=未婚；1=已婚；BMI1=18-24kg/m2，2=<18kg/m2，3=24-28kg/m2，4=>28kg/m2中心性肥胖0=否，1=是T2DM家族史0=无，1=有T2DM相关并发症0=无，1=有病程（年）1=<5，2=5~10，3=>10胰岛素治疗时长（年）1=≤0.5，2=0.5-1，3=1-3，4=>3遵医嘱规律服药0=否，1=是甘油三酯控制水平0=未达标，1=达标总胆固醇控制水平0=未达标，1=达标高密度脂蛋白控制水平0=未达标，1=达标低密度脂蛋白控制水平0=未达标，1=达标是否坚持运动0=否，1=是调整饮食习惯0=否，1=是吸烟史0=无，1=有饮酒史0=无，1=有HbA1c0=未达标，1=达标胰岛素注射剂量连续型变量34 天津医科大学硕士学术论文附录编号：□□□□□□中国北方大中城市2型糖尿病患者基础胰岛素治疗血糖达标情况调查受试者姓名（缩写）：□□□入组时间：□□□□年□□月□□日完成时间：□□□□年□□月□□日临床研究单位：（请研究者在相应□处“”）1天津医科大学代谢病医院□2天津市第二医院□3黄河医院□4武警医学院附属医院□5天津市第一医院□6天津医科大学总医院□7天津市塘沽医院□8天津市北辰医院□9天津市咸水沽医院□10天津市中医药研究院附属医院□11天津市南开中医院□12天津市第三医院□13天津市中医药大学第二附属医院□14天津市第四中心医院□15天津市人民医院□16天津市蓟县人民医院□17天津市东丽区东丽医院□18汉沽区医院□19宁河区医院□20天津武清人民医院□观察医师：35 天津医科大学硕士学术论文附录在正式填表前请认真阅读下列填表说明1、筛选合格者填写病例报告表。2、填写记录一律用钢笔或碳素签字笔。3、病例报告表填写务必准确、清晰，不得任意涂改，错误之处纠正时需用横线居中划出，并签署修改者姓名缩写及修改时间。举例：58.656.8LGW14-01-05。4、患者姓名拼音缩写四个需填满，两字姓名填写两字拼音前两个字母；三字姓名填写三字首字母及第三字第二字母；四字姓名填写每个字的首字母。举例；张红Z|H|H|O;李树明L|S|M|I;欧阳晓妮O|Y|X|N5、表中凡有“□”的项，请在符合的条目上划“”。表格中所有栏目均应填写相应的文字或数字，不得留空。6、所有检验项目因故未查或漏查，请填写ND；具体合并用药剂量和时间不明，请先写NK；不适用请选“NA”。7、研究期间应如实填写本调查表，要求及时、准确、完整。8、临床研究应严格按照方案要求进行。36 天津医科大学硕士学术论文附录入选与排除标准入选标准是否根据病史和体格检查，请确认一下内容：（1）患有2型糖尿病的门诊患者；□□（2）年龄≥18周岁的男性或女性；□□（3）使用基础胰岛素治疗（伴或不伴口服降糖药）≥3个月；□□（4）患者自愿参加该研究，签署知情同意书。□□如果以上任何一项回答“否”，则受试者不能进入研究。排除标准是否（1）并有1型糖尿病者。□□（2）有药物过敏史或过敏体质者。□□（3）准备妊娠、妊娠或哺乳期妇女。□□（4）精神病患者及依从性差的患者。□□如果以上任何一项回答“是”，则受试者不能进入研究。签知情同意书1.是□2.否□日期：□□□□年□□月□□日观察医师：日期：□□□□年□□月□□日37 天津医科大学硕士学术论文附录一、一般情况性别：□男□女年龄：□□周岁婚否：□已婚□未婚身高：□□□.□cm体重：□□□.□kg腰围：□□□.□cm臀围：□□□.□cm吸烟史：□无□有饮酒史：□无□有家族史（是否有其他家庭成员患有糖尿病）□无□有如“有”请选择：□父亲，□母亲，□兄弟姐妹，□子女，□外祖父母，□祖父母既往病史：□无□有如“有”请详细记载如下：____________________________________。过敏史：□无□有如“有”请详细记载如下：_____________________________________________。38 天津医科大学硕士学术论文附录二、糖尿病治疗情况初次诊断时间：□□□□年□□月□□日糖尿病病程：□□.□年是否有以下糖尿病典型发病特点：□无□有如“有”请选择：□多饮，□多尿，□多食，□体重下降是否有糖尿病相关并发症：□无□有如“有”请选择：□糖尿病肾病□糖尿病视网膜病变□糖尿病周围神经病变□糖尿病足病□糖尿病下肢血管病变□其它：_____________起始使用基础胰岛素时间：□＜6个月，□6-12个月，□1-3年，□3年以上胰岛素治疗方案：起始治疗方案：□基础胰岛素睡前注射（胰岛素剂量：___U)既往有无低血糖现象出现：□夜间低血糖，□重度低血糖联合口服用药情况：（1）□0种，□1种，□2种，□3种，□4种，□5种（2）□双胍类，□磺脲类促泌剂，□格列奈类□糖苷酶抑制剂，□DPP-4抑制剂，□其他患者是否自觉能够遵医嘱进行治疗（包括口服药和胰岛素治疗）：□否□是运动与否（指能够使身体感觉发热并微微出汗的身体活动）：□否□是如“是”请选择：□≤2次/周□3-4次/周□≥5次/周患者在确诊为糖尿病之后是否调整饮食习惯：□否□是39 天津医科大学硕士学术论文附录如“是”请选择：□控制每日主食摄入量□控制每日蔬菜摄入量□控制每日植物油摄入量□控制每日食盐摄入量经胰岛素治疗后的血糖、血压、血脂现况：1、血糖（空腹血糖、餐后血糖：均使用患者常规指尖血检查结果）正常及异常有无临床意义项目测定值1.正常2.有3.无空腹血糖（FBG）□□.□□mmol/L|__|糖化血红蛋白（HbA1c）□□.□%|__|餐后1小时血糖值（1hPBG）□□.□□mmol/L|__|餐后2小时血糖值（2hPBG）□□.□□mmol/L|__|注：HbA1c%可以使用患者参加调研时实时测定的数据或之前两周内的检查数据均可2、血压正常及异常有无临床意义项目测定值1.正常2.有3.无血压值（BP）□□□/□□□mmHg|__|3、血脂（患者参加调研时实时测定的数据或之前两周内的检查数据均可）正常及异常有无临床意义项目测定值1.正常2.有3.无总胆固醇（TC）□□.□□mmol/L|__|总甘油三酯（TG）□□.□□mmol/L|__|高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）□□.□□mmol/L|__|低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）□□.□□mmol/L|__|40 天津医科大学硕士学术论文附录三、目前患有的其他疾病及用药：□无□有如“有”目前，用药填写下表病因商品名或通用名每日剂量开始日期结束日期观察医师：日期：□□□□年□□月□□日41 天津医科大学硕士学术论文综述综述2型糖尿病的胰岛素治疗进展在全球范围内，糖尿病患病率一直处于持续增长状态，尤其在中国更是增长迅速。目前2型糖尿病（Type2diabetesmellitus，T2DM）的发病[1]年龄呈现出低龄化的趋势，在40岁以下人群中2型糖尿病的患病率高达5.9%[2]。其早期发病年龄的低龄化将对未来全球T2DM的疾病负担以及干预行为造成严重影响，会给全社会带来更为严峻的挑战。2013年的一项横断面研究显示[2]，目前中国成年人中糖尿病患病率高达10.9%，而糖尿病前期的患者占总人数的35.7%。在中国，随着饮食、生活水平、健康保障水平的不断提高，69岁以下人群的死亡率在逐年下降，2000-2010年间死亡率下降了15%[3,4]，但是这个下降的趋势可能会因为T2DM发病率的逐年增长，以及由于烟草所导致的男性死亡率升高[5]而有所减缓。而且各年龄段的死亡风险与糖尿病病程长短紧密相关，因此50岁以下人群患糖尿病的死亡风险比50岁以上患病的人群更大。考虑到目前T2DM发病年龄呈现低龄化，如果糖尿病的预防控制手段得不到有效地提升，那么糖尿病相关死亡率将会逐年增加。在中国，糖尿病的相关并发症对患者的远期影响十分严重，糖尿病依旧是导致终末期肾脏疾病、成年人失明和非创伤性截肢的主要原因。而且70%-80%的T2DM患者的死亡原因都是由早期频繁发作的心血管疾病所导致的。以上因素所导致的糖尿病患者的死亡率是同龄非糖尿病患者死亡率的2倍。糖尿病微血管并发症的发展速度会因血糖控制水平良好而大幅度降低，从而有效地降低糖尿病相关死亡率，因此尽早对糖尿病患者进行持续有效的血糖管理是十分必要的。1T2DM与胰岛素1.1T2DM的发病机理T2DM是一种由于胰岛素分泌和胰岛素活性紊乱引起的长期代谢失调的疾病。是由多种遗传因素以及环境因素共同作用所导致的一组特异性和进行性的疾病，该疾病具有不同程度的胰岛素抵抗（IR）和胰岛β细胞功能异常[6]。糖尿病的易感基因的作用是减少体内基础胰岛素、葡萄糖刺激的胰岛素以及大量β细胞的分泌。糖毒性、脂毒性、氧化应激、内质网应激、过量的炎性细胞因子已被确定为导致T2DM中β细胞衰竭的病理机制[7]。总的来说，这些原因将导致第42 天津医科大学硕士学术论文综述一阶段，以及第二阶段胰岛素分泌的减少、β细胞凋亡速度的增加、β细胞数量分泌大量减少。UKPDS研究中，估计出在疾病诊断时的β细胞功能大约会衰退50%，而在接下来的6年中胰岛素分泌数量将会逐步减少[8]。在不考虑使用的抗高血糖药物的情况下，β细胞功能的下降被认为与血糖水平恶化的程度密切相关。因此随着T2DM病程的延长，对抗高血糖药物的需求量会日渐增多。1.2T2DM的治疗方法T2DM是一种进展性的疾病，为降低T2DM对患者自身、家庭以及社会所带来的不良影响，必须进行积极有效的预防和治疗，将血糖长期控制在正常范围内，以避免T2DM相关并发生的发生，有利于T2DM的预后。临床上的治疗方法较多样，主要包括生活方式治疗方法（运动治疗、饮食治疗）以及药物治疗（抗高血糖药物治疗和胰岛素治疗）。在治疗措施方面主要集中在利用生物药物降低血糖和恢复胰岛素水平两个方面[6]1.3胰岛素的作用胰岛素缺乏是导致T2DM患者血糖升高的一个主要致病因素，且随着病程延长而缓慢发展。单一或联合使用非胰岛素降糖药的失效会导致更严重的胰岛素缺乏，因此胰岛素治疗是管理控制血糖过程中最安全的且疗效最好的治疗手段。T2DM患者逐渐丧失的β细胞功能是导致治疗效率下降，以及单独使用非胰岛素抗高血糖药物进行降糖治疗最终失败的主要原因。VADT，ADVANCE，ACCORD试验证明病程长且血糖控制目标较高的患者对胰岛素治疗的需求更迫切（表1）。在接受口服药治疗的基础上使用胰岛素治疗，有益于T2DM患者的血糖控制。而起始胰岛素治疗之后所引起的低体重、液体潴留、低血糖等良反应，则受到不同个体接受的不同抗高血糖治疗方案的影响。胰岛素目前仍是对T2DM患者血糖控制最有效的降血糖药物。T2DM患者在使用其他降糖药物治疗基础上，根据患者个体的血糖情况以及期望血糖控制水平，对患者给予每日一次基础胰岛素或以基础+速效胰岛素（餐后）注射后，患者的糖尿病控制情况会得到显著改善。当出现严重胰岛素缺乏症状（包括糖尿病酮症、联合使用多种口服药仍无法控制血糖水平、高血糖伴有体重减轻、多尿、多饮）时需要对患者使用胰岛素。当T2DM患者空腹血糖（FPG）水平持续高于250mg/dl、随机血糖水平持续高于300mg/dl或HbA1c水平高于10%以上时需要进行胰岛素起始治疗[9]。当患者在使用一个或多个降糖药物时，若HbA1c水平在8.5%以上，则43 天津医科大学硕士学术论文综述也可以考虑胰岛素起始治疗，以达到更好的血糖控制水平。表1T2DM胰岛素需要量：病程和HbA1c目标值基线HbA1c目标值（%）研究结束期胰岛素需要量研究项目T2DM病程年龄标准强化标准强化VADT60.411.5<9.0<6.07490ACCORD62.210.0<7.0-7.9<6.05873ADVANC667.9当地标准<6.02441E2胰岛素强化治疗2.1进行胰岛素强化治疗的原因T2DM是一种进展性疾病，T2DM患者胰岛β细胞功能的不断下降导致血糖逐渐恶化，而改善胰岛β细胞功能的干预措施则可延缓高血糖进展。胰岛素强化治疗能更好地保护胰岛β细胞功能、改善血糖控制。T2DM病程的各个阶段对患者进行胰岛素强化治疗均具有显著的临床获益[10]。对于新发的T2DM患者进行短期的胰岛素强化治疗，可以有效降低较高的血糖水平，改善胰岛素抵抗情况。陈建林等人，选取2014年2月-2015年2月60例T2DM患者资料实施回顾性分析，60例患者全部通过短程胰岛素泵强化治疗，记录患者治疗前以及治疗后的血糖控制情况，在随访6个月之后，患者的空腹血糖、餐后2h血糖、HbA1c、空腹胰岛素、餐后2h胰岛素水平与治疗前比较，差异均有统计学意义（P>0.05）[11]。因此，临床大夫在位患者制定治疗方案时，需要对患者强调胰岛素强化治疗早期性和短时性[12]。而随着T2DM病程的延长，T2DM患者的胰岛β细胞的功能会加速恶化，血糖控制水平持续下降，此时短期的胰岛素强化治疗已经无法改善患者情况，需要对其进行长期的胰岛素强化治疗，才可以让疾病进展暂缓，尽量避免T2DM相关并发症的发生[10]。顾志峰等人，使用胰岛素泵对8例T2DM患者进行长期的持续胰岛素皮下输注（CSII）强化治疗，比较治疗前及治疗后6个月血糖、糖化血红蛋白（GH-bA1c）及餐后1小时C肽水平之后发现，治疗后的空腹及餐后血糖达到良好控制，HbA1c基本恢复正常。胰岛素泵强化治疗可理想控制血糖，有利于胰岛β细胞功能的恢复，部分患者能够获得较长时间的血糖控制，并44 天津医科大学硕士学术论文综述有利于并发症的防治[13]。2.2胰岛素强化治疗的相关研究英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）和对患者进行胰岛素治疗的Kumamoto研究中，患者的微血管并发症的发生和发展都被显著降低。UKPDS研究中，视网膜病变的发生率降低17%；Kumamoto研究中，巨白蛋白尿症的发生率下降了100%[14,15]。这些早期的试验结果使强化血糖管理成为T2DM病人护理过程的基石。VADT，ADVANCE，和ACCORD研究中进行集中治疗的患者当中，有41%-90%的患者进行了胰岛素治疗，而24%-74%的患者作为标准对照组。随访了3.5到6年之后，与对照组相比，在3个研究中，强化控制均使肾病的发生率降低。在ACCORD研究中，强化控制使某些视网膜病变和神经病变的发病率有所下降。而在3个研究中强化治疗组均观察到，患者的大幅体重增加和频繁出现低血糖现象。在ADVANCE、ACCORD、VADT等三个研究中，心血管疾病发生率分别下降了6%，10%和12%，但无统计学意义。在UKPDS试验中，停止随机干预试验的十年之后，最初被分配到强化医疗控制组的患者中观察到心肌梗死率和死亡率显著减少（分别为15%和13%）[14]。在ACCORD研究中，观察到以将HbA1c降低到6.0%为目标接受强化治疗3.5年的患者（其中73%的患者接受了胰岛素治疗）中死亡率升高。在随机化之前没有发生过心血管事件或基线的HbA1c值小于等于8%的患者，与接受标准治疗的对照组相比，出现致命或者非致命性心血管事件的概率要低，提示对这特定的患者亚组，可能会因强化血糖管理受益。迄今为止还没有研究显示，外源性胰岛素与其他降糖药物相比，对心血管事件结局有独特的益处或害处。ORIGIN试验（初始甘精胰岛素干预减少）是评价评估甘精胰岛素介导的正常血糖是否可以减少10000例高危血管疾病合并空腹血糖异常、糖耐量受损或者早期T2DM的患者中心血管事件的发生的[16]。李北刚等的研究早期胰岛素强化治疗结果显示，89例患者中有77例血糖水平达到长期缓解，缓解率为86.52%，治疗后患者的FPG、IR水平显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）[17]。2.3胰岛素强化治疗导致的副作用2.3.1低血糖低血糖是胰岛素治疗中常见的且较为严重的并发症，是T2DM患者在血糖控制过程中遇到的主要困难。接受胰岛素治疗的T2DM患者中低血糖和严重低45 天津医科大学硕士学术论文综述血糖的发生率与1型糖尿病患者相近似，且高于接受口服降糖药治疗的患者中低血糖的发生率。随着病程的延长，糖尿病患者出现低血糖的风险增加。接受胰岛素治疗的糖尿病患者其他危险因素包括肾功能不全、高龄和HbA1c水平较低等。在ACCORD研究中，基线年龄每增加一岁，则发生低血糖现象的风险增加3%[18]。低血糖意识缺乏是发生低血糖现象的危险因素，在年龄大于等于65岁的T2DM患者中尤为普遍。出现这种现象是因为，与较为年轻的T2DM患者相比，老年患者的自我认知和神经症状都在减弱[19]。在ADVANCE研究中，有认知功能障碍的患者患低血糖现象的风险是其他患者的2.1倍[20]。所以，考虑到老年群体中心血管疾病的高发病率、认知功能障碍、以及摔倒和跌落的高发，我们应当更加注重高龄患者中低血糖的预防。在不考虑血糖控制水平的情况下，患有低血糖现象的T2DM患者死亡风险更大。低血糖可能会因为导致心律失常（由刺激交感肾上腺和/或低钾血症，或心脏复极）而间接导致死亡率升高。低血糖对心率、收缩压、心肌收缩力和心输出量的刺激作用，这可能会对经常发生潜在冠状动脉疾病的T2DM患者产生不利影响。当患有冠状动脉疾病的2型糖尿病患者血糖水平低于70mg/dl时，可能会导致连续血糖和心电图监测监控过程中的缺血性心电图改变[21]。在VADT、ADVANCE、ACCORD三个试验中，强化治疗组的平均HbA1c水平为6.3–6.9%（而标准对照组的平均HbA1c水平为7–8.5%），2.7-21.2%的患者发生低血糖现象（标准对照组中有1.5%-9.9%的患者发生低血糖现象）[22-24]。ACCORD研究中，有严重低血糖事件的患者有较高的死亡率[25]。然而，在时间上，低血糖现象和死亡并无联系，在强化治疗组中发生低血糖现象的患者死亡率更低一些。数据表明，有低血糖现象的群体是高危易感人群，由其他原因导致的死亡风险十分高，需要受到我们持续的关注。目前有研究总结了近年来在既往降糖药的基础上单独或与餐时胰岛素结合注射基础胰岛素的临床试验中低血糖的发生率。当服用口服药后血糖控制仍不佳的患者开始使用甘精胰岛素或地特胰岛素且以控制空腹血糖水平低于108mg/dl为目标来调整胰岛素用量时，观察到相似的HbA1c水平下降以及类似的低血糖和夜间低血糖发生率。与注射甘精胰岛素相比，在原有降糖药的基础上注射餐时赖脯胰岛素，尽管到研究结束时可以将血糖控制在近似的水平上（HbA1c水平分别是6.8%和7.0%），但却会导致更高的低血糖发生率（分别是5.2次/人年和24.2次/人年）[26]。46 天津医科大学硕士学术论文综述胰高血糖素样肽-1类似物或二肽酰肽酶IV（DPP-IV）抑制剂添加到甘精胰岛素会促进血糖控制，同时低血糖事件会少量增多。一项持续30个星期的研究将259名成年T2DM患者随机分配到治疗组和对照组，治疗组接受每日两次的依克那肽治疗，对照组则接受每日两次的安慰剂治疗[27]。在研究开始时，受试者每日接受至少20U的甘精胰岛素治疗或与二甲双胍或吡格列酮结合治疗。基础胰岛素治疗时，两组均以将空腹血糖值降到100mg/dl为目标调整基础胰岛素剂量。与对照组相比，治疗组HbA1c水平多下降了0.69%；在体重方面，治疗组体重下降了1.8kg，而对照组的体重增加了1.0kg。而两组患者发生的轻微低血糖事件也未观察到显著差异（分别是25%和29%）。Arnold[28]将48个使用甘精胰岛素联合二甲双胍治疗后血糖控制仍不佳的T2DM患者随机分配到三组，第一组在原使用药基础上使用依克那肽，第二组在原使用药基础上使用西他列汀，而第三组则继续原来的治疗方案，继续使用甘精胰岛素和/或二甲双胍。三组中，甘精胰岛素使用剂量都是以空腹血糖水平低于100mg/dl为目标进行调整的。三组中，增加使用依克那肽和西他列汀组与单独使用甘精胰岛素和二甲双胍组相比，HbA1c下降更明显，分别下降1.9%、1.5%和1.2%。三组中，分别有80.0%、87.5%和62.5%的患者HbA1c水平下降到7%以下。三组中均未出现明显的低血糖症状，三组中轻度低血糖事件出现频率分别为10次/人年、13.3次/人年、1.6次/人年。第一组体重下降了0.9kg，而其他两组则保持体重稳定。Buse等[28]在研究中观察接受甘精胰岛素、二甲双胍和/或吡格列酮治疗但血糖控制不佳的T2DM患者，在其原有基础上添加依克那肽或安慰剂对血糖控制的效果。在接受甘精胰岛素治疗的基础上添加依克那肽，使HbA1c水平从原来的7.5%下降至6.6%，且低血糖事件发生率也较低。2.3.2体重增加对血糖控制不佳的患者进行胰岛素治疗时体重势必会增加，而体重的增加程度随使用的胰岛素类型不同而变化。当在现有的口服药治疗基础上起始胰岛素治疗时，每日一次或两次地特胰岛素注射时，尽管试验结束时可以与使用甘精胰岛素达到同样的血糖控制水平，但是体重的增加幅度相对较小（分别为3.9kg和3.0kg）[29]。当与门冬胰岛素联合进行基础加餐时胰岛素注射时，地特胰岛素和甘精胰岛素可以达到同样的血糖控制效果，但前者导致的体重增加较小[30,31]。一项最近的Meta分析表明，NPH与甘精胰岛素相比较，虽然两者可以达到的血糖控制水平相近似，但使用甘精胰岛素会导致较少的夜间低血糖事件的发生和47 天津医科大学硕士学术论文综述较大幅度的体重增加[32]。至于为何与NPH和甘精胰岛素相比，地特胰岛素会导致较少的体重增加的病理机制尚未明确。与双相门冬胰岛素注射和餐时门冬胰岛素治疗相比较，基础胰岛素联合口服药治疗会有较少的体重增加，不过3年后血糖控制水平相近似[33]。与口服降糖药无效后添加每日甘精胰岛素治疗相比，在口服药基础上添加赖脯胰岛素（混合比例为75：25）治疗可以使HbA1c水平下降幅度更大（分别为1.4%和1.6%），但是体重增加比前者多1.7kg[34]。当胰岛素与噻唑烷二酮类、磺酰脲类药物、DPP-4抑制剂、高血糖素样肽-1受体激动剂等联合使用时，体重受不同因素的影响。接受降糖药物治疗无效后接受胰岛素治疗的T2DM患者中添加吡格列酮治疗组的HbA1c比安慰剂组多下降0.6%[35]，但是出现更多的周围水肿（分别为31%和18%），体重增加较多（分别为增加4.2kg和减少0.1kg），以及出现更多的低血糖事件（分别为42%和29%）。而口服降糖药无效的T2DM患者中添加地特胰岛素联合西他列汀的治疗组与西他列汀联合磺酰脲类治疗组相比，前者HbA1c下降程度比后者多0.55%，而体重下降程度相近，无统计学意义[36]。多个研究表明，接受胰岛素治疗的T2DM患者添加依泽那太可以更好地控制血糖水平且减少体重增加幅度[27,28,37]。2.4胰岛素强化治疗过程中遇到的难点T2DM患者及其主治医生往往对起始胰岛素治疗具有抵抗心理，这种心理可能会将起始胰岛素治疗往后推延数年。研究指出，T2DM患者在根据传统的单药治疗疗效对血糖控制不佳时转为联合治疗或胰岛素治疗的方案调整治疗方案时，时间上有点延迟，导致大部分患者在起始胰岛素治疗前已经有较长时间处于血糖控制不佳的状态，这样一来就使各种大血管和微血管并发症的发病风险大大增加[38]。医疗人员需要权衡起始胰岛素治疗的时间、调整胰岛素剂量、患者的身体和智力水平、胰岛素导致的低血糖现象以及体重增加。患者普遍将起始胰岛素治疗看作是一种对疾病失去控制之后的治疗手段，会更希望用更长时间的生活方式调整来替代胰岛素治疗。对患者进行糖尿病疾病的进展知识教育、糖尿病病程越长越需要进行胰岛素治疗、胰岛素治疗会如何缓解糖尿病症状、以及也通过强化血糖管理预防糖尿病并发症的发生等知识的普及会使患者更好地接受胰岛素治疗。一旦开始胰岛素治疗，有意识地减少胰岛素注射也是十分普遍的现象，且会导致血糖控制不佳。一项关于502名糖尿病患者的研究[39]发现，因为各种各样的原因（年龄较高、收入较低、文化水平较低、害怕疼痛以及觉得尴尬等），大部分患者都存在有意识地减少胰岛素注射次数或者剂量的问题。48 天津医科大学硕士学术论文综述对医疗人员来说，识别发生有意识减少胰岛素注射的原因会更好的帮助医疗人员针对胰岛素治疗依从性问题制定策略计划。2.5胰岛素强化治疗患者的治疗目标大型随机临床试验证明，血糖水平降低至HbA1c等于或低于7%的水平会降低新发或病程较短的T2DM患者发生微血管并发症的风险[15,22,23,40]。在这些试验当中，强化治疗组中有41%-100%的患者接受了胰岛素治疗。在UKPDS试验中，对接受磺酰脲类或胰岛素治疗的强化降糖治疗组患者在后续10年的随访研究中观察到，其心脑血管疾病风险显著降低[14]。接受胰岛素治疗的患者的血糖控制目标需要因人而异。因为中度高血糖导致并发症的过程需要几十年，以将空腹血糖水平降低至正常水平为目标的胰岛素治疗应该更多的去考虑那些受益会最多的群体，比如说年龄较小，预期存活年数较长的患者、糖尿病病程较短的、没有或有较少末梢器官并发症的患者等。针对此类患者群体，2012版的美国糖尿病协会（ADA）指南建议将HbA1c水平降低至7%或以下，餐前血糖水平在70-130mg/dl之间，餐后2小时血糖水平小于180mg/dl为最佳。ADA同样建议对那些从强化治疗获益较少或发生低血糖风险较高的群体应适当放宽血糖控制目标。这些群体包括老年患者、患有先天性糖尿病的患者、有微血管或大血管并发症的患者、有其他重大并发症的患者、身体机能状态较差的患者、期望存活时间短的患者、既往发生过低血糖事件的患者。对于此类患者来说，控制HbA1c水平在7%-8%是比较恰当的。IsmailBeigi等人[41]最近发表的文章中，根据上述指标详细制定了患者个性化的血糖控制目标。最近的一些研究指出，对于血糖控制不佳的大部分患者来说，与餐时胰岛素或预混胰岛素与非磺脲类药物（二甲双胍、DPP-4抑制剂、肠促胰岛素类似物等）结合使用相比，结合基础胰岛素和非磺脲类药物进行治疗会对血糖控制在更佳的水平，且无发生严重的低血糖以及体重增加的风险。综上所述，胰岛素尤其是基础胰岛素是糖尿病早期的治疗方案，且越来越多的研究表明胰岛素在糖尿病治疗中具有其它降糖药无法替代的作用。因此改变患者对于胰岛素的认知，提高患者对药物的接受度和依从性是未来研究的方向。49 天津医科大学硕士学术论文综述参考文献综述参考文献[1]DonnerT,MuñozM.Updateoninsulintherapyfortype2diabetes[J].TheJournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,2012,97(5):1405-1413.[2]WangL,GaoP,ZhangM,etal.PrevalenceandethnicpatternofdiabetesandprediabetesinChinain2013[J].JAMA,2017,317(24):2515-2523.[3]YangG,WangY,ZengY,etal.RapidhealthtransitioninChina,1990-2010:findingsfromtheGlobalBurdenofDiseaseStudy2010[J].Lancet,2013,381(9882):1987-2015.[4]NorheimOF,JhaP,AdmasuK,etal.Avoiding40%oftheprematuredeathsineachcountry,2010-30:reviewofnationalmortalitytrendstohelpquantifytheunsustainabledevelopmentgoalforhealth[J].Lancet,2015,385(9964):239-252.[5]ChenZ,PetoR,ZhouM,etal.Contrastingmaleandfemaletrendsintobacco-attributedmortalityinChina:evidencefromsuccessivenationwideprospectivecohortstudies[J].Lancet,2015,386(10002):1447-1456.[6]李鑫,傅继华.2型糖尿病的病理机制及治疗措施的相关研究[J].药学研究,2016,(03):168-171.[7]LeahyJL,HirschIB,PetersonKA,etal.Targetingβ-cellfunctionearlyinthecourseoftherapyfortype2diabetesmellitus[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2015,95(9):4206-4216.[8]U.K.ProspectiveDiabetesStudy16:Overviewof6years'therapyoftypeiidiabetes:aprogressivedisease[J].Diabetes,1995,44(11):1249-1258.[9]NathanDM,BuseJB,DavidsonMB,etal.Medicalmanagementofhyperglycemiaintype2diabetes:aconsensusalgorithmfortheinitiationandadjustmentoftherapy:aconsensusstatementoftheAmericanDiabetesAssociationandtheEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes[J].DiabetesCare,2009,32(1):193-203.[10]李延兵.2型糖尿病病程进展与胰岛素强化治疗[J].中国糖尿病杂志,2016,(03):286-288.[11]陈建林.2型糖尿病运用早期胰岛素强化治疗的效果观察[J].中外医学研究,2016,(09):29-31.50 天津医科大学硕士学术论文综述参考文献[12]InkerLA,SchmidCH,TighiouartH,etal.EstimatingglomerularfiltrationratefromserumcreatinineandcystatinC[J].TheNewEnglandjournalofmedicine,2012,367(1):20-29.[13]顾志峰,崔世维,朱晓晖,等.长期胰岛素泵治疗2型糖尿病8例临床观察[J].交通医学,2006,(04):409-410.[14]HolmanRR,PaulSK,BethelMA,etal.10-yearfollow-upofintensiveglucosecontrolintype2diabetes[J].NewEnglandJournalofMedicine,2008,359(15):1577.[15]ShichiriM,KishikawaH,OhkuboY,etal.Long-termresultsoftheKumamotostudyonoptimaldiabetescontrolintype2diabeticpatients[J].DiabetesCare,2000,23(2):B21.[16]GersteinH,YusufS,RiddleMC,etal.Rationale,design,andbaselinecharacteristicsforalargeinternationaltrialofcardiovasculardiseasepreventioninpeoplewithdysglycemia:theORIGINTrial(OutcomeReductionwithanInitialGlargineIntervention)[J].AmericanHeartJournal,2008,155(1):26.[17]李北刚.2型糖尿病运用早期胰岛素强化治疗的效果观察[J].中国实用医药,2017,(35):111-112.[18]MillerME,BondsDE,GersteinHC,etal.Theeffectsofbaselinecharacteristics,glycaemiatreatmentapproach,andglycatedhaemoglobinconcentrationontheriskofseverehypoglycaemia:posthocepidemiologicalanalysisoftheACCORDstudy[J].Bmj,2010,340(7738):b5444.[19]BremerJP,JauchcharaK,HallschmidM,etal.Hypoglycemiaunawarenessinoldercomparedwithmiddle-agedpatientswithtype2diabetes[J].DiabetesCare,2009,32(8):1513-1517.[20]DeGalanBE,ZoungasS,ChalmersJ,etal.Cognitivefunctionandrisksofcardiovasculardiseaseandhypoglycaemiainpatientswithtype2diabetes:theActioninDiabetesandVascularDisease:PreteraxandDiamicronModifiedReleaseControlledEvaluation(ADVANCE)trial[J].Diabetologia,2009,52(11):2328-2336.[21]DesouzaC,SalazarH,CheongB,etal.Associationofhypoglycemiaandcardiacischemia:astudybasedoncontinuousmonitoring[J].DiabetesCare,2003,26(5):1485.51 天津医科大学硕士学术论文综述参考文献[22]DuckworthW,AbrairaC,MoritzT,etal.Glucosecontrolandvascularcomplicationsinveteranswithtype2diabetes[J].JournalofVascularSurgery,2009,49(4):129-139.[23]PatelA,MacmahonS,ChalmersJ,etal.Intensivebloodglucosecontrolandvascularoutcomesinpatientswithtype2diabetes[J].NEnglJMed,2008,358(3):2560-2572.[24]GersteinHC,MillerME,ByingtonRP,etal.Effectsofintensiveglucoseloweringintype2diabetes[J].NEnglJMed,2008,358(24):2545-2559.[25]BondsDE,MillerME,BergenstalRM,etal.Theassociationbetweensymptomatic,severehypoglycaemiaandmortalityintype2diabetes:retrospectiveepidemiologicalanalysisoftheACCORDstudy[J].Bmj,2010,340(7738):b4909.[26]BretzelRG,NuberU,LandgrafW,etal.Once-dailybasalinsulinglargineversusthrice-dailyprandialinsulinlisproinpeoplewithtype2diabetesonoralhypoglycaemicagents(APOLLO):anopenrandomisedcontrolledtrial[J].Lancet,2008,371(9618):1073.[27]BunckMC,DiamantM,CornérA,etal.One-yeartreatmentwithexenatideimprovesβ-cellfunction,comparedwithinsulinglargine,inmetformin-treatedtype2diabeticpatients:arandomized,controlledtrial[J].DiabetesCare,2009,32(5):762.[28]ArnoldsS,DellwegS,ClairJ,etal.Furtherimprovementinpostprandialglucosecontrolwithadditionofexenatideorsitagliptintocombinationtherapywithinsulinglargineandmetformin:aproof-of-conceptstudy[J].DiabetesCare,2010,33(7):1509-1515.[29]RosenstockJ,DaviesM,HomePD,etal.Arandomised,52-week,treat-to-targettrialcomparinginsulindetemirwithinsulinglarginewhenadministeredasadd-ontoglucose-loweringdrugsininsulin-naivepeoplewithtype2diabetes[J].Diabetologia,2008,51(3):408-416.[30]HellerS,KoenenC,BodeB.Comparisonofinsulindetemirandinsulinglargineinabasal-bolusregimen,withinsulinaspartasthemealtimeinsulin,inpatientswithtype1diabetes:a52-week,multinational,randomized,open-label,parallel-group,treat-to-targetnoninferioritytri[J].ClinicalTherapeutics,2009,52 天津医科大学硕士学术论文综述参考文献31(10):2086-2097.[31]HollanderP,CooperJ,BregnhøjJ,etal.A52-week,multinational,open-label,parallel-group,noninferiority,treat-to-targettrialcomparinginsulindetemirwithinsulinglargineinabasal-bolusregimenwithmealtimeinsulinaspartinpatientswithtype2diabetes[J].ClinicalTherapeutics,2008,30(11):1976.[32]BazzanoLA,LeeLJ,ShiL,etal.SafetyandefficacyofglarginecomparedwithNPHinsulinforthetreatmentofType2diabetes:ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials[J].DiabetMed,2008,25(8):924-932.[33]HolmanRR,M.B,Ch.B,etal.Three-yearefficacyofcomplexinsulinregimensintype2diabetes[J].NewEnglandJournalofMedicine,2009,361(18):1736.[34]BuseJB,WolffenbuttelBHR,HermanWH,etal.Durabilityofbasalversuslispromix75/25insulinefficacy(durable)trial24-weekresults[J].DiabetesCare,2009,32(6):1007-1013.[35]CharbonnelB,DefronzoR,DavidsonJ,etal.Pioglitazoneuseincombinationwithinsulinintheprospectivepioglitazoneclinicaltrialinmacrovasculareventsstudy(PROactive19)[J].JClinEndocrinolMetab,2010,95(5):2163-2171.[36]HollanderP,RaslovaK,SkjøthTV,etal.Efficacyandsafetyofinsulindetemironcedailyincombinationwithsitagliptinandmetformin:theTRANSITIONrandomizedcontrolledtrial[J].DiabetesObesity&Metabolism,2011,13(3):268-275.[37]BuseJB,BergenstalRM,GlassLC,etal.Useoftwice-dailyexenatideinbasalinsulin-treatedpatientswithtype2diabetes:arandomized,controlledtrial[J].AnnalsofInternalMedicine,2011,154(2):103-112.[38]许雯,翁建平.新诊断2型糖尿病患者与胰岛素强化治疗[J].新医学,2008,(07):425-428.[39]PeyrotM,RubinRR,KrugerDF,etal.Correlatesofinsulininjectionomission[J].DiabetesCare,2010,33(2):240.[40]Intensiveblood-glucosecontrolwithsulphonylureasorinsulincomparedwithconventionaltreatmentandriskofcomplicationsinpatientswithtype2diabetes(UKPDS33)[J].TheLancet,1998,352(9131):837-853.[41]IsmailbeigiF,MoghissiE,TiktinM,etal.Individualizingglycemictargetsin53 天津医科大学硕士学术论文综述参考文献type2diabetesmellitus:implicationsofrecentclinicaltrials[J].AnnalsofInternalMedicine,2011,155(5):340-341.54 天津医科大学硕士学术论文致谢致谢三年的时光如白驹过隙，马上就要到说告别的时刻。回看这三年的研究生生涯，百感交集，有太多的人需要感谢。首先我要衷心感谢我的导师马骏教授。导师为人坦荡，雷厉风行，学识渊博，治学严谨，给我们传授知识的同时，也教给了我们许多为人处世的道理。他作为长辈，无论是在学习上还是生活上都对我们关怀备至，悉心给予指导和解答。马老师教会我，要努力丰富自己，要有底气，要永远直面所有艰难，这是我这三年中最宝贵的收获。我要感谢大师姐刘晓倩、二师姐井奚月、大师兄陈佳庚、师姐郭玉婷、师兄张冠、师姐周宏宇、师姐张丽丽、师兄王梦阳、师弟邓晓伟、师弟史新军、师弟陈云峰、师弟郭长满、师妹董娅男、师妹郭敏、师妹鲁瑞、师妹段同庆、师妹王惠、师妹王娇、师弟刘红伟、师弟巩晓文、师弟凤思苑，与他们一年又一年的相处，在我心中留下了许多温暖而美好的回忆。我要感谢李长平副教授、崔壮副教授、刘媛媛讲师在研究设计和实施阶段给予的指导和建议，以及这三年来对我生活和学习上的热情关怀和悉心指导，使我受益良多。感谢我的同门赵浩佐、李丹丹、韩娜、高飞和王旭颖这三年以来的守望相助，这段岁月我会铭记在心。同时借此机会特别感谢赵浩佐、李丹丹和韩娜在数据整理和论文修改过程中对我的大力支持和帮助，这份情谊我将永生难忘。我要感谢好友宁欣欣、图雅日拉、索伦嘎、陈特日格乐、许志梦、周凡超、王梦姗、张歆悦、赵浩佐，多年以来的陪伴，他们已然如同我的家人一般，他们或炫酷或温柔，但都如出一辙地真诚且充满力量，多年求学路上有他们相伴，是我最大的幸运。我也感谢男朋友于振华这三年来的陪伴和鼓励。最后我要感谢的是在我的父亲韩先生和母亲马女士，感谢他们这二十余载的言传身教，让我正直坚强；感谢他们对我的爱和包容，让我热爱生活让我永远心怀感恩。感谢所有关心过和帮助过我的老师和同学，希望他们永远幸福，一路顺风！55 天津医科大学硕士学术论文个人简历个人简历姓名：韩朵兰性别：女出生年月：1993.07籍贯：内蒙古主要学习和工作经历：（从本科开始）2010年9月-2015年7月天津医科大学预防医学专业，获医学学士学位2015年9月-2018年7月天津医科大学流行病与卫生统计学专业，获硕士学位56