《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与代谢综合征及非酒精性脂肪肝病的关系探讨》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
分类号：R563学校代码：10392学科专业代码：100201学号：2131003045硕士学位论文阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与代谢综合征及非酒精性脂肪肝病的关系探讨Relationshipofobstructivesleepapneahypopneasyndromewithmetabolicsyndromeandnonalcoholicfattyliverdisease学位类型：医学硕士所在学院：第一临床医学院申请人姓名：齐家超学科、专业：内科学（呼吸系病）导师：林其昌教授研究起止日期：2014年01月至2015年12月答辩委员会主席：赖国祥教授答辩日期：2016年05月25日二○一六年六月 学位论文原创性声明和版权使用授权书学位论文原创性声明本人郑重芦叫：所吊史化学化论义，是本人在甘师的巧导下，独立进行研巧Ｔ作所取得的真实化果。除义中已注叫引用的内容外，本论义小许任何其他个人或集体已经发表或撰Ｓ过的作品成果。对本论义的研巧做化重弦巧献的个人巧集体，均己在义中ＬＪＷ确方式柄明。本人完全唐识到本声明的法律巧巧山本人承巧。作巧签名（巧削巾签名（巧名年月学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全Ｔ解学校有关保留、使用学位沦文的规定，同恵学校保留并向国家有关部口或机构（如困家图书馆《、中固学术期刊化子杂志社的中固优秀博硕±学位论义数据库》、中固科学技术信息研究所的《中国学位论义全义数据库》等）送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权福连医科大学可臥将本学位论文的全部强部分内容编入有关數据库进行．可Ｌ。检索Ｕ采用影印、缩印或巧描等复制平段保巧巧汇编本学位论文（保密的学位论文需办理相关手续，在解密后适巧本授化书）＾作者窺各（巧）＝ｃ：削巾签名（巧）：３ｊ＾扛？＞＾＞／玉午．月年ｒ３／月Ｐ 福建医科大学硕士学位论文目录常用中英文缩略词……………………………………………………1中文摘要………………………………………………………………2英文摘要………………………………………………………………5前言……………………………………………………………………8材料和方法…………………………………...……………………….91.材料...........................................................................................91.1纳入标准...............................................................................91.2排除标准...............................................................................91.3诊断标准…………………………………………………...102.方法...........................................................................................122.1一般资料的测定...................................................................122.2多导睡眠呼吸监测..............................................................132.3血清标本准备及检测………………………………………14结果…………………………..………………………………………...15讨论……………………………………………..……………………...27结论………………………………………………..…………………...33参考文献……………………………………………..………………...34综述……………………………………….………....…………………39致谢……………………………………………….…………………....51在校期间获奖及科研成果………………..………….………………..52 福建医科大学硕士学位论文常用中英文缩略词表缩略词英文全称中文全称AHIapnea-hypopneaindex睡眠呼吸暂停低通气指数ALTalanineaminotransferase丙氨酸氨基转移酶ASTaspartateaminotransferase天门冬氨酸氨基转移酶BMIbodymassindex体重指数HDL-Chighdensitylipidcholesterol高密度脂蛋白胆固醇HOMA-homeostasismodelassessmentof胰岛素抵抗稳态评估模型IRinsulinresistanceLaSO2lowestO2saturation最低血氧饱和度NAFLDnonalcoholicfattyliverdisease非酒精性脂肪肝病MetSmetabolicsyndrome代谢综合征OSAobstructivesleepapnea阻塞性睡眠呼吸暂停ODIoxygendesaturationindex氧减指数PSGpolysomnography多导睡眠图ROCreceiveroperatingcharacteristic受试者工作曲线TGtriglycerides甘油三酯TS90％thepercentageofsleepduration血氧饱和度<90%的时间withSpO2<90%占总睡眠时间的百分比VAIvisceraladiposityindex内脏脂肪指数1 福建医科大学硕士学位论文阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与代谢综合征及非酒精性脂肪肝病的关系探讨摘要目的阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructivesleepapnea，OSA）与代谢综合征（metabolicsyndrome，MetS）密切相关。内脏脂肪（visceraladipose,VA）是促进OSA和MetS发生的重要因素。新兴的评估VA及代谢的简易指标——内脏脂肪指数（visceraladiposityindex，VAI）在代谢领域研究逐渐增多。然而应用于OSA患者的研究鲜有报道。另一方面，非酒精性脂肪肝病（nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD）作为MetS在肝脏的主要表现形式，与OSA有着不可分割的联系。目前除了个别间歇低氧下基于瘦鼠的肝损伤的实验，OSA与NAFLD在非肥胖个体中的关系未知。本研究旨在探讨VAI与OSA和MetS及NAFLD的联系，评估VAI与转氨酶之间的相关性，并进一步利用VAI探讨其在预测MetS方面的价值。此外，针对非肥胖人群，研究OSA与NAFLD两者的关系。方法连续纳入411名自2014年1月至2015年12月期间因反复打鼾或睡眠呼吸障碍至福建省睡眠疾病诊治中心就诊的患者。所有患者均行一般资料包括病史、服药史、个人史、家族史的收集，测定血压、身高、体重并计算体质量指数（bodymassindex，BMI），监测患者多导睡眠数据（polysomnography,PSG），并于次晨采集患者空腹静脉血，检测甘油三酯、血糖、肝功能等生化指标。并对其中配合良好的304名患者行腹部超声检查，根据呼吸暂停低通气指数（apneahypopneaindex,AHI），分为非OSA组（AHI<5次/h），轻度组（AHI5-15次/h），中度组（AHI15–30次/h），重度组（AHI>30次/h）。比较组间PSG相关参数、高敏C反应蛋白（highsensitiveC-reactiveprotein，hs-CRP）、转氨酶及VAI等差异。运用Spearman相关性分析探讨VAI与PSG参数及转氨酶的相关性。利用受试者工作曲线（receiveroperatingcharacteristic,ROC）及logistic回归分析VAI预测MetS及NAFLD发生的最佳切点及风险。利用logistic回归分析探索非肥胖下OSA患者NAFLD发生的危险因素。2 福建医科大学硕士学位论文结果1、在411名就诊者中，共361名受试者（轻度67例，中度89例和重度205例）确诊为OSA。（1）不同OSA组间性别、年龄差异均无统计学意义（p>0.05）。组间血压，甘油三酯，空腹血糖，代谢得分等变量及MetS事件的发生率，随着AHI的增加有显著差异（均P<0.05）。（2）按照性别分层，VAI与PSG相关指标如AHI，夜间平均血氧饱和度（meannocturnaloxygensaturation,meanSpO2），最低血氧饱和度(lowestoxygensaturation,LaSO2)，代谢得分等均显著相关（均P<0.05）。（3）针对总人群，男性和女性，利用ROC曲线计算VAI确定发生MetS的最佳切点分别为2.282，2.511，2.105。根据对应临界值，OSA患者罹患MetS风险显著增加（比值比（oddsratio,OR）=10.237，P=0.000;OR=13.556，P=0.000;OR=21.458，P=0.000）。2、接受腹部超声检查的304例患者，男性220例，女性84例，年龄（51.11+11.28）岁。其中，非OSA组40例，轻度组62例，中度组78例，重度组124例。非NAFLD患者120例，NAFLD患者184例。（1）不同OSA组间性别、年龄差异均无统计学意义（P>0.05）。（2）BMI、腰围（waistcircumference，WC）、AHI、LaSO2、氧减指数（oxygendesaturationindex，ODI）、VAI、丙氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartateaminotransferase，AST）、γ-谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyltranspeptidase，GGT）、NAFLD患病率均有显著差异（P<0.05）。（3）VAI与AHI（β=0.222，P=0.006）、ODI(β=0.216，P=0.008)、ALT(β=0.237，P=0.003)、GGT(β=0.238，P=0.003)呈正相关。（4）VAI预测NAFLD发生的最佳临界值为1.59（敏感度71.1%，特异度66.1%）。高VAI组较低VAI组，发生NAFLD风险增加4.550倍（OR=4.550，P=0.000)。3、在完整行腹部超声检查的患者中，按照非肥胖的诊断标准，共纳入175名非肥胖患者（131例男性，女性44例），其中106名诊断为NAFLD患者，69例为对照组。（1）TG、hs-CRP以及肝功能指标如ALT、AST和GGT各组间无显著差异。（2）175名行腹部超声检查的非肥胖患者中，共确诊149例OSA患者（85.14％），其中96例为NAFLD。组间年龄，性别，AHI，TS90％，meanSpO2及ODI无显著差异。而BMI，WC，甘油三酯（triglyceride，TG），胰岛素抵抗，ALT，GGT在NAFLD组患者显著升高。（3）多元回归分析表明，在调整混杂因素后，BMI，LaSO2和TG3 福建医科大学硕士学位论文是NAFLD发生的独立预测因素（OR=1.562，P=0.003；OR=0.960，P=0.030；OR=3.410，P=0.000）。结论研究表明，VAI与OSA和MetS及NAFLD显著相关。作为日常临床实践中简便的方法，VAI能提供有效预测OSA患者发生MetS及NAFLD的风险。对于非肥胖人群，单纯OSA可能不会引起肝酶水平显著的改变。合理控制脂质代谢、体重和OSA相关的低氧血症是预防和减少NAFLD发生的关键因素。关键词：阻塞性睡眠呼吸暂停，内脏肥胖，代谢综合征，非酒精性脂肪肝病，受试者工作曲线；4 福建医科大学硕士学位论文RelationshipofobstructivesleepapneahypopneasyndromewithmetabolicsyndromeandnonalcoholicfattyliverdiseaseAbstractBackground:Obstructivesleepapnea(OSA)isseverelyassociatedwithvisceraladiposity(VA).OSAwasaserioussleepdisorderedbreathing(SDB)affectingmetabolicsyndrome(MetS).VAcouldpotentiallycontributetotheincidenceofMetS.Rencently,anovelandsimpleindicatorofVAandmetabolism--visceraladiposityindex(VAI)hasattractedmoreattentioninthefieldofmetabolicdisfunction.Unfortunately,littleisknownregardingtherelationbetweenVAI,OSAandMetS.Ontheotherhand,asoneoftheprimelivermanifestationofmetabolicdysfunction,nonalcoholicfattyliverdisease(NAFLD)ishighlyassociatedwithOSA.Toourknowledge,exceptforsomeexperimentsfocusingonliverinjuryinleanmiceafterchronicintermittenthypoxia(CIH),considerableattentionhasbeengiventotheinfluenceofOSAonliverinjuryinobeseormorbidobesepatients.Asfarasweareaware,fewinvestigationsinvolvingnonobeseadultshavebeendoneregardingtheassociationofOSAwithNAFLDtodate.OurpurposewastoexplorethecorrelationofVAIwithMetS,NAFLDandliverenzymes,andtoanalyzethesignificanceinVAIandtheapplicationtodiscriminaterisksofbothMetSandNAFLDamongOSApatients.Additionally,thecorrelationbetweenOSAandNAFLDinnonobesepetientswerealsoinvestigated.Methods:ParticipantswithrepetitivesnoringorclinicalcomplaintofSDBreferredtoSDBcliniccenterofFujianprovince,betweenJanuary2014andDecember2015.Allindividualsunderwentcollectionofhistoryofdiseases,medicine,andexaminationofheight,weight,bloodpresure,andtestingofpolysomnography(PSG)andbiochemicalparametersincludingtriglycerides,fastingglucoseandliverenzymes.Additionlly,anabdominalultrasonographyscanduringthisperiodwastakenfor304patientsamongthem.ThedifferencesinPSGparameters,liverenzymes,highsensitiveC-reactiveprotein(hs-CRP)andVAIbasedonapnea-hypopneaindex(AHI)wereinvestigated(AHI<5/hand5-15/h,15–30/h,>30/h).CorrelationbetweenVAI,OSAindicesandliverenzymeswasevaluatedusingspearman’rankanalysis.Itwouldbeacquiredusingthe5 福建医科大学硕士学位论文receiveroperatingcharacteristic(ROC)curvetogetcut-offsofVAIpredictingMetSandNAFLD.TheindependentriskofdevelopingNAFLDwasalsoobtainedbylogisticregressioninthesettingofnonobeseOSApatients.Results:1.Totally,361of411participantswerediagnosedasOSAwith67patientsinmildgroup,89moderateand205severe.(1)Theindicesofserumglucose,triglycerides(TG),incidentMetS,VAIandmetabolicscoredifferedsignificantly(allp<0.05).(2)CloserelationsofVAIwithmeannocturnaloxygensaturation,AHIandmetabolicscorewerefound(allp<0.05).(3)Basedonthecut-offsof2.282,2.105,2.511(forallsubjects,malesandfemales,separately),OSApatientswerepredisposedtosufferfromMetS(oddsratio[OR]=10.237,p=0.001;OR=13.556,p=0.001;OR=21.458,p=0.000).2.Additionally,thenumberofparticipantswhounderwentabdominalultrasonographyexaminationwas304(220malesand84females).Theirmeanagewere51.1+11.3years.AccordingtoseverityofOSA,theamountsofrelatedgroupwere40,62,78,124.(1)Sex,age,liverfunctionmarkersamonggroupsdidnotdifferedsignificantly.(2)Bycontrast,demographyparameteraswaistcircumference,PSGmarkersasAHI,lowestoxygensaturation(LaSO2),oxygendesaturationindex(ODI)differedsignificantly.Similaly,VAI,gammaglutamyltransferase(GGT),aspartateaminotransferase(AST),alanineaminotransferase(ALT)andincidentNAFLDweredifferent(3)VAIwaspositivelylinkedwithAHI(β=0.222,P=0.007),ODI(β=0.216,P=0.006),ALT(β=0.237,P=0.004)andGGT(β=0.238,P=0.003).(4)Thecut-offvalueofVAI1.59couldindicateNAFLDforallindividualsthroughROCcurve.ItwasdisposedforSDBpatientstodevelopNAFLDwhenVAI>1.59(OR=4.550,P＜0.001).3.Furthermore,among304participantsundergoingabdominalultrasonographyscan,atotalof175participantswereincludedtheperiod3accordingtoobesitycriterion.106NAFLDsubjectswereseperatedintofourgroups.(1)DifferencesinTG,ALTandAST,hs-CRPdidnotexistedwiththeaggravationofOSA.(2)Bodymassindex(BMI),LaSO2,andTGdifferedinthoseOSApatientswithorwithoutNAFLD.(3)Further,NAFLDcouldbeindependentlypromotedbyBMI,LaSO2,andTG(OR=1.563,p=0.002;OR=0.960,p=0.030;OR=3.411,p=0.000,seperately).Conclusions:Asasimpleapproachacquiredineverydaypractice,VAIwasclosely6 福建医科大学硕士学位论文relatedwithOSA,MetSandNAFLD.ItwouldremindOSApatientsoftheriskofMetSandNAFLD.Innonobesity,significantdifferencesinliverenzymesmaynotbeaffectedbyOSA.OSApatientsshouldrealizethehazardoflipid,obesityandhyoxemiainelevatingtheriskofNAFLD.Itwaswarrantedtoconductmorelarge-scaleandprospectiveresearchesintheimpactofOSAonMetSandNAFLD.Keywords:Obstructivesleepapnea,Visceraladipose,Metabolicsyndrome,Nonalcoholicfattyliverdisease,Receiveroperatingcharacteristic7 福建医科大学硕士学位论文前言阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructivesleepapnea，OSA）作为一种非常普遍的疾病，在普通人群中的患病率高达23.4-49.7％[1]。OSA指的是睡眠过程中周期性发生部分或完全上气道闭塞事件，导致反复血氧饱和度下降[1]。OSA主要与内脏脂肪（visceraladipose,VA）过多密切相关，同时，VA也是另一种代谢紊乱-代谢综合征（metabolicsyndrome，MetS）的重要危险因素[2,3]。一般人群中，男性和女性MetS的患病率分别高达22.8％和22.6％，主要表现为VA堆积，葡萄糖耐受不良，血脂异常和高血压等紊乱的集合[4]。MetS患者罹患心血管疾病和糖尿病等[5]风险升高。OSA与MetS的关系探讨，正受到越来越多学者的关注和研究[6,7]。内脏脂肪肥胖，可通过计算机断层扫描（computedtomography,CT）进行准确评估，已证实是MetS和OSA的关键诱发因素[2,3,8]。研究表明，对于不同种族的人群，在体质量指数（bodymassindex,BMI）或腰围（waistcircumference,WC）相当的前提下，中国人仍较欧洲人更容易产生VA组织[9]。因此，内脏脂肪指数（visceraladiposityindex，VAI），涵盖了一般的人体学（BMI及WC）和代谢指标如甘油三酯（triglycerides,TG），高密度脂蛋白胆固醇（highdensitylipidcholesterol,HDL-C）的指标，能可靠地反映脂肪组织的功能和分布，又兼具有效区分不同性别作用。VAI已应用在胰岛素敏感性判定，MetS和心脏代谢疾病等领域[10-12]。然而，目前VAI和OSA相关性研究较少。近期，Mazzuca等证实了OSA患者MetS与VAI存在一定关联。VAI随着胰岛素抵抗（insulinresistance,IR）和代谢得分增加而升高，然而，它未能良好地预测OSA的严重程度。这表明VAI是MetS，而不是OSA的良好标志物[13]。另一方面，诸多学者提出，VAI特别适用于无明显MetS征象的受试者早期代谢疾病风险的预测[14-16]。VAI在鉴别代谢异常，脂肪细胞因子的分泌[17]和脂肪分布[17-19]等方面明显优于其他代谢指标。因此，针对特定的OSA人群，利用VAI预测MetS的发生也许意义重大。从另一角度看，非酒精性脂肪肝病（nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD）作为MetS在肝脏的主要表现形式，也与OSA密切相关[20]。VA增加导致夜间慢性间歇低氧（chronicintermittenthypoxia，CIH）的发生。许多学者也提出，VA含量与肝脏脂肪变性，炎症反应及纤维化程度密切相关，其能显著增加个体罹患NAFLD的风险[21,22]。同样地，VAI能较好的反映VA含量，而VAI与OSA，NAFLD8 福建医科大学硕士学位论文三者之间关系的研究有限，并且已有的结论对VAI在预测NAFLD能力上存在分歧[23-25]。NAFLD涵盖了肝脏脂肪浸润到非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化一系列的疾病。相对于一般人群中10-24％的患病率，肥胖个体中达到57-74％[26,27]。证据表明，OSA促进NAFLD的发生发展[28-30]。然而，由于OSA和肥胖经常重叠，两者的发病机制常相互影响进一步促进肝损伤，使学者对非肥胖下OSA对NAFLD影响了解不足。根据文献报道，OSA在肥胖或重度肥胖患者中的患病率较高[28-30]。CIH对肝损伤的影响，尽管部分研究报告OSA可独立于肥胖存在[20,31]，由于肥胖在OSA和肝损伤两种疾病的高度重叠关系，其仍可能是一个混杂因素。基于OSA肥胖患者，先前的研究阐明NAFLD和肝酶升高的常见危险因素有：呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopneaindex,AHI），氧减指数（oxygendesaturationindex，ODI），血氧饱和度<90%与睡眠时间的百分比（thepercentageofsleepdurationwithSpO2<90%,TS90％）和最低血氧饱和度（thelowestoxygensaturation,LaSO2）[28,29,32]。应当强调的是，亚洲非肥胖人群NAFLD发病率甚高，在中国有7.27％，而在印度患病率居然高达75％[33,34]。与既往研究更多的关注CIH对瘦鼠肝损伤或超重儿童和青少年的影响，我们主要纳入非肥胖的成年人[35-37]。本研究旨在探讨VAI是否与OSA和MetS及NAFLD密切相关，不同严重程度OSA的VAI等代谢指标是否存在差异，评估VAI与转氨酶之间的相关性，并进一步利用VAI探索其在预测MetS方面的价值从而更好地管理疾病。此外，排除肥胖因素，针对非肥胖人群研究OSA与NAFLD二者的关系。材料与方法1.1纳入标准连续纳入从2014年1月至2015年12月期间因夜间反复打鼾或白天过度嗜睡、晨起头痛头晕口干等睡眠呼吸障碍症状至福建省睡眠疾病诊治中心就诊的患者。所有患者均行一般资料如血压、身高、体重的测量并计算BMI，个人史如当前吸烟，睡眠紊乱症状，病史如高血压，高甘油三酯血症，高血糖史及相关的药物治疗情况，家族史的采集，多导睡眠监测（polysomnography,PSG），并于次晨采集患者空腹静脉血，检测TG、血糖、肝功能等生化指标。该研究经福建医科大学附属第一医院的伦理委员会审核通过，所有患者均签署知情同意书。1.2排除标准实验一根据病史及检查结果，除外伴有以下情况的患者：（1）恶9 福建医科大学硕士学位论文性肿瘤；（2）血液系统疾病及风湿性疾病；(3)慢性阻塞性肺病或者哮喘等其他肺部疾病；（4）既往脑血管疾病史、肝脏等重要脏器疾病；（5）充血性心脏衰竭或缺血性心脏疾病;(6)近3个月内曾发生感染；（7）慢性肾功能衰竭;（8）甲状腺功能减退；（9）先前诊断或已行持续气道正压通气治疗；（10）B型肝炎的任何急性或慢性炎性疾病；（11）其他睡眠障碍，实验二在实验一病例收集过程中，对配合度较好的患者行肝脏超声检查，同时进一步排除对以下人群：1、目前使用的肝毒性药物；2、过量的酒精摄入量（定义为≥20g/天的男性和10g/天女性）。实验三在实验二排除了BMI≥25.0kg/m2的个体[38]后得出研究人群。1.3.诊断标准1.3.1OSAHS根据2011年中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组制定的《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)》[39]：主要根据病史、体征和PSG监测结果。临床上有典型的夜间睡眠时打鼾伴呼吸暂停、日间嗜睡（ESS评分≥9分）等症状，查体可见上气道任何部位的狭窄及阻塞，AHI≥5次/h者可诊断OSAHS；对于日间嗜睡不明显（ESS评分<9分）者，AHI≥10次/h或者≥5次/h且存在认知功能障碍、高血压、冠心病、脑血管疾病、糖尿病和失眠等1项或1项以上OSAHS合并症也可确立诊断。OSAHS病情分度：充分考虑临床症状、合并症情况、AHI及夜间SaO2等实验室指标，根据AHI和夜间SaO2将OSAHS分为轻中重度（见表1）。表1.成人OSAHS病情程度与呼吸暂停低通气指数（AHI）和（或）低氧血症程度判断依据程度AHI(次/h)轻度5～15中度>15～30重度>30程度最低SaO2(%)轻度85～90中度80～＜85重度＜8010 福建医科大学硕士学位论文1.3.2OSAHS相关术语定义[39]睡眠呼吸暂停：睡眠过程中口鼻气流消失或明显减弱（较基线幅度下降≥90%），持续时间≥10秒。低通气：睡眠过程中口鼻气流较基线水平降低≥30%并伴SaO2下降≥4%，持续时间≥10秒；或者是口鼻气流较基线水平下降≥50并伴SaO2下降≥3%，持续时间≥10秒。睡眠呼吸暂停低通气指数:平均每个小时呼吸暂停与低通气的次数之和。氧减指数：平均每个小时末梢血氧饱和度下降≥4%的次数。1.3.3MetS的定义MetS的诊断基于NCEPATPIII标准[6]描述，至少需满足五个代谢异常中的三项紊乱：1）WC≥90cm（亚洲男性）和≥80cm（亚洲女性）;2）血清TG≥1.7mmol/L或正使用治疗血脂异常药物的;3）HDL-C<40mg/dl（男性）和<50mg/dl（女性）或使用治疗低HDL药物的;4）动脉血压≥130（收缩压）或≥85mmHg（舒张压）（连续两次测量取平均值）或使用抗高血压药物的;5）空腹血糖水平≥5.6mmol/L或正使用降糖尿病药物的。代谢得分为MetS的诊断标准中每个组分的总和。1.3.4VAI的判定[12]：VAI(男性)=(WC/(39.68+(1.86*BMI)))*(TG/1.03)*(1.31/HDL)。VAI(女性)=(WC/(36.58+(1.89*BMI)))*(TG/0.81)*(1.52/HDL)1.3.5NAFLD的定义由富有经验的超声影像科医生，在对实验研究目的未知的情况下进行腹部肝脏超声检查（3.5Mz传感器，TECHNOS公司，意大利）。当患者出现肝肾高对比度回声，回声增强和声音衰减[40]时诊断为脂肪肝。NAFLD则是无过量饮酒史的脂肪肝患者。1.3.6胰岛素抵抗稳态模型评估的定义胰岛素抵抗稳态模型评估(homeostasismodelassessmentofinsulinresistance,HOMA-IR)基于以下公式的计算：HOMA-IR=Fastinginsulin(µIU/mL)×Fastingglucose(mmol/L)/22.5[41]。注：fastinginsulin：空腹胰岛素；fastingglucose：空腹血糖；11 福建医科大学硕士学位论文2.方法2.1一般资料的测定对每个研究对象行睡眠监测前详细询问病史，内容包括：①基本情况（性别、年龄、住址、联系电话、有无吸烟、饮酒嗜好等）；②OSAHS相关情况（打鼾状况、有无夜间憋醒、呼吸暂停、晨起情况、白天精神状况、夜间是否尿频等）；③有无高血压、糖尿病、冠心病等病史；通过问卷Epworth嗜睡评分量表（Epworthsleepinessscale，ESS)（见表2）对患者白天嗜睡严重程度的进行评估，由患者独立完成。并予测身高(m)，体重（kg），颈围（cm）、腰围（cm），由同一人测量2次取平均值。计算体质量指数（BMI,kg/m2）=体重（kg）/身高2（m2）。吸烟者的定义为每天至少吸1支烟，持续6个月以上；不吸烟者指既往未吸烟或者吸烟者吸烟一年以上戒烟半年以上。饮酒者定义为无论白酒、黄酒、啤酒、葡萄酒摄取频率≥2次/周，≥100ml/次；不饮酒者指的是既往不饮酒或者饮酒者饮酒一年以上已戒酒半年以上。高血压定义：高血压诊断根据中国高血压防治指南修订委员会《中国高血压防治指南》（2010年修订版）公布的高血压诊断标准，即在未使用抗高血压药情况下，收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg（1mmHg=0.133kPa），既往有高血压病史者目前服用抗高血压药物，尽管血压<140/90mmHg亦诊断为高血压[42]。糖尿病定义[43]：空腹血糖≥7.0mmol/L(126mg/dl)或2小时血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)。表2Epworth嗜睡量表在以下情况有无瞌睡的可能性从不（0）很少（1）有时（2）经常（3）坐着阅读时看电视时在公共场所坐着不动时（如在剧场或开会）长时间坐车时中间不休息（超过1小时）坐着与人谈话时饭后休息时（未饮酒时）开车等红绿灯时12 福建医科大学硕士学位论文下午静卧休息时2.1.1体重的测量：将体重计置于水平地上，测量前先校正。在清晨空腹状态下，被测量者脱去鞋、外衣。重复测量2次，取平均值。精确到0.1kg。2.1.2身高的测量：要求患者脱去鞋、帽，取立正姿势，两眼平视正前方，站在踏板上。重复测量2次，取平均值。精确到0.01m。2.1.3血压的测量：由专业医护人员在标准条件下按照统一的规范进行测量。被测量者取坐位，裸露右上臂，右上臂与心脏处于同一水平。测量前至少安静休息5分钟。相隔10分钟重复测量2次，取2次读数的平均值。2.2多导睡眠呼吸监测：研究对象于入院当天晚上从22：00开始行睡眠呼吸监测，采用睡眠呼吸监测系统(Neurotronicspolysmith美国；E-seriesPSG澳大利亚)行睡眠呼吸监测，连续监测至少7小时。研究对象监测前准备:嘱患者当日白天不睡觉，不喝咖啡、饮酒、浓茶及镇静安眠药。洗澡、洗头、刮脸，不使用化学饰品。来院休息30分钟后由专人对被检测者询问相关病史及进行简单体检，并测量颈围、腰围、身高、体重，计算体重指数。于22:00在睡眠监测实验室按平时生活习惯入睡，睡前排空大、小便。操作流程：被检者平卧于监测床上，测量睡前血压→连接各导联线、脑电电极片（C4-A1，C3-A2）→检查各导联连接是否准确→观察图象显示是否正常→点击开始记录开关→早上醒后点击结束记录开关→撤去各连线→测量清醒后血压→出PSG监测报告（采取盲法，并由专人报告，以减少因报告者主观因素引起的信息偏倚）→录入相关睡眠呼吸参数。记录以下指标:口、鼻气流、脉搏血氧饱和度（PulsesaturationO2,SpO2）、胸腹呼吸运动、心电图（ECG）、脑电图（EEG）、眼动图（EOG）、下颌肌电图（EMG）、体位、腿动、鼾声、睡眠结构分析如睡眠分期以及各期时间百分比、觉醒次数等指标；并计AHI、AI、HI、meanSpO2、LaSO2、TS90％、ODI等指标。皮肤处理：用磨砂膏除去皮肤表面油脂,再用酒精清洁局部皮肤。心电图监测：两个心电图电极分别放置于左侧第四肋间腋前线处和右侧第二13 福建医科大学硕士学位论文肋间锁骨中线处，观察记录夜间睡眠过程中心率和心率的变化情况。眼动和下颌肌肌电监测：右侧眼动图电极放置于右眼外毗偏外上约1cm处,左侧眼动图电极放置于左眼外毗偏外下约1cm处,参考电极均放置于对侧耳后或乳突位置。下颌肌电电极放置于下颌部，主要用来协助判断NREM和REM睡眠分期。脑电图监测：电极放置于C4-A1，C3-A2处，参考电极放置于两眉连线中点的上方约1cm处。目的是为了分析判断睡眠分期。胸腹呼吸运动的监测：胸带放置于乳头水平处，腹带放置于平脐水平处，即呼吸运动幅度较大的部位。胸腹带不宜过松或过紧，以可放下患者的一手掌为宜，主要用于协助分析判断呼吸暂停的分型。脉氧饱和度：采用指触式脉搏脉氧饱和度仪，观察夜间睡眠中有无脉氧饱和度的下降、以及下降的次数、持续时间。口、鼻气流的监测：经口、鼻气流管接热敏传感器以感受口鼻气流的变化，用以判断夜间睡眠中呼吸暂停和低通气的次数以及持续时间。鼾声：为一微型麦克风，放置在喉结略偏外侧，用于观察夜间患者打鼾情况。尽量使患者睡眠质量接近平日在家睡眠情况，保证7小时以上睡眠，对睡眠时间少于4小时者予以剔除。2.3血清标本准备及检测：本研究所有入选者均签署知情同意书，在征得所有入选研究对象同意的前提下，于行多导睡眠监测次晨，一般为晨6:00至7:30左右（空腹至少10小时），抽取外周静脉血10ml，立即分离血清，取血清约2-4ml。标本取得后放-80℃冰箱备用，统一检测。标本要求符合无溶血、清澈透明。2.3.1一般生化指标测定TG，总胆固醇（totalcholesterol,TC），HDL-C,极低密度脂蛋白胆固醇（verylowdensitylipidcholesterol，VLDL），血糖等采用德国生产的BayerADVIA2400全自动生化分析仪检测测定。血常规采用BayerADVIA120血细胞分析仪检测。2.3.2hs-CRP的测定hs-CRP检测采用免疫比浊法，测定原理：血清C反应蛋白与试剂中抗人CRP14 福建医科大学硕士学位论文抗体结合，形成免疫复合物，引起吸光度增加，在波长340nm和700nm处测定免疫复合物浊度；根据吸光度增加量，即可定量检测血清中CRP的含量。hs-CRP检测委托福建医科大学附属第一医院临床检验中心测定，由专人使用德灵BNII仪器及其配套试剂严格按说明书进行统计学方法__对连续型计量资料行正态性检验，正态分布资料以x±s表示（x为均数，s为标准差），组间均值比较采用单因素方差分析；偏态分布资料以中位数（四分位间距表示），组间比较采用Kruskal-WallisH法。计数资料以率表示，采用卡方检验或Fisher’s精确检验。两变量之间相关性采用Spearman等级相关，若为偏态变量，则行对数转换后。以受试者工作特性（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲线分析VAI预测发生MetS及NAFLD的最佳切点，并根据VAI的分界值进行Logistic回归分析，判断不同VAI的患者发生MetS及NAFLD的风险。此外，利用多元逐步回归，探索NAFLD的发生危险因素。统计软件采用SPSS20.0，p<0.05为差异有统计学意义。结果1、共有411人，包括312名男性和和99名女性纳入最终的研究。（1）总人群的平均BMI是26.49±3.03kg/m2，年龄为48.80±13.62岁。其中，361名受试者诊断为OSA（AHI>5次/h），其中轻度67例，中度89例和重度205例。所有受试者的一般人口学和多导睡眠监测参数详细描述在表3中。年龄、性别、吸烟史或药物史等，组间差异无显著意义。WC，BMI，AHI，ODI和TS90％随着OSA的严重程度逐步增加，而meanSpO2，LaSO2显著降低（P<0.001）。（2）表4详细记录所有参与者的代谢和生化指标。收缩压，TG，空腹血糖，尿酸（uricacid,UA），MetS的发生率，代谢得分和VAI随着AHI指数的增加呈显著上升的趋势（P均<0.05）。相对而言，AHI与HDL-C呈显著负相关（P=0.000）。（3）利用Spearman相关性分析，评估了VAI，OSA相关指标及其他代谢变量之间的关系（表5）。独立于性别的影响，VAI与WC，BMI，AHI，meanSpO2，LaSO2，HDL-C和UA均显著相关（均P<0.05）。遗憾的是，VAI与ODI，DBP以及TS90％，SBP，空腹血糖，TG等指标分别在男性和女性中无明显相关。15 福建医科大学硕士学位论文（4）针对总人群，男性和女性，利用ROC曲线计算VAI确定发生MetS的最佳切点分别为2.282，2.511，2.105（图1-3）。VAI的ROC曲线下面积分别为0.836（0.797-0.875），0.838（0.792-0.883），0.826（0.736-0.916）（均P<0.001）。根据对应的切点，OSA患者发生MetS的风险显著增加。logistic回归分析调整混杂因素如年龄和吸烟情况后，得出相应的比值比（表6）（OR=10.237，P=0.000;OR=13.556，P=0.000;OR=21.458，P=0.000）。2、总的411名患者，共有304名配合度较好的受试者接受腹部超声检查。（1）各组基线资料、睡眠监测指标及生化数据见表7。其中男性220例，女性84例，年龄（51.11+11.28）岁。其中，非OSA组40例，轻度组62例，中度组78例，重度组124例。非NAFLD患者120例，NAFLD患者184例。组间性别、年龄均无统计学差异（P>0.05）。BMI、WC、AHI、LaSO2、ODI、收缩压、舒张压、TG、VAI、ALT、AST、GGT、NAFLD患病率差异均有统计学意义（P<0.05）。（2）VAI与各因素的Spearman相关分析结果提示：VAI与AHI（r=0.222，P=0.006）、ODI(r=0.216，P=0.008)、ALT(r=0.237，P=0.003)、GGT(r=0.238，P=0.003)呈正相关。（3）利用VAI预测NAFLD发生的可能性：图4显示在总的接受腹部超声诊断的人群中，VAI预测NAFLD发生的最佳临界值为1.59（敏感度71.1%，特异度66.1%）。高VAI组较低VAI组，发生NAFLD风险增加4.550倍（OR=4.550，P=0.000)。3、在304名完整行腹部超声检查的患者中，按照非肥胖的诊断标准，共纳入175名非肥胖患者（131例男性，女性44例），其中106名诊断为NAFLD患者，69例为对照组。（1）根据OSA严重程度的不同，NAFLD个体临床特征见于表8，年龄、性别、当前吸烟史、BMI或高血压、糖尿病和高血脂症病史之间无显著差异。而WC，ODI和TS90％与AHI水平呈正相关，而LaSO2，meanSpO2显著下降。此外，TG、hs-CRP以及肝功能指标如ALT、AST和GGT各组间无显著差异。值得注意的是，HOMA-IR随着AHI的增加有逐步升高的趋势，然而差异未达到统计学意义（P=0.054）（见表9）。（2）表10和11描述了OSA患者（AHI≥5次/小时）的临床特征。对于175名行腹部超声检查非肥胖患者中，共确诊149例OSA患者（85.14％），其中96例为NAFLD。年龄，性别，AHI，TS90％，meanSpO2及ODI组间无显著差异。然而，16 福建医科大学硕士学位论文BMI，WC，收缩压，舒张压，TG，HOMA-IR，ALT，GGT在NAFLD组患者中较对照显著升高。多元回归分析表明，在调整混杂因素后，BMI，LaSO2和TG为NAFLD发生的独立预测因素（OR=1.562，P=0.003;OR=0.960，P=0.030;OR=3.410，P=0.000）（表12）。表3各组基本情况及睡眠监测指标：AHI(0-5）AHI（5-15）AHI（15-30）AHI(30-)P例数506789205年龄（岁，xs）44.36±16.149.70±11.649.72±12.949.45±13.60.1058482男性[例（%）]30(60%)41(61.19%)e69(77.52%)172(83.9%)c0.000e当前吸烟[例（%）]6(12%)12(17.91%)19(21.35%)44(21.46%)0.445服用降脂药物[例（%）]2(4%)3(4.48%)4(4.49%)14(6.83%)0.772服用降糖药物[例（%）]1(2%)4(5.97%)6(6.74%)16(7.80%)0.522服用降压药物[例（%）]8(16%)12(17.91%)27(30.34%)56(27.32%)0.108腰围（cm，xs）88.70±10.390.43±8.7994.58±8.4398.26±10.20.0005bcdebdf7cefBMI(kg/m2，xs)23.94±3.0324.98±3.2525.94±3.6927.84±5.930.000bcebfcefAHI[次/h，M（Q1,，Q3）]2.14(0.80-49.3021.30(18.2552.40(40.950.000.25)abc（7.20-12.3-24.25)bdf-65.45)cef0）adeMeanSpO2[%，M（Q1,，96.5096.00(95.0095.00(94.0092.00(88.000.000Q3）]（95.00-97.-96.00)e-96.00)bf-94.00)cef00）bcLaSO2[%，M（Q1,，Q3）]90.00(84.7586.00(80.0079.00(75.0067.00(57.000.000-92.00)bc-88.00)de-85.50)bdf-78.00)cefTS90%[%，M（Q1,，Q3）]0.00(0.00-00.180.98(0.10-27.600.000.36)bc（0.02-0.78.57)bf(2.71-17.9317 福建医科大学硕士学位论文）e)cefODI[次/h，，M（Q1,，1.50(0.50-36.3015.54(9.58-46.20(31.600.000Q3）].40)bc（3.40-9.4019.95)bdf-62.40)cef）de正态分布变量（年龄，腰围，BMI）用均数±标准差，偏态分布变量（包括AHI,ODI,TS90%,LaSO2,meanSpO2）用中位数（四分位间距）表示。分类变量用例（百分比）表示。OSA:阻塞性睡眠呼吸暂停;BMI:体质量指数;AHI:呼吸暂停低通气指数;meanSpO2:平均夜间血氧;LaSO2:最低血氧饱和度;TS90%:血氧饱和度<90%的时间占总睡眠时间的百分比;ODI:氧减指数;a:P<0.05为组0[AHI(0-5)]和组1[AHI(5-15)]比较;b:P<0.05为组0[AHI(0-5)]和组2[AHI(15-30)]比较;c:P<0.05为组0[AHI(0-5)]和组3[AHI(30-)]比较;d:P<0.05为组1和组2比较;e:P<0.05为组1和组3比较;f:P<0.05为组2和组3比较;表4各组的代谢和生化指标：AHI(0-5）AHI（5-15）AHI（15-30）AHI(30-)PSBP[mmHg，M（Q1,，120.00(110.0120.00128.00130.00(120.00.005Q3）]0-130.00)c（117.00-13（120.00-140-140.00)c8.00）0.00）DBP[mmHg，M（Q1,，80.00(71.50-78.0080.00(76.0080.00(77.00-0.005Q3）]80.00)c（70.00-80.-84.50)88.00)ce00）eHDL-C(mmol/L，M1.281.191.161.04(0.91-1.0.000（Q1,，Q3）)(1.01-1.54)c（1.03-1.47(0.93-1.37)26)ce）e空腹血糖[mmol/L，5.025.025.16(4.76-55.33(4.91-6.0.008M（Q1,，Q3）]（4.54-5.54）（4.73-5.82.68)00)cc）甘油三酯[mmol/L，1.61+1.07c1.66+0.89e1.76+1.14f2.32+1.94cef0.001xs]尿酸[mmol/L，350.66+97.10336.24+103.378.12+96.4407.98+103.30.000xs]c99de1df6cef18 福建医科大学硕士学位论文高血压[例（%）]30(60%)c40(59.7%)66(74.16%)157(76.59%)c0.014高甘油三脂血症[例16(32%)c25(37.31%)e34(38.20%)f114(56.10%)e0.001（%）]f高血糖[例（%）]11(22%)21(31.34%)28(31.46%)76(37.07%)0.188低HDL-C[例（%）]15(30%)c25(37.31%)36(40.45%)105(51.22%)c0.017腹型肥胖[例（%）]31(62%)bc54(80.60%)73(82.02%)b175(85.37%)c0.003代谢综合征[例（%）]16(32%)c34(50.74%)48(53.93%)140(68.29%)c0.000代谢得分[M（Q1,，2.003.00(2.00-33.00(2.00-43.00(2.00-4.0.000Q3）](1.00-3.00)c.00)e.00)00)eVAI(所有人)1.461.901.93(1.25-32.53(1.70-3.0.000（0.99-2.75）（1.25-2.89.01)f79)efc）eVAI(男性)1.62(1.41-4.2.04(1.50-21.94(1.26-22.52(1.61-3.0.02711).95).93)74)VAI(女性)1.19(0.71-2.1.52(0.93-21.80(0.94-32.54(1.82-4.0.00135).83).74)32)正态分布变量（甘油三酯，尿酸）用均数±标准差，偏态分布变量（包括SBP/DBP,HDL-C,空腹血糖,代谢得分,VAI）用中位数（四分位间距）表示。分类变量用例（百分比）表示。OSA:阻塞性睡眠呼吸暂停;SBP/DBP:收缩压/舒张压;HDL-C:高密度脂蛋白-胆固醇;VAI:内脏脂肪指数。a:P<0.05为组0[AHI(0-5)]和组1[AHI(5-15)]比较;b:P<0.05为组0[AHI(0-5)]和组2[AHI(15-30)]比较;c:P<0.05为组0[AHI(0-5)]和组3[AHI(30-)]比较;d:P<0.05为组1和组2比较;e:P<0.05为组1和组3比较;f:P<0.05为组2和组3比较;表5VAI和多导睡眠监测指标及代谢指标之间的相关性分析：LogVAI(所有)LogVAI(男性)LogVAI(女性)βpβpβpLogAHI0.2720.0000.2190.0000.4010.000LogmeanSpO2-0.1780.000-0.1600.005-0.2150.032LogLaSO2-0.1650.001-0.1600.005-0.2720.007LogTS90%0.1570.0010.1290.0230.1870.06419 福建医科大学硕士学位论文LogODI0.2820.0000.0350.6950.4100.000Log收缩压0.1130.0000.1200.1720.2450.014Log舒张压0.1710.0000.1410.0140.1870.064尿酸0.3050.0000.2610.0000.3680.000Log空腹血糖0.4870.0020.1070.0590.2660.008甘油三酯0.8970.0000.8970.0000.9300.000LogHDL-C-0.6670.000-0.6600.000-0.7780.000Log代谢得分0.6980.0000.6940.0000.6740.000VAI:内脏脂肪指数;AHI:呼吸暂停低通气指数;meanSpO2:平均夜间血氧;LaSO2:最低血氧饱和度;TS90%:血氧饱和度<90%的时间占总睡眠时间的百分比;ODI:氧减指数;HDL-C:高密度脂蛋白-胆固醇;表6:根据VAI切点预测OSA患者罹患MetS的风险因素OR95%CIP值VAI(所有个体)10.2375.842-19.9390.000VAI(男性)13.5567.563-24.2980.000VAI(女性)21.4586.940-66.3450.000根据特定的VAI切点，经多元逻辑回归分析校正了年龄，当前吸烟等混杂因素后，切点值以上的OSA罹患MetS的风险显著增加。调整后模型的R2分别为0.333,0.367,0.460(对于所有个体,男性，女性).CI：可信区间；OR：比值比；MetS：代谢综合征；OSA：阻塞性睡眠呼吸暂停；VAI：内脏脂肪指数；表7行腹部超声检查的各组基本情况、睡眠监测指标及生化数据AHI(0-5）AHI（5-15）AHI（15-30）AHI(30-)P值例数20313962年龄（岁，xs）43.3±14.549.4±9.350.5±12.951.3±14.50.234性别（男/女，例）10/1022/929/1049/130.100腰围（cm，xs）82.4±6.288.9±8.290.4±7.392.63±6.60.000BMI（kg/m2，xs）22.8±2.423.6±2.523.9±1.824.6±2.00.006AHI[次/h，M（Q1,，Q3）]1.6（0.7，3.3）10.0（7.5，21.3（17.6，45.2（37.7，0.00012.4）24.2）60.3）20 福建医科大学硕士学位论文最低血氧饱和度[%，M90.0（88.5，86.0（80.0，79.0（75.0，72.5（64.0，0.311（Q1,，Q3）]92.0）87.1）84.0）80.3）氧减指数[次/h，M0.85（0.30，6.30（3.70，14.2036.950.001（Q1,，Q3）]2.36）8.70）（8.40，（25.20，20.10）49.20）收缩压[mmHg，M（Q1,，119（110，129）120（118，120（115，128（113，0.311Q3）]136）139）138）舒张压[mmHg，M（Q1,，74（69，80）78（72，80）80（75，84）80（74，86）0.058Q3）]TG[mmol/L，M（Q1,，1.24（0.88，1.61（1.07，1.61（1.09，2.08（1.30，0.037Q3）]1.79）2.52）2.31）3.11）HDL[mmol/L，M（Q1,，1.27（1.05，1.27（1.05，1.21（0.92，1.06（0.91，0.006Q3）]1.58）1.59）1.38）1.20）内脏脂肪指数（M（Q1,，1.24（0.88，1.61（1.07，1.61（1.09，2.08（1.30，0.027Q3）1.79）2.52）2.31）3.11）ALT[U/L，M（Q1,，Q3）]13.5（11.0，23.0（17.0，23.0（16.0，25.0（18.8，0.00426.5）34.0）28.0）41.3）异常ALT[例（%）]0（0）1（3.2）3（7.7）12（19.4）0.023AST[U/L，M（Q1,，Q3）]19.0（13.3，23.0（19.0，19.0（15.0，22.0（17.8，0.01423.8）31.0）25.0）28.0）异常AST[例（%）]0（0）2（6.5）4（10.3）4（6.5）0.521ALP[U/L，M（Q1,，Q3）]67.0（58.3，74.0（60.0，69.0（49.0，67.0（58.0，0.49876.3）82.0）87.0）83.3）异常ALP[例（%）]0（0）0（0）0（0）1（1.6）0.693GGT[U/L，M（Q1,，Q3）]20.0（14.0，26.0（20.0，27.0（19.0，32.0（21.8，0.03728.5）42.0）37.0）54.3）异常GGT[例（%）]2（10.0）3（9.7）6（15.4）12（19.4）0.577非酒精性脂肪肝[例5（20.0）19（61.3）25（64.1）43（69.4）0.006（%）]21 福建医科大学硕士学位论文BMI：体质量指数；AHI：呼吸暂停低通气指数；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白-胆固醇；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶；ALP：碱性磷酸酶；GGT：谷氨酰转肽酶；表8非肥胖疑似OSA行腹部超声检查患者各组基本情况及睡眠监测指标：AHI(0-5）AHI（5-15）AHI（15-30）AHI(30-)p值例数10223143年龄（岁，xs）46.7±8.6851.1±8.0053.82±12.4952.12±15.140.644男性[例（%）]8（80.00）13（59.09）26（81.25）35（83.33）0.211高血压[例（%）]1(10.00)8(36.36)17(54.84)14(32.56)0.091高血糖[例（%）]0(0)1(4.55)8(25.81)5(11.63)0.098高血脂[例（%）]2(20.00)2(9.09)3(9.68)7(16.27)0.792当前吸烟[例（%）]4(40.00)8(36.36)11(35.48)15(34.88)0.954BMI(kg/m2，23.7123.8523.73(22.63-24.140.837xs)（23.00-24.（23.00-2424.68)（22.88-24.88）43）.64）腰围(cm，xs)85.60±6.6088.60±90.83±6.2891.67±5.940.12613.17AHI[次/h，M（Q1,，2.75(1.50-49.6721.56(18.88-48.330.000Q3）].63)（8.00-12.25.70)（37.13-60.50）57）TS90%[%，M（Q1,，0.33(0.01-00.26(0.01-1.384.200.000Q3）].89)0.84)（0.44-2.61）（1.71-13.00）LaSO2[%，M（Q1,，90.00(83.3584.50(79.777.0072.170.000Q3）]-93.33)5-88.67)（72.75-82.70）（63.30-79.50）meanSpO2[%，M95.70(95.2095.55(94.494.43（93.05-95.54）93.310.000（Q1,，Q3）]-96.00)4-96.50)（91.32-94.96）ODI[次/h，M（Q1,，1.00(0.17-26.50(3.75-16.5037.250.00022 福建医科大学硕士学位论文Q3）].00)12.00)（9.75-20.31）（28.83-49.17）正态分布变量用均数±标准差，偏态分布变量（包括BMI,AHI,ODI,TS90%,LaSO2,meanSpO2）用中位数（四分位间距）表示。分类变量用例（百分比）表示。OSA：阻塞性睡眠呼吸暂停；BMI：体质量指数；AHI:呼吸暂停低通气指数；meanSpO2：平均夜间血氧;LaSO2：最低血氧饱和度；TS90%：血氧饱和度<90%的时间占总睡眠时间的百分比；ODI：氧减指数；表9行腹部超声检查疑似OSA的非肥胖患者各组基本代谢和生化指标：.AHI(0-5）AHI（5-15）AHI（15-30）AHI(30-)pvalueSBP[mmHg，M122.50(112.0128.25(119129.20126.500.636（Q1,，Q3）]0-140.00).20-138.00（118.88-144.17（119.07-134)）.50）DBP[mmHg，M84.00(76.00-79.80(75.581.5079.400.411（Q1,，Q3）]90.50)0-88.67)（78.10-86.25）（75.63-82.75）TC[mmol/L，4.8120±0.865.61±1.385.04±0.924.76±0.980.029xs]TG[mmol/L，M1.71(1.00-3.2.15(1.31-1.42（1.01-2.05）1.680.194（Q1,，Q3）]00)3.00)（1.04-2.62）HDL-C[mmol/L，1.10(0.88-1.1.38(0.50-1.23（0.38-1.73）1.07(0.53-1.0.021M（Q1,，Q3）]60)1.90)58)HOMA-IR[xs1.45±0.622.08±1.412.27±1.102.46±1.040.054]Hs-CRP[mg/L，0.89(0.33-3.1.06(0.38-0.78（0.20-1.95）1.29(0.55-1.0.464M（Q1,，Q3）]50)1.75)98)ALT[U/L，M28.00(18.50-21.00(17.226.6024.40(19.17-0.638（Q1,，Q3）]35.33)0-29.00)（22.17-31.30）36.75)AST[U/L，M25.4021.25(19.019.5721.60(17.83-0.741（Q1,，Q3）]（18.60-28.60-29.00)（17.58-23.70）25.83)7）23 福建医科大学硕士学位论文GGT[U/L，M26.5024.67(20.031.4033.80(24.25-0.223（Q1,，Q3）]（15.50-45.60-53.00)（26.50-54.17）55.75)7）正态分布变量用均数±标准差，偏态分布变量（包括SBP/DBP,TG,HDL-C,hs-CRP,ALT,AST,andGGT）用中位数（四分位间距）表示。分类变量用例（百分比）表示。OSA:阻塞性睡眠呼吸暂停;SBP/DBP:收缩压/舒张压;TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL-C:高密度脂蛋白-胆固醇;HOMA-IR：内稳态模型评估-胰岛素抵抗；hs-CRP：高敏C反应蛋白；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶；GGT：谷氨酰转肽酶；表10：行腹部超声确诊的非肥胖OSA患者根据是否患NAFLD分组后基本情况及睡眠监测指标：Non-NAFLDNAFLDPvalue例数5396年龄（岁，xs）53.63±12.4252.90±13.160.740男性[例（%）]49（71.01）82（77.35）0.825高血压[例（%）]13(24.53)39(40.63)0.073高血糖[例（%）]5(9.43)14(14.58)0.519高血脂[例（%）]3(5.66)11(11.46)0.385当前吸烟[例（%）]15(28.30)31(32.30)0.749BMI(kg/m2，M（Q1,，Q3）)23.14(21.56-24.17)24.02(22.89-24.77)0.000腰围(cm，xs)86.72±6.9990.74±8.060.003AHI[次/h，M（Q1,，Q3）]24.00(13.65-40.28)26.90(16.30-46.10)0.303TS90%[%，M（Q1,，Q3）]0.79(0.10-4.61)1.75(0.38-5.26)0.173LaSO2[%，M（Q1,，Q3）]81.67(74.75-85.70)77.00(70.40-83.18)0.030meanSpO2[%，M（Q1,，Q3）]94.77(93.37-95.93)94.33(92.65-95.67)0.273ODI[次/h，M（Q1,，Q3）]13.30(8.02-31.25)19.90(9.40-35.93)0.137正态分布变量用均数±标准差，偏态分布变量（包括BMI,AHI,ODI,TS90%,LaSO2,meanSpO2）用中位数（四分位间距）表示。分类变量用例（百分比）表示。OSA：阻塞性睡眠呼吸暂停；BMI：Bodymassindex；AHI:呼吸暂停低通气指数；meanSpO2：平均夜间血氧;LaSO2：最低血氧饱和度；TS90%：血氧饱和度<90%的时间占总睡眠时间的百分比；ODI：氧减指数；NAFLD：非酒精性脂肪肝病；24 福建医科大学硕士学位论文表11：行腹部超声确诊的非肥胖OSA患者根据是否患NAFLD分组后代谢及肝功能指标：Non-NAFLDNAFLDPvalueSBP[mmHg，M（Q1,，Q3）]120.36(113.75-130.128.00(119.07-138.89)0.01550)DBP[mmHg，M（Q1,，Q3）]79.18(72.60-80.69)79.96(76.22-85.40)0.032TC[mmol/L，M（Q1,，Q3）]4.79±0.985.04±1.090.179TG[mmol/L，M（Q1,，Q3）]1.10(0.90-1.40)1.60(1.24-2.37)0.000HDL-C[mmol/L，M（Q1,，Q3）]1.34(1.08-1.50)1.09(0.97-1.30)0.009HOMA-IR[xs]12.55±5.8216.12±7.540.004Hs-CRP[mg/L，M（Q1,，Q3）]0.85(0.33-1.48)0.947(0.537-1.59)0.166ALT[U/L，M（Q1,，Q3）]19.75（14.69-26.63）25.00(17.89-31.57)0.014AST[U/L，M（Q1,，Q3）]22.00（16.38-27.90）20.88(17.94-24.86)0.968GGT[U/L，M（Q1,，Q3）]24.33（16.63-33.25）31.40(23.60-54.67)0.002正态分布变量用均数±标准差，偏态分布变量（包括HDL-C,hs-CRP,ALT,AST,andGGT）用中位数（四分位间距）表示。分类变量用例（百分比）表示。OSA:阻塞性睡眠呼吸暂停;NAFLD：非酒精性脂肪肝病；HDL-C:高密度脂蛋白-胆固醇;HOMA-IR：内稳态模型评估-胰岛素抵抗；hs-CRP：高敏C反应蛋白；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶；GGT：谷氨酰转肽酶；表12多元回归分析与NAFLD发生的危险因素预测：因素OR95%CIPvalue体质量指数(cm/kg2)1.5621.166-2.0940.003LaSO2(%)0.9600.926-0.9960.030甘油三酯(mmol/L)3.4101.733-6.7090.000注：整个模型调整R2=0.329；CI：可信区间；OR：比值比；多元回归分析提示，在校正了年龄，体质量指数，性别，高血压史，糖尿病史，高脂血症史，AHI,TS90%,LaSO2,meanSpO2,ODI,hs-CRP,HOMA-IR,总胆固醇，甘油三酯,HDL-C等混淆因素后，体质量指数，LaSO2和甘油三酯是预测NAFLD发生的独立危险因素。NAFLD：非酒精性脂肪肝病；AHI:呼吸暂停低通气指数；meanSpO2：平均夜间血氧;LaSO2：最低血氧饱和度；TS90%：血氧饱和度<90%的时间占总睡眠时间的百分比；ODI：氧减指数；25 福建医科大学硕士学位论文HDL-C:高密度脂蛋白-胆固醇;HOMA-IR：内稳态模型评估-胰岛素抵抗；hs-CRP：高敏C反应蛋白；TC：总胆固醇；图1:ROC曲线预测所有疑似OSA患者罹患MetS的可能性.ROC曲线下观察到面积表示VAI的预测能力。(AUC=0.836,95%CI:0.797–0.875,p=0.000).当以VAI为2.282诊断MetS的发生时，敏感性为68.5%，特异性为86.7%。ROC：受试者工作曲线；MetS：代谢综合征;OSA：阻塞性睡眠呼吸暂停；AUC：曲线下面积；CI：可信区间；VAI：内脏脂肪指数；图2:ROC曲线预测男性疑似OSA患者罹患MetS的可能性.ROC曲线下观察到面积表示VAI的预测能力。(AUC=0.838,95%CI:0.792–0.883,p=0.000).当以VAI为2.105诊断MetS的发生时，敏感性为73.3%，特异性为82.1%。ROC：受试者工作曲线；MetS：代谢综合征;OSA：阻塞性睡眠呼吸暂停；AUC：曲线下面积；CI：可信区间；VAI：内脏脂肪指数；26 福建医科大学硕士学位论文图3:ROC曲线预测女性疑似OSA患者罹患MetS的可能性.ROC曲线下观察到面积表示VAI的预测能力。(AUC=0.826,95%CI:0.736–0.916,p=0.000).当以VAI为2.511诊断MetS的发生时，敏感性为68.2%，特异性为90.9%。ROC：受试者工作曲线；MetS：代谢综合征;OSA：阻塞性睡眠呼吸暂停；AUC：曲线下面积；CI：可信区间；VAI：内脏脂肪指数；图4ROC曲线预测疑似OSA患者罹患NAFLD的可能性.对于行腹部超声的总体人群，VAI预测NAFLD发生的最佳临界值为1.590（敏感度71.1%，特异度66.1%）。ROC：受试者工作曲线；OSA：阻塞性睡眠呼吸暂停；VAI：内脏脂肪指数；NAFLD：非酒精性脂肪肝病；讨论研究表明，不同OSA严重程度的组间比较，可见PSG相关指标，UA，MetS的发生率，代谢分数和VAI均有显著差异。Spearman相关分析表明，无论性别，VAI27 福建医科大学硕士学位论文均与PSG相关参数如meanSpO2，LaSO2和代谢指标如UA之间显著相关。进一步发现疑似OSA患者，按照性别分层，利用ROC曲线得出的VAI的临界值，相应的MetS风险分别为10.237，13.556，21.458（OR=10.237，P=0.000;OR=13.556，P=0.000;OR=21.458，P=0.000）。既往文献记载OSA和MetS相互重叠[44,45]。MetS主要表现在IR和VA组织的积累[3,8,46]，而两者均与OSA的发生发展密切相关。肥胖OSA患者为基础的大规模队列研究[2,3,8,46]表明，即使BMI相匹配，VA仍较非OSA的对照组显著增加。过多的VA堆积与呼吸暂停事件的发生和严重程度正相关，在男性中尤为明显[46]。同样地，即使拥有相当的BMI及WC，Vgontzas等人发现，睡眠情况下，LaSO2与VA组织含量独立相关，这与我们得出的VAI结论相一致（表5）[3]。而进一步的证据支持了LaSO2能显著预测IR的水平[47]，有力地巩固了LaSO2可诱导血脂异常的观点[48]。另一方面，正如Shah等所讨论的，利用CT对1511名个体的VA含量进行评估，发现不同程度的VA对MetS风险的影响确实存在。无论BMI大小，初始VA和VA的变化均与MetS有关。VA的动态测定也许能为心脏代谢性疾病的靶向治疗提供有效的提示意义[2]。总的来说，内脏性肥胖/IR可能是MetS和OSA主要的限定因素，并逐渐导致二者情况恶化。反之，OSA的加重又可能加速激素如皮质醇和胰岛素的夜间升高，从而反馈VA和MetS。VAI，一个与VA相关的简易指标，包括一般的人体学（BMI及WC）和代谢参数（TG、HDL-C）等，能较好地反映脂肪组织的功能和分布，又兼具有效区分不同性别作用的功能。VAI能对可能的“脂肪组织功能障碍”和IR，MetS以及无明显MetS风险的心血管疾病的人群提前预警[10,12,15,16,49]。目前关于VAI是否能成为OSA严重程度的可靠指标未明确定论。我们得出，即使性别分层，不同AHI组间VAI有显著差异。VAI和PSG变量的相关性分析也说明了这点（表5）。相比之下，VAI可随着与VA相关的IR增加而升高，然而它未能有效预测OSA[13]。Mazzuca等人进行了OSA，VA和代谢异常的相互作用的研究，遗憾的是，VAI并不是OSA的良好指标。VA随着OSA严重性而变化，种族对VA的影响也已广泛研究。东亚人有害的腹部脂肪最多[9]，特别集中在亚洲女性[50]。众所周知，过量的VA和OSA常相互作用，二者构成恶性循环。虽然VAI不是诊断VA的金标准，但某种程度上，VAI也可能随着VA的变化而增加。当然，先前提及的差异可以部分程度上归结于不同的28 福建医科大学硕士学位论文研究设计[13]，种族以及设定人群的OSA标准和更高的BMI。我们了解到，VAI能较准确反映VA和IR[13,18,51]的程度。此外，在一项纳入308例沙特成人受试者的队列研究[18]中，研究人群分别对代谢，激素指标和循环脂肪因子如脂连蛋白、瘦素的浓度进行了分析。VAI被认为是脂联素的唯一决定因素，而它也是MetS进展的主要作用因素之一[52]。VAI只和脂联蛋白水平相关，提示了VA在丧可能在防御机制丧失和心脏代谢功能损伤导致障碍发生的过程中发挥有害作用。值得重视的，中国人比西方人更容易堆积VA，导致代谢异常的风险增加[9]。VAI有效地结合物理和代谢参数，较MRI和CT在识别代谢异常和腹部肥胖上面有独到的价值[12,14]。同时，即使CT作为判别脂肪分布的金标准，昂贵的成本以及较大的辐射[53]使其较难广泛地应用于人口学调查和临床实践。VAI的应用可能对于MetS的临床管理和公众健康具有广阔的前景。我们得出，代谢评分随着OSA的加重而升高，该观点获得许多学者的支持[7,44]。有趣的是，我们进一步发现在PSG相关指标中，代谢评分和VAI与ODI相关性最强。这提醒临床医生血氧饱和度下降对机体代谢的影响较大[54]。血氧饱和度下降对于VAI的影响作用可能远大于呼吸暂停或低通气事件。临床工作中多关注夜间血氧情况对于预防这些疾病是有益的。OSA对MetS患者的炎症标志物产生一定的影响。另一方面，VA组织的堆积与肥胖患者的白细胞介素6，肿瘤坏死因子-α，血清hs-CRP的增加及脂联蛋白的下降关联[55]。而肿瘤坏死因子-α也与VAI水平呈正相关[56]。此外，高尿酸血症与VAI之间的强烈关联也证实了我们的观点（表3）[57]。Johnson认为，在肥胖的环境下，升高的UA水平可能反过来促进脂质氧化过程[58]，发挥炎症反应和抗氧化的作用。VAI和UA两者之间的相关性也可通过UA与MetS之间的等级关系反映出[59]，总的说来，VAI在某种程度上能预测炎症和代谢状态。此外，高胰岛素血症，通过促进高尿酸血症和高血压的发生[60]，也可导致机体代谢异常的风险增加。较前研究相仿（表3），VAI与高血压前期状态和高血压存在一定的相关[61]。尽管VAI的公式未纳入血压的参数，但其仍可以作为有效的指标监测高血压。既往的研究强调了VAI在MetS患者预测中的适用性[14,15]，然而学者更多地关注VAI与MetS诊断标准中的某些组成因素的相关性[15]。相比之下，限定OSA人群的基础上，我们探讨VAI在MetS发生的指示意义。MetS的早期阶段，利用经典的标准评29 福建医科大学硕士学位论文估可能不够明确患者的疾病状态，而通过观测VAI的连续性变化有助于发现无明显早期代谢危险的MetS患者。与此同时，MetS的诊断，要同时符合三种或以上因素，相对而言，VAI从公式中获得较为便捷。因此，VAI和NHANES-ATPIII标准的结合可能在评估OSA患者代谢异常方面存在互补作用。需要指出的，MetS的发生与青少年和成人的心血管疾病和2型糖尿病的发生发展相关[62,63]。MetS能使心血管疾病的死亡率升高2.6-3.0倍[63]。一项大规模横断面调查将不同年龄段人群进行分层，得出各阶段人群VAI的分界点，从而更好地识别与心血管疾病相关的脂肪组织功能紊乱[16]。同样地，我们对性别分层，尤其针对OSA患者确定出VAI临界值来评估不同的MetS的风险。如表4中描述的，即使男性过量的VA与呼吸暂停的关系较女性更密切，但女性较男性罹患MetS风险升高。早期识别和预警对于OSA患者预防代谢异常合理管理疾病尤为重要。本研究还发现，在不同OSA程度下，转氨酶水平及NAFLD的发生率差异具有统计学意义。Spearman相关分析得出VAI与转氨酶水平显著相关。ROC诊断VAI在预测NAFLD发生的临界值为1.59。回归分析表明，高VAI组患者患NAFLD增加4.550倍（OR=4.550，P=0.000）。目前关于OSA与转氨酶之间的关系仍存在一定的争议。部分学者认为，CIH并不会引起转氨酶的显著升高[32]，然而，与其他动物[35]及人群[64]的研究结果一致的，我们发现在接受肝脏超声的一般人群中，CIH是转氨酶升高的重要因素。然而，由于研究人群并非完全非肥胖患者[38]，转氨酶的差异可能部分受到肥胖的影响。其可能的机制是：OSA患者的VA显著增加[46]引起IR[47]，而IR使肝脏受到第一次打击。同时SA下的CIH会造成肝脏组织脂质过氧化，氧化应激反应增加，使肝组织更易受到第二次打击[36]。目前国内外关于VAI与转氨酶之间关系的研究较少。我们发现，VAI与ALT、GGT显著正相关。此外，已有的研究显示，VAI与NAFLD之间存在一定的争议。Petta.S.等[24]发现，VAI与HOMA-IR以及NAFLD患者的纤维化程度显著相关。并且，当NAFLD患者VAI>2.1和HOMA>3.4时，纤维化的发生率(83%)较VAI<2.1和HOMA<3.4(26%)患者来得高。然而，病理确诊的NAFLD人群研究发现，VAI与肝脏的脂肪变性、炎症反应、以及纤维化[23]无关。我们表明，VAI在诊断受试者NAFLD发生的分界值为1.59。Logistic回归分析高VAI组患者NAFLD风险增加4.550倍。30 福建医科大学硕士学位论文该结果提示我们，临床上关注OSA患者VAI的变化，也有助于监测转氨酶的升高及NAFLD的发生，更好地管理OSA的合并症。进一步研究发现，针对通不同CIH程度的非肥胖NAFLD患者分组，组间肝酶水平无显著差异。然而，在OSA的前提下，按照是否发生NAFLD分组，组间在BMI，LaSO2，HOMA-IR，TG，ALT和GGT存在显著差异。回归分析发现BMI，LaSO2和TG是NAFLD发生的独立危险因素。OSA严重程度与肝损害的研究存在分歧。瘦鼠和肥胖人群的研究支持了我们的结论[32,35,65]。非肥胖情况下，肝功能指标与AHI（表2）之间无相关性。同样地，OSA相关的低氧血症影响的不是肝酶水平，而是NAFLD的严重程度[32]。然而，Daltro等[65]证实，在肥胖个体中，肝酶和AHI之间无关联，研究提示肥胖患者的OSA和NAFLD的发生率可能升高。但OSA与非酒精性脂肪肝炎的严重程度并不存在关联。Minville等学者[66]表明，仅在最高BMI组（37.8kg/m2）和非瘦的OSA个体比较中，夜间缺氧和肝损伤的严重性存在一定的剂量-等级关系。值得注意的是，Minville等人[66]评估肝损伤的严重程度，是基于非侵入式血液测试手段，如纤维原测试（FT），脂肪性测试（ST）和Nash试验，而不是肝酶检测。当然，该研究参考的肥胖诊断标准与我们不同。相对而言，瘦鼠的实验表明CIH可引起血清ALT升高，发生肝细胞的组织学肿胀，但最终未能观察到显著的肝细胞脂肪变性[36]。有趣的是，能准确反映间接缺氧的指标--血管内皮生长因子的实验却未能证实上述结论[67]。造成该差异的原因可能是行肝活检的患者数目太小造成的偏倚。此外，一项荟萃分析也证实了OSA患者较对照组可产生13.3％ALT和4.4％AST的增加[31]。诸多关于OSA严重性和肝损伤的研究，多建立在肥胖的前提下开展。然而，由于肥胖对于二者的相互影响，混杂作用可能持续存在[20,31]。事实上，CIH和肥胖都可能独立影响包括普通人群和肥胖患者在内的肝酶水平，这也可能发生在高脂饮食诱导的肥胖小鼠上[28,35,64]，但上述机制仍未完全阐明。除了代谢异常[27]，肥胖导致严重的肝脏脂肪变性和脂质过氧化[35]。此外，OSA患者易发生较强的IR，而受肥胖的影响较大的IR反过来又可能加速肝脏脂肪变性发生[47]。非肥胖情况下，低氧的肝细胞对第二次打击更为敏感，可能导致脂质过氧化和核因子水平的增加，但不能促发脂肪肝发生[36]。进一步了解到，肝酶的变化可能继发于全身性炎症的活化，而非导致肝组织的变化[35]。与预先存在的IR相比，高脂诱导的肥胖小鼠较31 福建医科大学硕士学位论文瘦鼠在CIH暴露后发生的严重的炎症和氧化应激，只会略微增加脂肪和轻度的肝损伤[35]，一定程度上可解释我们研究中组间无显著差异的炎症反应（表2）。我们推断，在非肥胖情况下，CIH导致肝损伤的独立影响可能相对温和。当然，这些推测有待于大规模、前瞻性研究来证实OSA与非肥胖个体肝损伤的关系。据文献报道，OSA显著提高NAFLD的风险[26]，我们研究表明LaSO2是机体易患NAFLD的独立危险因素（表12）。已有越来越多的证据支持了这些发现。一项纳入非肥胖睡眠呼吸紊乱的儿童的研究分析了缺氧状况和NAFLD患病之间的联系[37]。同Turkay等人观察的结果一致的，LaSO2也是NAFLD发生的主要因素[32]。Mishara等[29]表明，非酒精性脂肪性肝炎个体较对照组LaSO2显著降低。在NAFLD患者中，LaSO2可对非酒精性脂肪性肝炎的发生发展发挥独立作用。应当强调的是，不同研究之间脂肪肝的诊断标准、种族人群、较小的样本量[37]和只纳入肥胖患者[32]等均可能导致结论的可靠性欠缺。我们假设，非肥胖OSA患者中，LaSO2可能促进“氧化应激”，并可能成为潜在诱导NAFLD的启动子之一。基于高脂诱导肥胖鼠和瘦鼠对CIH暴露下敏感性不同的实验也论证这一点[35,36]。HOMA-IR是NAFLD进展的一个关键启动子，而LaSO2能显著预测HOMA-IR水平，该证据也进一步支持上述观点[47]。此外，交感神经系统信号元件[68]的上调是调控NAFLD发生的关键途径之一，而LaSO2可与交感神经系统激活显著相关元件相关联。因此，优化OSA管理关注低氧状态，对于改善NAFLD的结局至关重要。先前提及的，在机体BMI相匹配的情况下，亚洲人群的体内脂肪百分比较其他种族人群更高。对于非肥胖个体，更高的BMI导致机体罹患肥胖的风险相应增加，从而促进MetS[33]。两项纳入非肥胖受试者的研究发现[33,34]，BMI和NAFLD的发病率升高存在等级关系，这与最近的一项大规模队列观察研究结论一致[69]。该报告称，那些进展为NAFLD的个体，非肥胖患者的体重变化程度较对照组更高[69]。然而，不论是我们还是瘦鼠实验[35]，血清hs-CRP组间比较没有差异，某种程度上可能归因于一种推测，即其它指标是否比血清hs-CRP能更好地提示炎症[70]。当然，可能是肥胖使炎症反应增强。总的说来，OSA的基础上，以更高的BMI为特点的肥胖前状态或肥胖，可能需要反复的低氧血症来触发预先存在的脂肪肝导致炎症和纤维化的发生[70]。因此对于非肥胖的个体，良好的体重控制对于预防和降低疾病32 福建医科大学硕士学位论文风险相当重要[69]。通过关键基因如固醇调节元件结合蛋白-1C在CIH暴露后的过表达[70,71]，大量的研究支持TG在NAFLD的作用[34,69]。然而，罹患OSA的NAFLD个体较对照组[20（]见表8）而言，影响脂肪产生的数个基因的表达量无显著差异。对于该现象，可能的解释为CIH和脂肪生成基因的表达之间可能并不存在直接的信号通路。我们的研究存在一些不足需要阐明。首先，作为回顾性设计，我们无法明确OSA和代谢异常之间的直接因果关系，从而针对OSA患者得出VAI相关在预测MetS和NAFLD的统计效能可能不足。其次，IR未在全部患者中测量，因此我们不能直接得出VAI与IR的关系，而IR与VA和炎症反应强烈[56]相关。第二，我们利用腹部超声，而不是活检来确诊NAFLD。然而，活检虽然作为金标准，由于伦理问题，它不能广泛应用于临床[67]。超声检查具有与组织学结果一致性较高的诊断准确性和相关性[32]。遗憾的是，我们未对不同程度的NAFLD进行评估，因此，可能忽略了NAFLD的严重程度和OSA之间的相关性。第三，血清转氨酶虽然作为肝损伤的替代指标之一[72]，但其在评估NAFLD上敏感性和特异性有限，同时间歇低氧状况下非肥胖动物与肝损伤的研究相关资料很少[35]。第四，我们未考虑绝经状态对人群的影响，这可能会导致推论产生部分偏倚。绝经过渡期和年龄认为是影响VA组织的增加的重要因素[73,74]，然而，有研究也得出相对较少的内脏脂肪组织（或内脏脂肪组织％）的变化来自绝经状态[74]独立的效果。严谨的实验研究，严格排除更年期的妇女，对于阐明VAI，OSA与MetS之间的确切关联意义明显。第五，组间的性别比例存在一定的差异，这可能会影响我们推论。当然，我们对性别分层，各自分析不同性别下VAI的作用，从而在利用VAI预测这些疾病有了全面的认识。最后，与先前的文献报道中地域和种族人群上的差异，在某种程度上，削弱了结论的可靠性。未来仍需要大样本前瞻性观察研究来证实VAI与转氨酶，MetS及NAFLD的关系。33 福建医科大学硕士学位论文结论研究表明，VAI与OSA和MetS及NAFLD显著相关。作为日常临床实践中简单实用的方法，VAI能有效预测OSA患者发生MetS及NAFLD的风险。关注OSA患者的VAI变化，有助于更好更早地管理OSA可能出现的合并症。针对非肥胖人群，单纯的OSA可能不会引起肝酶水平显著的改变。合理控制脂质代谢、体重和低氧血症是防治NAFLD发生的关键。未来有必要开展更多大规模、前瞻性研究，来进一步明确OSA对MetS及NAFLD的影响。34 福建医科大学硕士学位论文参考文献[1]HeinzerR,VatS,Marques-VidalP,Marti-SolerH,AndriesD,TobbackN,MooserV,PreisigM,MalhotraA,WaeberG,VollenweiderP,TaftiM,Haba-RubioJ.Prevalenceofsleep-disorderedbreathinginthegeneralpopulation:theHypnoLausstudy.LancetRespirMed,2015,3:310-8.[2]ShahRV,MurthyVL,AbbasiSA,BlanksteinR,KwongRY,GoldfineAB,Jerosch-HeroldM,LimaJA,DingJ,AllisonMA.Visceraladiposityandtheriskofmetabolicsyndromeacrossbodymassindex:theMESAStudy.JACCCardiovascImaging,2014,7:1221-35.[3]VgontzasAN,PapanicolaouDA,BixlerEO,HopperK,LotsikasA,LinHM,KalesA,ChrousosGP.Sleepapneaanddaytimesleepinessandfatigue:relationtovisceralobesity,insulinresistance,andhypercytokinemia.JClinEndocrinolMetab,2000,85:1151-8.[4]ParkYW,ZhuS,PalaniappanL,HeshkaS,CarnethonMR,HeymsfieldSB.Themetabolicsyndrome:prevalenceandassociatedriskfactorfindingsintheUSpopulationfromtheThirdNationalHealthandNutritionExaminationSurvey,1988-1994.ArchInternMed,2003,163:427-36.[5]RobertHEckelKGMMA,ScottMGrundy,,ZimmetPZ.Themetabolicsyndrome.lancet,2010,375:181-3.[6]DragerLF,LopesHF,Maki-NunesC,TrombettaIC,Toschi-DiasE,AlvesMJ,FragaRF,JunJC,NegraoCE,KriegerEM,PolotskyVY,Lorenzi-FilhoG.Theimpactofobstructivesleepapneaonmetabolicandinflammatorymarkersinconsecutivepatientswithmetabolicsyndrome.PLoSOne,2010,5:12065.[7]KonoM,TatsumiK,SaibaraT,NakamuraA,TanabeN,TakiguchiY,KuriyamaT.Obstructivesleepapneasyndromeisassociatedwithsomecomponentsofmetabolicsyndrome.Chest,2007,131:1387-92.[8]HaradaY,OgaT,ChiharaY,AzumaM,MuraseK,ToyamaY,AiharaK,TanizawaK,YoshimuraC,HitomiT,HandaT,TsuboiT,MishimaM,ChinK.Differencesinassociationsbetweenvisceralfataccumulationandobstructivesleepapneabysex.AnnAmThoracSoc,2014,11:383-91.[9]NazareJA,SmithJD,BorelAL,HaffnerSM,BalkauB,RossR,MassienC,AlmerasN,DespresJP.Ethnicinfluencesontherelationsbetweenabdominalsubcutaneousandvisceraladiposity,liverfat,andcardiometabolicriskprofile:theInternationalStudyofPredictionofIntra-AbdominalAdiposityandItsRelationshipWithCardiometabolicRisk/Intra-AbdominalAdiposity.AmJClinNutr,2012,96:714-26.[10]DuT,SunX,HuoR,YuX.Visceraladiposityindex,hypertriglyceridemicwaistandriskofdiabetes:theChinaHealthandNutritionSurvey2009.IntJObes(Lond),2014,38:840-7.[11]OhJY,SungYA,LeeHJ.Thevisceraladiposityindexasapredictorofinsulinresistanceinyoungwomenwithpolycysticovarysyndrome.Obesity(SilverSpring),2013,21:1690-4.[12]AmatoMC,GiordanoC,GaliaM,CriscimannaA,VitabileS,MidiriM,GalluzzoA,AlkaMeSyStudyG.VisceralAdiposityIndex:areliableindicatorofvisceralfatfunctionassociatedwithcardiometabolicrisk.DiabetesCare,2010,33:920-2.[13]MazzucaE,BattagliaS,MarroneO,MarottaAM,CastrogiovanniA,EsquinasC,BarceloA,BarbeF,BonsignoreMR.Gender-specificanthropometricmarkersofadiposity,metabolicsyndromeandvisceraladiposityindex(VAI)inpatientswithobstructivesleepapnea.JSleepRes,2014,23:13-21.[14]SchusterJ,VogelP,EckhardtC,MoreloSD.Applicabilityofthevisceraladiposityindex(VAI)inpredictingcomponentsofmetabolicsyndromeinyoungadults.NutrHosp,2014,30:806-12.[15]KnowlesKM,PaivaLL,SanchezSE,RevillaL,LopezT,YasudaMB,YanezND,GelayeB,WilliamsMA.WaistCircumference,BodyMassIndex,andOtherMeasuresofAdiposityinPredictingCardiovascularDiseaseRiskFactorsamongPeruvianAdults.IntJHypertens,2011,2011:931402.[16]AmatoMC,GiordanoC,PitroneM,GalluzzoA.Cut-offpointsofthevisceraladiposityindex(VAI)35 福建医科大学硕士学位论文identifyingavisceraladiposedysfunctionassociatedwithcardiometabolicriskinaCaucasianSicilianpopulation.LipidsHealthDis,2011,10:183.[17]HaslamDW,JamesWP.Obesity.Lancet,2005,366:1197-209.[18]Al-DaghriNM,Al-AttasOS,AlokailMS,AlkharfyKM,CharalampidisP,LivadasS,KolliasA,SabicoSL,ChrousosGP.Visceraladiposityindexishighlyassociatedwithadiponectinvaluesandglycaemicdisturbances.EurJClinInvest,2013,43:183-9.[19]SchulzH.Phasicortransient?CommentontheterminologyoftheAASMmanualforthescoringofsleepandassociatedevents.JClinSleepMed,2007,3:752.[20]Aron-WisnewskyJ,MinvilleC,TordjmanJ,LevyP,BouillotJL,BasdevantA,BedossaP,ClementK,PepinJL.Chronicintermittenthypoxiaisamajortriggerfornon-alcoholicfattyliverdiseaseinmorbidobese.JHepatol,2012,56:225-33.[21]HaY,SeoN,ShimJH,KimSY,ParkJA,HanS,KimKW,YuE,KimKM,LimYS.IntimateAssociationofVisceralObesitywithNon‐alcoholicFattyLiverDiseaseinHealthyAsians:ACase‐ControlStudy.JournalofGastroenterologyandHepatology2015:DOI:10.1111/jgh.12996.[22]vanderPoortenD,MilnerKL,HuiJ,HodgeA,TrenellMI,KenchJG,LondonR,PedutoT,ChisholmDJ,GeorgeJ.Visceralfat:akeymediatorofsteatohepatitisinmetabolicliverdisease.Hepatology,2008,48:449-57.[23]VongsuvanhR,GeorgeJ,McLeodD,vanderPoortenD.Visceraladiposityindexisnotapredictorofliverhistologyinpatientswithnon-alcoholicfattyliverdisease.JHepatol,2012,57:392-8.[24]PettaS,AmatoMC,DiMarcoV,CammaC,PizzolantiG,BarcellonaMR,CabibiD,GalluzzoA,SinagraD,GiordanoC,CraxiA.Visceraladiposityindexisassociatedwithsignificantfibrosisinpatientswithnon-alcoholicfattyliverdisease.AlimentPharmacolTher,2012,35:238-47.[25]Diez-RodriguezoR,DoloresBallesteros-PomarM,Calleja-FernandezA,Gonzalez-De-FranciscoT,Gonzalez-HerraezL,Calleja-AntolinS,Cano-RodriguezI,LuisOlcoz-GoniJ.Insulinresistanceandmetabolicsyndromearerelatedtonon-alcoholicfattyliverdisease,butnotvisceraladiposityindex,inseverelyobesepatients.RevistaEspanolaDeEnfermedadesDigestivas,2014,106:522-8.[26]SassDA,ChangP,ChopraKB.Nonalcoholicfattyliverdisease:aclinicalreview.DigDisSci,2005,50:171-80.[27]MarchesiniG,BugianesiE,ForlaniG,CerrelliF,LenziM,ManiniR,NataleS,VanniE,VillanovaN,MelchiondaN,RizzettoM.Nonalcoholicfattyliver,steatohepatitis,andthemetabolicsyndrome.Hepatology,2003,37:917-23.[28]Jouët;P,Sabaté;J-M,Maillard;D,Msika;S,Mechler;C,Ledoux;S,Harnois;F,CoffinB.RelationshipbetweenObstructiveSleepApneaandLiverAbnormalitiesinMorbidlyObesePatients:AProspectiveStudy.ObesitySurgery,2007,17:478-85.[29]MishraP,NugentC,AfendyA,BaiC,BhatiaP,AfendyM,FangY,ElarinyH,GoodmanZ,YounossiZM.Apnoeic-hypopnoeicepisodesduringobstructivesleepapnoeaareassociatedwithhistologicalnonalcoholicsteatohepatitis.LiverInt,2008,28:1080-6.[30]PolotskyVY,PatilSP,SavranskyV,LaffanA,FontiS,FrameLA,SteeleKE,SchweizterMA,ClarkJM,TorbensonMS.Obstructivesleepapnea,insulinresistance,andsteatohepatitisinsevereobesity.Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine,2009,179:228-34%@1073-449X.[31]SookoianS,PirolaCJ.Obstructivesleepapneaisassociatedwithfattyliverandabnormalliverenzymes:ameta-analysis.ObesSurg,2013,23:1815-25.[32]TurkayC,OzolD,KasapogluB,KirbasI,YildirimZ,YigitogluR.Influenceofobstructivesleep36 福建医科大学硕士学位论文apneaonfattyliverdisease:roleofchronicintermittenthypoxia.RespirCare,2012,57:244-9.[33]DasK,DasK,MukherjeePS,GhoshA,GhoshS,MridhaAR,DhibarT,BhattacharyaB,BhattacharyaD,MannaB.Nonobesepopulationinadevelopingcountryhasahighprevalenceofnonalcoholicfattyliverandsignificantliverdisease.Hepatology,2010,51:1593-602.[34]XuC,YuC,MaH,XuL,MiaoM,LiY.PrevalenceandriskfactorsforthedevelopmentofnonalcoholicfattyliverdiseaseinanonobeseChinesepopulation:theZhejiangZhenhaiStudy.AmJGastroenterol,2013,108:1299-304.[35]DragerLF,LiJ,ReinkeC,Bevans-FontiS,JunJC,PolotskyVY.Intermittenthypoxiaexacerbatesmetaboliceffectsofdiet-inducedobesity.Obesity(SilverSpring),2011,19:2167-74.[36]SavranskyV,NanayakkaraA,ViveroA,LiJ,BevansS,SmithPL,TorbensonMS,PolotskyVY.Chronicintermittenthypoxiapredisposestoliverinjury.Hepatology,2007,45:1007-13.[37]VerhulstSL,JacobsS,AertsL,SchrauwenN,HaentjensD,RoomanRP,GaalLV,DeBackerWA,DesagerKN.Sleep-disorderedbreathing:anewriskfactorofsuspectedfattyliverdiseaseinoverweightchildrenandadolescents?SleepBreath,2009,13:207-10.[38]TanKCB.Appropriatebody-massindexforAsianpopulationsanditsimplicationsforpolicyandinterventionstrategies.TheLancet,2004,363:157-63.[39]中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组．阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（２０１１年修订版）.中华结核和呼吸杂志,2012,35:9-12.[40]FarrellGC,ChitturiS,LauGK,SollanoJD,Asia-PacificWorkingPartyonN.Guidelinesfortheassessmentandmanagementofnon-alcoholicfattyliverdiseaseintheAsia-Pacificregion:executivesummary.JGastroenterolHepatol,2007,22:775-7.[41]MatthewsDR,HoskerJP,RudenskiAS,NaylorBA,TreacherDF,TurnerRC.Homeostasismodelassessment:insulinresistanceandbeta-cellfunctionfromfastingplasmaglucoseandinsulinconcentrationsinman.Diabetologia,1985,28:412-9.[42]刘力生.中国高血压防治指南2010.中华高血压杂志,2011,19:701-8.[43]HomeP.GlobalGuidelineforType2Diabetes:recommendationsforstandard,comprehensive,andminimalcare.DiabeticMedicine,2006,23:579-93[44]BonsignoreMR,EsquinasC,BarceloA,Sanchez-de-la-TorreM,PaternoA,Duran-CantollaJ,MarinJM,BarbeF.Metabolicsyndrome,insulinresistanceandsleepinessinreal-lifeobstructivesleepapnoea.EurRespirJ,2012,39:1136-43.[45]CoughlinSR,MawdsleyL,MugarzaJA,CalverleyPM,WildingJP.Obstructivesleepapnoeaisindependentlyassociatedwithanincreasedprevalenceofmetabolicsyndrome.EurHeartJ,2004,25:735-41.[46]KritikouI,BastaM,TappouniR,PejovicS,Fernandez-MendozaJ,NazirR,ShafferML,LiaoD,BixlerEO,ChrousosGP,VgontzasAN.Sleepapnoeaandvisceraladiposityinmiddle-agedmaleandfemalesubjects.EurRespirJ,2013,41:601-9.[47]MaryS.M.IP,BingL,MatthewM.T.,WahKL,KennethW.T.T,LKSL.ObstructiveSleepApneaIsIndependentlyAssociatedwithInsulinResistance.AmJRespirCritCareMed,2002,165:670-6.[48]QiJ-C,HuangJ-C,LinQ-C,ZhaoJ-M,LinX,ChenL-D,HuangJ-F,ChenX.Relationshipbetweenobstructivesleepapneaandnonalcoholicfattyliverdiseaseinnonobeseadults.SleepBreath,2015:1-7.[49]Al-DaghriNM,Al-AttasOS,AlokailM,AlkharfyK,WaniK,AmerOE,UlHaqS,RahmanS,AlnaamiAM,LivadasS,KolliasA,CharalampidisP,SabicoS.Doesvisceraladiposityindexsignify37 福建医科大学硕士学位论文earlymetabolicriskinchildrenandadolescents?:associationwithinsulinresistance,adipokines,andsubclinicalinflammation.PediatrRes,2014,75:459-63.[50]LimU,ErnstT,BuchthalSD,LatchM,AlbrightCL,WilkensLR,KolonelLN,MurphySP,ChangL,NovotnyR,LeMarchandL.AsianwomenhavegreaterabdominalandvisceraladipositythanCaucasianwomenwithsimilarbodymassindex.NutrDiabetes,2011,1:e6.[51]StepienM,StepienA,WlazelRN,ParadowskiM,RizzoM,BanachM,RyszJ.Predictorsofinsulinresistanceinpatientswithobesity:apilotstudy.Angiology,2014,65:22-30.[52]SprangerJ,KrokeA,MohligM,BergmannMM,RistowM,BoeingH,PfeifferAF.Adiponectinandprotectionagainsttype2diabetesmellitus.Lancet,2003,361:226-8.[53]SnijderMB,vanDamRM,VisserM,SeidellJC.Whataspectsofbodyfatareparticularlyhazardousandhowdowemeasurethem?IntJEpidemiol,2006,35:83-92.[54]PallayovaM,SteeleKE,MagnusonTH,SchweitzerMA,HillNR,Bevans-FontiS,SchwartzAR.Sleepapneapredictsdistinctalterationsinglucosehomeostasisandbiomarkersinobeseadultswithnormalandimpairedglucosemetabolism.CardiovascDiabetol,2010,9:83.[55]SuccurroE,Segura-GarciaC,RuffoM,CaroleoM,RaniaM,AloiM,DeFazioP,SestiG,ArturiF.ObesePatientsWithaBingeEatingDisorderHaveanUnfavorableMetabolicandInflammatoryProfile.Medicine(Baltimore),2015,94:e2098.[56]CiresiA,AmatoMC,PizzolantiG,GiordanoGalluzzoC.Visceraladiposityindexisassociatedwithinsulinsensitivityandadipocytokinelevelsinnewlydiagnosedacromegalicpatients.JClinEndocrinolMetab,2012,97:2907-15.[57]YamadaA,SatoKK,KinuhataS,UeharaS,EndoG,HikitaY,FujimotoWY,BoykoEJ,HayashiT.Bothvisceralfatandliverfatareindependentlyassociatedwithhyperuricemia:TheOhtoriStudy.ArthritisCareRes(Hoboken),2015.[58]JohnsonRJ,SautinYY,OliverWJ,RoncalC,MuW,GabrielaSanchez-LozadaL,Rodriguez-IturbeB,NakagawaT,BennerSA.Lessonsfromcomparativephysiology:coulduricacidrepresentaphysiologicalarmsignalgoneawryinwesternsociety?JCompPhysiolB,2009,179:67-76.[59]LiuZ,QueS,ZhouL,ZhengS.Dose-responseRelationshipofSerumUricAcidwithMetabolicSyndromeandNon-alcoholicFattyLiverDiseaseIncidence:AMeta-analysisofProspectiveStudies.SciRep,2015,5:14325.[60]Gordon-LarsenP,AdairLS,MeigsJB,Mayer-DavisE,HerringA,YanSK,ZhangB,DuS,PopkinBM.Discordantrisk:overweightandcardiometabolicriskinChineseadults.Obesity(SilverSpring),2013,21:E166-74.[61]DingY,GuD,ZhangY,HanW,LiuH,QuQ.Significantlyincreasedvisceraladiposityindexinprehypertension.PLoSOne,2015,10:e0123414.[62]DiasPitangueiraJC,RodriguesSilvaL,PorteladeSantanaML,MonteirodaSilvaMdaC,deFariasCostaPR,D'AlmeidaV,deOliveiraAssisAM.MetabolicsyndromeandassociatedfactorsinchildrenandadolescentsofaBrazilianmunicipality.NutrHosp,2014,29:865-72.[63]LakkaHM,LaaksonenDE,LakkaTA,NiskanenLK,KumpusaloE,TuomilehtoJ,SalonenJT.Themetabolicsyndromeandtotalandcardiovasculardiseasemortalityinmiddle-agedmen.JAMA,2002,288:2709-16.[64]LinQC,ChenLD,ChenGP,ZhaoJM,ChenX,HuangJF,WuLH.Associationbetweennocturnalhypoxiaandliverinjuryinthesettingofnonalcoholicfattyliverdisease.SleepBreath,2015,19:273-80.[65]DaltroC,CotrimHP,AlvesE,deFreitasLA,AraujoL,BoenteL,LealR,PortugalT.Nonalcoholicfattyliverdiseaseassociatedwithobstructivesleepapnea:justacoincidence?ObesSurg,2010,38 福建医科大学硕士学位论文20:1536-43.[66]MinvilleC,HilleretMN,TamisierR,Aron-WisnewskyJ,ClementK,TrocmeC,BorelJC,LevyP,ZarskiJP,PepinJL.Nonalcoholicfattyliverdisease,nocturnalhypoxia,andendothelialfunctioninpatientswithsleepapnea.Chest,2014,145:525-33.[67]TanneF,GagnadouxF,ChazouilleresO,FleuryB,WendumD,LasnierE,LebeauB,PouponR,SerfatyL.Chronicliverinjuryduringobstructivesleepapnea.Hepatology,2005,41:1290-6.[68]SigalaB,McKeeC,SoedaJ,PazienzaV,MorganM,LinCI,SeldenC,VanderBorghtS,MazzoccoliG,RoskamsT,VinciguerraM,ObenJA.SympatheticnervoussystemcatecholaminesandneuropeptideYneurotransmittersareupregulatedinhumanNAFLDandmodulatethefibrogenicfunctionofhepaticstellatecells.PLoSOne,2013,8:e72928.[69]KimNH,KimJH,KimYJ,YooHJ,KimHY,SeoJA,KimNH,ChoiKM,BaikSH,ChoiDS,KimSG.Clinicalandmetabolicfactorsassociatedwithdevelopmentandregressionofnonalcoholicfattyliverdiseaseinnonobesesubjects.LiverInt,2014,34:604-11.[70]MussoG,OlivettiC,CassaderM,GambinoR.Obstructivesleepapnea-hypopneasyndromeandnonalcoholicfattyliverdisease:emergingevidenceandmechanisms.SeminLiverDis,2012,32:49-64.[71]LiJ,ThorneLN,PunjabiNM,SunCK,SchwartzAR,SmithPL,MarinoRL,RodriguezA,HubbardWC,O'DonnellCP,PolotskyVY.Intermittenthypoxiainduceshyperlipidemiainleanmice.CircRes,2005,97:698-706.[72]NormanD,BardwellWA,ArosemenaF,NelesenR,MillsPJ,LoredoJS,LavineJE,DimsdaleJE.Serumaminotransferaselevelsareassociatedwithmarkersofhypoxiainpatientswithobstructivesleepapnea.Sleep,2008,31:121.[73]LovejoyJC,ChampagneCM,deJongeL,XieH,SmithSR.Increasedvisceralfatanddecreasedenergyexpenditureduringthemenopausaltransition.IntJObes(Lond),2008,32:949-58.[74]DemerathEW,RogersNL,ReedD,LeeM,ChohAC,SiervogelRM,ChumleaWC,TowneB,CzerwinskiSA.Significantassociationsofage,menopausalstatusandlifestylefactorswithvisceraladiposityinAfrican-AmericanandEuropean-Americanwomen.AnnHumBiol,2011,38:247-56.39 福建医科大学硕士学位论文综述阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与代谢综合征及非酒精性脂肪性肝病的相关性摘要：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructivesleepapneahypopneasyndrome,OSAHS)是一个多系统、多器官疾病。OSAHS与代谢综合征（metabolicsyndrome，MetS）在人群中的发病率很高，两者相互交叉。学者研究认为，应把两者合称为“Z”综合征，OSAHS合并MetS，不仅导致和加重呼吸衰竭，还是高血压、冠心病、糖尿病、心律失常、充血性心力衰竭、脑卒中等多种心脑血管疾病的独立危险因素。MetS是一组以胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）为病理基础的代谢异常症候群，包括肥胖、糖尿病、脂质代谢异常、高血压、高尿酸血症和痛风等。肝脏作为MetS在肝脏的表现形式之一，是OSAHS主要的靶器官之一，其病理损伤主要表现为非酒精性脂肪肝病（nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD）。研究证实，OSAHS是NAFLD发病的独立危险因素，且可参与NAFLD的发生发展过程。OSAHS合并NAFLD发病机制普遍认为“二次打击”学说来解释。新近研究发现，OSAHS相关的NAFLD很可能是由“多重打击”导致，包括新近发现的内质网应激、肝星状细胞活化等恶性因素。本文就OSAHS与MetS及NAFLD相关性及可能的机制作一综述。关键词：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；代谢综合征；非酒精性脂肪性肝病；机制阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructivesleepapneahypopneasyndrome,OSAHS)与代谢综合征（metabolicsyndrome，MetS）在人群中的发病率很高，两者症状相互交叉，有学者认为OSAHS是MetS的一种表现，亦有学者研究认为，应把两者合称为“Z”综合征，OSAHS合并MetS，不仅导致和加重呼吸衰竭，还是高血压、冠心病、糖尿病、心律失常、充血性心力衰竭、脑卒中等多种心脑血管疾病的独立危险因素。MetS是一组以胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）为病理基础的代谢异常症候群，包括肥胖、糖尿病、脂质代谢异常、高血压、高尿酸[1]血症和痛风等。MetS的诊断基于NCEPATPIII标准描述，至少需满足以下三项40 福建医科大学硕士学位论文紊乱：1）腰围≥90cm（男性）和≥80cm（女性）;2）血清甘油三酯≥1.7mmol/L或治疗影响血脂药物;3）高密度脂蛋白<40mg/dl（男性）和<50mg/dl（女性）或使用治疗低HDL药物的;4）动脉血压≥130（收缩压）或≥85mmHg（舒张压）（连续两次测量取平均值）或使用抗高血压药物的;5）空腹血糖≥5.6mmol/L或正使用降糖尿病药物的。1定义及流行病学1.1OSAHS是临床常见病OSAHS主要表现为睡眠时打鼾并伴有呼吸暂停和呼吸表浅，夜间反复发生低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱，导致白天嗜睡、心脑肺血管并发症乃至多脏[2]器损害，严重影响患者的生活质量和寿命。在普通人群中的患病率高达[3]23.4-49.7％.由于其较高的患病率和多器官及多系统损伤，关于OSAHS的研究正成为当今医学界的热点。多项临床和流行病学研究均表明OSAS与代谢综合征相关，[4,5]后者包括肥胖、胰岛素抵抗、高血压和高脂血症。最近的研究表明，OSAHS也与[6]非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis,NASH)相关。2、OSAHS与MetS2.1、OSAHS与MetS共同的病理特征，[7]两者相互促进，相互影响。Coughlin等对61例男性OSA患者进行研究，发现正常对照组MS的患病率仅为35%，OSA患者组MetS的患病率却高达87%，并认为OSA[8]与MetS独立相关。另外，国内张希龙等发现老年患者中两者的并存率高达28%，且MetS患病率与OSA严重程度相关。两者重叠将推动多种疾病的发生和发展。2.2、OSA与肥胖OSA与肥胖有很大的关联性，同时肥胖又是OSA的特征之一。研究显示40%的肥[9]胖人群合并OSAHS，而在OSAHS中有70%合并肥胖。有文献报道OSAHS组患者的腰围、臀围和腰臀较对照组显著增加，提示OSAHS患者易于存在体内脂肪分布异常，如腹型肥胖，该异常可能与增高的MetS发病率有关。肥胖患者易合并OSAHS的机制是多方面的，首先在结构上，内脏脂肪的蓄积和颈围的增粗减少了咽部气道的横截面积，削弱了咽部肌肉的支撑力，增加吸气做功；同时肥胖引起神经内分泌的改变[10]及炎症细胞因素都会对MetS和睡眠结构产生影响。瘦素是由肥胖基因编码，脂肪细胞分泌的一种内源性激素，具有调节体重和脂肪分布的作用。瘦素水平增加41 福建医科大学硕士学位论文及存在瘦素抵抗是肥胖发生的重要原因，而国内外许多研究提示：OSAS患者体内瘦素水平明显增加。细胞型脂肪酸结合蛋白与脂解率及脂代谢紊乱、脂肪的异常[11]堆积有很大关联，Xu等研究指出血清细胞型脂肪酸结合蛋白水平与氧饱和度及最低血氧饱和度的持续时间均呈显著正相关。抵抗素在小鼠的脑（下丘脑和皮层）和垂体中也有表达，因下丘脑是饮食调节的中枢，故抵抗素参与了下丘脑的饮食调节，影响了肥胖的发生。而很多研究显示OSAHS患者的抵抗素明显升高。动物实验提示，OSA也能通过氧应激、反复觉醒诱导的炎症反应和上调的交感神经、下丘[12]脑垂体原肾上腺轴兴奋性，经多种途径诱导加重肥胖2.3非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)是一种与IR和遗传易感密切相关的代谢应激肝脏损伤。NAFLD是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，其疾病谱包[13]括单纯性脂肪肝、NASH、肝硬化、肝细胞癌。普通成人NAFLD患病率为20％-33％，[5,14]其中NASH和肝硬化分别占10％-20％和2％-3％。肥胖症患者NAFL、NASH、肝硬化患病率分别为60％-90％、20％-25％、2％-8％，2型糖尿病和高脂血症患者NAFLD[5,14,15]患病率分别为28％-55％和27％-92％。3、OSAHS与NAFLD相关性损伤3.1.肥胖是OSAS及NAFLD的重要危险因素3.1.1OSAS与肥胖的关系众所周知，在发达国家，肥胖群体所占比例较高，脂肪肝呈高流行状态，久坐的生活方式加上高卡路里的饮食习惯易导致肥胖，而OSAS与肥胖的密切关系已[16]得到证实：在美国，肥胖人群的OSAHS患病率高达40%-60%，而另一项调查研究[17]则预计，约70%的OSAS病人是肥胖的，患有OSA的肥胖患者比起那些有着相同[18]体重指数而未患OSA的人，有更多的内脏脂肪沉积。Vgontzas等人的研究表明，[19]在肥胖患者，腰围比体重指数能更好的预测是否存在睡眠相关的呼吸疾患。OSAS最重要的病理生理机制是咽部开放口径变窄导致睡眠时反复上呼吸道阻塞，而颈[20]部脂肪堆积可以诱导气道塌陷。这些研究表明，肥胖是导致OSAS的重要危险因子，脂肪沉积的部位比脂肪沉积的数量在影响疾病发生发展方面所具有的意义更大，特别是腰围增粗的内脏性肥胖，可加重OSAS的发生发展。42 福建医科大学硕士学位论文3.1.2NAFLD与肥胖的关系国内研究发现，当BMI＞24时，脂肪肝的发生率是20.9%，BMI＞26时，脂[21]肪肝的发生率增加到42.9%，而当BMI＞28时，脂肪肝的发生率是90-100%，[22]肥胖患者中单纯性肝脂肪变性达到60%，NASH占20%-25%,这提示肥胖是多数脂肪肝的主要危险因素。单纯性肝脂肪变性是NAFLD疾病谱的一种，也是最早出现的肝损害形式，随之在其它各种因素的作用下逐渐发展为非酒精性脂肪性肝炎及肝硬化甚至肝细胞癌。有报道显示，体重减轻可增加胰岛素的敏感性和降低血胰[23]岛素浓度，这表明肥胖可降低胰岛素的敏感性，引起胰岛素抵抗。肥胖者肝细[24]胞脂质堆积，肝细胞代偿性增强脂肪酸B氧化过程，以清除沉积的脂质，而Koves等人发现，脂肪酸B氧化增强可导致胰岛素抵抗。胰岛素抵抗可引起脂质合成增加，形成恶性循环，并最终导致肝脂肪变性。3.2以人群为基础的临床证据[25]Tanne等观察163例无嗜酒史的OSAHS病人的肝功能情况，发现重度OSAHS（睡眠呼吸暂停低通气指数＞50次/h）是独立于年龄、体重指数（bodymassindex,BMI）之外的肝酶升高一个危险因素，从肝酶升高的部分病人中获得的肝病理组织分析显示，重度OSAHS与相对严重的肝病理组织损伤比如脂肪化、小叶坏死、纤维化具有相关性。针对85例接受减肥手术的病人研究显示，51％的病人合并有OSAHS，和不合并OSAHS的病人相比，OSAHS人群中丙氨酸氨基转移酶（alamineaminotransferase,ALT）增高的比例更高，多元回归分析后，OSAHS与ALT升高仍具有显著性相关，病理研究显示，与单纯炎症组相比，肝病理组织显示炎症合并[26][27]纤维化组OSAHS患病率呈现更高的趋势。其他学者也发现合并OSAHS的肥胖人[23]群转氨酶水平高于不合并OSAHS的肥胖人群。Norman等对109例合并OSAHS病人进行研究，发现缺氧指标（最低SaO2、％T＜90）和血清ALT、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartateaminotransferase,AST）具有显著性相关，多元线性回归分析显示，缺氧指标比代谢综合征相关指标能更好地预测血清转氨酶水平。在最近的一[6]项针对101例肥胖病人的研究中，Aron-Wisnewsky等发现氧减饱和度指数（oxygendesaturationindex,ODI）最高组的病人中，NAFLD相关损伤（肝细胞气球样变、肝小叶炎症）、NAFLD活动性评分(NAFLDactivityscore,NAS)、纤维化均更加严重（P值均＜0.001），并且夜间ODI与肝损伤呈剂量-效应依赖关系。43 福建医科大学硕士学位论文3.3以动物模型为基础的证据[28]Savransky等将常规喂养的15只C57BL/6J瘦鼠暴露于CIH，而配对的15只瘦鼠设为对照组，经过12周后，他们发现CIH组ALT水平2倍升高，反应肝脏脂质过氧化的指标肝组织裂解液MDA/FFA及氧化应激指标肝组织胞核中活化核因子-κB均比对照组高（分别为P＜0.01以及P＜0.05）。相同的研究者在饮食诱导肥胖（diet-inducedobese,DIO）模型鼠中进行重复的试验，经过6个月后，两组肥胖鼠均出现肝脂肪变性，然而对照组并没有出现明显肝脏炎症或者氧化应激，CIH[29]组却发现肝小叶炎症及纤维化，并且ALT水平4倍升高。其他的动物研究也表明[30]CIH能加重DIO鼠胰岛素抵抗，并诱导脂肪性肝炎。国内的研究者在这方面进行的相关研究也显示在高脂饮食合并间歇性缺氧（intermittenthypoxia,IH）的情况下，肝功能损伤、肝病理组织学及超微结构方面的表现均比单纯高脂饮食的情况下更加严重。而且这种损伤主要表现为NAFLD特征，并随着暴露时间的增加，[31]肝脏损伤越严重。3.4OSAHS治疗对NAFLD相关性损伤影响研究的证据在一项关于40例合并OSAHS肥胖者的研究中，其中14例血清转氨酶升高，Chin[32]等观察到经过一个晚上的持续气道正压通气治疗(continuouspositiveairwaypressure,CPAP)后，转氨酶水平下降，并且在其后的6个月随访中发现肝酶改善[33]效应持续存在。Kheirandish-Gozal等观察到合并NAFLD(转氨酶水平升高)的肥胖未成年人OSAHS患病率比不合并NAFLD的肥胖未成年人高，在这个研究中，经过对OSAHS治疗（扁桃体摘除术或者CPAP治疗）后，76％的未成年人肝酶得到改善。另一个前瞻性队列研究显示，在BMI及甘油三酯相匹配的情况下，中重度OSAHS组肝衰减指数比轻度OSAHS组更严重。其中，肝衰减指数严重（≤-10）的病人，经过2-3年的治疗后，依从CPAP治疗的病人肝脂肪化得到显著性改善，而不依从CPAP[34]治疗的病人则无显著性改善。然而，在一个随机对照试验中，Kohler等[24]发现CPAP治疗组在经过CPAP治疗后肝酶改善方面和对照组没有显著性差异，研究者在讨论中分析不排除对照组存在安慰剂效应。就目前研究证据显示，治疗OSAHS能否改善NAFLD尚需大样本随机对照多中心研究及基础研究以证实。44 福建医科大学硕士学位论文4、OSAHS相关NAFLD的可能机制4.1“二次打击”学说4.1.1第一次打击引起IR及脂质代谢紊乱4.1.1.1.OSAH与IRIR是指机体组织或器官对内源性或外源性胰岛素的敏感性或反应性降低，使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性分泌过多的胰岛素从而引起高胰岛素血症及高血糖等症状。[35]大量临床观察性研究表明，OSAS患者可出现胰岛素抵抗。OtakeK等人对679例OSAS患者进行检测，研究发现，62.4%患者伴有糖尿病和糖耐量异常，重度[15]OSAS组的患者较对照组患者而言，胰岛素抵抗现象更普遍。Ip[34]等人发现，[36]OSA与胰岛素抵抗呈独立相关性。在Punjabi等人的研究中证实呼吸暂停低通[37]气指数越高，胰岛素抵抗程度越重，且这一效应独立于肥胖，Polotsky等人进行的动物实验也证实了CIH可促进胰岛素抵抗形成。在持续正压通气（ContinuousPositiveAirwayPressure，CPAP）治疗后，OSAS患者在体重指数无改变的情况[38][39]下，IR明显改善。Louis等对健康志愿者进行研究显示，间歇缺氧可使无肥胖[40]人群产生胰岛素抵抗，Liyori等人在瘦型鼠CIH模型中亦证实这一点。所有这些研究均表明，OSAS引起的CIH与胰岛素抵抗有直接的相关性。4.1.1.2OSAH与脂质代谢紊乱脂质代谢紊乱是引起肝细胞内脂肪堆积的重要机制，多种机制均可引起肝细胞内脂肪堆积。OSAH以慢性间歇低氧（CIH）为主要改变，许多研究表明慢性间歇[41]低氧是多种病理过程的关键因素，如高脂血症、系统性炎症和氧化应激。Börgel[42]等人证实CPAP治疗可使病人的血脂异常得到明显改善。CIH直接引起脂质合成增加。一项临床观察性研究显示，氧减饱和指数是高[6]甘油三酯血症的独立危险因素。在另一项动物实验中，给予瘦型鼠常规饮食并将其置于慢性间歇低氧的环境中，一段时间后该组老鼠肝细胞内脂质含量相对于对[43]照组大鼠而言明显增加，且差异有统计学意义。在这一实验中，大鼠未受到肥胖这一潜在因素的影响，这表明肝细胞内脂质含量的增加可能是由于内源性合成增加。事实上，有其它一些实验都观察到了一个共同现象，慢性间歇低氧可诱导固醇调节元件结合蛋白-1c(sterol-regulatoryelementbindingprotein-1c,45 福建医科大学硕士学位论文SREBP-1c)及其靶基因硬脂酰辅酶A去饱和酶1（stearoylcoenzymeA[44]desaturase-1）的表达并伴随着血脂异常，而SREBP-1c可以激活脂质合成基因[45]的表达。低氧诱导因子（hypoxia-induciblefactors,HIFs），是细胞适应低[46]氧、调节氧稳态的核心调节因子，包括HIF-1、HIF-2、HIF-3。Li等证实，CIH可诱导表达依赖低氧诱导因子-1ɑ（hypoxia-induciblefactor-1ɑ，HIF-1ɑ），后者通过SREBP-1上调SCD-1表达，加速游离脂肪酸的合成，从而增加脂质在肝脏[47]内的沉积[45]。Rankin等也发现，CIH可诱导（hypoxia-induciblefactor-2ɑ，HIF-2ɑ）激活，并通过上调脂肪分化相关蛋白（adiposedifferentiation-relatedprotein,ADFP）表达，增加脂质蓄存能力。虽然CIH诱导脂质合成增加已被证实，但现有的大量实验研究仍未完全阐明CIH上调脂质合成的具体分子机制。CIH引起IR，进而引起脂质合成增加。胰岛素抵抗可诱导外周脂肪组织激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitivelipase,HSL）活性增高，引起脂解作用增强，[48]使得大量的游离脂肪酸释放并进入肝脏，在肝脏内沉积。慢性间歇低氧可引起胰岛素抵抗这一现象已被证实，而胰岛素抵抗的存在使得机体代偿性分泌过多胰[49]岛素导致高胰岛素血症，ShimomuraI等人在实验中发现胰岛素可刺激肝细胞SREBP-1c的转录进而增加脂质的生物合成。胰岛素抵抗常引起人体血糖升高，是[50]二型糖尿病的关键发病机制。Guillet-Deniau等人的研究显示，升高的血糖水平可诱导SREBP-1c的表达且这一作用独立于胰岛素的作用。与此同时，升高的血糖可以活化碳水化合物反应元件结合蛋白(carbohydrateresponsiveelementbindingprotein,ChREBP)，ChREBP可促进葡萄糖转化为游离脂肪酸。SREBP-1c可激活乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoAcarboxylase,ACC),进而产生丙二酰CoA，这一游离脂肪酸合成的中间产物可抑制肉碱脂酰转移酶-1（carnitinepalmitoyltransferase-1,CPT-1）,导致脂酰辅酶A无法转运进入线粒体进行β氧化[51]。而另一项观察性研究显示，OSAS病人的肝细胞内SCD-1的表达量与其自身的氧减指数（oxygendesaturationindex,ODI）紧密相关[52]，这表明慢性间歇低氧可以直接诱导SCD-1。然而，所有这些研究均未阐明CIH诱导脂质合成基因表达增加的机制。4.2.1第二次打击引起氧化应激及炎症反应。4.2.1.1OSAH与氧化应激46 福建医科大学硕士学位论文氧化应激（OxidativeStress，OS）是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)产生过多，氧化程度超出抗氧化物的清除能力，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤[53]。OSAS特征性的病理生理学改变是间歇性低氧（intermittenthypoxia,IH），指低氧和复氧过程交替出现，临床上可根据呼吸暂停低通气指数(AHI)将OSAS分为轻、中、重度。OSAH引起氧化性物质产生增加。Dyugovskaya[54]等人的研究显示，频繁的低氧和复氧交替，使得机体产生大量的活性氧自由基（reactiveoxygenspecies，ROS），当机体的抗氧化系统不能清除活性氧自由基时，便会发生氧化应激，Zhan[55]等人构建的CIH动物模型也证实了这一现象。尽管现有的文献资料提示OSAHS与NAFLD密切相关，但缺乏大规模流行病学资料，因此有必要对OSAHS及NAFLD相关性开展大规模流行病学调查。以便更深入了解OSAS合并NAFLD的发病机制及可能治疗思路，为防治OSAHS系统损害开辟新的策略。47 福建医科大学硕士学位论文参考文献[1]DragerLF,LopesHF,Maki-NunesC,TrombettaIC,Toschi-DiasE,AlvesMJ,FragaRF,JunJC,NegraoCE,KriegerEM,PolotskyVY,Lorenzi-FilhoG.Theimpactofobstructivesleepapneaonmetabolicandinflammatorymarkersinconsecutivepatientswithmetabolicsyndrome.PLoSOne,2010,5:12065.[2]中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组．阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（２０１１年修订版）.中华结核和呼吸杂志,2012,35:9-12.[3]HeinzerR,VatS,Marques-VidalP,Marti-SolerH,AndriesD,TobbackN,MooserV,PreisigM,MalhotraA,WaeberG,VollenweiderP,TaftiM,Haba-RubioJ.Prevalenceofsleep-disorderedbreathinginthegeneralpopulation:theHypnoLausstudy.LancetRespirMed,2015,3:310-318.[4]BonsignoreMR,EsquinasC,BarceloA,Sanchez-de-la-TorreM,PaternoA,Duran-CantollaJ,MarinJM,BarbeF.Metabolicsyndrome,insulinresistanceandsleepinessinreal-lifeobstructivesleepapnoea.EurRespirJ,2012,39:1136-1143.[5]KonoM,TatsumiK,SaibaraT,NakamuraA,TanabeN,TakiguchiY,KuriyamaT.Obstructivesleepapneasyndromeisassociatedwithsomecomponentsofmetabolicsyndrome.Chest,2007,131:1387-1392.[6]Aron-WisnewskyJ,MinvilleC,TordjmanJ,LevyP,BouillotJL,BasdevantA,BedossaP,ClementK,PepinJL.Chronicintermittenthypoxiaisamajortriggerfornon-alcoholicfattyliverdiseaseinmorbidobese.JHepatol,2012,56:225-233.[7]CoughlinSR,MawdsleyL,MugarzaJA,CalverleyPM,WildingJP.Obstructivesleepapnoeaisindependentlyassociatedwithanincreasedprevalenceofmetabolicsyndrome.EurHeartJ,2004,25:735-741.[8]张希龙,殷凯生,胡玲,贾恩志.阻塞性睡眠呼吸暂停与代谢综合征相关机制的探讨.实用老年医学,2004,18:246-249.[9]Jean-LouisG,ZiziF,ClarkLT,BrownCD,McFarlaneSI.Obstructivesleepapneaandcardiovasculardisease:roleofthemetabolicsyndromeanditscomponents.JClinSleepMed,2008,4:261-272.[10]NockNL,LiL,LarkinEK,PatelSR,RedlineS.Empiricalevidencefor“syndromeZ”:ahierarchical5-factormodelofthemetabolicsyndromeincorporatingsleepdisturbancemeasures.Sleep,2009,32:615-622[11]XuA,WangY,XuJY,StejskalD,TamS,ZhangJ,WatNMS,WongWK,LamKSL.Adipocytefattyacid–bindingproteinisaplasmabiomarkercloselyassociatedwithobesityandmetabolicsyndrome.Clinicalchemistry,2006,52:405-413[12]TentolourisN,LiatisS,KatsilambrosN.Sympatheticsystemactivityinobesityandmetabolicsyndrome.AnnalsoftheNewYorkAcademyofSciences,2006,1083:129-152.[13]MarchesiniG,BugianesiE,ForlaniG,CerrelliF,LenziM,ManiniR,NataleS,VanniE,VillanovaN,MelchiondaN,RizzettoM.Nonalcoholicfattyliver,steatohepatitis,andthemetabolicsyndrome.Hepatology,2003,37:917-923.[14]MishraP,NugentC,AfendyA,BaiC,BhatiaP,AfendyM,FangY,ElarinyH,GoodmanZ,YounossiZM.Apnoeic-hypopnoeicepisodesduringobstructivesleepapnoeaareassociatedwithhistologicalnonalcoholicsteatohepatitis.LiverInt,2008,28:1080-1086.[15]MaryS.M.IP,BingL,MatthewM.T.,WahKL,KennethW.T.T,LKSL.ObstructiveSleepApneaIsIndependentlyAssociatedwithInsulinResistance.AmJRespirCritCareMed,2002,165:670-676.48 福建医科大学硕士学位论文[16]YoungT,PaltaM,DempseyJ,SkatrudJ,WeberS,BadrS.Theoccurrenceofsleep-disorderedbreathingamongmiddle-agedadults.NewEnglandJournalofMedicine,1993,328:1230-1235[17]GamiAS,CaplesSM,SomersVK.Obesityandobstructivesleepapnea.EndocrinolMetabClinNorthAm,2003,32:869-894.[18]VgontzasAN.Doesobesityplayamajorroleinthepathogenesisofsleepapnoeaanditsassociatedmanifestationsviainflammation,visceraladiposity,andinsulinresistance?ArchPhysiolBiochem,2008,114:211-223.[19]BusettoL,SergiG.Visceralfatandrespiratorycomplications.DiabetesObesityandMetabolism,2005,7:301-306[20]HoffsteinV,MateikaS.Differencesinabdominalandneckcircumferencesinpatientswithandwithoutobstructivesleepapnoea.EuropeanRespiratoryJournal,1992,5:377-381.[21]辛永宁,宣世英.非酒精性脂肪肝影响因素研究进展.中国误诊学杂志,2007,7:3462-3464.[22]高鑫.非酒精性脂肪性肝病与代谢综合征.中国实用内科杂志,2011,31:664-667.[23]NormanD,BardwellWA,ArosemenaF,NelesenR,MillsPJ,LoredoJS,LavineJE,DimsdaleJE.Serumaminotransferaselevelsareassociatedwithmarkersofhypoxiainpatientswithobstructivesleepapnea.Sleep,2008,31:121.[24]KovesTR,UssherJR,NolandRC,SlentzD,MosedaleM,IlkayevaO,BainJ,StevensR,DyckJRB,NewgardCB.Mitochondrialoverloadandincompletefattyacidoxidationcontributetoskeletalmuscleinsulinresistance.Cellmetabolism,2008,7:45-56[25]TanneF,GagnadouxF,ChazouilleresO,FleuryB,WendumD,LasnierE,LebeauB,PouponR,SerfatyL.Chronicliverinjuryduringobstructivesleepapnea.Hepatology,2005,41:1290-1296.[26]KallwitzER,HerdegenJ,MaduraJ,JakateS,CotlerSJ.Liverenzymesandhistologyinobesepatientswithobstructivesleepapnea.Journalofclinicalgastroenterology,2007,41:918-921[27]Jouët;P,Sabaté;J-M,Maillard;D,Msika;S,Mechler;C,Ledoux;S,Harnois;F,CoffinB.RelationshipbetweenObstructiveSleepApneaandLiverAbnormalitiesinMorbidlyObesePatients:AProspectiveStudy.ObesitySurgery,2007,17:478-485.[28]SavranskyV,NanayakkaraA,ViveroA,LiJ,BevansS,SmithPL,TorbensonMS,PolotskyVY.Chronicintermittenthypoxiapredisposestoliverinjury.Hepatology,2007,45:1007-1013.[29]SavranskyV,BevansS,NanayakkaraA,LiJ,SmithPL,TorbensonMS,PolotskyVY.Chronicintermittenthypoxiacauseshepatitisinamousemodelofdiet-inducedfattyliver.AmericanJournalofPhysiology-GastrointestinalandLiverPhysiology,2007,293:G871-G877[30]DragerLF,LiJ,ReinkeC,Bevans-FontiS,JunJC,PolotskyVY.Intermittenthypoxiaexacerbatesmetaboliceffectsofdiet-inducedobesity.Obesity(SilverSpring),2011,19:2167-2174.[31]FengS-z,TianJ-l,ZhangQ,WangH,SunN,ZhangY,ChenB-y.Anexperimentalresearchonchronicintermittenthypoxialeadingtoliverinjury.SleepandBreathing,2011,15:493-502[32]ChinK,NakamuraT,TakahashiK,SumiK,OgawaY,MasuzakiH,MuroS,HattoriN,MatsumotoH,NiimiA.Effectsofobstructivesleepapneasyndromeonserumaminotransferaselevelsinobesepatients.TheAmericanjournalofmedicine,2003,114:370-376[33]Kheirandish-GozalL,CapdevilaOS,KheirandishE,GozalD.Elevatedserumaminotransferaselevelsinchildrenatriskforobstructivesleepapnea.CHESTJournal,2008,133:92-99[34]ShpirerI,CopelL,BroideE,ElizurA.Continuouspositiveairwaypressureimprovessleepapneaassociatedfattyliver.Lung,2010,188:301-307[35]OtakeK,SasanabeR,HasegawaR,BannoK,HoriR,OkuraY,YamanouchiK,ShiomiT.Glucose49 福建医科大学硕士学位论文intoleranceinJapanesepatientswithobstructivesleepapnea.InternalMedicine,2009,48:1863-1868[36]PunjabiNM,SorkinJD,KatzelLI,GoldbergAP,SchwartzAR,SmithPL.Sleep-disorderedbreathingandinsulinresistanceinmiddle-agedandoverweightmen.Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine,2002,165:677-682[37]PolotskyVY,LiJ,PunjabiNM,RubinAE,SmithPL,SchwartzAR,O'DonnellCP.Intermittenthypoxiaincreasesinsulinresistanceingeneticallyobesemice.TheJournalofphysiology,2003,552:253-264[38]BrowningJD,HortonJD.Molecularmediatorsofhepaticsteatosisandliverinjury.TheJournalofclinicalinvestigation,2004,114:147-152[39]LouisM,PunjabiNM.Effectsofacuteintermittenthypoxiaonglucosemetabolisminawakehealthyvolunteers.Journalofappliedphysiology,2009,106:1538-1544[40]IiyoriN,AlonsoLC,LiJ,SandersMH,Garcia-OcanaA,O'DohertyRM,PolotskyVY,O'DonnellCP.Intermittenthypoxiacausesinsulinresistanceinleanmiceindependentofautonomicactivity.Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine,2007,175:851-857[41]DragerLF,JunJ,PolotskyVY.Obstructivesleepapneaanddyslipidemia:implicationsforatherosclerosis.Currentopinioninendocrinology,diabetes,andobesity,2010,17:161.[42]BörgelJ,SannerBM,BittlinskyA,KeskinF,BartelsNK,BuechnerN,HuesingA,RumpLC,MüggeA.Obstructivesleepapnoeaanditstherapyinfluencehigh-densitylipoproteincholesterolserumlevels.EuropeanRespiratoryJournal,2006,27:121-127.[43]LiJ,ThorneLN,PunjabiNM,SunC-K,SchwartzAR,SmithPL,MarinoRL,RodriguezA,HubbardWC,O’DonnellCP.Intermittenthypoxiainduceshyperlipidemiainleanmice.Circulationresearch,2005,97:698-706[44]LiJ,SavranskyV,NanayakkaraA,SmithPL,O'DonnellCP,PolotskyVY.Hyperlipidemiaandlipidperoxidationaredependentontheseverityofchronicintermittenthypoxia.JournalofAppliedPhysiology,2007,102:557-563[45]ShimomuraI,MatsudaM,HammerRE,BashmakovY,BrownMS,GoldsteinJL.DecreasedIRS-2andincreasedSREBP-1cleadtomixedinsulinresistanceandsensitivityinliversoflipodystrophicandob/obmice.Molecularcell,2000,6:77-86[46]TianH,McKnightSL,RussellDW.EndothelialPASdomainprotein1(EPAS1),atranscriptionfactorselectivelyexpressedinendothelialcells.Genes&development,1997,11:72-82.[47]RankinEB,RhaJ,SelakMA,UngerTL,KeithB,LiuQ,HaaseVH.Hypoxia-induciblefactor2regulateshepaticlipidmetabolism.Molecularandcellularbiology,2009,29:4527-4538[48]LafontanM,LanginD.Lipolysisandlipidmobilizationinhumanadiposetissue.Progressinlipidresearch,2009,48:275-297[49]ShimomuraI,BashmakovY,HortonJD.IncreasedlevelsofnuclearSREBP-1cassociatedwithfattyliversintwomousemodelsofdiabetesmellitus.JournalofBiologicalChemistry,1999,274:30028-30032[50]Guillet-DeniauI,PichardA-L,KonéA,EsnousC,NieruchalskiM,GirardJ,Prip-BuusC.Glucoseinducesdenovolipogenesisinratmusclesatellitecellsthroughasterol-regulatory-element-binding-protein-1c-dependentpathway.Journalofcellscience,2004,117:1937-1944[51]BörgelJ,SannerBM,BittlinskyA,KeskinF,BartelsNK,BuechnerN,HuesingA,RumpLC,MüggeA.Obstructivesleepapnoeaanditstherapyinfluencehigh-densitylipoproteincholesterolserumlevels.EuropeanRespiratoryJournal,2006,27:121-127[52]SavranskyV,JunJ,LiJ,NanayakkaraA,FontiS,MoserAB,SteeleKE,SchweitzerMA,PatilSP,50 福建医科大学硕士学位论文BhanotS.DyslipidemiaandatherosclerosisinducedbychronicintermittenthypoxiaareattenuatedbydeficiencyofstearoylcoenzymeAdesaturase.Circulationresearch,2008,103:1173-1180[53]RobertsonG,LeclercqI,FarrellGC.II.CytochromeP-450enzymesandoxidativestress.AmericanJournalofPhysiology-GastrointestinalandLiverPhysiology,2001,281:G1135-G1139[54]DyugovskayaL,LavieP,LavieL.Increasedadhesionmoleculesexpressionandproductionofreactiveoxygenspeciesinleukocytesofsleepapneapatients.Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine,2002,165:934-939[55]ZhanG,SerranoF,FenikP,HsuR,KongL,PraticoD,KlannE,VeaseySC.NADPHoxidasemediateshypersomnolenceandbrainoxidativeinjuryinamurinemodelofsleepapnea.Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine,2005,172:921-92951 福建医科大学硕士学位论文致谢本研究及学位论文是在我的导师林其昌教授的悉心指导下完成。非常有幸师从于林其昌教授，他学识渊博、治学严谨、精益求精、平易近人，是我永远学习的榜样。衷心感谢林老师两年多来在工作、学习、生活上对我的关心。感谢福建医科大学附属第一医院呼吸内科的全体医护人员，给予我学习上的帮助和鼓励。感谢所有关心、帮助我的老师和同学们以及亲爱的师兄、师姐、师弟、师妹们，谨致以我最诚挚的谢意!感谢我的家人对我的工作、学习上的理解和支持以及生活上无微不至的关心和照顾，你们的支持和期盼是我前进的动力。52 福建医科大学硕士学位论文在校期间获奖及科研成果1、QiJC,HuangJC,LinQC,etal.Relationshipbetweenobstructivesleepapneaandnonalcoholicfattyliverdiseaseinnonobeseadults[J].SleepandBreathing,2016May;20(2):529-35.（IF：2.489）.第一作者2、ChenGP,QiJC,WangBY,etal.Applicabilityofvisceraladiposityindexinpredictingmetabolicsyndromeinadultswithobstructivesleepapnea:across-sectionalstudy[J].BMCpulmonarymedicine,2016,16(1):1.（IF：2.402）.共同第一作者.3、齐家超,林其昌,林新,等.睡眠呼吸暂停患者内脏脂肪指数与转氨酶水平及非酒精性脂肪肝发生的相关性[J].中华医学杂志，2015,95(42),3420-3423，第一作者。4、2013-2014学年硕士生国家奖学金；2014-2015学年协和特别奖学金；5、2012-2013学年福建省级优秀学生干部；2014-2015学年校级优秀研究生干部；6、2014-2015学年校第三届“榜样的力量”征文大赛二等奖，2016年度优秀毕业生。53
此文档下载收益归作者所有
