影响保乳手术切缘状态的临床病理因素多因素分析

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＾户函法科ＧｕａｎｇｘｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ学号：２０１０７０１１４硕士学位论文影响保乳手术切缘状态的临床病理因素多因素分析唐朝易导师姓名：曾健专业名称：胃肠腺体外科申请学位类型：专业学位答辩委员会主席：刘天奇答辩委员会委员：韦建宝李新宁黄海蔡小勇二〇一七年五月 原创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行。据我所知的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含未获得广西医科大学或其他教育一机构的学位或证书使用过的材料。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名爲签字曰期：户年／月曰）Ｉ学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解广西医科大学有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权广西医科大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索、、，可以采用影印缩印或扫描等复制手段保存。同时授权中国学术期刊汇编学位论文（光盘版）电子杂志《全社将本学位论文收录到中国优秀博硕士学位论文文数据》通过网向社会公（库络众提供信息服务。保密的学位论并文密后书）在解适用本授权１：：学位论文作者签名导签字师乙曰曰签曰，曰：签字期＞年Ａ月字期年厶月＜＾ 个人简历基本情况姓名：唐朝易性别：男民族：汉出生年月：1993年1月籍贯：湖北石首政治面貌：中共团员学习工作经历起止时间所在院校或单位学历学位2010.9-2015.6广西医科大学本科/学士2015.8-2017.6广西医科大学第一附属医院硕士研究生/硕士研究生期间临床工作经历起止时间单位职称2015.8-2017.6广西医科大学第一附属医院研究生实习 目录英文缩略词表..............................................................................................1中文摘要......................................................................................................2英文摘要......................................................................................................4前言..............................................................................................................6材料与方法..................................................................................................8结果............................................................................................................17讨论............................................................................................................24结论............................................................................................................30参考文献....................................................................................................31综述............................................................................................................36参考文献....................................................................................................44致谢............................................................................................................48 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文英文缩略词表英文缩写英文全称中文全称EREstrogenreceptor雌激素受体PRProgesteronereceptor孕激素受体HER-2Humanepidermalgrowthfactor人表皮生长因子受体-2receptor-2Ki-67Cellnucleusgenerationantigen细胞核增殖抗原BCSBreast-conservingsurgery保乳手术DCISductalcarcinomainsitu导管内癌LVILymphaticvesselinvasion淋巴脉管浸润EICExtensiveintraductalcomponent广泛导管内癌成分LRLocalrecurrence局部复发DFSDistancefreesurvive无远处复发生存CSMCavityshavedmargins残腔边缘评估法OPSOncolplasticsurgery保乳整形术LMLumpectomymargins肿物切缘评估法FSHFolliclestimulatingHormone卵泡刺激素1 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文影响保乳手术切缘状态的临床病理因素多因素分析摘要目的：保乳治疗已成为早期乳腺癌的标准治疗方式之一。保证手术切缘阴性可显著降低局部复发，当切缘阳性时往往需要再次手术达到充分切缘，再次手术延长了手术时间、增加住院费用及病人痛苦。本研究目的是评估病人、肿瘤及诊疗因素与首次切除切缘阳性率的关联，为乳腺癌保乳手术决策提供帮助。材料和方法：本研究共纳入312例于2012年8月至2016年8月于广西医科大学第一附属医院行保乳手术的早期乳腺癌病人，采用SPSS19.0软件行卡方检验及二元逻辑回归分析如下因素与切缘阳性的关联：患者年龄、绝经状态、乳腺密度、有无术前MRI检查、微小钙化、蟹足肿样外观、活检方式、活检与保乳手术时间间隔、肿瘤的ER、PR、Ki-67、HER-2、P16、P53表达情况，有无DCIS成分、脉管淋巴浸润（LVI）、组织学分级、肿瘤大小、淋巴结状态、肿瘤方位、切缘取材方式及手术方式。结果：本研究纳入的312个病例中共有55例切缘阳性，阳性率17.6%。在单因素分析中，如下因素与切缘阳性率相关联：Ki-67（P=0.021）、LVI（P=0.048）、有无导管内癌成分（P=0.012）及手术方式（P=0.004）。在多因素分析中：高ki-67表达（OR=0.398，95%CI（0.204-0.777））及保乳整形手术（OR=0.650,95%CI（0.452-0.933））是切缘阳性的保护因素。结论：肿瘤相关因素与诊疗方式与切缘阳性率有关，肿瘤组织的ki-67低表达、LVI、含DCIS成分会增加保乳手术首次切缘阳性率，而实施保乳整形手术可以降低首次切缘阳性率。2 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文关键词：保乳手术、切缘状态、肿瘤特征、保乳整形3 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文MULTIVARIATEANALYSISOFCLINICOPATHOLOGYFACTORSASSOCIATEDWITHMARGINSSTATUSINBREAST-CONSERVINGSUEGERYABSTRACTBackground：Breast-conservingsurgeryisthestandardsurgicalapproachforthepatientsconfirmedearlybreastcancer.Clearmarginisabtainedtominimizetheriskoflocalrecurrence.Re-excisionshouldbeadoptedtogetclearmarginwhenmalignantcellpresentininitialsurgerymarginsanditsconsequentimpactuponcosmesis,economiccosts,patientdissatisfaction.Thepurposeofthisstudyisrevealingtherelationshipbetweenclinicopathologyfactorsandmarginstatus，andweexpecttooffersomesuggestionforbreast-conservingsurgerythoughthisstudy.MaterialsandMethods：Thisisaretrospectivereviewof312patientsundergoingbreast-conservingsurgeryinguangximedicaluniversityNO1affiliatedhospital.T-test、Chisquaretest、Bivariatelogisticregressionanalysiswasusedtoelevateifsomeclinicopathologyinfluencedthemarginstatus.Results：55patients(17.6%)hadinvolvedmargin.TheexpressionofKi-67（P=0.021）、LVI（P=0.048）、thecomponentofDCIS（P=0.012）andoperation4 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文（P=0.004）wereassociatiedwithinvolvedmargins。Multivariateanalysis：highexpressionofki-67（OR=0.398，95%C（I0.204-0.777））andOncolplasticsurgery（OR=0.650,95%CI（0.452-0.933））weretheprotectriskforinvolvedmargin.Conclusion：Thecharacteroftumor、operationwereassociatedwithsurgerymarginsstatus,.thelowexpressionofKi-67、LVI、thecomponentofDCISwillraisetherateofpositivemargins,andtheapplicationofOncolplasticsurgerywillreducetherateofpositivemargins.KEYWORDS:breastconservingsurgery,marginsstatus,tumorcharacter,oncoplasticsurgery5 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文前言乳腺癌是全球发病率第二的恶性肿瘤，全球乳腺癌每年发病138万人，仅次于肺癌160万人，不论在发达国家还是发展中国家，乳腺癌已成女性发病率和死亡率最高的疾病，其中有一半新发乳腺癌病例在发展中国家，[1]有60%的死亡病例位于发展中国家。据美国癌症协会（AmericanCancerSociety）2017年发表的美国肿瘤统计数据：女性乳腺癌每年发病25.3万[2]人，占女性恶性肿瘤发病人数的30%,据中国国家癌症中心数据：我国每[3]年乳癌发病人数27.9万人。我国乳腺癌发病率约为美国的1/4，但我国乳腺癌发病率逐年增高，且我国乳癌患者发病年龄较美国患者更年青。乳腺癌是起源于终末导管小叶单位的恶性肿瘤，其发病因素可归为遗传类因素和非遗传类因素，遗传类因素包括乳腺癌易感基因BRCA1、BRCA2、TP53及PTEN等基因，非遗传因数则包括年龄、种族、地域、月经、妊娠、哺乳及体内激素水平。随着乳腺癌筛查的普及，乳腺癌诊断时的分期及预后较前更好，乳腺癌患者的生活质量的提高成为影响治疗决策的重要因素。乳腺癌的手术治疗的理念随时间推移也在发生转变，从1892年halsted发明乳癌根治术，到现在保乳术，乳腺癌的手术理念由最大可耐受手术治疗转变为最小而有效的观点。现在乳腺癌保乳手术结合术后放疗已成为早期乳腺癌的标准治疗，大量临床研究证明接受保乳手术+放疗的患者与全乳切除术的患者在总[4.5]生存率和无远处转移生存率无明显差别。保乳手术已广泛应用于临床，但保乳手术实施过程成功的关键在于如何将肿瘤原发灶完整的切除，换言之，如何得到阴性切缘。切缘阳性伴随着保乳术后同侧肿瘤复发的几率增加，局部复发与患者远处复发及总生存[6.7]时间缩短有关。保乳手术局部复发与患者年龄、激素受体、组织学分级、[8][9][10]淋巴结状况、有无放疗、以及切缘状态（不论是残腔切缘及肿物切缘）、6 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文[11]再次切除等因素有关。保乳治疗应在最大程度降低局部肿瘤复发的风险的同时兼顾美容效果，这就应该在切除的组织量与外观之间寻求平衡。保乳手术应当寻求切缘镜下无癌来达到最小的局部复发风险，当出现切缘阳性/接近切缘时，需再次切除直至阴性切缘，结合术后辅助放疗及系统治疗以达到最低的局部复发风险。在临床实践中，同样都是符合保乳手术条件的病人，同样的切除范围，首次切除却存在不同的切缘状态。复习文献，国外的文献报道大多数采用垂直切缘法，而且关于阴性切[12][13][14]缘的阈值不统一，大部分采用notumoronink、1mm或2mm作为安全的阴性切缘距离。国内尚无大样本量的关于保乳手术切缘状态与临床病例因素的研究，研究的范围较局限，比如国内尚无关于绝经状态、活检方式、活检与手术间隔时间、P16、P53以及手术方式、术前MRI的研究与切缘状态相关性的报道，国内研究未能详细介绍切缘取材方式以及手术方式，而且大部分报道的研究没有采用保乳整形等新技术。为了明确哪些临床病例因素导致病人的首次切缘阳性率增高，我们回顾性分析自2012年8月至2016年8月在广西医科大学第一附属医院胃肠腺体外科行保乳手术治疗的患者，分析出导致保乳手术阳性率增高的相关临床病理因素，为今后拟行保乳手术的病人提供更好的手术决策，以达到更低的首次切缘阳性率，降低再次切除率，减少病人手术时间及花费，同时以期达到更好的美容效果。7 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文材料与方法1、研究对象的来源1．1研究对象：对象来自2012年8月至2016年8月在广西医科大学第一附属医院胃肠腺体外科住院患者并行保乳手术的患者，跟入纳入和排除标准，病理采集流程图如图1。1.2纳入标准：1、术前或术中病理诊断为乳腺癌，2、评估肿物/乳房体积比例合适，拟行保乳手术3、患者有保乳意愿切愿意接受术后放疗，4、患者的住院信息、病理资料及手术记录等基本资料完整。1.3排除标准：1、Ⅳ期乳腺癌。2、新辅助化疗后病人。3、Paget病患者。4、钼靶提示广泛恶性钙化，超声提示乳腺多个成片病灶，边界不清5、MRI平扫+增强提示病灶浸润范围广。8 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文图1：病例采集流程图及患者手术情况Fig1：thefollowchartofdatacollectionandsurgicaloutcome2012年8月至2016年8月广西医科大学第一附属医院胃肠腺体外科行保乳手术共计332人排除1.新辅助化疗后手术17例2、肺癌乳腺转移1例3、paget病2例共纳入保乳手术患者312例首次切缘阴性257人，成功实首次切缘阳性55人施保乳手术未行扩大切再次切除，切缘再次切除，切缘直接行乳房全切除，共7人阴性29人阳性4人术15人第二次扩大切，切缘行全乳房切除术3人阴性1人成功实施保乳手术共计294人9 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文2、临床病例信息的采集所有病人信息来源于广西医科大学第一附属患者住院病历信息、电子影像病历查询系统。本研究收集了病人、肿瘤及诊疗方面的基本信息。2.1患者因素：年龄（≤35岁组，大于35岁）,月经状态（绝经后组、绝经前组）,钼靶乳腺密度（致密型和多量腺体型定义为高密度、少量腺体型及脂肪型定义为低密度），钼靶中有无微小钙化，超声中有无蟹足样外观。2.2肿瘤特征：肿瘤大小（≤2cm组、2-5cm组），组织学分级I级、II级、III级），淋巴结分期（I期、II期、III期），有无脉管淋巴管浸润（LVI）、有无导管内癌（DCIS）成分、ER（阳性或阴性）、PR（高表达或低表达）、HER-2（有扩增或无扩增）、Ki-67（高表达＞14%、低表达小于等于14%），P53（阳性或阴性）、P16（阳性或阴性），分子分型（luminaA、luminaB、ERRB-2、Basal-like），肿瘤方位。2.3诊疗因素：活检手术方式：（麦默通旋切活检术、粗针穿刺、局部切除活检、术中冰冻）、切缘取材方式、活检手术与根治手术间隔时间（1周内，1-2周，2-4周），手术方式（单纯保乳手术、保乳整形手术），术前MRI检查（有、无）,切缘状态（阳性、阴性）。3、本研究采用的标准3.1乳腺密度：根据2015年中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范[15],乳房腺体密度可分为四种类型，1、致密型：以腺体为主体，少量脂肪；2、多量腺体型：乳腺组织呈密度不均质增高；3、少量腺体型：乳腺组织内散在少量纤维腺体。4、脂肪型：乳腺组织几乎完全被脂肪组织替代。本研究致密型乳腺及多量腺体型乳腺定义为高密度乳腺，少量腺体型及脂肪型乳房定义为低密度乳腺。3.2组织学分级：根据Elston-Ellis修订的Nottingham分级[16]：1、腺管形成：①有多数明显腺管为1分。②有中度分化腺管为2分。③细胞呈实性片状10 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文或条索状生长为3分2、细胞核大小、形态及染色质不规则：①细胞核大小、形状及染色质一致为1分。②细胞核中度不规则。③细胞核明显多形性为3分。3、染色质及核分裂相：①：0-9/10HPF为1分。②10-19/10HPF为2分。③≥20/HPF为3分。总分3-5分为组织学I级，6-7分为组织学II级，8-9分为III级。3.3淋巴结分期：按AJCC第7版乳腺癌TNM分期。pN0：组织学检查无区域淋巴结转移；pN1：1-3枚同侧腋窝淋巴结转移，和（或）经前哨淋巴结活检发现乳内淋巴结镜下转移，无临床转移征像；pN2：4-9枚同侧腋窝淋巴结转移，或是有同侧内乳淋巴结转移临床征像；pN3:≥10枚腋窝淋巴结转移，同侧锁骨上淋巴结转移或同侧锁骨下淋巴结转移，或同侧内乳淋巴结转移并至少1枚I、II级淋巴结转移，或大于等于3枚腋窝淋巴结转移，兼有无临床征象的内乳淋巴结镜下转移。本研究中不常规对内乳淋巴结及第三组淋巴结进行清扫，当临床出现锁骨上下淋巴结肿大时，一般建议行新辅助化疗，不建议先行保乳手术。故本研究用腋窝淋巴结分期替代淋巴结分期。3.4分子分型:参照2015年中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范[15]，具体分型如下：luminalA:ER(+)和（或）PR阳性且高表达，Ki-67低表达，HER-2阴性。LuminalB（HER-2阴性）:ER(+)和或PR阳性，HER-2阴性，Ki-67高表达或PR低表达。LuminalB（HER-2阳性）：ER（+）和或PR阳性，HER-2阳性，任何状态的Ki-67。ERBB2+型：HER-2阳性，ER(-)和PR（-）Basal-like型：ER（-），PR（-），HER-2阴性。3.5其他免疫组化结果判读：ER、PR、Ki-67表达的判定值采用报告阳性细胞的百分比。本研究采用14%作为判断Ki-67高低的界值；以20%作为PR表达高低的判定界值，根据Ki-67、PR进一步区分Luminal-A样和Luminal-B样(HER-2阴性)。ER/PR阳性定义：≥1%肿瘤细胞核染色[16]。11 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文3.6切缘取材：离断边缘评估法（Tangentialshavedmargin）：肿物切缘采用切缘离断取材，切取肿物上下、内外、前后六个面的组织，如果在保乳术中切除了肿瘤表面皮肤，在肿瘤深面切除至胸大肌筋膜，则只切取肿物的上下、内外四块切缘组织，使用缝线标记肿瘤方位。残腔边缘评估：采用分段残腔边缘评估法，围绕残腔使用剪刀或手术刀按时钟位点等距离切取6块组织，加或不加做乳晕下组织的活检，用缝线在乳晕组织下或12点钟方向标记定位。切取的切缘组织大小尽可能接近长1（cm）×宽（1cm）×厚（0.1-0.2cm）,切缘组织不分内外面，在获取切缘时适当避开脂肪组织，以保证术中冰冻的质量。切缘镜下可见导管内癌及浸润性癌定义为切缘阳性，切缘镜下可见不典型增生，硬化性腺病以及正常腺体组织定义为切缘阴性。所有切缘均行术中冰冻，切缘术后常规做石蜡切片检查。肿物切除后取切缘送术中冰冻，若切缘阳性，根据切缘阳性的数量及位置，结合病人术前要求，决定下一步行扩大切除或行全乳切除术。3.7手术方法：单纯保乳手术（simpleBreast-ConservingSurgery）：采用美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）推荐切口方案，当肿瘤位于乳头平面上时，沿Langer线于肿瘤表面行弧形切口，当肿瘤位于乳头平面以下时行放射状切口。术中用手指探及肿物位置及范围，肉眼观察据肿瘤边缘1-2cm切除肿瘤及少量正常乳腺组织。保乳整形术（Oncolplasticsurgery）：本研究保乳整形手术主要采用displacement技术，在肿物切除术后利用残余的腺体转位来弥补肿物切除术后乳腺局部容积缺陷，再重新分配腺瓣后对乳晕去表皮化，重新调整乳头乳晕复合体位置，来达到双乳对称。依据肿瘤的位置不同采用不同的手术切口设计，具体切口设计按BerryMG等人2009年所总结的手术方式（见图2）[17]。若肿物位于乳头上方，则采用“Ω”切口，如肿物位于乳头外侧或内侧则采用网球拍切口，如果肿物位于乳头下方，则采用倒T法、下蒂的缩乳整形、J形法或者垂直疤痕法。切除肉眼观据肿瘤边缘1cm组织，在保证美容效果的前提下可适当扩大切除范12 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文围来降低首次切缘阳性率。无论哪种手术方式，在切除肿瘤后观察残腔有无可疑癌组织，若可疑有癌组织，可适当切除。图2：BerryMG等人推荐的保乳整形手术设计[17]Fig2:DesignofbreastconservingsurgeryrecommendedbyBerryMGetal[17]13 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文图3：保乳整形手术切口设计举例图4：肿瘤标本的切除Fig3:theexampleofincisiondesigninFig4:theexcisionoftumorspecimenOncoplasticsurgery图5:切缘残腔的取材图6：切缘的编号Fig5:thecavityshavedmarginsFig6:numberthemargins图7：切除标本及切缘组织图8：乳晕去表皮化Fig7:specimenandmarginsFig8:deepithelializationofareola14 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文图9：游离腺体瓣与胸大肌筋膜表面间隙图10：游离腺体瓣及皮瓣之间间隙Fig9:dissociatetheglandflapandpectoralisFig10:dissociatetheglandflapandskinflapmajorfascia图11：患者术后外观图12:患者术后外观Fig11:cosmeticoutcomeafteroncoplasticFig12:cosmeticoutcomeafteroncoplasticsurgeysurgery3.8绝经定义绝经一般指月经永久性终止，满足一下任意一条即认为达到月经状态[15]：1、双侧卵巢切除术后2、年龄大于等于60岁3、年龄小于60岁，自然停经不小于12个月，在近一年未接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬或卵巢去势的情况下，FSH和雌二醇水平在绝经后范围内。4、年龄小于60岁正在服用三苯氧胺或托瑞米芬的的患者，FSH和雌二醇水平在绝经后范围内。反之，不满足上诉条件及围绝经期定义为未绝经。15 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文4.数据分析采用SPSS19.0(forwindows)分析切缘状态与临床病理因素之间的关系。采用卡方检验分析切缘与临床病理因素之间的关系，在单因素分析中P＜0.1的变量纳入多因素逻辑回归分析。P＜0.05被认为差异有统计学意义。16 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文结果1.切缘阳性率及保乳率本研究共纳入2012年8月至2016年8月在广西医科大学第一附属医院行保乳手术的患者312名，最小年龄21岁，最大71岁，平均年龄44.68±8.689岁，在本研究的312例患者中，切缘阳性组共55例，切缘阴性组257例，切缘阳性率17.6%。在首次切缘阳性的55例中，二次切缘阳性4例，阴性切缘29人，二次切缘阳性率12.1%（4/33），行第3次切除者1例，切缘阴性，最终保乳成功294例，保乳率为94.2%。2、入组患者的一般资料本研究纳入312例病例中，有12.8%（40/312）年龄≤35岁,有81.7%（255/312）患者处于未绝经状态，68.5%（74/108）患者乳腺密度定义为高密度,30.4%（31/102）患者乳腺钼靶出现微小钙化，58.3%(182/312)患者行术前乳腺MRI检查，84.4%(81/96)的患者超声存在蟹足样外观，75.6%（229/303）的患者ER（+），70.2%（212/302）患者PR高表达，67.4%（201/298）的患者ki-67高表达，19.2%（52/271）化患者HER-2过表达，52.5%（138/263）的患者P16表达阳性，56.4%（154/273）的患者P53表达阳性。10例患者采用离断边缘评估法，302例采用残腔切缘评估法，21.8%（68/312）例患者采用单纯保乳手术，78.2%（244/312）患者采用保乳整形手术，患者肿瘤组织学分级：I级24（11.9%）、II级131（65.2%）、III级46（22.9%）。12.6%（14/113）的患者有淋巴脉管浸润（LVI），活检手术与保乳手术之间时间间隔：50.4%（137/272）于活检后一周内完成手术，34.2%（93/272）患者于活检后1-2周内完成保乳手术，15.4%（42/272）患者于活检后2-4周内完成手术。在所有患者中，24.4%（70/286）患者为luminalA型，54.4%（155/286)的患者为luminalB型，8.0%（23/286）患者为ERRB-2型，13.3%（38/286）患者为Basal-like型。55.1%（166/301）患者肿瘤最长径小于等17 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文于2cm。表1：保乳手术病人的一般资料（N=312）Tab1：generalinformationofpatientsundergoingBCS变量分类保乳病人数年龄≤35岁40（12.8%）＞35岁272（87.2%）月经状态未绝经255（81.7%）已绝经57（18.3%）乳腺密度高密度74（68.5%）低密度34（31.5%）微小钙化有31（30.4%）无71（69.6%）术前磁共振未做130（41.7%）已做182（58.3%）蟹足样外观有81（84.4%）无15（15.6%）ER阳性229（75.6%）阴性74（24.4）不详9PR高表达212（70.2）低表达90（24.4）不详10Ki-67高表达201（67.4%）低表达97（32.6%）不详14HER-2不扩增219（80.8%）扩增52(19.2%)不详41P16阴性125（47.5%）阳性138（52.5%）不详49P53阴性119（43.6%）阳性154（56.4%）不详39病理类型浸润性导管癌212（67.9%）含导管内癌成分的癌85（27.3%）其他15（4.8%）切缘取材肿物边缘10（3.2%）18 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文残腔切缘302（96.8%）手术方式肿物扩大切55（17.6%）区段切除术13（4.2%）保乳整形术244（78.2%）组织学分级I级24（11.9%）II级131（65.2%）III级46（22.9%）不详111脉管淋巴浸润有浸润14（12.6%）无浸润97（87.4%）不详201时间间隔≤2周210（84.6%）2-4周42（15.4）不详40分子分型LuminalA70(24.4%)LuminalB155(54.4%)ERRB-223(8.0%)Basal-like38(13.3%)肿瘤大小≤2cm166（55.1%）2-5cm135（44.9%）不详11时间间隔:指患者行活检手术与患者行保乳手术之间间隔的时间长短。3、切缘状态与临床病例因素之间的关系3.1切缘状态与患者因素的关系:在患者的临床影像因素中，比较了切缘阳性组与切缘阳性组患者的年龄、月经状态、钼靶乳腺密度，结果提示，患者的临床影像因素与切缘状态无明显关联。详见表2。表2：患者的临床因素与切缘状态的关系。Tab2:theassociationbetweenpatientcharactersandmarginstatus患者临床因素例数切缘状态P值阴性（百分比）阳性（百分比）年龄0.386≤35岁4031（77.5%）9（22.5%）＞35岁272226（83.1%）46（16.9%）月经状态0.120未绝经255206（80.8%）49（19.2%）已绝经5751（89.5%）6（10.5%）乳腺密度0.39919 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文高密度7458（78.4%）16（21.6%）低密度3429(85.3%)5(14.7%)3.2患者的肿瘤因素与切缘状态的关系：在患者的肿瘤因素中，比较了切缘阳性组与切缘阳性组肿瘤的微小钙化、蟹足样外观、有无导管内癌（DCIS）成分、组织学分级、肿瘤组织内有无脉管淋巴管浸润、肿瘤大小、淋巴结分期、ER、PR、HER-2、Ki-67、P16、P53的差异，结果表明，病理类型中有导管内癌成分（P=0.012）、有脉管淋巴浸润（P=0.048）和Ki-67低表达（P=0.021）的患者切缘阳性率明显增高，而与微小钙化（P=0.068）、蟹足样外观（P=0.223）、组织学分级（P=0.315）、肿瘤大小（P=0.401）、淋巴结分期（P=0.108）、ER（P=0.710）、PR（P=0.209）、HER-2（P=0.126）、P16（P=0.095）、P53（P=0.732）、分子分型（P=0.533）与切缘状态无关。详见表3.表3：患者的肿瘤因素与切缘状态的关系。Tab3:theassociationbetweentumorcharactersandmarginstatus肿瘤因素例数切缘状态P例阴性（百分比）阳性（百分比）ER0.710阳性229190（83.0%）39（17.0%）阴性7460（81.1%）14（18.9%）PR0.209高表达212171（80.7%）41（19.3%）低表达9078（86.7%）12（13.3%）Ki-670.021低表达9773（75.3%）24（24.7%）高表达201173（86.1%）28（13.9%）HER-20.126无扩增219184（84.0%）35（16.0%）有扩增5239（75.0%）13（25.0%）LVI0.048有149（64.3%）5（35.7%）无9783（85.6%）14（14.4%）组织学分级0.315I级2419（79.2%）5（20.8%）II级131110（84.0%）21（16.0%）20 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文III级4634（73.9%）12（26.1%）DCIS成分0.012无212181（85.4%）31（14.6%）有8562（72.9%）23（27.1%）分子分型0.533LuminaA7055(78.6%)15(21.4%)LuminaB155129(83.2%)26(16.8%)ERRB-22319(82.6%)4(17.4%)Basal-like3834(89.5%)4(10.5%)肿瘤大小0.401≤2cm166139（83.7%）27（16.3%）2-5cm135108（80.0%）27（20.0%）淋巴结状态0.108无转移213181（85.0%）32（15.0%）有转移9372（77.4%）21（22.6%）微小钙化0.668有3126（83.9%）5（16.1%）无7157(80.3%)14（19.7%）蟹足样外观0.223有8165（80.2%）16（19.8%）无1514（93.3%）1（6.7%）P530.732阴性119100（84.0%）19（16.0%）阳性154127（82.5%）27（17.5%）P160.095阴性12598（78.4%）27（21.6%）阳性138119（86.2%）19（13.8%）3.3患者的手术因素与切缘状态的关系：在患者的手术因素中，比较了切缘阳性组与切缘阳性组患者的肿瘤活检方式、取材方法、保乳手术方式、活检至实施保乳手术的间隙时间及有无术前MRI。结果表明，整形保乳（P=0.004）患者切缘阳性率明显下降，而活检方式(P=0.586)、取材方法(P=0.841)与活检至实施保乳手术的间隙时间（P=0.134）切缘状态无关。详见表421 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文表4：患者的手术因素与切缘状态的关系Tab4:theassociationbetweensurgicalfactorsandmarginstatus手术因素例数切缘状态P值阴性（百分比）阳性（百分比）手术方式0.004单纯保乳术6848（70.6%）20（29.4%）保乳整形术244209（85.7%）35（14.3%）术前MRI0.530无130105（80.8%）25（19.2%）有182152（83.5%）30（16.5%）活检方式0.586麦默通旋切167135（80.8%）32（19.2%）粗针穿刺4134（82.9%）7（17.1%）切除活检7865（83.3%）13(16.7%)术中冰冻2523(92.0%)2(8.0%)取材方法0.841离断边缘法108（80.0%）2（20.0%）残腔取材法302249（82.5%）53（17.5%）间隔时间0.134≤2周230192(88.2%)38(11.8%)2-4周4231(73.8%)11(26.2%)注;间隔时间：活检与实施保乳手术的时间间隔4.多因素分析：将P＜0.1的因素纳入多因素分析，将Ki-67、导管内癌成分、手术方式、P16纳入二元logistic回归分析，使用全变量模型，只有手术方式及Ki-67与切缘阳性率有关（详见表5），将Ki-67与手术方式使用逐步回归参数检验：Ki-67和手术方式均为切缘阳性的危险因素，Ki-67高表达时切缘阳性的保护因素：OR：0.379,95%CI：0.196-0.733，在Ki-67相同的情况下，保乳整形是切缘阳性的保护因素：OR：0.650，95%CI：0.452-0.933（详见表6）。22 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文表5：将Ki-67，P16，DCIS成分，手术方式纳入多因素分析，二元Logisticanalysis全变量模型Tab5:includeKi-67.P16.thecomponentofDCISintomutivariateanalysis,bivarariatelogisticanalysisfullvariablemodel变量分类OR（95%CI）P值手术方式保乳整形VS保乳手0.641（0.444-0.927）0.018术Ki-67高表达VS低表达0.426（0.215-0.884）0.014P16阴性VS阳性0.778（0.392-1.547）0.475有无DCIS成分不含导管内癌成分1.488（0.584-3.794）0.405VS含导管内癌成分表6：Ki-67与手术方式对切缘阳性的相对危险度，二元logisticanalysis逐步回归模型Tab6:theoddratioofKi-67andsurgerymethod,bivariatelogisticalanalysisinstepregressionmodel变量OR95%CIPStep1Ki-670.3790.196-0.7330.004Step2Ki-670.3980.204-0.7770.007手术方式0.6500.452-0.9330.019在步骤1输入变量：Ki-67在步骤2输入变量：手术方式23 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文讨论1.手术切缘在保乳手术中的角色保乳手术已经是早期乳腺癌的标准手术方式。决定一个乳腺癌的患者能否行保乳手术，大多数外科医生都会考虑到两个问题：1、能否获得阴性切缘2、能否获得满意的美容效果。保乳手术切缘状态是影响患者术后同侧[9]复发的独立危险因素。切缘阳性的病人往往需要再次切除已达到充分的切缘，阳性切缘带来了手术时间及次数等增加，更差的美容效果，甚至更高[11]的局部复发率。本研究预期通过回顾性分析得出临床病理资料与切缘阳性的风险，乳腺癌保乳手术病人大部分在术前能得到病理资料，通过对术前病人的切缘阳性风险评估，在手术操作中调整手术方式及切除范围，通过多切除组织达到低阳性切缘是不可取的，有研究报道，在阴性切缘中1mm、[18]2mm与5mm的切缘宽度在局部复发是没有差异的。术前评估切缘阳性风险高的病人适当扩大切除范围，对切缘阳性风险低的病人适当缩小切除范围，达到切缘阳性率与美学效果的平衡。本研究的切缘阳性率为17.6%，与其他[11.19.20]研究报道的15.5%-23.6%一致。保乳手术切缘状态一般认为3大类因素有关：患者因素、肿瘤特征和诊疗因素。2.影响保乳手术切缘状态的临床病例因素2.1切缘状态与患者因素的关联：本研究中切缘阳性率与年龄分组（P=0.386），绝经状态（P=0.12），乳腺密度（P=0.39）无关。关于切缘状态与年龄与绝经状态的关联，目前并无一致的观点，本研究认为不同年龄患者的保乳手术切缘阳性率无明显差异，结论Lovrics等人研究一致[12]。在高密度乳腺的保乳手术中，可能存在术中单靠触诊难以确认肿物位置的情况，这样就可能造成术中肿物定位不清从而导致首次切缘阳性率升高，但本研究中乳腺密度并不影响保乳手术的切缘阳性率，可能原因如下：在乳腺癌的筛查中，由于亚洲人群乳房密度普遍较高，高密度乳房易漏诊，24 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文在我国乳腺癌的发现与活检主要依靠超声，本研究入组病例的肿物定位及大小信息主要由超声提供。本研究术前活检多采用麦默通旋切活检，术前定位活检残腔有助于术中肿瘤定位，故乳腺密度对肿物定位已经很小。此外乳腺密度还可能通过如下方面对保乳切缘阳性率产生影响。乳腺的密度对手术者判断肿物边缘有一定影响。脂肪型乳腺的血供较差，在实施保乳整形手术时易出现腺瓣缺血，因此大部分术者会减少游离腺瓣的范围，因此可能影响乳腺切除标本的容积。故在本研究中无法引起切缘阳性率的显著改变。Edwards等人的研究也得出乳腺密度与切缘状态无关[21]，与本研究一致。患者的年龄、绝经状态、乳腺密度与切缘状态的关联无统计学意义。2.2切缘状态与肿瘤特征的关联：在本回顾性研究中肿瘤的部分特征与切缘阳性存在显著相关：Ki-67（P=0.021）、LVI（P=0.048）、DCIS成分（P=0.012）。Ki-67是表达于细胞核的与细胞增殖相关的抗原，存在于除细胞周期G0期以外的所有细胞周期中，在细胞的G1、S、G2期均有表达，在M期达到高峰，在细胞完成细胞分裂后，迅速被降解，故Ki-67是肿瘤增殖的可[22]靠指标。Ki-67高表达增加了保乳手术后患者局部复发风险，但国内外尚无Ki-67与切缘状态的报道。本研究人群中Ki-67高表达率为67.4%，与国[23]内李宝江等人研究的Ki-67高表达率74%较接近。本研究者中Ki-67高表达者切缘阳性率低，可能高Ki-67表达的肿瘤增殖较快，肿瘤仅需较短的时间即可形成临床可发现的肿物。淋巴脉管浸润（LVI）的病人存在更高的切缘阳性率风险，可能淋巴脉管浸润病人肿瘤侵袭能力更强，浸润范围[12]较无淋巴脉管浸润范围大，该结果与peterJ等人报道一致。含有导管内癌成分的恶性肿瘤患者的切缘阳性率高于不含导管内癌的患者，这与导管内癌（DCIS）容易沿导管播散，造成肿瘤播散距离更远有关。Mahdi等人研究报道：单纯导管内癌及导管内癌伴浸润性导管癌在行标准的保乳术后5年局部复发率为6.9%，而单纯浸润性导管癌保乳术后五年局部复发率为25 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文[24]2.3%。该结论从侧面证明导管内癌播散范围较无DCIS的浸润性癌播散范围更广。在术前穿刺病理中含有DCIS与术后病理存在广泛导管内癌成分[25]（EIC）有关，术前病理提示有导管内癌患者应该行更加充分的影像学评[24]估，以及适当更宽的切除范围来保证较低的首次切缘阴性率。在钼靶上显示为微小钙化或沿导管走行的簇状钙化，在本研究中未能提示钼靶的微小钙化增加了切缘阳性风险，可能与钼靶存在广泛钙化的患者被医生建议行全乳房切除有关，导致纳入病人存在偏倚。肿瘤的ER、PR、HER-2、组织学分级、肿瘤大小与切缘状态无关。WooHyunJung等人研究表明：保乳手术切缘状态与ER、PR、HER-2、肿瘤大小、方位、肿瘤分级等因素的关联无统计学意义[26]。但vanDeurzen报道肿瘤直径大、组织学分级高级别、ER阳性、HER-2过表达与高的切缘阳性率有关[27]。WooHyunJung等人研究纳入了来自韩国的单中心的711病例，vanDeurzen则纳入了25315例欧洲保乳患者，两者样本量不同，而且病例分别来源于欧洲和亚洲人群。P53（P=0.732）、P16（P=0.095）表达则与切缘状态无明显关联。2.3切缘状态与诊疗因素的关联：在本研究中术前MRI（P=0.530）与切缘阴性率无明显相关，术前磁共振检查能发现超声和钼靶不能提示的病灶，能更清晰的显示出病灶的浸润范围，术前的MRI评估理论上应该能降低切缘阳性率，本研究为回顾性研究，部分术前行MRI检查发现病灶浸润广泛或为多中心乳癌的患者可能选择放弃保乳治疗，可能引起病人入组的偏倚，术前MRI的优势可能更多的体现着降低局部复发率，尤其是第二原发癌，而不是首次切缘阳性率。有研究表明低级别DCIS在钼靶显示率低于[28]MRI增强显像，故单纯依靠超声及钼靶对DCIS的评估可能不充分，在保乳手术前尽可能安排磁共振检查。在本研究中采用了四种活检方法：麦默通旋切活检术，粗针穿刺术、局部肿物切除术及术中冰冻活检。活检方式（P=0.586）与首次切缘状态无明显关联，但麦默通旋切术和局部肿物切除术能提供的组织量大，诊断更26 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文精确，甚至可在术前明确免疫组织化学染色结果，能提供更多的病理信息，有利于导管内癌和浸润性癌的鉴别诊断。粗针穿刺病理组织量小，诊断可信性低。术中冰冻活检优点是出诊断快，但同期行保乳或乳癌根治术时患者心理上难以接受，而且存在术前评估不充分的风险。局部肿物切除术虽能提供大组织量的病理，但难以兼顾手术疤痕与日后保乳手术的切口设计。故术前麦默通活检是最佳选择，在行麦默通活检术，不必追求影像学上对肿瘤的完全切除，乳完全切除后，在保乳手术过程中不利于触摸肿瘤原始边界，不利于降低手术切缘阳性率。在本研究中，切缘取材方式（P=0.841）与切缘阳性率无统计学关联。此次回顾性纳入病理中有96.8%采用残腔切缘取材法，相对国外广泛使用的肿物垂直切缘取材法相比跟加简便，省时，减少花费。残腔切缘能更好的反应乳腺癌切除后的乳房肿瘤负荷情况，而肿物切缘阳性的病人再次切除[29]的组织仅50%存在残留癌，可能与保乳术后肿物在保存切片过程中肿物缩[30][31]小有关，肿物垂直切缘法过于保守，会造成乳腺组织的过度切除。而残腔切缘切取组织片厚度约1-2mm，不分内外侧，如果切缘有癌浸润，则相当于肿物垂直切缘取材法的positive或close切缘，有再切指征，而当残腔切缘无癌浸润时则可保证切缘＞1mm的安全距离。国内苏逢锡教授等人研[32]究表明残腔切缘可独立应用于保乳手术切缘的评估。在2周内行保乳手术的患者与2-4周内行保乳手术患者相比有更高的切缘阴性率，但其差异无统计学意义（P=0.134）。活检手术与保乳手术时间间隔可能通过以下途径影响切缘状态。1、由于本研究多采用麦默通旋切活检术，活检与保乳手术间隔时间较长时，麦默通旋切残腔不易定位，从而导致切缘阳性率上升。2、当患者行活检术后，肿瘤边缘因为水肿、炎症反应，在保乳手术实施过程中，更利于触及肿瘤边缘。3、当活检术后较长未行保乳手术时，不排除肿瘤医源性播散及定植。但目前尚无该方面的研究报道。27 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文本研究的保乳整形患者切缘阳性率为14.3%，与报道的其他病例切缘阳[33.34.35]性率为5%-22%一致。保乳整形术有较低的切缘阳性率保乳整形术有较低的切缘阳性率（P=0.004），多因素分析：保乳整形手术VS保乳手术（OR=0.641（0.444-0.927）P=0.018），这可能与保乳手术带来更大的组[24]织切除量有关，大的组织切除量已证实与低的切缘阳性率有关。同时，保乳整形术也扩大了保乳手术适应征，silverstein等人于2015年报道了66例肿瘤直径大于5cm或多灶性肿瘤的保乳整形手术，而且切缘墨染无癌[36]率达到83.3%。总之，相比单纯保乳手术，保乳整形术既能在保证肿瘤治疗安全性的同时兼顾乳房的外形，而且部分因肿瘤乳房大小比例不合适的病人可行保乳整形手术而免于乳房全切术。单纯保乳手术是导致保乳手术切缘阳性率升高的危险因素，而术前MRI及活检方式、活检与保乳手术的间隔时间及切缘取材方式对保乳手术切缘状态无明显影响。4.研究保乳手术切缘状态的意义保乳手术切缘状态与患者因素、肿瘤特征、诊疗因素有关，而真正能被手术医生能控制的因素只有诊疗因素。如何在保证足够阴性切缘的条件下保证良好的美容效果，这就需要手术医生对病人及手术方式进行选择。在实施保乳手术是一般需考虑3个问题，1、肿瘤大小及位置2、乳房的体积3、乳腺的质地。随着手术技术的提升，中央区乳腺癌的保乳已不是禁忌，对一个愿意接受乳头乳晕复合体切除的患者来说，肿瘤位置不是影响保乳手术实施的关键。BulstrodeN等人认为术中切除的标本容积占乳放体积的百分比可以作为预测保乳术后美容效果的指标，当切除组织量/乳房容积＜20%，乳房外观可以接受，并且建议，当切除组织量大于20%时，应当对乳房进行外形修复[37]。当切除体积/乳房体积＜20%，适合传统保乳手术。当切除体积/乳房体积介于20%-50%，适合保乳整形手术（oncoplasticsurgery）。当切除体积/乳房体积＞50%，适合保乳性全乳房切除术（conservativemastectomy）。传统保乳手术即单纯保乳手术,又称I类保乳28 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文手术，不进行乳房整形，一般指肿物扩大切除术（lumpectomy）和象限切除术（quadrantectomy）,象限切除术由于切除组织量大，术后外形差目前已较少使用。肿物扩大切除术一般沿肿瘤巨检边缘1cm进行切除。保乳整形术是在肿瘤切除的基础上利用整形的技术对手术后残留乳房进行腺体再分布或腺体容积修复，也称为displacement技术和replacement技术，与lumpectomy相比，displacement技术可以通过腺体瓣再分布减少乳腺容积丢失所带来的外形损毁，而才有replacement技术可通过移植周围的皮瓣对缺损的乳腺组织进行填充修复，同样可达到满意的外形。由于oncolplastic在乳房外形修复上有更多的选择策略，故在肿瘤切除时可适当切除更宽的边缘，能获得更低的切缘阳性率。29 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文结论低ki-67表达、有导管内癌成分、淋巴脉管浸润、单纯保乳手术与首次切除切缘阳性率升高有关，在保乳手术前，应尽可能地获得病人及肿瘤的相关信息，并以此初步估计手术前切缘阳性风险大小，并对此调整手术切除范围及手术方式，选择性扩大初次手术切除范围以降低初次切缘阳性率。保乳整形手术较单纯保乳手术有更低的切缘阳性率，在临床可推广使用。30 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影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文综述浸润性癌保乳手术的切缘问题乳腺癌已成为我国女性发病率第一的恶性肿瘤,根据2016年国家癌症中心发布的《2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析》，我国每年新发乳腺[1]癌病例约27.9万。Halsted通过大量的临床治疗研究，认为乳腺癌首先局部浸润，侵犯淋巴管，通过淋巴转移至区域引流淋巴结，最后才通过淋巴入血，形成全身性疾病。Halsted并于1882年发明了乳腺癌根治术，切除范围包括：乳腺肿瘤在内的整块乳腺组织及腋窝淋巴结、肿瘤表面皮肤及胸大小肌。乳腺癌根治术在当时使患者的局部复发率下降及总生存率得到明显的提高，Auchincloss于1963年提出保留胸大小肌的乳癌改良根治[2]术，至今仍广泛应用于临床。Fisher等人认为乳腺癌在临床发现时已经是全身性疾病，肿瘤细胞可通过淋巴管及血管播散至全身，区域淋巴结并不能成为控制肿瘤播散的局部屏障，故认为乳腺癌局部处理方式不影响患者生存。随着美国NSABP及欧洲Milan试验等研究证实，保乳手术+全乳放疗在无远处疾病生存率（DFS）及总生存率（OS）方面无明显差异，保乳手[3.4]术已成为早期乳腺癌的标准治疗方式。保乳手术切除范围包括乳腺癌及其周围少量的正常乳腺组织。手术切除的肿物的表面即保乳手术切缘，阳[5.6][7]性或临近切缘带来局部复发率的升高，局部复发与总生存期相关联。那么如何证明手术已将肿瘤切“干净”，那就需要对切缘进行检验。1、现有切缘评估方法乳腺癌保乳手术实施成功的关键在于获得阴性的切缘，一种准确、可靠的切缘评估方法至关重要，假阳性率高的切缘评估方法会造成不必要的二次手术、较大的组织切除量、低的保乳成功率以及差的美容效果，假阴性率高的切缘评估方法易造成切缘残留癌，从而使患者术后局部复发率增高。目前国际上并无标准的切缘评估法，临床中广泛采用的方法有垂直切36 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文取法（radicalmethod）、切缘离断取材法（Tangentialshavedmargin、ashavedmethod、enfacemethod）、残腔评估法（cavityshavedmargins）。1.1垂直切取法：目前垂直切取法是国际上应用最广的方法，其操作方法是外科医生切除手术标本后用缝线标记方位，病理科医生用六种不同颜色的染料标记各个面，沿肿物垂直基底面切成两部分，平行切取组织片，在显微镜下观察切缘中肿瘤距离切取前后内外墨染面的距离，来判断切缘状态。1.2切缘离断取材法：沿肿物的六个面，每个面切取1块厚度约2-3mm组织，在显微镜下观察六块组织肿瘤情况，发现癌组织及定义为切缘阳性。1.3、残腔削切评估法（cavityshavedmargins）:在手术已经切除了肿物后，对剩余的残腔环切一周，切除残腔的4到6个面,切除大于等于1cm厚的组织，包括肿物的前面、后面、上面、下面、内侧及外侧面。肿物前方切缘来自于游离皮瓣下方的组织，而肿物后切缘的取材来自肿物深面直至胸大肌筋膜组织，当手术切除范围向上包含肿瘤表面皮肤，向下切除至胸大肌筋膜，则无需切取肿物前后切缘。每个面由手术医生标记，并由墨水染色残腔切缘外侧面[8]。1.4改良残腔边缘评估法(modifiedseparatedcavitymargins)：在切除肿物后，在残腔中按钟点方向切取数块大小约长1（cm）×宽（1cm）×厚（0.1-0.2cm）,切缘组织不区分内外面，在显微镜下观察到浸润癌或导管内癌即定义为切缘阳性[9]。2、切缘评估方法之间的比较：2.1垂直切取法操作费时，易出现人为错误：需要缝线标记，墨水染色，操作步骤费时，在标本染色固定过程中，染料从一面进入另外一面，而且容易把方向搞混，如切缘阳性，不利于指导下一步手术。2.2垂直切缘法:在标本的处理过程中会出现“pancake”现象，Graham等人对比研究了100例乳腺手术标本分别在手术室由手术医生和在病理实验37 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文室由病理科医生测量的容积和高度的数据的变化，结果在手术取出标本后，标本的平均体积由46ml将至29ml，而且平均标本厚度由2.6cm下降至1.4cm，具体如图示1[10]。当标本高度下降时，肿瘤例墨染边缘的距离也随之缩短，那么原本是阴性切缘有可能变为close切缘状态，从而造成切缘假阳性。:图1：Pancake现象可能影响切缘状态的判定[10]。2.3垂直取材法还可能出现inkrunning现象，墨水可以从不规则的标本表面渗入标本深面，从而对标本的墨染面位置判定造成困难，同样有产生切缘假阳性的可能，如图2所示。[11]图2：Inkrunning现象造成的墨染面（蓝色）的辨别困难。2.4垂直取材法每隔3-5mm连续切片，切片数量大，不易出现漏诊，而且可以测量肿瘤到墨染面的距离，故测量更加精细，但目前国际上对阴性切缘宽度的定义尚无统一意见，也给临床医生带来困惑。2.5残腔削切评估法有较低的切缘阳性率：kobbermann[8]等人研究证明使用残腔切缘评估法能降低再切率，该实验分为两组，一组仅行肿物扩大切除术（LM组），另一组（CSM组）肿物扩大切除术后再将残腔周围用刀削取6个面的组织，每个面切除的组织至少厚1cm，后方的组织于胸大38 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文肌筋膜表面取材，前方的组织通过分离皮瓣得来。LM组29/69例需要二次手术，CSM组15/69需要性二次手术，阴性切缘定义为2mm，其他研究也得出相同结论[12.13]。2.6残腔削切评估法降低再切率与切除组织量：残腔削切评估法能降低再切率，有人假设残腔削切评估法通过增加组织切除量来达到降低切缘阳性率和再切率，Huston等人的研究对比了三组手术患者，组1：肿物扩大切+4-6个面的残腔额外切除，组2：肿物扩大切+1-3个面的残腔额外切除，组3：单纯肿物扩大切除术，最终结果，组1、2、3的切缘阳性率分别为17.7%，32.5%，38.7%，而平均组织切除量分别为：129.19,46.04,37.44cm³，该研究认为残腔削切评估法比单纯肿物切的组织切除量要大[14]。尽管如此，但我们并不认为残腔削切评估法仅仅是通过扩大组织切除量来达到降低切缘阴性率的效果，组2VS组3的对比中，额外切除1-3个残腔面组织，并不能明显降低切缘阳性率（32.5%VS38.7%）。2015年Chagpar等人进行的一项前瞻的双盲随机对照研究显示，在进行标准的肿物扩大切除术后，医生可根据个人经验、术中大体检查以及放射性检查，如果怀疑肿物大体上离切缘某个面较近，可选择性对该方位的残腔进行扩大切除（selectivemarginsresection），但该方法并不难降低切缘的阳性率（选择性扩大切除组VS未切组，38%vs34%，P=0.53），该研究表明selectivemarginsresection不能降低切缘阳性率[12]，但在该研究中的部分进行了残腔周切术的病例，其切缘阳性率降至19%。Mook等人的研究证明：采用残腔周切取材法（CSM）的病例组与单纯肿物扩大切的对照组相比，病例组不仅可以取得较小的组织切除量，而且也能获得更低的切缘阳性率[15.16.17]。而残腔削切评估法能获得低切缘阳性率的原因在于残腔削切评估法比垂直切缘法有更低的假阳性率。2.7LM的假阴性：tang等人研究发现在肿物切缘阴性的患者中，有19%的残腔周切切缘有癌残留[18]，而cao等人的研究也发现大约9%的病人出现39 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文了垂直取材法切缘阴性而残腔周切边缘阳性[13]。其原因可能在于残腔削切评估法相当于对lumpectomy术后残留乳房进行了一次病理检查，从而发现了肿瘤的散在微小病灶。Hequet等人研究发现残腔削切评估法能发现8%的多灶乳腺癌[19]。这和乳腺癌的病灶分布模式有关，在乳腺癌的原发灶附近可能散在着临床不可发现的微小病灶。Holland等人解剖了282例临床及影像学确认为单个病灶的T1-T2期乳腺癌全切术后标本，仅37%的标本未于肿物周围寻及肿瘤灶，20%病灶位于原发灶的2cm范围内，43%病灶位于肿物周围2cm外，在2cm外病灶中，其中27%为非浸润性癌，16%为浸润性癌[20]。据以上数据可大致推断:当残腔切缘相比肿物切缘会有更低的漏诊机会，故当残腔切缘为阴性时，残留乳房会有更少的癌残留，但遗憾的是目前并无针对这两者切缘评估方法的局部复发率的前瞻性研究。3、不同切缘评估方法对保乳手术的影响在实施保乳手术时，当切缘阳性时，绝大多数医生会选择再次切除，直至切缘阴性为止，目前认为切缘阳性时保乳术后复发的危险因素，且全身治疗、放疗不能降低其风险程度，那么当切缘阴性时，剩余乳房还有肿瘤残留吗？Kotwall等人的一项回顾性分析提示：当肿瘤切缘为多灶阳性、单灶阳性、切缘小于1mm、切缘1-2mm、切缘大于2mm时，再次切除的组织中含有残余瘤的比例分别为30%、22%、8%、15%、4%[21]。近年来较多的研究同时使用肿物边缘法+残腔边缘评估法，大约50%的肿物切缘阳性患者的残腔切缘也为阳性，而59%的残腔边缘评估阳性的患者存在肿物切缘阳性[13]，肿物边缘评估法与残腔边缘评估法结果并不一致[18]。Hewes等人对957例病人同时进行了肿物扩大切除术+残腔活检术，术后同时对肿物切缘和残腔切缘进行评估，肿物切缘是阴性时，存在10%的残腔切缘阳性。为了研究哪种切缘状态真正影响患者生存率，按切缘状态将病人分为四组：（M+C-、M+C+、M-C+、M-C-），M+代表肿物切缘阳性，C+代表残腔切缘阳性，C-、M-分别代表残腔、肿物切缘阴性。经过十年的随访，在OS40 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文生存分析中，M-C+组和M+C+组预后最差，在随访时间超过90个月后两条曲线重合，10年OS分别为77%和73%，M+C-组和M-C-组预后最好，其10年的OS生存曲线接近，其10年的OS分别是86.9%和88.9%，C+组与C-组的OS相比有显著差异(P＜0.0018)，残腔切缘阳性但肿物切缘阴性与患者的总生存率下降有关，故该研究认为残腔切缘评估法是一种更好的切缘评估方法[22]。Hequet回顾了一项使用残腔切缘评估法的保乳手术患者的临床治疗，中位随访时间为44个月，局部复发率为3.7%[19]，ChenK等人进行了一项纳入422例病人研究，在所有保乳手术中均使用改良的残腔切缘评估法替代肿物切缘评估，中位随访55个月，累计5年的局部复发率为4.7%[9]。该研究中，切缘不需要进行染色区分内外面，没有runningink及pancake现象引起的切缘假阳性，如果在显微镜下发现浸润性癌成分或导管内癌成分即可判定为切缘阳性，反之为切缘阴性，该方法降低了切缘假阳性率，且保持较低的五年局部复发率，而且更能代表保乳术后残余乳房残留癌的情况，所以残腔切缘评估法独立应用于保乳手术切缘状态的评估在肿瘤学上时安全的。目前残腔切缘主要与肿物切缘同时用于保乳手术，但根据上诉研究报道来看，残腔切缘能替代肿物切缘，而且能更好的反应保乳术后残留乳房的肿瘤情况，值得在临床广泛推广。4、阴性切缘定义目前保乳手术面临最大的问题是术后局部复发，Clark等人的研究证实每4例同侧乳腺肿瘤复发，就有一例与局部复发相关的乳腺癌死亡病例[23]。那么切除多大量的癌周正常如此按组织才能达到低的局部复发率而且能保证良好的外观呢？即多大的切缘宽度可以定义为合适的阴性切缘，目前还没有统一的意见[24]，MichelleAzu等人于2010年发表的一项关于312名乳腺外科手术医生的关于最佳切缘宽度的调查，对于T1的肿瘤，11%术者选择notumoronink,而42%的术者认为切缘应≥1-2mm，27.9%术者认为切缘需大于5mm，18.9%术者认为需要1cm以上切缘宽度，否则需再次切除[25]。41 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文在NSABP-06实验中，对行肿物扩大切除术的保乳手术患者，用墨汁对肿物各个面进行染色，然后在显微镜下测量肿瘤与染色面的距离。在阴性切缘的定义上有不同的标准：距离≥5mm，距离≥2mm，距离≥1mm，墨汁染色面无癌。对于多大的距离作为影响切缘宽度，目前尚无统一的观点。2010一篇纳入了21篇研究meta分析报道相对于阴性切缘（距离≥1mm），阳性切缘的局部复发危险为2.42倍（P＜0.001）,临近切缘的相对危险度为1.8倍（P＜0.001），而阴性切缘中，切缘距分为≥1mm组、≥2mm组、≥5mm组，随着切缘宽度的增加，局部复发的危险度降低，但差异仅有较弱的统计学意义（P=0.11），当建立接受放疗局部加量或内分泌治疗的模型时，不同切缘宽度之间的局部复发危险度未见明显统计学差异（P=0.26）[6]。此研究证明在有放疗加量及内分泌治疗的情况下，更广的阴性切缘距离并不能进一步降低局部复发率。故在此研究认为，1mm是最佳的阴性切缘宽度，当手术切缘大于1mm时没有必要进一步手术来获得更宽的切缘。而Houssami于2014年发表了一篇纳入了33个临床研究的meta-analysis，该研究将入组的28162人按切缘距离分为＞0mm（2898人）、1mm（6088人）、2mm（11144人）、5mm（8112人）组，各组的局部复发情况分别为167、422、530、386例，各组的局部复发率差别无明显的统计学差异（P=0.12），此研究认为notumoronink可作为最佳的阴性切缘宽度[26]，该结论同年也被美国肿瘤外科学会和放射肿瘤学会所采纳[27]。当使用notumoronink或1mm切缘宽度替代5mm切缘宽度时可以降低再次切除几率，减少病人住院费用、增加病人满意度，再次切除也会到导致手术切除组织量增大以及更差的美容效果，手术并发症及病人心理压力的，降低患者依从性。随着影像学进步、乳癌早期筛查的普及、更加有效的化疗、内分泌治疗、靶向治疗及瘤床加量的临床应用，乳腺癌局部复发率较前下降,多个临床随机对照试验的保乳手术十年局部复发率低于10%[7.28]。但现阶段对阴性切缘的宽度并无统一意见，随着患者生存时间的延长，辅助治疗手段的进步，包括更42 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文有效的化疗、内分泌、靶向药物的临床应用、及放疗技术的提升，这些辅助治疗提升了对残留肿瘤的控制能力，将来阴性切缘的阈值也会随之演变。保乳术后局部复发与如下因素有关：1、患者的自身情况2、肿瘤的临床特征及生物学行为；3、保乳术后残留乳房的肿瘤细胞的负荷量，这与切缘评估方法、阴性切缘的宽度及肿瘤定位技术等有关；4、保乳手术后患者的后续治疗，包括放疗及瘤床加量、辅助化疗、内分泌治疗、靶向治疗。43 影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文参考文献1陈万青,郑荣寿,张思维.等，2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J]，中国肿瘤,2017,(01):1-7.2AuchinclossH，SignificanceofLocationandNumberofAxillaryMetastasesinCarcinomaoftheBreast.Annalsofsurgery.1963158:37-46.3VeronesiU,CascinelliN,MarianiL,etal.Twenty-yearfollow-upofarandomizedstudycomparingbreast-conservingsurgerywithradicalmastectomyforearlybreastcancer.TheNewEnglandjournalofmedicine.2002,347(16):1227-1232.4FisherB,AndersonS,BryantJ,etal.Twenty-yearfollow-upofarandomizedtrialcomparingtotalmastectomy,lumpectomy,andlumpectomyplusirradiationforthetreatmentofinvasivebreastcancer.TheNewEnglandjournalofmedicine,2002,347(16):1233-1241.5GageI,SchnittSJ,NixonAJ,etal.Pathologicmargininvolvementandtheriskofrecurrenceinpatientstreatedwithbreast-conservingtherapy.Cancer,1996,78(9):1921-1928.6HoussamiN,MacaskillP,MarinovichML,etal.Meta-analysisoftheimpactofsurgicalmarginsonlocalrecurrenceinwomenwithearly-stageinvasivebreastcancertreatedwithbreast-conservingtherapy.EurJCancer.2010,46(18):3219-3232.7AndersonS,WapnirI,DignamJJ,etal.Prognosisafteripsilateralbreasttumorrecurrenceandlocoregionalrecurrencesinpatientstreatedbybreast-conservingtherapyinfiveNationalSurgicalAdjuvantBreastandBowelProjectprotocolsofnode-negativebreastcancer.JClin44 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影响保乳手术切缘状态的临床病理因素的多因素分析硕士学位论文致谢时光飞逝,七年的学习生涯已近尾声，回想起七年前刚入学时的懵懵懂懂，七年的学医历程给了太多的人生感悟，在临床的学习中，目睹了患者的生离死别，经历了患者的快乐与忧伤，接受了各位师友的谆谆教诲，此刻，我心中充满了感激与不舍，感激所有陪我一起走过的人，不舍这一片南疆热土。在这里我首先要感谢我尊敬的导师曾健教授，求学于曾老师门下，曾老师博闻强识，严谨的治学之风，行云流水的手术风格常常让我佩服不已，在曾老师的教导下，不仅收获了临床科研知识，更养成了良好的思维习惯。至此再次拜谢曾老师教育之恩，终身难忘。此外还要感谢我的慈父慈母，感谢父母对我学业、生活、精神上的支持，在我无数次困惑中为我点亮方向，父母之爱，厚重深沉。我还要感谢陈俊强主任、韦田福护长为科室营造了良好的学习科研氛围。感谢陆云飞、解乃昌、张海添老师的答疑解惑、感谢李富、罗铭、袁慧明、梁滨琦、杨迪、林小霞、陆蓓凌等同门师兄妹对我学业上的帮助。感谢答辩委员会的专家，感谢您百忙之中指导我的毕业论文答辩工作。最后感谢所有关心、爱护我的人，愿友谊之树长青。48