胃肠神经内分泌肿瘤临床病理特征、内镜下治疗及预后关系

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分类号；密级：ＵＤＣ：４１６５２２６１％化；学号南昌大学专业学位硕±研究生学位论文胃肠神经内分泌肿瘤略床病理特征、内镜下治疗及预后关系ＣｌｉｎｉｃａｌＦｅａｔｕｒｅｓ，ＥｎｄｏｓｃｏｐｉｃｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄＰｒｏｇｎｏｓｔｉｃＦａｃｔｏｒｓｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏａｎｃｒｅａｔｉｃＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅＮｅｏｐｌａｓｍｓｐ李强培养单位一（院、系）：南昌大学第附属医院指导教师姓名：陈幼样教授、职称专业学位种类；医学硕±专业领域名称：内科学（消化内科）论文答辩Ｈ期：２０化年５月答辩委员会主席許斯奔评巧人Ｉ、知、）＇ｔＭ＿＿乾２０１６年６月 一、学位论文独创健声明１本人声明所呈交的学位论丈是本人在导师指导下进行的研究；：作及取得的研究成巧，论文中不包合。据我所知，除了义中特别加椅注和致谢的地度外巧他人己经发表或撰与过的研究成果．也不包含为获得南昌大学或其他教育机构的学位或证书而巧用过的材料－。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。《学位论文作者签名（手写签字円期：年巧＾円二、学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解南，同！可大学有关保留、使用学位论文的规定意学校有权保留并向国家有关部口或机构送交论文的复印件和化子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权情ｎ大学可从将学位论义的全部或部分内容编入有关数库进行检，可采用影印、缩印或巧描等复制乎段保巧、汇编本学位论据索。时权北方数据份有限公司和中国学术期刊（盘版）化子杂志文同授京九股光±社将本学位论文收录到《中国学位论义全义数据库》和《中閣优秀博硕学位＂论文全文数踞库》中全文发表，并通过网络向社会公众提供信息服务，巧意按章＂程规定享受相关权益。．签１学位论文作者名（手写）；导师签名巧写）：梯签字円期：＾年月円签字Ｈ期：年＾月円｜（炎／；／？＂￣＾疗’论文题目胃肠神经内分泌肿瘤临床病巧特征、心裹巧预后关系￣＂￣Ｉ姓名李强学号４化５拍６１３６０５论文缴别巧±□硕［Ｉ晓／系／所专化内科学（消化）Ｅｍａｉｌ＿备：注‘‘’’□□保（向学获保密，年盾公巧）公开密校位办申请批准为＿＿月１ 摘要摘要目的：1.分析胃肠神经内分泌肿瘤（GastrointestinalNeuroendocrineneoplasm，GI-NEN）临床病理特征及预后的关系，旨在提高对胃肠神经内分泌肿瘤的临床认识。2.尝试探讨内镜黏膜下剥离术（Endoscopicsubmucosaldissection，ESD）治疗胃肠神经内分泌肿瘤有效性及安全性。方法：1.回顾性分析南昌大学第一附属医院2007年11月1日-2015年4月1日经病理确诊154例胃肠神经内分泌肿瘤患者病历资料，分析其临床病理特征及预后关系。2.选取我院成功施行ESD治疗胃肠神经内分泌肿瘤患者共97例，记录其手术部位、切除病变大小及数目、操作时间、术中并发症如出血、穿孔等及处理情况，止血夹应用数目等及术后随访结果，通过ESD并发症组与无并发症组之间对比，运用回归分析得出ESD并发症独立危险因素。结果：1GEP-NEN病理特征及预后：1.1时间、年龄及性别：本研究共纳入154例患者，其中2007年7-12月4例，2008年4例，2009年11例，2010年6例，2011年13例，2012年27例，2013年36例，2014年41例，2015年1-4月12例。男性98例，女性56例，男女比例1.75:1，发病年龄20~80岁；1.2部位：16例位于胃部，19例位于十二指肠，4例位于食管，8例位于结肠，1例位于小肠，106例位于直肠；1.3症状：消化道出血症状21例，腹痛25例，腹胀22例，大便习惯及性状改变41例，腹部包块3例，进食梗阻感6例，其他合并诸如恶心呕吐、乏力、肛门部坠胀感等9例，无明显症状27例。1.4辅助检查：151例行普通消化内镜发现病灶；55例行CT检查，38例（69.1%）发现病灶，11例（20%）CT提示肝转移，14例（36.8%）CT提示有远处或周围淋巴结转移；21例行B超检查，仅4例（19%）发现病变；行超声III 摘要内镜107例，均发现病变；1.5治疗：其中行外科手术切除16例，包括肿瘤根治术9例及姑息性手术7例；113例行内镜下切除，其中5例术后追加外科补救性手术；1例因十二指肠乳头占位行内镜姑息性手术（Endoscopicretrogradecholangiopancreatography+Endoscopicretrogradebiliarydrainage，ERCP+ERBD)，1例药物保守治疗；18例患者明确诊断后放弃后续治疗；1.6免疫组化：突触素（Synaptotagmin，Syn）阳性率在不同发病部位具有2显著性差异（X=14.411，P＜0.01）；嗜铬粒蛋白A（ChromograninA，CgA）2阳性率在不同发病部位存在显著性差异（X=34.524，P＜0.01）；神经元特异性烯醇化酶（Neuron-specificenolase，NSE）阳性率在不同发病部位存在显著性差2异（X=13.618，P＜0.01）；CK8阳性率在不同发病部位不具有统计学差异2（X=4.700，P＞0.05）；CK18阳性率在不同发病部位具有显著性差异2（X=21.889，P＜0.01）；CK阳性率在不同发病部位不具有统计学差异2（X=3.168，P＞0.05）；1.7病理分级：不同病理分级在发病部位、远处转移之间均存在显著性差异（P＜0.01），与性别、年龄、Syn阳性率、CgA阳性率、NSE阳性率、CK8阳性率、CK18阳性率、CK阳性率之间均无统计学差异（P＞0.05）；不同病理类型在发病部位、远处转移之间均存在显著性差异（P＜0.01），与性别、年龄、Syn阳性率、CgA阳性率、NSE阳性率、CK8阳性率、CK18阳性率、CK阳性率之间均无统计学差异（P＞0.05）；1.8预后：单因素生存分析提示患者年龄、发病部位、是否远处转移、病理分级、病理类型与患者预后有密切关系；而患者性别与预后无明显相关；多因素Cox生存分析提示病理分级与预后关系最为密切。2ESD治疗GEP-NEN有效性及安全性2.1采用ESD治疗消化道神经内分泌肿瘤患者共计97例，男性61例，女性36例，男女比例1.7:1，发病年龄20~78岁，中位发病年龄50岁；2.26例位于胃，10例位于十二指肠，81位于直肠。内镜共检出103处病变，其中1例胃部2处，5例直肠2处，余为单发，肿瘤直径0.3~2.5cm，中位直径0.6cm，直径＜5cm有25处，5～10mm的有57处，10～15mm的有16处，＞15mm的有5处。2.3所有ESD术均一次性整块切除，整块切除率达100%；89.6%(60/67)，IV 摘要术后病理提示基底阴性，90.3%（56/62）提示切缘阴性，完整切除率达88.9%（48/54）。ESD手术时间6~66min，中位时间18min。术中5例少量出血，3例穿孔；术后迟发性出血2例，1例因患者未遵医嘱过早进食大量固体食物导致出血；迟发性穿孔1例，均痊愈出院；2.4ESD术中出血、穿孔与年龄、性别、部位、病理分级、病理分类、肿瘤直径、肿瘤表面、操作时间、、钛夹个数、起源、回声均匀度、回声高低均无统计学意义（P＞0.05）；术后出血与手术操作时间有关（P=0.017），但并不是术后出血独立危险因素（P=0.118，OR0.226，95%CI0.035-1.461）。术后内镜随访59例，均未见新生肿瘤或复发。结论：1GEP-NEN可发生于消化道任何部位，好发于直肠，其发病率近年来有逐年升高趋势，且男性患者发病年龄较女性患者晚，在临床上，其表现多样化，缺乏特异性。普通消化内镜可作为其一种常规筛查手段。2GEP-NEN最终确诊需要病理诊断，不同病理分级病例在发生部位、是否远处转移之间存在差异,不同病理类型病例在发生部位、是否远处转移之间存在差异。3胃肠神经内分泌肿瘤患者的预后与患者年龄、是否远处转移、病理分级、病理类型有密切关系，而与患者性别无明显相关，其愈年轻，患者预后愈好；病理分级程度愈低，预后愈好；未远处转移者预后较远处转移者预后好；肿瘤位于下消化道患者较上消化道患者预后更好；其预后与肿瘤病理分级关系最为密切。4ESD对于直径1-2cm未侵犯固有肌层的胃肠神经内分泌肿瘤是种安全、有效治疗手段。其术中并发症与患者方面关系似乎不大；术后迟发性出血与ESD操作时间有密切关系，但不是其独立危险因素。关键词：胃肠神经内分泌肿瘤、临床、病理、预后V AbstractABSTRACTObjective:1.1.Trytoexploretheclinicalpathologicalcharacteristicsandprognosisofgastrointestinalneuroendocrineneoplasmsoastoimprovethelevelofitsclinicaldiagnosisandtreatment.2.ToevaluatetheeffectivenessandtheriskfactorsandcomplicationsofESDtreatmentsforthepatientswithGI-NENs.Methods:1.Clinicalinformationof154patientswithGI-NENswerecollectedandanalyzedintheFirstAffifiliatedHospitalofNanchangUniversityfromNov.2007toApr.2015,Toclassificationanddiagnosisbyanewmethod.Adoptthemethodofretrospectiveanalysisandfollow-up,withstatisticsofonsetage,sex,tumorlocation,clinicalmanifestations,treatmentandpathologicalresults,andfollow-upofpatientswithpostoperativesurvivalsituation,thenbasedonthestatisticalanalysisofsuchdata.2.Atotalof97patientswithGI-NENsunderwentESDwereanalyzed.First,incidencerateandclinicalcourseofcomplicationsasbleedingorperforation,duration,tumorslocationandsoonwereevaluated.Result:1Thepathologicalcharacteristicsandprognosisofgastrointestinalneuroend-ocrineneoplasm1.1Therewere154patientsinvolvedinthisstudy.Ofallthepatients,4caseswerein2007while4in2008,11in2009,6in2010,13in2011,27in2012,36in2013,41in2014,12fromJantoAprin2015.Thenumberofmaleandfemaleare98and56,themale-to-femalratiois1.75:1.Theonsetagevariedfrom20to80.1.2.Lesionlocationofallthe154cases,16areinthestomachwhile19intheduodenum,4intheesophagus,8inthecolon,1areinthesmallbowel,106inrectum.1.3.Themainsymptomsofthesepatientsincludedabdominalpain,ventosity,gastrointestinalhemorrhage,diarrheaetc.ThemostcommonsymptomisabnormalVI Abstractdefectionthatincluded41cases,asymptomaticin27,gastrointestinalbleedingin12,stomachachein25,ventosityin22,abdominalmassin3,dysphagiain6andsoon.1.4.Thelesionsof151casesaredetectedbyroutinegastrointestinalendoscopy,thelesiondetectionrateofotheraccessoryexaminationssuchasCT,abdominalultrasonography,EUSwererespectively69.1%,19%and100%.1.5.Therearetreatmentdataof135cases,including16casesofsurgicaltreatment,endoscopicexcisionin113cases,5casesunderwentsurgeryafterendoscopicexcision,1caseunderwentERCP+ERBD,1caseaccessdrugtreatment,18casesrefusetreatment.1.6ThedifferenceofthepositiverateofSyn,CgA,NSE,CK18werestatisticallysignificantwhilehepositiverateofCK8、CKarenot.1.7Pathologicalstaginginformationwasreportedin152cases,ofwhichtheG1in102cases,G2in9cases,G3in41cases.ThepositiverateofSyn,CgA,NSE,CK8,CK18,CKarerespectively92.6%（137/148）,39.7%（58/146）,84%（100/119）,96.2%（75/78）,97.6%（80/82）,91.4%（53/58）.Thedifferencesincaseswithdifferentpathologicalstaging,pathologicaltypeaboutlocationanddistantmetastasis.1.8Wefollowup83cases,thefollowratewas53.2%,thefollow-uptimeis7-93months,the1-,3-,5-yeartotalsurvivalrateswererespectively95.1%,90.24%,89.02%.Accordingtotheresultsofsurvivalanalysis,distantmetastasis、surgical、pathologicalgrading、pathologicaltyperelatedtotheprognosisofpatients.Coxmultivariablesurvivalanalysisesshowedtheadverseprognosticfatorswere:advancedage,distantmetastasis,non-surgery、worsepathologicalstaging、lowerlocationingastrointestinaltract.2TheeffectivenessandtheriskfactorsandcomplicationsofESDtreatmentsforthepatientswithGI-NENs.2.1Thisstudyincludesstatisticsof97patientsunderwentESD.Thenumberofmaleandfemaleare61and36,therateis1.7:1.Theonsetageis20~80.2.2Ofallthe97cases,6ofthemhadlesionsinthestomach,10intheduodenum,81inrectum.Endoscopiccheckedout103lesions,ofwhich1casehadtwolesionsinthestomachand5caseshadtwolesionsintherectum.DiametersofVII Abstractthelesionsvariedfrom0.3-2.5cm(mean0.67cm),while25werelessthan5cm,57in5-10cm,16in10-15cmand5greaterthan15.2.3Thedurationofoperationswere6-66min(mean20.86min).DuringtheESDoperations,5patientshadfewhemorrhagesand2patientshadperforation.3patientshaddelayedbleeding.Delayedperforationoccurredin1.2.4ThedifferenceincaseswithbleedingandperforationduringtheESDprocedureaboutonsetage,sex,loction,pathologicalgrading,pathologicaltype,diameter、surface,metalclip,origin,ecouniformity,ecoheightwerenotstatisticallysignificant.Thebleedingrelatedtooperationtime,butnotaindependentriskfactor（P=0.118OR0.22695%CI0.035-1.461).Conclusion1GI-NENscouldoccurredinanypartofthegastrointestinaltract.itoccursprincipallyintherectum,thenthestomach、duodenum、esophagus、colonorsmallbowel.Theincidenceofitrisesyearbyyear,ofwhichmenhasahighermorbiditythanwomen.TheclinicalcharacteristicsofGI-NENsisulcertype,.Theendoscopicasaroutineexaminemethod.2ThediagnosisofGI-NENsshouldbemadebasedonthepathologicalresult..Pathologicalgrading、pathologicaltyperelatedtolocation.3Accordingtotheresultsofsurvivalanalysis,age,distantmetastasis,pathologicalgrading,pathologicaltypearerelatedtotheprognosisofpatients.4Asanovelprocedureforthetreatmentofuppergastrointestinalneuroendocrineneoplasm,ESDissafeandefficaciousinclinic.PostoperativedelayedhemorrhageshavecloserealationshipwithESDoperationsaboutoperationtime,butnottheindependentriskfactor.KeyWords:Digestivesystem,Neuroendocrineneoplasm,Clinic,Daignosisandtreatment.prognosisVIII 目录目录引言································································································1第一部分154例胃肠神经内分泌肿瘤病理特征及预后分析·························21材料和方法·················································································21.1研究对象··············································································21.2病理分级、分类标准································································21.3随访····················································································31.4分析指标··············································································31.5统计学方法···········································································32结果··························································································32.1各年病例数············································································32.2GEP-NENs的性别、年龄、部位分布情况·····································42.3临床症状··············································································72.4诊断····················································································82.5治疗···················································································112.6免疫组化结果·······································································112.7病理结果·············································································142.8随访及预后··········································································16第二部分内镜黏膜下剥离术切除胃肠神经内分泌肿瘤安全性及有效性探讨·191研究对象···················································································192器材和药品················································································192.1器材···················································································192.2药品···················································································192.3ESD术前·············································································202.4ESD术················································································202.5术后处理·············································································202.6ESD并发症的诊断标准···························································21IX 目录2.7ESD疗效评估·······································································212.8分析指标·············································································212.9随访····················································································212.10统计学方法·········································································213结果·························································································223.1一般资料·············································································223.2肿瘤发生部位、直径······························································223.3ESD并发症··········································································223.4随访结果·············································································25讨论·····························································································271流行性病学················································································272临床特征···················································································273诊断·························································································284手术治疗···················································································295预后·························································································306总结·························································································31结论·····························································································32致谢·····························································································33参考文献·························································································34综述·····························································································37X 中英文缩略词表中英文缩略词表缩写英文全称中文译名APCAr-gonplasmacoagulation氩离子凝固术CgAChromograninA嗜铬粒蛋白AESDEndoscopicsubmucosaldissection内镜黏膜下剥离术EMREndoscopicmucosalresection内镜下黏膜切除术EUSEndoscopicultrasonography超声内镜术EUS-FNAEUS-guidedfineneedleaspiration超声内镜引导下细针穿刺术EUS-TCBEUS-guidedTru-cutbiopsy组织切割活检术ENETSEuropeanNeuroendocrineTumorSociety欧洲神经内分泌肿瘤学会ECLenterochromaffincell肠嗜铬细胞ERCPendoscopicretrogradecholangiopan内镜下逆行胆胰管造影术-creatographyERBDendoscopicretrogradebiliarydrainage经内镜胆道内支架放置术GI-NENsGastrointestinalNeuroendocrine胃肠道神经内分泌肿瘤neoplasmMANECMixedadenalneuroendoerinecarcinoma混合性腺神经内分泌癌NENNeuroendocrineneoplasm神经内分泌肿瘤NETNeuroendocrinetumor神经内分泌瘤NECNeuroendocrinecarcinoma神经内分泌癌NSEneuron-specificenolase神经元特异性烯醇化酶SynSynaptotagmin突触结合蛋白WHOWorldHealthOrganization世界卫生组织XI 引言引言[1]德国学者Oberndofer在1907年首次发现在消化道存有一种结构相对单一，侵袭浸润较普通恶性肿瘤低的良性肿瘤，取名为“类癌”，包含良性意味。随着后续研究的深入，发现该肿瘤具有恶性肿瘤的相关特征，诸如可远处转移等，“类癌”这个名称已经无法表述神经内分泌肿瘤的生物学特性，随后多次更名，如APUD瘤（Amineprecursoruptakeanddecarboylatiocell，APUD）及Pearse提出的弥散神经内分泌系统概念，现代医学已经对神经内分泌肿瘤重新进行了定义[2]：该肿瘤起源于一组不同神经内分泌器官的异质性肿瘤，包括高分化神经内分泌瘤到未分化神经内分泌癌的广泛谱系。现代病理研究证实大部分胃肠神经内分泌肿瘤起源于胃肠嗜铬细胞（Enterochromaffincell，ECL），而这类细胞则归属于一种具有能够摄取胺前体脱羧并能转变为具有活性肽功能的胺前体摄取与脱羧细胞。这类细胞往往具有能够分泌如5-羟色胺（5-HT）、前列腺素、缓激肽等具有生物活性的物质，从而引我们临床常见的一些非特异性症状起如腹泻、[3]腹痛、便血等，我们称之为类癌综合征。目前国际上最常用分类方法是2010年WHO提出新的胃肠胰神经内分泌肿[4]瘤分类方法，此方法建议按照肿瘤生物学特异性将肿瘤分为：神经内分泌瘤1级（NET，G1）、神经内分泌瘤2级（NET，G2）、神经内分泌癌（NEC，G3）、混合型腺神经内分泌癌（MANEC）。既往认为神经内分泌肿瘤的发病率较低，但2004年美国国家癌症研究所建[5,6]立的肿瘤流行病学监控数据显示，美国NEN的发病率在过去30年增加了5倍，其发病率仅次于结肠恶性肿瘤。由于我国尚未设立覆盖全国的肿瘤登记中心，缺乏大规模、多中心的流行病学数据，对目前国内现阶段胃肠神经内分泌肿瘤的流行病学趋势尚不明了。鉴于近年来GEP-NEN的发病率有逐年升高趋势，其起病隐匿，临床诊断较为困难，治疗策略尚不明确，影响预后因素仍不清晰，本研究回顾性分析经我院病理和（或）免疫组化确诊的神经内分泌肿瘤患者的临床资料、手术方式（外科手术、内镜下治疗）效果和随访结果及特点，并对治疗方法的选择及对可能影响患者预后因素进行探讨，旨在提高对胃肠神经内分泌肿瘤的临床认识。1 第一部分154例消化道神经内分泌肿瘤病理特征分析第一部分154例胃肠神经内分泌肿瘤病理特征及预后分析1材料和方法1.1研究对象收集南昌大学第一附属医院2007年11月-2015年4月经病理确诊胃肠神经内分泌肿瘤患者病历资料，记录其发病年龄、性别、初诊症状、肿瘤原发部位、肿瘤大小、肿瘤分期、内镜特点、确诊病期、治疗情况和随访进行回顾性分析，严格执行纳入与排除标准，共纳入154例患者。纳入标准：（1）年龄>18岁；（2）我院病理科明确诊断为胃肠神经内分泌肿瘤；（3）明确诊断时病例资料完整。剔除标准：（1）除胃肠道及胰腺以外的其他部位的神经内分泌肿瘤（如呼吸系统、泌尿系统及生殖系统等）；（2）我院病理科未明确诊断胃肠神经内分泌肿瘤。（3）其他致死性疾病。1.2病理分级、分类标准参考2010年第4版WHO神经内分泌肿瘤命名及分类标准和2011年中国胃[3]肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识对154例胃肠神经内分泌肿瘤患者进行重新病理诊断及分级、分类。1.2.1分级、分类分级：G1级，低级别，Ki-67指数≤2%，核分裂像≤1/10个高倍视野（10highpowerfield,10HPF）；G2级，中级别，Ki-67指数＞2%~20%，核分裂像2/10HPF~20/10HPF；G3级，高级别，Ki-67指数＞20%，核分裂像＞20/10HPF。分类：神经内分泌瘤（Neuroendocrinetumor，NET）包括（G1、G2）；神经内分泌癌（Neuroendocrinecarcinoma，NEC）（G3）；混合性腺神经内分泌癌（Mixedadenalneuroendoerinecarcinoma，MANEC）；部位特异性和功能性神经内分泌肿2 第一部分154例消化道神经内分泌肿瘤病理特征分析瘤。1.3随访对所有入组患者通过电话+信函进行随访，随访截止时间为2015-08-01，随访内容为患者因此肿瘤首次入院就诊及后续治疗情况、患者目前生存情况，包括生活质量，治疗反应，是否死亡等。生存时间以月为单位，定义为从明确诊断第1日至随访结束日或死亡日。确诊日期定义为获得正确诊断的手术日期或穿刺、活检等标本获取日期。1.4分析指标本课题统计分析的GEP-NENs的指标有：患者性别、发病年龄、临床症状、术前辅助检查、发病部位、病变大小、病变数目、治疗情况、远处转移、术后病理分级、类型、免疫组化检测指标Syn、CgA、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）、CK8、CK18、CK，生存时间等。1.5统计学方法数据经SPSS18.0统计软件分析，计量资料采用均数±标准差表示，级数资料采用率或构成比描述。定性资料当n≥40且所有理论频数≥5，采用Pearson卡方；当不满足卡方检验条件的资料采用Fisher精确检验。采用Kaplan-Meier法进行单因素生存分析，采用Cox回归分析进行多因素生存分析，P＜0.05为差异有统计学意义。2结果2.1各年病例数收集南昌大学第一附属医院2007年7月-2015年4月经病理确诊胃肠神经内分泌肿瘤患者，共计154例，按照确诊年份分组，2007年7-12月4例，2008年4例，2009年11例，2010年6例，2011年13例，2012年27例，2013年36例，2014年41例，2015年1-4月12例。（见图1）3 第一部分154例消化道神经内分泌肿瘤病理特征分析图1各年份病例数分布2.2GEP-NENs的性别、年龄、部位分布情况154例胃肠神经内分泌肿瘤患者，其病灶位于食管、胃、十二指肠、小肠、大肠分别占3%、10%、12%、1%、74%。食管NENs4例，均为食管中段（100%）；胃NENs16例，其中胃底3例（18.75%），胃窦2例（12.5%），胃体11例（68.75%）；十二指肠NENs19例，包括十二指肠球部球部16例（84.21%），十二指肠降部3例（15.79%）；小肠1例（100%），位于空肠上段；大肠114例，包括结肠8例（5.19%），直肠106例（94.81%）。（见图2）4 第一部分154例消化道神经内分泌肿瘤病理特征分析图2GEP-NENs的部位分布男性患者98例（63.6%），其中食管3例，胃11例，十二指肠10例，小肠1例，结肠5例，直肠68例；女性患者56例（36.4%），其中食管1例，胃5例，十二指肠9例，结肠3例，直肠38例。见图3及表1。图3GEP-NENs的性别构成比5 第一部分154例消化道神经内分泌肿瘤病理特征分析表1消化系统不同部位NEN的性别分布部位/数量食管胃十二指肠小肠大肠合计性别男性3111017398女性15904156合计416191114154发病年龄最小20岁，最大80岁，中位年龄52岁，主要发病年龄40-69岁（72.07%），其中50-59岁最多（28.57%）。（见图4及表2）表2消化系统NEN的部位及年龄分布部位20-29岁30-39岁40-49岁50-59岁60-69岁70-79岁80-89岁总计食管00021104胃102642116十二指肠016363019小肠0000011结肠22011208直肠32031321640106总计623394428131154图4消化道NENs的年龄分布注：上消化道NEN患者平均发病年龄57.5±11.5岁，下消化道NEN患者平均发病年龄45.3±9.7岁，经独立样本T检验分析，不同部位患者发病年龄存在显著性差异（t=6.253，p＜0.01）。男性患者平均年龄53.1±12.3岁，女性患者45.7±11.5岁，经独立样本T检验分析，不同性别患者年龄存在显著性差异（t=3.490，p=0.001）。6 第一部分154例消化道神经内分泌肿瘤病理特征分析2.3临床症状临床症状以患者主诉为统计指标，其中以黑便为主诉21例，腹痛25例，腹胀22例，大便习惯及性状改变41例，腹部包块3例，进食梗阻感6例，其他合并诸如恶心呕吐、乏力、肛门部坠胀感等9例，无明显症状27例。尽管病变部位不同，但其临床表现并无明显特异性。（见表3）表3各病变部位的患者临床表现分布情况部位症状例数食管进食梗阻感1吞咽困难3胃腹痛4胃镜发现2腹胀3恶心、纳差1上腹部不适3进食梗阻感2腹部包块1十二指肠腹痛8胃镜发现3黄疸1恶心、呕吐1腹胀1吞咽困难1腹泻1大便干结1胸骨后隐痛1小肠腹胀1结肠腹部包块2腹痛1黑便4腹泻1直肠腹痛12腹胀17黑便17结肠镜发现22大便习惯及性状改变34肛周包块或肛门坠胀感4乏力、全身酸痛17 第一部分154例消化道神经内分泌肿瘤病理特征分析2.4诊断2.4.1实验室检查入院常规肿瘤标志物检查，25例患者无数据（或数据缺失），在有数据记录的129例患者中，85.3%的患者肿瘤标志物正常，CEA升高11例，CA125升高6例，CA199升高12例。（见表4）表4GEP-NENs常规肿瘤标志物检查结果正常CEACA125CA199合计数量11011612129百分比79%9%4%8%100%2.4.2影像学检查CT多提示胃壁或管壁增厚、占位，或周围淋巴结或远处器官浸润、转移。55例行CT检查，未检出病灶者17例，检出病灶者38例，提示肝转移11例，有远处或周围淋巴结转移14例；21例行B超检查，仅4例检出病灶，未检出病灶者17例；1例患者因黄疸行ERCP提示十二指肠乳头见一巨大溃疡及胰、胆管扩张。图5胃神经内分泌癌增强CT2例，左：胃底贲门部胃壁不规则局限性增厚，肝内多发低密度影。病理结果提示：胃底神经内分泌癌。右：小弯侧胃壁局限性增厚，明显强化。病理结果提示：胃体混合性腺神经内分泌癌。2.4.3普通胃、结肠镜、小肠镜检查151例患者例行普通消化内镜检查。4例食管NEN患者胃镜均提示溃疡改变或隆起，内镜诊断食管癌可疑；16例胃NEN患者胃镜底下表现粘膜隆起（43.75%）或恶性溃疡（56.25%），内镜诊断胃癌可疑或息肉；18例十二指肠NEN患者多报告为十二指肠息肉（55.6%%）、溃疡（16.7%）或肿块性质待定8 第一部分154例消化道神经内分泌肿瘤病理特征分析（27.7%）；小肠NEN患者镜下提示肠腔见一巨大新生物；8例结肠NEN患者镜下多表现为新生物（62.5%）占据肠腔，考虑结肠癌可疑；直肠NEN患者镜下均表现为粘膜隆起或肿块性质待定（80.2%）。2.4.4超声内镜107例NEN患者行EUS检查，共检出115处病灶。其中6.1%(7/115)起源于粘膜层，83.5%(96/115)病灶起源于粘膜下层，10.4%(12/115)起源于粘膜肌层；70.9%(75/103)表现低回声，4.9%(5/103)表现高回声，6.8%(7/103)表现稍高回声，15.5%(16/103)表现稍低回声；67.6%(48/71)表现为混杂回声，32.4%(23/71)例表现为均匀回声。（见表5）表5各部位神经内分泌肿瘤EUS特点分布部位起源回声特点粘膜粘膜粘膜高回稍高稍低低回混杂均匀层下层肌层声回声回声声回声回声胃242110222十二31221211064指肠直肠28083415634017注：由上表我们可得知，超声内镜下消化道神经内分泌肿瘤多表现为起源于粘膜下层，呈2混杂低回声改变。通过统计学分析得知：不同部位之间病变起源存在统计学差异（X=13.418，2P=0.004）；而回声均匀度之间不存在统计学意义（X=1.317，P=0.620）；回声高低不存在统2计学意义（X=9.205，P=0.098）。图6胃体多发NEN超声内镜表现1例。左图：胃体可见2处大小约0.2cm-0.4cm扁平隆起，表面潮红。右图：EUS提示病变提示病变起源于粘膜下层，呈混杂、低回声改变。9 第一部分154例消化道神经内分泌肿瘤病理特征分析图7十二指肠球部NEN超声内镜表现1例。左图十二指肠球部前壁见一大小约0.6cm隆起，表面潮红。右图EUS提示病变起源于粘膜肌层，呈均匀、低回声改变。图8直肠NEN超声内镜表现1例。左图为距肛门15cm可见一扁平粘膜下隆起，表明光滑，大小约0.4cm。右图：EUS提示病变起源于粘膜下层，呈混杂、低回声改变。表6各项辅助检查病灶检出情况检查手段检出未检出检出比合计内镜1510100%151CT381769.1%55B超41719.05%21EUS1070100%107注：由表6可知，相关辅助检查病灶检出率大小排序分别是：普通消化内镜=EUS＞CT＞B超，且普通消化内镜及EUS病灶检出率高达100%，综合两者经济及效益比，普通消化内镜可作为可疑胃肠神经内分泌肿瘤患者的一种常规筛查手段。10 第一部分154例消化道神经内分泌肿瘤病理特征分析2.5治疗154例患者中共检出167处病变部位，10例2处病灶，2例3处病灶，余下病例均为1处，病变直径0.66±0.34cm。4例食管神经内分泌肿瘤患者，均行外科肿瘤切除术，包括肿瘤根治术+肿瘤切除术，术后均行化疗治疗。16例胃部神经内分泌肿瘤患者，3例行肿瘤根治术，术后接受化疗治疗，6例行ESD切除，；1例因难以耐受外科手术故给予化疗治疗；6例明确诊断后放弃后续治疗。19例十二指肠神经内分泌肿瘤患者，1例行胰十二指肠切除术，1例行胰十二指肠切除术+右半结肠切除术，1例行内镜下十二指肠球部神经内分泌肿瘤切除术，1例行十二指肠肿瘤占位行经内镜胆道内支架放置术，2例行内镜下黏膜切除术（Endoscopicmucosalresection，EMR），1例行圈套切除术+氩离子凝固术（Ar-gonplasmacoagulation，APC）无法摘除病灶后转外科手术行十二指肠肿块切除术，1例行APC灼除术，10例行ESD术，1例病理明确诊断后放弃后续治疗。1例小肠神经内分泌肿瘤患者，给予药物保守治疗。8例结肠神经内分泌肿瘤患者，2例行肿瘤根治术，1例行姑息性手术，1例给予化疗治疗，4例病理明确诊断后放弃后续治疗。106例直肠神经内分泌肿瘤患者，2例给予化疗治疗，5例行外科手术，包括直肠肿瘤根治术和姑息性切除术，1例经肛门直肠肿块局部切除术+根治性直肠经腹会阴联合术，6例行结肠镜下圈套切除术，1例行圈套术无法摘除后转外科行经肛直肠肿物切除术，3例结肠镜下钳平，81例行ESD术，2例ESD术后病理提示切缘肿瘤侵及转外科手术，7例明确诊断后放弃后续治疗。2.6免疫组化结果154例患者中送检标本检测突触素共148例，阳性者139例，阳性率93.9%，按发病部位来统计，食管、胃、十二指肠、小肠、结肠、直肠阳性率分别是66.7%、92.9%、100%、100%、62.5%、96.2%；嗜铬粒素A（chromograninA，CgA）148例，阳性者57例，阳性率38.5%，按发病部位来统计，分别是0%、73.3%、84.2%、100%、37.5%、28.6%；NSE118例，阳性者98例，阳性率83.1%，按发病部位来统计，分别是100%、46.2%、83.3%、100%、71.4%、89.2%；CK875例，阳11 第一部分154例消化道神经内分泌肿瘤病理特征分析性者72例，阳性率96.0%，因小肠只有1例，未检测CK8，故去除，按发病部位统计，分别是100%、100%、83.3%、100%、96.4%；CK1884例，阳性者82例，阳性率97.6%，按发病部位统计，去除小肠后，分别是100%、100%、100%、100%、96.9%；CK60例，阳性者57例，阳性率95.0%，按发病部位统计，去除小肠后，分别是100%、100%、88.9%、100%、95.0%。见（表7、8）。图a、b、c、d、e、f、g为相应病理组织或免疫组化。ab注：图a：G1级组织切片(HE染色，×400)；图b：G2级组织切片（HE，×400）cd注：图c：小细胞G3级组织切片(HE染色，×400)；图d：大细胞G3级组织切片（HE，×400）ef注：图e：MANEC组织切片(HE染色，×400)；图f：混合型NECSyn免化（EnVision，×400）12 第一部分154例消化道神经内分泌肿瘤病理特征分析g注：图g：混合型NECCgA免疫组化（EnVision，×400）表7各免疫组化检测指标在各发病部位的例数及阳性率分布2因素食管胃十二指肠小肠结肠直肠XP值阳性2131815100Syn阴性110034阳性率66.7%92.90%100%100%62.50%96.20%14.4110.008阳性011161326CgA阴性4430575阳性率0%73.30%84.20%100%37.50%28.60%34.5240.000阳性26101574NSE阴性072029阳性率100%46.20%83.30%100%71.40%89.20%13.6180.007阳性185454CK8阴性00102阳性率100%100%83.30%100%96.40%4.7000.407阳性178363CK18阴性00002阳性率100%100%100%100%96.90%21.8890.000阳性178338CK阴性00102阳性率100%100%88.90%100%95.00%3.1680.71113 第一部分154例消化道神经内分泌肿瘤病理特征分析表8各免疫组化检测指标在不同部位表达分布2因素上消化道下消化道消化道XP值阳性33106139Syn阴性279阳性率93.90%0.0110.917阳性273057CgA阴性118091阳性率38.50%22.8600.000阳性188098NSE阴性91120阳性率83.10%6.6770.010阳性145872CK8阴性123阳性率96.00%0.493阳性166682CK18阴性022阳性率97.60%1.000阳性164157CK阴性123阳性率95.00%1.000注：由表7、8中可以看出，在整个消化道神经内分泌肿瘤免疫组化表达中，CK18阳性率最高，达97.6%，CK8阳性率达96%，而常规检测的Syn阳性率为93.9%，CgA阳性率38.5%，通过对不同部位检测免疫组化检测因子阳性率进行统计学分析发现：Syn阳性率、CgA阳性率、NSE阳性率、CK18阳性率在不同发病部位均具有显著性差异（P＜0.01）；而CK8阳性率及CK阳性率在不同发病部位不具有统计学差异（P＞0.05）；由表8可知，Syn阳性率在上消化道神经内分泌肿瘤与下消化道神经内分泌肿瘤之间是不存在统计学差异（P＞0.05），而CgA阳性率在上消化道神经内分泌肿瘤与下消化道神经内分泌肿瘤是存在统计学差异的（P＜0.05），CgA阳性率在上消化道神经内分泌肿瘤与下消化道神经内分泌肿瘤是存在统计学差异的（P＜0.05）。2.7病理结果其中G1级102例，G2级9例，G3级41例。参考2011年中国胃肠胰神经14 第一部分154例消化道神经内分泌肿瘤病理特征分析内分泌肿瘤病理学诊断共识可知，NET111例，NEC41例，MANEC2例。（见表9及表10）表9不同病理分级的GEP-NEN的临床病理学特征2因素G1G2G3XP值性别2.6390.277男63826女39115年龄1.9680.361＜5667424≥5635517部位41.3500.000食管004胃4110十二指肠1602小肠010结肠206直肠80719Syn阳性率96/1007/835/393.2460.219CgA阳性率37/973/916/360.5860.746NSE阳性率71/806/821/294.8920.078CK8阳性率50/536/616/160.7441.000CK18阳性率61/626/614/152.2110.444CK阳性率35/382/220/220.6331.000远处转移2/341/415/3115.8010.000注：由此表可知，病理分级在发病部位、远处转移之间存在显著性差异（P＜0.01），而与性别、年龄等因素均无统计学差异（P＞0.05）。15 第一部分154例消化道神经内分泌肿瘤病理特征分析表10各病理类型GEP-NEN的临床病理学特征分布2因素NETNECMANECXP值性别0.4931.000男71261女40151年龄3.1810.180＜5671240≥5640172部位48.6410.000食管040胃5101十二指肠1621小肠101结肠260直肠87190Syn阳性率103/10835/392/22.3090.335CgA阳性率40/10616/361/20.9080.786NSE阳性率77/8821/2900.080CK8阳性率56/5916/16CK18阳性率67/6814/151/13.8090.347CK阳性率37/4020/221/11.1701.000远处转移3/3815/311/215.5750.000注：由表可知，不同病理类型在发病部位、远处转移之间存在显著性差异（P＜0.01），与性别、年龄等其他因素均无统计学差异（P＞0.05）。2.8随访及预后对所有患者对进行电话+信件随访，其中获得长期随访为83例，随访截止时间为确诊时间至2015年8月1日，随访时间为7—93月，83例患者生存时间1—85月，其1年、3年、5年的生存率分别为95.12%、90.24%、89.02%。我们将可能影响患者预后的候选危险因素（年龄、部位、性别、是否远处转移、病理分级、病理类型）分别与患者预后进行单因素生存曲线比较分析发现年龄、部位、是否远处转移、病理分级、病理类型与患者预后有关（P＜0.05）。而患者性别与预后无统计学意义（P＞0.05）。（见表11及图9、10、11、12、13、14）16 第一部分154例消化道神经内分泌肿瘤病理特征分析表11不同临床病理特征患者的生存情况2因素存活死亡XP值年龄5.3980.020＜56岁513≥56岁227性别0.0040.948男536女304部位5.5010.019上消化道125下消化道615是否远处转移6.6720.010是6/82/8否2/2523/25病理分级33.7660.000G1620G250G369病理类型44.5240.000NET670NEC69MANEC01注：由上表可知，患者愈年轻，预后愈好；病理分级等级愈低，预后愈好；未远处转移者预后较远处转移者预后好；位于下消化道肿瘤患者较上消化道患者预后更好。图9不同年龄段患者生存曲线图10不同性别患者生存曲线17 第一部分154例消化道神经内分泌肿瘤病理特征分析图11不同病理分级患者生存曲线图12不同病理类型患者生存曲线图13不同部位患者生存曲线图14是否转移患者生存曲线注：由上图表可知，影响患者预后的危险因素有年龄、部位（上、下消化道）、病理分级、病理类型、是否远处转移，考虑病理类型与病理分级存在对应关系，故排除病理类型这个因素，我们对年龄、部位（上、下消化道）、病理分级、是否远处转移等危险因素采用多因素生存分析，从下表中可以看出病理分级与患者预后最为密切相关。（见表12）。表12多因素生存分析95.0%CIforExp(B)BSEWalddfSig.Exp(B)LowerUpper年龄.076.118.4201.5171.079.8571.359病理分级10.71559.912.0321.85845036.558.0004.479E55是否手术-.7881.452.2951.587.455.0267.819部位-.953.9501.0051.316.386.0602.483转移1.2111.298.8711.3513.358.26442.73418 第二部分内镜黏膜下剥离术治疗胃肠神经内分泌肿瘤安全性及有效性探讨第二部分内镜黏膜下剥离术切除胃肠神经内分泌肿瘤安全性及有效性探讨1研究对象收集南昌大学第一附属医院2007年11月-2015年4月，成功行ESD内镜下切除，术后病理诊断为胃肠神经内分泌肿瘤患者，严格执行纳入与剔除标准，共纳入97例患者，其中男61例，女36例，年龄20~78岁，中位发病年龄50岁。纳入标准：（1）年龄>18岁；（2）我院病理科明确诊断为胃肠神经内分泌肿瘤；（3）行ESD治疗患者。剔除标准：（1）除消化道其他系统的神经内分泌肿瘤（如泌尿系统、呼吸系统、生殖系统等）；（2）我院病理科未明确诊断为胃肠神经内分泌肿瘤；（3）有ESD禁忌症者。（4）排除其他致死性疾病。2器材和药品2.1器材OlympusUM-200超声内镜系统，UM-2R微探头、OlympusQ260或XQ260电子胃镜，OlympusJF-240R电子十二指肠镜，OlympusJF-260R电子十二指肠镜，爱博高频电发生器，HK刀，IT刀，注射针，圈套器，止血钳、透明帽、金属钛夹等、呼吸机、心电监护。2.2药品丁溴东莨菪碱、生理盐水、靛胭脂、丙泊芬麻醉药、10%福尔马林。19 第二部分内镜黏膜下剥离术治疗胃肠神经内分泌肿瘤安全性及有效性探讨2.3ESD术前术前应详细记录患者性别、发病年龄、病变部位、相关内镜检查结果，常规行二便及血三大常规、血生化、凝血功能、心电图、胸片或肺功能等检查，术前向家属交代手术目的、要求、注意事项、可能出现的并发症如术中出血、术中穿孔、迟发性出血、迟发性穿孔等，使患者及家属对手术有一定程度的了解，消除其焦虑、恐惧心理，签署手术知情同意书。2.4ESD术术前常规禁食12小时，禁水6小时，术前30分钟适当使用甘美多兰（解痉剂），手术过程均在气管插管麻醉下完成。操作步骤：（1）标记：先于病灶隆起外缘约0.5cm左右进行电凝标记，标记间隔约2mm～3mm左右；(2)黏膜下注射：一般于标记点处注射预先配制的混合液（如生理盐水或靛胭脂），可以重复注射直至病灶明显抬起，使其与肌层充分分离；(3)切开病变外侧缘黏膜：应用Hook刀沿瘤体边缘标记点处切开病变周围部分黏膜，使其充分暴露固有肌层病灶；(4)剥离病变：充分显露病灶后，于瘤体外缘约2～3mm左右沿固有肌层对病灶进行剥离，剥离过程中尽量保持瘤体包膜的完整，但应注意随着操作时间的延长，黏膜下注射的液体会被逐渐吸收，必要时可多次黏膜下注射，务必保持病灶与肌层充分分离，剥离过程中创面如有出血，可应用切开刀或电凝钳电凝出血点止血，对粗大血管可应用钛夹夹闭；(5)创面处理：对于切除病灶后创面可见的血管，可应用APC灼烧或电凝钳电凝，必要时钛夹夹闭创面或内镜下缝合创面。（6）术中并发症的预防与处理:彻底止血，避免损伤固有肌层，操作过程时刻注意抽吸管腔内的气体，防止压力过高诱发穿孔的可能，一旦出现穿孔，应予以金属夹夹闭或严密缝合。2.5术后处理术后禁食2~3d，常规补液，如有穿孔、出血选择使用抗生素和止血药物，观察腹部症状及体征、排气或排便。所有切除病变均浸泡在10%福尔马林溶液中送检病理，确定病变性质、标本切缘及基底有无肿瘤细胞累及。20 第二部分内镜黏膜下剥离术治疗胃肠神经内分泌肿瘤安全性及有效性探讨2.6ESD并发症的诊断标准2.6.1术中出血是指ESD操作过程中的任何出血。2.6.2迟发性出血是指ESD术后24小时至30天内出现呕血或黑便等消化道出血临床症状和（或）血红蛋白下降＞20g/L，且需内镜下急诊止血。2.6.3穿孔是指内镜下消化道管壁穿孔，造影剂外溢或腹部立位片提示腹腔内存在游离气体。2.7ESD疗效评估（1）整块切除：内镜下病灶一次性被整块切除；（2）完整切除：在病理学水平，整块切除标本达到水平切缘和垂直切缘均阴性；（3）治愈性切除：无或低淋巴结转移风险的完整切除。2.8分析指标本研究统计分析的指标有：性别、发病年龄、临床症状、术前辅助检查、发病部位、病变大小、病变数目、ESD术中、术后常见并发症如出血、穿孔，术后病理分级、类型。2.9随访对所有入组患者进行内镜随访，内镜随访时间一般为ESD术后1-3月，随访内容主要包括有无新生病变、术后病灶处修复情况及（或）层次是否清晰，有无异常回声改变。2.10统计学方法数据经SPSS18.0统计软件分析，符合正态分布计量资料采用均数±标准差表示，否则采用中位数表示，级数资料采用率或构成比描述。定性资料当n≥40且所有理论频数≥5，采用Pearson卡方；当不满足卡方检验条件的资料采用Fisher精确检验。对出现ESD并发症患者先采用单因素分析，排除混杂因素后，采用Logisitic多因素分析得出其独立风险因素，P＜0.05为差异有统计学意义。21 第二部分内镜黏膜下剥离术治疗胃肠神经内分泌肿瘤安全性及有效性探讨3结果3.1一般资料本组应用ESD治疗胃肠神经内分泌肿瘤患者共计97例，男61例，女36例，男女比例1.7:1，发病年龄20~78岁，中位发病年龄50岁。3.2肿瘤发生部位、直径97例GEP-NENs患者，6例位于胃部，10例位于十二指肠，81位于直肠。内镜共检出103处病变，其中1例胃部2处，5例直肠2处，余为单发，肿瘤直径0.3~2.5cm，中位直径0.6cm，直径＜5mm有25处，5～10mm的有57处，10～15mm的有16处，＞15mm的有5处。3.3ESD并发症所有患者均成功行ESD术切除病灶，其中2例因术后病理提示基底可见肿瘤细胞累及浸润至更深层次追加外科手术。手术时间6~66min，中位时间18min；术中5例少量出血，均经热活检钳或钛夹止血；术中3例穿孔，其中2例经术中钛夹夹闭，另1例未予以特殊处置；术后出现迟发性出血2例，1例因患者未遵医嘱过早进食大量固体食物导致出血，均经内科保守治疗痊愈；出现迟发性穿孔1例，后追加内镜下钛夹夹闭，术后痊愈出院。3.3.1ESD术中并发症的危险因素本研究共有5例术中出血，3例术中穿孔，考虑直肠部位出血例数远大于其他部位出血例数，故将部位其分为上消化道及下消化道，同理，将病理分级分为G1及非G1级，将回声高低分为高于正常组及低于正常组，,将起源分为粘膜层及非粘膜层，然后我们再将ESD术中并发症可疑危险因素（年龄、性别、部位、病理分级、病理分类、肿瘤直径、肿瘤表面、操作时间、、钛夹个数、起源、回声均匀度、回声高低）分别与术中出血、穿孔进行单因素分析，排除混杂因素后，将P值＜0.05因素纳入二元Logisitic回归分析模型，最后得出其独立危险因素。（见表13、14）22 第二部分内镜黏膜下剥离术治疗胃肠神经内分泌肿瘤安全性及有效性探讨表13ESD术中并发症定性资料的危险因素分析（单因素筛选）2XP值因素出血未出血穿孔未穿孔出血穿孔出血穿孔性别0.2201.0000.606男358160女234234部位0.5881.000上消化道017017下消化道581383病理分级1.0000.313G1586289非G1012111病理分型1.0000.300NET591294NEC012111肿瘤表面1.0001.000光滑475376糜烂121022起源0.2371.000粘膜层1405非粘膜层488389回声均匀度1.0000.286均匀117117混杂243045回声高低1.0001.000高于正常组010010低于正常组582384表14ESD术中并发症定量资料的危险因素分析（Mann-WhitneyU检验）Z值P值因素出血未出血穿孔未穿孔出血穿孔出血穿孔年龄46504751-0.449-1.1050.6530.269直径0.50.60.60.6-0.067-0.7970.9460.426手术时间21182218-1.675-1.1890.0940.234病变数1111-0.590-1.9590.5550.050钛夹个数4454-0.216-0.2120.8290.832由表13、14分析可知，术中出血、穿孔与年龄、性别、部位、病理分级、病理分类、肿瘤直径、肿瘤表面、操作时间、、钛夹个数、起源、回声均匀度、回声高低均无明显相关。23 第二部分内镜黏膜下剥离术治疗胃肠神经内分泌肿瘤安全性及有效性探讨3.3.2ESD术后并发症的危险因素本研究共有2例术后迟发性出血，1例术后迟发性穿孔，考虑术后穿孔发生率非常低＜1%，故本研究重点分析术后迟发性出血的危险因素，我们将迟发性出血可疑危险因素（年龄、性别、部位、病理分级、病理分类、肿瘤直径、肿瘤表面、操作时间、、钛夹个数、起源、回声均匀度、回声高低）分别与迟发性出血进行单因素分析，发现只有操作时间与术后出血有关，将其纳入到Logistic多因素回归中，发现其并不是术后迟发性出血的独立危险因素。（见表15、16、17）表15ESD迟发性出血定性资料的危险因素分析（单因素筛选）2因素出血未出血XP值性别0.528男259女036部位1.000上消化道017下消化道284病理分级0.220G1190非G1111病理分型0.211NET195NEC16肿瘤表面1.000光滑277糜烂022起源1.000粘膜层05非粘膜层290回声均匀度0.286均匀117混杂045回声高低1.000高于正常组010低于正常组28524 第二部分内镜黏膜下剥离术治疗胃肠神经内分泌肿瘤安全性及有效性探讨表16ESD迟发性出血定量资料的危险因素分析（Mann-WhitneyU检验）因素出血未出血ZP值年龄5150-0.0380.970直径0.70.6-0.2230.824病变数11-0.3670.714钛夹个数24-1.6380.101操作时间718-2.3900.017表17ESD迟发性出血Logistic多因素回归分析因素BWaldsigOR95%CILowerUpper操作时间-1.4862.4390.1180.2260.0351.4613.3.3术后病理本组所有ESD均一次性整块切除，整块切除率达100%；89.6%(60/67)，术后病理提示基底阴性，90.3%（56/62）提示切缘阴性，完整切除率达88.9%（48/54）；病理结果提示G1级85例，G2级5例，G3级7例。参考2011年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识可知，NET90例，NEC7例。3.4随访结果对所有患者进行内镜随访，其中共获得内镜随访59例（52例G1级，4例G2级，3例G3级），内镜复查多见病变切除部位均恢复可，未见新生肿瘤或复发，多表现局部粘膜增厚，层次结构清晰。（见表18）表1859例患者术后内镜随访分布部位病理分级例数内镜随访G133胃G200G331G197十二指肠G200G300G16942直肠G254G34225 第二部分内镜黏膜下剥离术治疗胃肠神经内分泌肿瘤安全性及有效性探讨C图B图A图E图F图D图G图H图I图图161例胃体神经内分泌肿瘤ESD过程A：胃镜下发现胃体大弯见一大小约0.8cm粘膜隆起，表面糜烂；B：EUS提示病变起源于粘膜下层，呈稍高回声，回声混杂改变；C：电凝标记；D、E：黏膜下注射直至病变明显抬起后，剥离病变；F：病变完整切除后创面；G：钛夹夹闭创面；H、I：术后1月复查超声内镜提示粘膜及粘膜下层稍增厚，余未见异常回声。病理结果：胃体神经内分泌瘤，I级，切缘未见肿瘤残留，肿瘤紧邻基底。免疫组化：CK8(3+)、CD18(3+)、CgA（3+）、Syn(3+)、S100(0)、NSE(0)、Ki-67(1%+)。H图I图G图H图图26 讨论讨论1流行性病学过去普遍认为神经内分泌肿瘤的发病率较低，但根据2004年美国国家癌症研究所（NationalCancerInstitute,NCI）设立的肿瘤流行病学监控公布的有关数[5,6]据显示，美国NEN的发病率在过去30年增加了5倍，从原先的1.09/10万增加至5.25/10万，且来自胃肠道神经内分泌肿瘤的发病率明显高于其他消化道恶性肿瘤，已经成为胃肠道仅次于结肠癌的疾病；澳大利亚NEN的发病率20[7]年左右从1980年的1.7/100000上升至3.3/100000；挪威从1993-1997年的[8]2.35/100000增至2000-2004年的4.06/100000；本研究确诊胃肠神经内分泌肿瘤病例数亦呈逐年递增趋势，且近4年总体发病率较前增加近5倍，除了该病的发病率上升，另一个重要的因素就是消化内镜的普及以及诊断水平的不断提高。2临床特征[9,10]国外早期有文献报道神经内分泌肿瘤大约85%来源于消化道，10%源于肺部，占肺部肿瘤的2%，其他尚可见于泌尿系统、呼吸系统及生殖系统等。在美国，消化道NETs以阑尾最常见，占40%-50%，其次为空肠、回肠（20%-30%），[11][5]直肠和结肠较少见，占10%。有文献报道在亚洲地区，胰腺是其最好发部位。本课题结果似乎与其有所出入，直肠占68.83%，其次十二指肠占12.34%，这与[12][13]国内有关文献报道一致，其主要考虑种族与地域差异引起。国内学者王钰虹收集了10年间中山大学第一附属医院87例胃肠神经内分泌肿瘤患者，统计其[14]发病年龄8-85岁，平均年龄38.5岁，男女比为：1.35:1。另有学者薛敏敏分析了222例神经内分泌肿瘤患者发现，患者发病年龄13-78岁，平均53岁，男女比为1.52:1。而本组男女比例1.75:1，性别比与之类似，发病年龄20~80岁，结果分析发现男性患者较女性患者发病年龄晚，27 讨论3诊断目前诊断GEP-NEN主要依靠临床表现、肿瘤标志物水平、相关影像学检查如CT、MRI或消化内镜检查及“金标准-病理检查”。根据患者临床表现GEP-NET可分为无功能和有功能肿瘤，其中大部分为无功能性肿瘤，临床可无症状多年，多为意外发现或表现为肿块所致压迫症状及肿瘤转移征象，本研究中154例GEP-NEN患者表现典型类癌综合征只占1.3%，这与国内外有关文献报道相一致[39]，其临床表现极具非特异性，单凭临床表现难以准确诊断GEP-NEN。对于GEP-NEN可疑患者，可检测其体内相应肿瘤标志物，如胰岛素瘤，可测外周血胰岛素水平，促胃液素瘤检测促胃液素水平等等，不过由于此类标志物仅表达于相应功能性肿瘤，考虑临床所见大部分为无功能性肿瘤，故检测因子阴性也不能排外肿瘤存在的可能，目前Syn和CgA已作为广泛用于临床检测神经内分泌肿瘤的肿瘤标志物，由于Syn广泛表达于NEN细胞中，呈弥漫阳性表达，其敏感性较高。CgA在NEN细胞中表达与发病部位有关，其在肺部及直肠常弱表达，其特异性较高，这与本研究结果相符，Syn总阳性率为93.9%，CgA总阳性率38.5%，而在直肠阳性率则为28.6%，综合两者优势，诊断GEP-NEN患者，建议同时检测Syn和CgA。在评估肿瘤与邻近器官、淋巴结或血管的关系，评价肿瘤分期、分级，治疗方案的选择方面，超声、CT等影像学检查则伴有不可[15]或缺的角色，本研究中CT检出率69.1%，其中65.8%提示有远处器官或淋巴结转移。而B超作用较为有限，其病灶检出率仅为19.05%，因为消化道管腔中气体会导致声波的明显衰减，常规腹壁超声较适用于那些实质器官如肝、脾等，而不适用于消化道空腔器官及肠系膜等处病变的检出。本组151例患者内镜下均发现病灶，检出率达100%，进一步验证了普通胃、肠镜作为胃肠道病变首选检查有其无法替代的优势，它进一步放大了医生视野，使其可在肉眼直视下发现病变，观察病变形态、大小，表面情况等，必要时可取得组织活检，明确诊断，同时也为患者带来微创、经济的福音。超声内镜相对CT、B超等影像学检查和普通胃、肠镜对位于胰腺、十二指肠、胃等部位微小肿瘤的定位诊断具有[16]独特优势，由于其同时具有普通消化内镜与超声的优势，是判断消化道肿物的最佳检查方法，本组研究行超声内镜病灶检出率达100%，同时可查看其病灶起源层次及回声改变，是否侵犯肌层或周围淋巴结浸润，为后续进一步治疗提供参考，并且线阵型EUS还可借助细针抽吸活检（EUS-guidedfineneedleaspiration，FNA）、切割针活检（EUS-guidedTru-cutbiopsy，TCB）等方法对神28 讨论[17]经内分泌肿瘤作出细胞与组织学诊断，除此之外，超声内镜还可同时将印度墨汁等标记物注入这些病灶中，以便手术中准确快速地确定病灶。4手术治疗[18-24]关于神经内分泌肿瘤的治疗目前尚无统一的治疗规范，现有诊疗方案是建立在个体化基础上的多学科综合治疗，根据肿瘤患者否存在远处转移分为局限期及广泛期，对于广泛期GEP-NEN患者，其主要治疗举措包括外科手术切除、内镜下治疗、放射性介入治疗、传统的化学治疗和新兴的生物治疗和分子靶向药物治疗。无论GEP-NEN有无功能，又或是有无发生转移，手术切除均是[25][26]唯一治愈手段，而外科手术有其最低的手术要求。手术方式的选择与肿瘤部位、大小、类型、浸润深度以及生物学行为密切。本研究能统计到的内镜下治疗114例，外科手术治疗共21例，其中包括9例肿瘤根治术，7例姑息性手术及5例内镜术后补救性手术，随访生存分析结果显示，手术（外科+内镜）治疗患者与未手术患者的生存率是有差异的，手术治疗是可以改善患者预后的有[27]效治疗手段，这与国内外许多文献的报道结果也是相符的。外科手术与内镜下治疗胃肠神经内分泌肿瘤界限一直尚存争议，随之2011年美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）根据肿瘤发生部位提出[28-31]了相应了内镜及外科诊治指南。尽管部分手术方式已达成共识，但由于其发病率较低，临床上缺乏可信度较高的有效数据对其疗效进行评价，部分手术方式仍存在较大的争议，随着内镜技术的不断发展，相较外科手术，其创伤小、恢复快、费用少等优点，使得[32]越来越多人选择内镜下治疗，由于大多数消化道NENs往往侵犯黏膜下层，采用传统的内镜切除技术往往导致切缘阳性，难以达到完整切除的目的，给患者带来二次手术的打击。与传统内镜切除技术对比，ESD可实现直径更大病变的整块切除，标本病理分期更为准确，从而实现病理学上完整切除，避免二次[33]手术的打击及减轻患者经济负担。国内学者如魏志采用ESD治疗22例大小0.2-1.5cm胃肠神经内分泌肿瘤，其ESD整块切除率达100%，术后病理提示其完整切除术率达90.1%（20/22），术后随访6-24个月，未见肿瘤复发和转移；王[34]小云等采用ESD切除平均直径在0.9cm上消化道神经内分泌肿瘤，所有病变均一次性完整剥离，整块切除率达100%，术后病理提示其完整切除率达94.7%29 讨论[35]（18/19），内镜随访3个月，未见一例肿瘤局部复发和转移；李全林等采用ESD剥离平均直径9.4mm前肠神经内分泌肿瘤，其整块切除率达100%，完整切除率96.6%，术后随访12-48个月，只有1例出现局部复发，无淋巴结或远处转移病例出现。本组病变平均直径0.67±0.34cm，平均操作时间20.9±110.8min，ESD整块切除率达100%，89.6%术后病理提示基底阴性，90.3%提示切缘阴性，完整切除率达88.9%，术后1-3月内镜随访均未见局部复发和远处转移征象。充分证实了ESD治疗胃肠神经内分泌肿瘤的有效性。出血和穿孔是ESD治疗GEP-NEN最常见的并发症。国内报道术中急性出[36][37]血发生率为7.1%，术中穿孔为4%，而本课题ESD术中出血的发生率为[33,34]3.2%，术中穿孔的发生率为1.9%，均低于相关文献报道。如何有效的预防和处理术中、术后创面出血对于手术的成功显得十分重要。术前应充分评估患者出血风险，做好术前准备，取得患者理解与配合，其次术中一旦出血，不但有可能会模糊术中视野，影响手术的成功，甚至出血量大的情况下，内镜下难以止血，不得不终止ESD转外科手术止血。因此ESD操作中必须有意识的预防出血的发生。在整个病灶剥离过程中如发现可疑出血血管，为避免出血风险，可以直接采用电刀或热活检钳钳夹血管在远离消化道壁后再电凝血管，在整个剥离过程中一旦发生出血，可用冰生理盐水+去甲肾上腺素1:10000冲洗创面，明确出血点后再行内镜止血。必要时也可使用黏膜保护剂（医用胶）覆盖创面或使用止血夹（钛夹）夹闭血管，我们研究发现术中出血与患者年龄、性别、患病部位、病理分级、病理类型等之间并无明显相关，考虑ESD难度较高，操作复杂，同时需要助手配合，术中出血可能与术者操作经验、技能熟练程度、医护配合程度有关。穿孔同样是ESD另一个主要的并发症。术中小的穿孔，可用钛夹夹闭；大者则需借助操作难度较高的尼龙绳荷包缝合夹闭，一般都可以成功闭合穿孔，术后或放置胃肠减压管，禁食数天，给予抗生素预防感染，静脉营养支持，一般来说都可以避免转外科行修补手术。5预后GEP-NEN最终确诊需要病理诊断。参考2010年第4版WHO神经内分泌肿瘤命名及分类标准和2011年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识对154例GEP-NEN患者进行重新病理诊断及分级、分类。其中G1级102例，G2级930 讨论例，G3级41例，NET110例，NEC42例，MANEC2例。其1年、3年、5年[38-40]的累积生存率分别为95.12%、90.24%、89.02%，相较国内外其他类似研究相比更高的生存率，主要考虑其与其他消化道恶性肿瘤相比，NEN进展缓慢，预后较好，部分肿瘤可实现完整切除，通过单因素生存分析得出年龄、部位、否远处转移、病理分级有密切关系，越年轻，患者预后越好；病理分级程度越低，预后越好；未远处转移者预后较远处转移者预后好；肿瘤位于下消化道患[41]者较上消化道患者预后更好，这与部分国外文献报道一致。6总结胃肠道神经内分泌肿瘤作为消化系统一种潜在恶性肿瘤，其发病率较低，可发生于消化道任何部位，缺乏特异性临床表现，这些因素都导致过去该疾病的诊断较为困难，随着该病发病率逐年升高，疾病诊断水平的提高，GEP-NEN逐渐走入了大家的视野，长期以来，外科手术切除一直作为该病的首选治疗手段，受到人们的追捧，近年来，随着内镜下技术的兴起，ESD现已作为治疗GEP-NEN的一种有效及安全的治疗手段，但由于胃肠神经内分泌肿瘤总体发病率较低，本研究样本量较小，患者选择存在选择偏倚，仍需多中心、大样本的研究结果进一步证实。31 结论结论1GEP-NEN可发生于消化道任何部位，好发于直肠，其发病率近年来有逐年升高趋势，且男性患者发病年龄较女性患者晚，在临床上，其表现多样化，缺乏特异性。普通消化内镜可作为其一种常规筛查手段。2GEP-NEN最终确诊需要病理诊断，不同病理分级病例在发生部位、是否远处转移之间存在差异，不同病理类型病例在发生部位、是否远处转移之间存在差异。3胃肠神经内分泌肿瘤患者的预后与患者年龄、是否远处转移、病理分级、病理类型有密切关系，而与患者性别无明显相关，其愈年轻，患者预后愈好；病理分级程度愈低，预后愈好；未远处转移者预后较远处转移者预后好；肿瘤位于下消化道患者较上消化道患者预后更好；其预后与肿瘤病理分级关系最为密切。4ESD对于直径1-2cm未侵犯固有肌层的胃肠神经内分泌肿瘤是种安全、有效治疗手段。其术中并发症与患者方面关系似乎不大；术后迟发性出血与ESD操作时间有密切关系，但不是其独立危险因素。32 致谢致谢此刻，在这三年研究生生活即将划上句号，我自觉受益良多，站在消化内科这巨人的肩膀上，我不但接触到了消化内科学最前沿的知识，让我享受知识的盛宴，而且也拓展了自身的临床科研能力和临床实践能力。在论文完成，即将毕业之际，首先我要衷心感谢我的导师陈幼祥教授在整个临床实践和课题进行中给予我的细心指导。感谢陈幼祥教授在这三年来对我生活、科研、临床上的关怀和帮助，给我个人能力的提升提供宝贵的锻炼机会。导师严谨治学的作风，渊博的知识、和蔼的待人态度，时刻在鞭策和激励着我，让我终身收益。衷心感谢南昌大学第一附属医院消化内科吕农华教授、朱萱教授、以及消化内科全体老师和医护人员在我整个临床实践期间的帮助和教导。衷心感谢龙顺华师兄、曾春燕博士、徐平平师姐、王强师弟、胡薇潇师妹、陈硕师弟、熊丹丹师妹等在我论文撰写期间的帮助。衷心感谢南昌大学医学部研究生部各位老师的培养和指导！感谢我的家人和朋友在我学习及生活中给予的支持和鼓励！……李强2016年5月33 参考文献参考文献[1].Oberndorfer,S.,KarzinoideTumorendesDunndarms.FrankfZPatrol.1907(1):p.426-432.[2].Oberg,K.,Neuroendocrinetumors(NETs):historicaloverviewandepidemiology.Tumori,2010.96(5):p.797-801.[3].中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理专家组,中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识.中华病理学杂志,2011.40(4):第257-262页.[4].T,B.F.,C.FandH.R.H,WHOclassificationoftumoursofthedigestivesystem.WorldHealthOrganization,2010.[5].Yao,J.C.,etal.,Onehundredyearsafter"carcinoid":epidemiologyofandprognosticfactorsforneuroendocrinetumorsin35,825casesintheUnitedStates.JClinOncol,2008.26(18):p.3063-72.[6].Tsikitis,V.L.,B.C.WertheimandM.A.Guerrero,TrendsofincidenceandsurvivalofgastrointestinalneuroendocrinetumorsintheUnitedStates:aseeranalysis.JCancer,2012.3:p.292-302.[7].Luke,C.,etal.,EpidemiologyofneuroendocrinecancersinanAustralianpopulation.CancerCausesControl,2010.21(6):p.931-8.[8].Hauso,O.,etal.,Neuroendocrinetumorepidemiology:contrastingNorwayandNorthAmerica.Cancer,2008.113(10):p.2655-64.[9].Godwin,J.N.,Carcinoidtumors.Ananalysisof2,837cases.Cancer,1975.36(2):p.560-9.[10].Cho,M.Y.,etal.,Proposalforastandardizedpathologyreportofgastroenteropancreaticneuroendocrinetumors:prognosticsignificanceofpathologicalparameters.KoreanJPathol,2013.47(3):p.227-37.[11].Scarsbrook,A.F.,etal.,Anatomicandfunctionalimagingofmetastaticcarcinoidtumors.Radiographics,2007.27(2):p.455-77.[12].贺奇彬等,43例胃肠道类癌特征分析.中华消化内镜杂志,2011.28(6):第339-340页.[13].王钰虹等,87例胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊治分析.中华消化杂志,2011.31(8):第531-535页.[14].薛敏敏等,222例神经内分泌肿瘤诊治及随访分析.现代消化及介入诊疗,2014(01):第25-29页.[15].依荷芭丽等,神经内分泌瘤252例临床分析.中华肿瘤杂志,2013.35(1):第67-70页.[16].盖保东与肖钟迪,胃肠胰腺神经内分泌肿瘤诊治进展.中华内分泌外科杂志,2009.3(2):第76-79页.[17].Owen,N.J.,etal.,MRIofpancreaticneuroendocrinetumours.BrJRadiol,2001.74(886):p.968-73.[18].张湘莲等,超声内镜在诊断消化系统神经内分泌肿瘤中的作用.微创医学,2013(02):第127-130+152页.34 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综述综述胃肠神经内分泌肿瘤的诊治进展胃肠道神经内分泌肿瘤是起源于胃肠道肽能神经元和神经内分泌细胞的一组具有显著异质性的肿瘤。既往认为神经内分泌肿瘤的发病率较低，但2004年[1,2]美国国家癌症研究所建立的肿瘤流行病学监控数据显示，美国NEN的发病率在过去30年增加了5倍，从原先的1.09/10万增加至5.25/10万，且来自胃肠道神经内分泌肿瘤的发病率明显高于其他消化道恶性肿瘤，已经成为胃肠道仅次于结肠癌的疾病；澳大利亚NEN的发病率20左右从1980年的1.7/100000上[3]升至3.3/100000；挪威从1993-1997年的2.35/100000增至2000-2004年的[4]4.06/100000；近年来我国部分地区消化道神经内分泌肿瘤也呈逐年递增趋势。。1神经内分泌肿瘤的定义[5]2010年Oberg,K定义神经内分泌肿瘤为起源于不同神经内分泌器官的一组异质性肿瘤，包括从具有良好预后的经典类癌到高度恶性的未分化神经内分泌癌的广泛谱系。2神经内分泌肿瘤的分类、分级关于神经内分泌肿瘤的诊断，WorldHealthOrganization(WHO)、欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）、美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UCC）对神经内分泌肿瘤分别提出过自己的分类与分级的方法，但没有形成统一的病理学诊断标准。中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理专家组在结合以上指南和共识基础上整理出了《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识》，在分类和分期上，中国胃肠胰神经内分泌肿瘤推荐使用2010年WHO肿瘤分类、分级和分期[6]。2.1分类（1）、神经内分泌瘤（NET）：是高分化神经内分泌肿瘤，由相似于相应正常内分泌细胞特征的细胞所组成，表达神内分泌分化的一般标志物（通常弥漫37 综述强阳性表达CgA和突触素）和部位相关的激素（常强表达但不一定弥漫），核异型性轻至中度，核分裂象数低（《20/10HPF），按增殖活性和组织学分为1级和2级。（2）、神经内分泌癌（NEC）:是低分化高度恶性肿瘤，有小细胞或大至中细胞组成，有时具有类似神经内分泌瘤的器官样结构，弥漫行表达神经内分泌分化的一般性标志物（弥漫表达突触素、弱或局灶性表达CgA），有显著核异型性，多灶性坏死和核分裂象高（20/10HPF）；按增殖活性和组织学定为3级。（3）、混合性腺神经内分泌癌（MANEC）：MANEC是一种形态学上能形成可识别的腺上皮和神经内分泌细胞两种成分的恶性肿瘤，故命名为癌，应分级。两种成分的任何一种被人为的定义为至少占30%。用免疫学组织化学证实腺癌中有散在的神经内分泌细胞不能归为此类。2.2分级肿瘤的增殖活性分级推荐采用核分裂象和（或）Ki-67阳性指数两项指标，详见表1。分级核分裂象（10HPF）Ki-67阳性指数（%）G1，低级别1≤2G2，中级别2-203-20G3，高级别〉20>2022注：10HPF=2mm(视野直径0.5mm，单个视野面积0.196mm),于核分裂活跃区至少计数50个高倍视野；用MIB1抗体，在核标记最强的区域计数500-2000个细胞的阳性百分比。3发病部位[7,8]有文献报道神经内分泌肿瘤大约85%来源于消化道，10%源于肺部，占肺部肿瘤的2%，其他尚可见于喉、胸腺、肾上腺、卵巢、皮肤、前列腺等。在美国，消化道神经内分泌肿瘤以阑尾最常见，占40%-50%，其次为空肠、回肠[9]（20%-30%），直肠和结肠较少见，占10%。而在中东和亚洲，胰腺则是NET最常见的好发部位，占全部NET的49%，其次为结肠，占13%，小肠占11%，[1][10,胃占6%，肝脏占4%，直肠占1%。可能由于种族与地域的差异，国内研究11]多发现直肠为胃肠神经内分泌肿瘤好发部位。38 综述4临床表现胃肠神经内分泌肿瘤临床表现多种多样，有部分神经内分泌肿瘤的临床表现与其原发部位分泌的某些肽类物质及激素有关，如5-羟色胺（5-HT）、前列腺素、组织胺等具有生物活性的物质，从而引起如腹泻、腹痛、便血、面色潮红、[3]哮喘等非特异性临床表现，我们称之为类癌综合征。然而大部分胃肠神经内分泌肿瘤无上述特异性临床表现，在早期阶段难以发现，延误治疗。5诊断目前诊断GEP-NEN主要依靠临床表现、肿瘤标志物水平、相关影像学检查如CT、MRI或消化内镜检查及“金标准-病理检查”。5.1实验室检查[6]根据患者临床表现GEP-NET可分为无功能和有功能肿瘤，其中大部分为无功能性肿瘤，临床可无症状多年，多为意外发现或表现为肿块所致压迫症状及肿瘤转移征象，现代病理研究证实大部分胃肠神经内分泌肿瘤起源于胃肠嗜铬细胞（Enterochromaffincell，ECL），而这类细胞则归属于一种具有能够摄取胺前体脱羧并能转变为具有活性肽功能的胺前体摄取与脱羧细胞。这类细胞往往具有能够分泌如5-羟色胺（5-HT）、前列腺素、缓激肽等具有生物活性的物质，从而引我们临床常见的一些非特异性症状起如腹泻、腹痛、便血等，我们称之[6]为类癌综合征。由于其临床表现极具非特异性，单凭临床表现难以准确诊断[12]GEP-NEN。对于GEP-NEN可疑患者，可检测其体内相应肿瘤标志物，如胰岛素瘤，可测外周血胰岛素水平，促胃液素瘤检测促胃液素水平等等，不过由于此类标志物仅表达于相应功能性肿瘤，考虑临床所见大部分为无功能性肿瘤，故检测因子阴性也不能排外肿瘤存在的可能，目前Syn和CgA已作为广泛用于[13]临床检测神经内分泌肿瘤的肿瘤标志物，由于Syn广泛表达于NEN细胞中，呈弥漫阳性表达，其敏感性较高。CgA在NEN细胞中表达与发病部位有关，其在肺部及直肠常弱表达，其特异性较高，综合两者优势，诊断GEP-NEN患者，建议同时检测Syn和CgA。5.2影像学检查在评估肿瘤与邻近器官、淋巴结或血管的关系，评价肿瘤分期、分级，治39 综述[14]疗方案的选择方面，超声、CT等影像学检查则伴有不可或缺的角色。而B超作用较为有限，其因为消化道管腔中气体会导致声波的明显衰减，常规腹壁超声较适用于那些实质器官如肝、脾等，而不适用于消化道空腔器官及肠系膜等处病变的检出。5.3内镜检查普通胃、肠镜作为胃肠道病变首选检查有其无法替代的优势，它进一步放大了医生视野，使其可在肉眼直视下发现病变，观察病变形态、大小，表面情况等，必要时可取得组织活检，明确诊断，同时也为患者带来微创、经济的福音。超声内镜相对CT、B超等影像学检查和普通胃、肠镜对位于胰腺、十二指[15]肠、胃等部位微小肿瘤的定位诊断具有独特优势，由于其同时具有普通消化内镜与超声的优势，即可观察病灶表面及周边情况，同时又可查看其病灶起源层次及回声改变，是否侵犯肌层或周围淋巴结浸润，为后续进一步治疗提供参考，并且线阵型EUS还可借助细针抽吸活检（EUS-guidedfineneedleaspiration，FNA）、切割针活检（EUS-guidedTru-cutbiopsy，TCB）等方法对神经内分泌肿[16]瘤作出细胞与组织学诊断，除此之外，超声内镜还可同时将印度墨汁等标记物注入这些病灶中，以便手术中准确快速地确定病灶。6治疗[17-23]关于神经内分泌肿瘤的诊治尚无统一的治疗规范，目前的诊疗方案是建立在个体化基础上的多学科综合治疗，关于治疗方案的选择，主要根据患者的肿瘤部位、功能状态、病理分级、分期来制定。根据肿瘤患者否存在远处转移分为局限期及广泛期，关于广泛期GEP-NEN患者，其主要治疗手段包括外科手术切除、内镜下治疗、放射性介入治疗、肽受体介导的放射性治疗、传统的化学治疗和新兴的生物治疗和分子靶向药物治疗。6.1外科手术无论GEP-NET有无功能，又或是有无发生转移，手术切除均是唯一治愈手[24][25]段，最低的手术要求一般包括：伴有可切除的肝转移病灶，分化良好、原发病灶可切除、预计手术死亡率<5%，且不伴有右心功能补全表现、腹腔外转移以及弥漫性腹膜外转移。而手术方式的选择与肿瘤部位、大小、类型、浸润深度以及生物学行为密切。2011年美国国立综合癌症网络（NationalComprehensive40 综述CancerNetwork，NCCN）建议：（1）根据临床特点、组织学、是否伴随高泌素学者和合并胃部疾病分为3型，1）、1型胃神经内分泌肿瘤是由（自身免疫性）萎缩性胃炎激发胃酸引起胃泌素血症，再由高胃泌素血症引起的嗜铬样细胞瘤。①对于直径≤1cm的1型患者，结合其良好的预后，目前并无证据表明必须行内镜下治疗，亦可长期随访，内镜监测。②对于直径在1.0-2.0cm且无侵犯粘膜下层的1型患者的治疗是有争议的，欧洲神经内分泌肿瘤学会（EuropeanNeuroendocrineTumorSociety，ENETS）推荐行内镜下切除，而NCCN[26-29]则推荐无论内镜下切除及内镜监测均可。③对于直径在2.0cm以上的患者，建议外科手术切除。2）、2型g-NENs是由于胃泌素瘤分泌大量激素导致高泌素血症（Z-E综合征）引起，内镜治疗与1型相同。3）、3型g-NENs不伴随胃部病变，但该型恶性程度较高，建议外科手术干预。（2）十二指肠神经内分泌肿瘤（d-NENs）：①对于直径,<1cm的d-NENs且无淋巴结转移，可行内镜下切除，壶腹部周围神经内分泌肿瘤除外，因为此肿瘤局部切除易复发；②直径在1-2cm[27,28]的d-NENs目前仍存有争议；③直径>2cm或有淋巴结转移的均要求外科手术。（3）结肠：①对直径<2cm且无淋巴结转移，可行内镜下肿瘤切除术，否则行外科治疗。直肠神经内分泌肿瘤内镜下治疗适用于：①T1-GNETs，②大小<10mm，③尚未侵犯固有肌层或其他转移，④对于黏膜下层，大小在10-20mmm[29]之间的目前是否需要干预仍有争议，⑤而对于那些已经已经有转移或侵犯固有肌层，大小>20mmT1-GNETs不推荐内镜下治疗而是建议行外科手术切除。6.2内镜治疗尽管部分手术方式已达成共识，但由于其发病率较低，临床上缺乏可信度较高的有效数据对其疗效进行评价，部分手术方式仍存在较大的争议，随着内镜技术的不断发展，相较外科手术，其创伤小、恢复快、费用少等优点，使得[30]越来越多人选择内镜下治疗，由于大多数消化道NENs往往侵犯黏膜下层，采用传统的内镜切除技术往往导致切缘阳性，难以达到完整切除的目的，给于患者带来二次手术的打击。既往对于直径＜2cm，无固有肌层浸润及周围淋巴结转移的胃肠道神经内分泌肿瘤的切除主要以内镜下黏膜切除术EMR为主，周平[31]红等用EMR法切除25例直肠类癌，结果无出血、穿孔等术中及术后并发症，复查无局部复发及远处转移发生。与EMR相比，ESD可实现更大病变的整块切[32]除，并实现病理学上完整切除。LeiHe等通过对直肠神经内分泌肿瘤不同内41 综述镜下切除效果meta分析表明，ESD较EMR在病灶整块切除上无统计学差异，病理学上有更完整的切除率（OR=0.42,95%CI=0.25-0.71；OR=0.10，[33]95%CI=0.03-0.33）；KimKM通过对比EMR和ESD对直肠神经内分泌肿瘤效果评价，同样发现EMR较ESD不但有更低的完整切除率（P＜0.05），也存在更[34]低的治愈性切除（P＜0.05）。无独有偶，ZhongDD等研究也证实ESD效果较EMR存在一定的优势。随着内镜技术的不断进步及手术设备的发展，EMR技术也进行了改进，如EMR套扎切除（EMRusingabangligationdevice,EMR-B）、[35,36]EMR透明帽切除（EMRwithacap-fittedpanendoscope,EMR-C）等。7预后由于胃肠道神经内分泌肿瘤具有高度异质性，不同生物学特性的预后差异很大，目前国内外关于消化道神经内分泌肿瘤临床研究多为回顾性研究，关于[37]其预后因素也一直颇受争议，国外学者HansScherubl通过统计东德癌症中心的2821例神经内分泌肿瘤患者发现，性别与肿瘤患者预后密切相关（P＜0.001）。[38]而国内学者赵伟通过分析54例消化道神经内分泌肿瘤患者临床资料发现，性2[39]别与预后之间并无明显相关（X=0.701，P=0.402）。也有研究认为病灶位于小肠较直肠患者预后更差；肿瘤大小不仅与转移有关，而且是其最重要的预后因[40]素之一。而在是否远处转移、CgA水平、病理类型等方面，国内外学者也进[41-43]行了诸多研究，由于不同研究者选择的地域人群不同，样本量不同，随访年限不同以及统计学方法使用不同，最后所得出的结果、结论也不尽相同。8总结胃肠神经内分泌肿瘤起病隐匿，临床诊断较为困难，治疗策略尚不明确，影响预后因素仍不清晰，随着近年来其发病率升高，而受到越来越多的关注，由于其病理组织学分化程度及临床表现差异较大，需进一步规范病理分级，以便更好的指导临床治疗及预后，寻找新的特异性肿瘤标志物及肿瘤定位方法以提高诊断率，建立一整套规范、有效的胃肠神经内分泌肿瘤预后体系以用于临床实践。参考文献[1].Yao,J.C.,etal.,Onehundredyearsafter"carcinoid":epidemiologyofandprognosticfactors42 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