尿血管紧张素原与慢性肾脏病的关联研究

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StudyontheassociationbetweenurinaryangiotensinogenandchronickidneydiseaseＡDissertationSubmittedtoXinjiangMedicalUniversityInPartialFullfillmentoftheRequirementsfortheDegreeofMasterofMedicineBySaYuanyuanInternalMedicine(Nephrology)DissertationSupervisor:LiuJianMarch,2017 中英文缩略词对照表英文缩写英文全名中文译名ACEAngiotensinConvertingEnzyme血管紧张素转换酶ACRAlbumin-creatinineRatio尿白蛋白/肌酐AutosomalDominantPolycysticADPKD常染色体显性多囊肾病KidneyDiseaseAGTAngiotensinogen血管紧张素原AngIAngiotensinI血管紧张素IAngIIAngiotensinII血管紧张素IIBMIBodyMassIndex体重指数CKDChronicKidneyDisease慢性肾脏病EstimatedGlomerularFiltrationeGFR估算肾小球滤过率RateEnzyme-linkedImmunosorbentELISA酶联免疫吸附测定法AssayGFRGlomerularFiltrationRate肾小球滤过率 RASRenin–angiotensinSystem肾素血管紧张素系统ScrSerumcreatinine血肌酐 目录摘要…………………………………………………………………………………1…ABSTRACT………………………………………………………………………2………前言…………………………………………………………………………………4…内容与方法…………………………………………………………………………6……1研究对象……………………………………………………………………6……………1.1纳入标准………………………………………………………………6…………1.2排除标准………………………………………………………………6…………2研究方法…………………………………………………………………63质量控制………………………………………………………………84统计学方法…………………………………………………………………8…结果…………………………………………………………………………………9………讨论…………………………………………………………………………………12…………………小结…………………………………………………………………………………20…致谢…………………………………………………………………………………21…参考文献……………………………………………………………………………22………综述…………………………………………………………………………………27…攻读硕士学位期间发表的学位论文………………………………………………34………导师评阅表…………………………………………………………………………35…… 新疆医科大学硕士学位论文尿血管紧张素原与慢性肾脏病的关联研究研究生:撒圆圆导师:刘健教授/主任医师摘要目的：探讨尿血管紧张素原（AGT）与慢性肾脏病(CKD)的关联性，探讨尿AGT对慢性肾脏病的诊断的意义。方法：从慢性肾脏病横断面调查的资源标本库中抽取CKD和非CKD样本，按照估算的肾小球滤过率（eGFR单位：ml/min/1.73m²）将CKD患者分为3组：正常组(eGFR≥90)，临界组（60≤eGFR<90），下降组（30≤eGFR<60）。CKD组和非CKD组中在收缩压80-220mmHg区间，按每隔20mmHg进行分组。尿AGT用酶联免疫吸附测定法（ELISA）进行检测。单因素方差分析法分析组间差异，多因素分析采用多重线性回归分析法。结果：资料完整的95名CKD患者和413名非CKD对照组进入本研究。CKD组尿AGT明显高于非CKD组（243.97±47.86vs158.43±25.14t=16.892P<0.01）；随着肾小球滤过率下降，尿AGT呈升高趋势，正常组、临界组和下降组尿AGT分别为213.63±34.47ng/L，251.39±17.17ng/L，314.97±27.58ng/L，各组间有显著差异（F=81.103P<0.01）。在同一血压水平下，CKD组中尿AGT均显著高于非CKD组，差异有统计学意义（P<0.01）；CKD组中随着收缩压升高，尿AGT水平进一步升高，收缩压在140-160mmHg和160-180mmHg区间段，差异有统计学意义（P<0.01）。多重线性回归分析显示，尿AGT与尿白蛋白/肌酐和血肌酐呈正相关，与eGFR呈负相关。结论：慢性肾脏病患者尿AGT高于非CKD者；在CKD患者中随着收缩压升高，尿AGT水平进一步升高；尿AGT与尿白蛋白/肌酐和血肌酐呈正相关，与eGFR呈负相关；提示尿血管紧张素原可作为慢性肾脏病早期预测和病程进展的生物学标志物。关键词：血管紧张素原，肾素-血管紧张素系统，尿血管紧张素原，慢性肾脏病1 新疆医科大学硕士学位论文StudyontheassociationbetweenurinaryangiotensinogenandchronickidneydiseasePostgraduate:SaYuanyuanSupervisor:Prof.LiuJianAbstractObjective:Toanalyzethecorrelationbetweenangiotensinogen（AGT）andchronicrenaldisease(CKD)patients,andtoexplorethesignificanceofurinaryAGTinthediagnosisofCKD.Methods:ExtractionofCKDandnonCKDsamplesfromtheCKDresourcerepositoryinacross-sectionalsurvey,CKDwasdividedinto3groupsaccordingtoglomerularfiltrationrate(eGFRunit:ml/min/1.73m):normalgroup(eGFR≥90),criticalgroup(60≤eGFR<90),decreased(30≤eGFR<60).CKDgroupandnonCKDgroupsystolicbloodpressureinthe80-220mmHginterval,andaccordingtoevery20mmHgtogroup.UrineAGTwasdetectedbyenzyme-linkedimmunosorbentassay.One-way-ANOVAanalysisgroupdifferences,multivariateanalysisusingmultiplelinearregressionanalysis.Results:Atotalof95CKDpatientsand413nonCKDcontrolswereenrolledinthisstudy.CKDingroupAGTwassignificantlyhigherthanthatinnonCKDgroup（243.97±47.86vs158.43±25.14t=16.892P<0.01）；Withthedecreaseofglomerularfiltrationrate,urineAGTincreased，theurineAGTofthenormalgroup,thecriticalgroupandthedescendinggroupwere213.63±34.47ng/L,251.39±17.17ng/L,314.97±27.58ng/L，therewassignificantdifferencebetweenthegroups(F=81.103P<0.01).Atthesamelevelofbloodpressure,urineAGTinCKDgroupweresignificantlyhigherthanthoseinnonCKDgroup,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.01);IntheCKDgroup,withtheincreaseofsystolicbloodpressure,theurineAGTlevelwasfurtherincreased,andthesystolicbloodpressurewasintheintervalof140-160mmHgand160-180mmHg,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.01).MultiplelinearregressionanalysisshowedthaturinaryAGTwaspositivelycorrelatedwithACRandScr,andnegativelycorrelatedwitheGFR.Conclusions:UrinaryAGTwashigherthanthatofnonCKDinpatientswithchronickidneydisease;Withtheincreaseinsystolicbloodpressure,urinaryAGTlevelsincreasedinpatientswithchronickidneydisease;UrinaryAGTwaspositively2 新疆医科大学硕士学位论文correlatedwithACRandScr,andnegativelycorrelatedwitheGFR,suggestingthaturinaryangiotensinogencouldbeusedasabiomarkerforearlypredictionandprogressionofchronickidneydisease.Keywords:angiotensinogen;renin-angiotensinsystem;urinaryexcretionratesofangiotensinogen;chronickidneydisease3 新疆医科大学硕士学位论文前言慢性肾脏病（chronickidneydisease,CKD）是一种常见的临床疾病，严重威胁人们的生活，消耗大量的物质及财力，其患病率高，但知晓率低。国外调查结果提示，58.7%-89.7%的CKD是通过流行病学筛查发现的[1-2]。初期筛查和尽早预防CKD是延缓病情进一步发展和预防病变恶化的重要方法。近年来，CKD的流行病学研究在国际上已成为关注焦点，我国CKD也成为巨大公共卫生问题，调查研究表明我国18岁以上的人群中慢性肾脏病患病率为10.8%[3]，我科于2006年起开展墨玉县农村维族成人CKD患病率调查，通过对15个乡364个自然村的随机抽样调查，结果显示成人慢性肾脏病患病率为5.4%，知晓率为12.5%[4]。慢性肾脏病患病率高，知晓率低，并且缺乏早期理想的检测方法，随着病情进展最终发展为严重肾功能衰竭。现在，虽然有不少评估慢性肾脏病的传统临床指标，例如尿蛋白、尿白蛋白、肾小球滤过率，但这些传统指标并不敏感。单次检测白蛋白尿假阳性在50%左右，估算的肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR）公式受年龄和体重影响，对CKD早期评估存在偏移[5-7]。因此，发现非侵入性标记物来反映肾脏局部肾素-血管紧张素系统的活性，在慢性肾脏疾病的治疗中可能成为一个突破性关键，对CKD的预防及治疗具有非常十分重要的意义。最近研究发现尿血管紧张素原（angiotensinogen,AGT）可反映肾内肾素血管紧张素系统(renin–angiotensinsystem,RAS）的活性，而肾内RAS的过度激活被认为是肾脏病发生和进展的重要原因。肾素血管紧张素系统是肾脏和心血管功能的主要调节系统，维持机体水、电解质及血压的平衡。近几年，对RAS肾损害机制的关注转移到肾脏局部组织RAS的作用。血管紧张素原是唯一已知的肾素底物，是RAS的限速酶，AGT及肾素均可控制RAS活性。AGT增加可导致血管紧张素II（angiotensinII,AngII）增加并升高血压及肾脏损害。在麻醉大鼠研究发现，近端肾小管AGT浓度在300-600nmol/L之间，大大超过了血管紧张素I(angiotensinI,AngI)和AngII在小管内的浓度，因为AGT分子量为50-60KDa，血浆AGT很难经肾小球滤过膜滤过，从而支持了近端肾小管细胞分泌的AGT直接进入小官腔[8]。临床收集80名CKD患者尿标本研究发现，尿AGT与肾内AngII免疫染色强度呈显著正相关[9]，结果表明了尿AGT或许是肾内AngII活性的潜在活性标志物。国内章晓燕等[10]研究发现，尿AGT可能是反映CKD中肾脏损伤，尤其是慢性损伤程度的指标。UrushiharaM等[11]研究发现，尿AGT可间接反应RAS阻断剂对慢性肾小球肾炎患者肾脏局部RAS活性的影响。通过研究IgA肾病发现，提示尿AGT可能与肾损伤相关，参与肾组织病理损伤[12]。综上，尿AGT可作为CKD患者的潜在生物标志物，特别是有可能成为4 新疆医科大学硕士学位论文预测肾脏慢性损伤严重程度的指标。因此我们通过检测墨玉县慢性肾脏病横断面调查的标本，分析尿血管紧张素原与传统慢性肾脏病指标的相关关系，探讨尿血管紧张素原的检测对慢性肾脏病的意义。5 新疆医科大学硕士学位论文研究内容和方法1研究对象从“新疆墨玉县农村的维吾尔族成年人慢性肾脏病患病率调查”的标本资源库中[4]，选取符合CKD诊断标准所有患者，随机抽取非CKD调查对象作为对照组，调查对象均签署知情同意书。1.1纳入标准1.1.1CKD组（1）年龄18岁以上成年人，临床资料完整，血、尿标本保存完整；（2）CKD诊断符合KDIGO标准[13]。1.1.2非CKD组（1）年龄18岁以上成年人，临床资料完整，血、尿标本保存完整；（2）不符合CKD诊断标准；（3）没有明显的器质性病变，无近期感染病史,无高血压、糖尿病者。1.2排除标准1.2.1CKD组（1）严重肾功能不全（eGFR＜30ml/min/1.73m²）或已行肾脏替代治疗者；（2）服用RAS阻滞剂患者；（3）有高血压、糖尿病者。1.2.2非CKD组（1）有明显器质性病变：心衰，晚期肿瘤、病毒性肝炎；（2）有糖尿病、高血压、高尿酸血症及高脂血症患者；（3）服用RAS阻滞剂者。2研究方法2.1问卷调查横断面调查方法见前期研究[4]，所有研究对象临床资料从电子文本库中提取。2.2血压的测量被检对象测量前半小时内不得吸烟、喝咖啡等。在静息状态下休息5分钟，被检查者采取仰卧姿势，使前臂屈曲放于检测桌上与心脏在同一水平线上，分别以第一音及第五音记录收缩压和舒张压，以mmHg为单位，连续测量3次，每一次测量间隔时间为30秒以上，取其算数平均值。2.3腰围、臀围的测量使用带有毫米刻度的软尺测量腰围和臀围，使用之前需要经过钢卷尺校对，每6 新疆医科大学硕士学位论文米误差不能超出2mm；腰围：测量者嘱被检者吸气，然后从剑突到脐点连线的中点处，绕腰部一圈的后测得的值为腰围；臀围：在耻骨联合的前方，绕两侧的股骨处及臀部最高点所测量的围度。采用毫米记录，保留到小数点后1位。2.4血、尿样本被检者空腹采静脉血，现场立即离心，分离血浆-20℃冷冻保存，收集清晨清洁中段尿10ml（月经期妇女除外），现场离心后-20℃冷冻保存。2.5检测指标包括血肌酐、空腹血糖、血尿酸、脂肪、总胆固醇、尿微量白蛋白、尿肌酐、尿血管紧张素原等。该标本置于-70℃冷冻保存备检。2.6血肌酐检测从冷冻箱拿出尿标本后，首先放于2-8℃的冰箱使其逐渐溶解，然后在室内常温下让其全部溶解，在标本溶解过程中充分摇晃的均匀。用碱性苦味酸动力法检测。2.7尿白蛋白检测从冷冻箱拿出尿标本后，首先放于2-8℃的冰箱使其逐渐溶解，然后在室内常温下让其全部溶解，在标本溶解过程中充分摇晃的均匀。采用免疫比浊法测量尿白蛋白。2.8尿AGT的检测提取及解冻方法同上，采用人总尿血管紧张素原酶联免疫吸附检测(ELISA)试剂盒检测尿血管紧张素原。（1）标准品的稀释与加样：将标准样品分别置于标准孔10孔的板上，标准品为100ul，标准品稀释液为50ul。（2）加样：设置空白孔和待测样品孔。先加入样品稀释液40ul，后加上待测样品10ul。（3）温育：应用密封膜密封板，将其放入37℃孵育半小时。（4）配液：30倍浓度的洗涤液用蒸馏水稀释30倍以备用。（5）洗涤：洗涤缓冲液5次。（6）加酶：每孔放入酶标试剂50μl，空白孔除外。（7）温育：操作同3。（8）洗涤：操作同5。（9）显色：每个孔先加显色剂A50ul，后加显色剂B50ul，缓慢地摇匀，放置在暗处37℃下显色15分钟。（10）终止：每个孔内加入50μl终止液，使其反应终止。（11）测定：空白孔调整为零，在450nm波长测定其它孔的吸光度（OD值）。7 新疆医科大学硕士学位论文2.9CKD的诊断标准用中国人校正简化MDRD公式eGFR=175×（Scr/88.4）-1.234×（年龄）-0.179×（女性×0.79）计算eGFR，eGFR<60ml/min/1.73m²定义为eGFR下降，尿白蛋白/肌酐（albumin-creatinineratios,ACR）在30～299mg/g时称为微量白蛋白尿，ACR≥300mg/g时称为显性白蛋白尿，两者都称为白蛋白尿。eGFR<60ml/min/1.73m²和白蛋白尿者均隔三个月后重新留取血、尿标本再次检测，重复检测后仍eGFR<60ml/min/1.73m²，并且伴有白蛋白尿定义为CKD。2.10非CKD组与eGFR分组非CKD组，CKD按eGFR分期分为eGFR正常组（eGFR≥90ml/min/1.73m²）、eGFR临界组（600.05）。（见图2）图2尿AGT与高血压及CKDFig.2UrinaryAGTandhypertensionandCKD4CKD患者尿AGT单因素相关分析尿AGT与平均收缩压(r=0.515,P=0.000)、平均舒张压(r=0.453,P=0.000)、血肌酐(r=0.929,P=0.000)、尿白蛋白/肌酐(r=0.902,P=0.000)、总胆固醇(r=0.272,P=0.008)呈正相关，与eGFR（r=-0.931,P=0.000）呈负相关，尿AGT与性别、年龄、BMI、腰臀比、空腹血糖、甘油三脂、血尿酸无关。(见表2)10 新疆医科大学硕士学位论文表2CKD患者尿AGT单因素相关分析（x±s）Table2singlefactorcorrelationanalysisofurineAGTinpatientswithCKD(x±s）x±s或%r或PP值性别（男）44.210.1110.283年龄(岁）55.82±15.540.1710.098BMI（kg/m²）25.01±4.280.0950.359腰臀比0.92±0.070.0150.884平均收缩压（mmHg)147.47±29.390.5150.000平均舒张压（mmHg)92.09±17.070.4530.000空腹血糖(mmol/L)4.80±0.680.0230.822甘油三脂(mmol/L)1.51±1.140.0700.501总胆固醇(mmol/L)4.35±1.060.2720.008血肌酐(umol/L)103.29±50.490.9290.000血尿酸(umol/L)251.98±99.07-0.1890.067ACR(mg/L)93.53±73.310.9020.000eGFR（ml/min/1.73m²）97.84±40.80-0.9310.000注：BMI：身高/体重的平方；ACR：尿白蛋白/肌酐；eGFR：估算肾小球滤过率5CKD患者尿AGT多重线性回归分析尿AGT与估算的肾小球滤过率（P<0.01）呈显著负相关，与血肌酐(P<0.01)、尿白蛋白/肌酐比值(P<0.01)呈显著正相关。（见表3）表3CKD患者尿AGT多重线性回归分析Table3multiplelinearregressionanalysisofAGTinpatientswithCKD偏回归系数标准误标准偏回归系t值P值数常量257.7417.22016.0130.000Scr0.7410.0890.7828.3230.000eGFR-0.6580.040-0.561-16.3600.000ACR0.1720.0600.2642.8720.005注：校正R²=0.967，P<0.01；Scr：血肌酐；eGFR：估算肾小球滤过率；ACR：尿白蛋白/肌酐11 新疆医科大学硕士学位论文讨论慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）随着其进展最终发展为终末期肾脏病，且在全球的患者人数不断增加，因其预后差，花费高，显然已成为全球范围的共同面对的问题。近年来，CKD的流行病学研究也成为全世界的关注焦点，在CKD的流行病学调查中，欧美等国家开始比较早。美国和日本的慢性肾脏病的流行病学调查分别开始于1967年和1972年，覆盖范围广泛，严格和全面性是我们学习的典范。在美国，1900万成年人中流行病学调查发现，其中超过11%患有慢性肾脏疾病。同时，在澳大利亚、欧洲和日本的流行病学调查发现，CKD的患病率至少为6%～16%[14]。对慢性肾病和终末期肾病的调查研究力量欠缺，墨西哥曾对该城市的3564例成年居民进行慢性肾脏病的患病率的横断面研究，结果发现慢性肾脏病2期的患病率为调查人群的29.0%，慢性肾脏病3期的患病率为调查人群的8.1%[15]。关于慢性肾脏病流行病学资料中国相对较少，研究结果表明我国在18岁以上的成年人群中慢性肾脏病的患病率为10.8%[3]。在中国大城市也存在CKD的患病率调查，2004年北京大学第一附属医院，在北京石景山区的4个社区对长期居住的公民进行调查，共包括40岁以上的2353名居民，结果发现中国北京等大城市的老年人口的慢性肾脏病的患病率是9.4％，非常接近发达国家的水平[16]。说明我国大城市的慢性肾脏病的患病率同欧美等国家相似。目前，我国仍然以农业为主，农村人口为国家的主人群，我国CKD流行病学调查缺乏对农村人群的研究。新疆拥有广阔的土地，人口众多，其中维吾尔人口占该地区的46％（940万），其中农村人口就占75%，在农村维吾尔族成年人中进行慢性肾脏病的流行病学研究，可以根据地方的特征发展为早期CKD预防提供理论基础。因此，我科于2006年起开展墨玉县农村维吾尔族成人CKD患病率调查，通过对15个乡364个自然村的随机抽样调查，结果显示成人慢性肾脏病患病率为5.4%，病人知情率为12.5%[4]。但是，目前关于CKD的大范围的流行病学调查资料仍局限于终末期肾脏病阶段，然而对于CKD早期的流行病研究比较薄弱，现在已唤起全球重视，流行病学筛查已在许多国家展开。精确的流行病学筛查方法可能在慢性肾脏病的早期评估中发挥重要作用，但CKD的早期一般无临床症状或症状轻微，未使人们关注，往往经过初始时期后才出现较重临床症状。国外研究表明，诊断为慢性肾脏病的病人多数是由流行病学调查发现的，因此也提示了流行病学筛查在CKD的早期诊断中的重要性。发达国家、发展中国家和我国大城市等流行病学调查患病率存在差异，除了与人口、种族、社会环境、经济条件等相关因素之外，检测方法也可能具有影响。KDIGO指南是以估计的肾小球滤过率和尿白蛋白/肌酐比值或尿蛋白/肌酐比值来评估慢性肾脏病，二者受12 新疆医科大学硕士学位论文检测方法的影响，存在高估CKD患病率的倾向。如微量白蛋白尿二次检查的重复率仅为50%，eGFR评估公式受年龄、性别、肌酐、种族的影响，会高估CKDGFR值[17]。血尿、尿沉渣镜检、影像学检查也是检测CKD的方法，但其准确性差，往往高估CKD的检测率，对于这几种方法能否作为CKD的筛查指标仍存在争议。最近的研究表明，与血清肌酐相比，胱抑素C具有更高的灵敏度和特异性，可以更好地反映GFR的指标，但此方法成本高，不适用于大范围的流行病学筛查。最近研究发现尿血管紧张素原可反映肾内肾素RAS的活性，而肾内血管紧张素系统的过度激活被认为是CKD起病和进展的重要原因。因此我们通过检测墨玉县慢性肾脏病横断面调查的标本，分析原与传统慢性肾脏病指标的相关关系，探讨AGT的检查对慢性肾脏病的意义。1尿血管紧张素原与慢性肾脏病尿血管紧张素原是唯一已知的肾素底物，也是血管紧张素系统的限速酶，由于AGT水平与肾素的米氏常数值（Km值）相近，无论AGT水平还是肾素水平的改变均可影响整个RAS的活性[18]。虽然大部分循环尿血管紧张素原由肝脏合成和分泌，肾脏局部也可产生[19]。近端肾小管细胞产生的AGT除了在细胞内产生代谢产物外，并且直接分泌入小管腔[20]。由于其分子与蛋白结合，循环AGT几乎不经肾小球滤过膜滤过，从而支持近端肾小管分泌的AGT直接进入管腔[20]。为了证实循环中的AGT是否从肾脏滤过，NakanoD等[21]采用多光子成像技术检测AGT经肾小球的通透性，外源性注入的AGT肾小球通透性极低，但尿AGT显著升高。一项动物研究，将人AGT注入高血压大鼠和正常大鼠体内，结果未在尿液中发现人AGT，人AGT未能在尿液中检测出，可能是肾小球通透性有限和（或）肾小管的降解作用，结果提示尿AGT来源于近端肾小管形成和分泌的AGT，并非来自于血浆[22]。另有研究发现，尿AGT水平与肾脏相关因素有密切联系，但与血浆血管紧张素原水平未发现此相关关系。相反地，血浆AGT水平却与人体内各种代谢性因素相关，包括体重指数（Bodymassindex,BMI）、腰臀比和血脂等指标，同前期研究一致[23]，但这些因素与肾脏无相关，结果提示尿AGT与血浆AGT由于产生的来源不同，并且各自扮演着不同的角色。然而，Matsusaka等[24]研究发现，肝脏产生的AGT是肾脏血管紧张素II的主要来源，足细胞的损伤可增加肝脏产生的AGT的滤过。肾内AGT的起源仍有争议，需进一步分析。但是，目前依旧认为，肾内的AGTmRNA和蛋白存在于近端肾小管细胞，表明肾内AngII可能来自局部产生的AGT[11]。未转化的AGT随尿液排出体外，所以尿AGT被认为是肾内RAS活性的标志物。临床研究发现，收集80名慢性肾脏病患者的血尿标本，发现尿AGT与肾内AngII的免疫染色强度呈显著正相关[25]，结果表明了尿AGT或许是肾内AngII活性的潜在活性标志物。以前的研究，大多数是用放射免疫分析法测尿AGT水平，这是一种非常13 新疆医科大学硕士学位论文古老并且耗时的方法。随着人血管紧张素原ELISA试剂盒的研发应用，使得尿AGT的检测变的简单、迅速，并且便于向临床推广。我们在新疆墨玉县农村维吾尔族成人慢性肾脏病横断面调查的基础上，用酶联免疫吸附测定法(enzyme-linkedimmunosorbentassayELISA)检测尿中AGT水平，尿AGT在CKD组与非CKD组比较发现，CKD组尿AGT明显高于非CKD组，差异有统计学意义，结果提示尿血管紧张素原可视为CKD的潜在的生物学标志物。一项国外研究，80名CKD患者和7名正常人被纳入分析，循环AGT水平服从正态分布，而尿AGT不服从正态分布，经过对数转换后服从正态分布。因此，经对数转换后的尿AGT用于分析，研究发现:与正常人相比,经对数变换后的尿AGT在CKD患者中是明显增加的。同时，经对数变换后的尿AGT与尿蛋白/肌酐比值、部分钠排泄分数、尿白蛋白/肌酐比值、血肌酐呈正相关，与GFR呈负相关[26]。结果提示AGT是评价慢性肾脏病严重程度的潜在的无创性的生物学标志物。尿AGT在慢性肾小球肾炎患者中也增加，UrushiharaM等[11]分析了100份尿标本，包括70名慢性肾小球肾炎患者和30名健康者，研究发现尿AGT与舒张压、尿蛋白/肌酐比值、尿白蛋白/肌酐比值和尿潜血呈正相关。进一步研究表明，与健康者相比，未使用RAS阻滞剂的慢性肾小球肾炎患者的尿AGT水平显著升高，而使用RAS阻滞剂的慢性肾小球肾炎患者的尿AGT显著下降。结果提示RAS阻断剂可影响肾脏局部RAS活性的，并可通过尿AGT间接性反映。庄震等[27]研究提示，尿血管紧张素原在不伴高血压且尿蛋白阴性的糖尿病病人即初始偏高，在糖尿病合并肾脏病变患者进一步升高，并且可能与肾脏损害严重程度相关。综上，我们分析说明AGT可作为CKD的潜在的生物学标志物，同国外观点一致。为此，我们进一步研究尿AGT与肾功能其他评价指标的关系，探讨尿AGT可否预测早期CKD及评估CKD的严重程度，并为慢性肾脏病的早期诊断、治疗及预后起指导作用。2尿AGT与eGFR估算的肾小球滤过率是评价肾功最有效的标志，检测方法既简单又廉价。虽然血清肌酐的检测简单便宜易施，但它受性别、年龄、种族、饮食和肌肉构成的影响，很难确切的反映肾小球滤过率的下降水平，对于肾功能的评价，不可视为一项准确指标，尤其是对肾脏开始病变情况的评估。有调查显示，仅仅应用血清肌酐水平的升高来评定肾功能的损害程度，漏诊率将达92.8％[28]。K/DOQI推荐我们使用MDRD公式和CG公式计算eGFR，MDRD公式不需要体重和体表面积等患者的数据，计算方法相对简单，并且与CG公式相比，eGFR<60ml/min/1.73m²时计算的eGFR值更准确[29]。然而，MDRD方程是参照西方人群设计的，MDRD方程能否付合大量中国人口的肾小球滤过率，长期存在广泛的争议。近期的一项研究，MDRD方程在中国人的应用分析显示，MDRD方程高估了CKD4-5期病人的肾小球滤过率，MDRD方14 新疆医科大学硕士学位论文程低估了CKD1期病人的肾小球滤过率，MDRD方程在CKD2-3期病人的肾小球滤过率评估中比较准确[30]。因此，需要我们寻找符合中国人群的评价肾小球滤过率的公式，更准确的诊断疾病。通过研究分析尿AGT与eGFR关系发现，CKD1期病人尿液中AGT数值明显高于非CKD病人，CKD2期和CKD3期患者尿液中AGT呈递增趋势，与eGFR下降呈负相关。表明尿AGT在CKD早期（eGFR>60ml/min/1.73m²）即开始升高，且随eGFR的递减呈升高趋势，提示尿AGT可以作为CKD早期诊断和病程进展的生物学指标。ParkHC等[31]研究发现，常染色体显性多囊肾病(autosomaldominantpolycystickidneydisease,ADPKD)患者尿AGT在慢性肾脏病1-2期（CKDI-II期）已开始升高，尿AGT可反应肾功能和结构变化之前的早期阶段的肾损害。杨笑云等[32]研究发现，糖尿病肾病早期阶段即“亚临床期”，肾脏局部RAS活性出现暂时性降低，但随着病情的进展，肾脏局部血管紧张素系统活性将增强，随之尿AGT水平也不断增高，提示尿AGT或许参与糖尿病肾病早期阶段的肾损伤。然而早期服用RAS阻断剂能够降低肾内局部血管紧张素系统活性，并且起到保护肾小球及肾小管功能的作用。国内章晓燕[10]等研究提示，尿AGT与eGFR呈负相关，与血肌酐、尿IV型胶原呈正相关，提示尿AGT升高可能反应慢性肾脏病患者的肾损伤，尤其是慢性损伤程度的指标。SawaguchiM等[33]研究发现，在23个月的平均随访期间，尿AGT水平增加的同时伴有eGFR水平的下降，并且尿AGT水平的增加暗示了肾功能不全的风险也随之增加。因此，CKD患者尿AGT水平与慢性肾脏病的严重度密切相关。XuZ等[34]研究发现，单因素相关分析中尿AGT与eGFR呈负相关，eGFR<90/30ml/min/1.73m²患者的尿AGT明显高于eGFR>90/30ml/min/1.73m²的患者，但多重线性回归分析发现尿AGT与eGFR无关。ZhangXY等[35]研究也发现，尿AGT与eGFR无关。不同研究结果的可能原因如下：第一，肾脏纤维化虽然是肾小球滤过率下降的结果，但不同的研究人群之间可能存在差异。第二，肾小球滤过率下降能引起肾脏纤维化，但不是唯一原因，尿Ⅳ型胶原也可引起肾脏纤维化。MezzanoSA等[36]研究发现，肾内AngII通过AngIII型受体在肾脏纤维化中发挥重要作用，进一步研究发现，尿AGT反应肾内AngII和AngIII型受体的表达，并且与尿液IV型胶原相关，结果提示AngII和AngIII型受体在肾脏纤维化中的作用。此外，糖尿病肾病通常被认为是引起肾小球损害的主要原因，现在人们普遍认为糖尿病患者肾脏损伤程度与肾小管间质纤维化相关[37,38]。因此，AGT在近端肾小管细胞超表达，这可能与尿AGT水平相关，导致肾小管间质损伤，并导致eGFR水平下降。我们的研究提示尿AGT可以作为CKD早期诊断和病程进展的生物学指标。目前尿AGT与eGFR之间的关系未确立，在不同研究中出现不同的结果，并且二者的关系备受争议[11,39,40]进一步研究。15 新疆医科大学硕士学位论文3尿AGT与高血压及慢性肾脏病未控制的高血压可引起肾脏功能和结构的改变，最终导致终末期肾脏病[41]。有效的控制血压可以延缓肾衰竭的进一步恶化，并减少与之相关的心血管病变的发病率和死亡率[42]。在AGT过量表达的转基因小鼠中发现，小鼠肾小管上皮细胞的AGT可导致蛋白尿、高血压和肾功能损伤[43]。近年来有关实验动物模型和转基因小鼠已经证明AGT参与RAS的活化及高血压的进展[44]。在人类基因研究中，AGT基因与高血压建立联系[45]。因此，AGT在血压调节中起到重要作用。国外的一项动物研究发现，AGT的尿排泄率为依赖AngII的高血压大鼠肾内RAS提供一特定指数[46]。Kobori等[40]在高血压人群研究发现，尿AGT水平与种族和性别没有相关关系，同收缩压和舒张压呈显著正相关，进一步研究发现，未使用RAS阻断剂治疗的高血压患者尿AGT水平较血压正常者显著升高，使用RAS阻断剂治疗的高血压患者尿AGT水平未增加。表明RAS阻滞剂可减低肾内RAS活性，并且可以通过检测尿AGT来评估。结果提示尿AGT可作为高血压病人中肾内RAS潜在生物标志物。我们分析尿AGT与血压及慢性肾脏病的关系，发现CKD组中的尿AGT水平显著高于非CKD组，同文献结果相似[27]，在同一血压水平下，CKD组中尿AGT均显著高于非CKD组，且尿AGT水平在收缩压升高之前已经开始升高，表明尿AGT不是高血压的非特异性指标。为了排除尿AGT增加是蛋白尿和高血压的非特异性结果，KoboriH等[46]在醋酸脱氧皮质和高盐饮食诱导的高血压大鼠中进行了研究，虽然与AngII依赖的高血压大鼠相比，醋酸脱氧皮质诱导的容量依赖的高血压大鼠的尿蛋白排泄率相同或更多，但其尿AGT的水平显著低于AngII依赖的高血压大鼠，并且也不高于对照组大鼠。结果提示尿AGT不是高血压的非特异性指标。同时，在慢性肾脏病患者的研究中也发现，糖尿病肾病患者和膜性肾病患者的尿AGT水平明显高于一般的慢性肾脏病[26]。更为重要的是，肾内RAS的激活参与糖尿病肾病和膜性肾病的肾损伤进展。相比之下，虽然轻微病变型肾病表现为大量蛋白尿，但轻微病变型肾病的尿AGT水平不高于正常对照组，甚至与正常对照组相近。在高血压动物以及慢性肾脏疾病患者中，均显示了尿AGT不是非特异性高血压及蛋白尿的结果。肾素-血管紧张素系统的激活在高血压和慢性肾脏病的发病机制中发挥举足轻重的作用[47]。近些年更加强调局部RAS在特定组织中的作用，如大脑、心脏、肾上腺、脉管系统以及肾脏。血管紧张素II(AngII)是肾素-血管紧张素系统的最强大生物活性产物，肾内AngII水平增加可能会导致肾组织和肾功能的损伤[48]。研究表明，肾内AngII来源于肾脏局部形成的AGT，肾组织AGT水平可反映肾内RAS活性[49]。肾素由肾小球旁器细胞合成，并分泌入肾间质和血管间隙，为局部血管紧张素I的形成提供途径[50]。血管紧张素转换酶（angiotensinconvertingenzyme,ACE）丰富存在于肾脏近端小管、远端小管和集合管[51]。ACE可将血管紧张素I转化为血管紧张素II[52]。总之，合成肾内AngII的所有成分均存在于整个肾单位。16 新疆医科大学硕士学位论文通过进一步研究发现，随着收缩压升高，CKD组中尿AGT水平进一步升高；收缩压在140-160mmHg和160-180mmHg区间段，差异有统计学意义（P<0.01）。Kobori等[40]在高血压人群研究发现，尿AGT水平与种族和性别无关，与收缩压和舒张压显著相关。在AngII依赖高血压中，肾内AGT、前肾素受体、肾素受体和ACE表达增加，肾内AngII进一步增加。同时，高血压将损害肾小球滤过屏障，导致循环中的AGT、前肾素、肾素、AngI、AngII经肾小球滤过，并在近端肾小管重吸收，部分存在于远端肾单位[53]。因此，在AngII依赖的高血压中，RAS主要组成成分在近端肾小管形成和重吸收增加，为肾小管的其他成分提供了一个强大的正反馈机制。此外，尿AGT水平增加可能帮助预测盐敏感性高血压血压水平，及其相关的心血管疾病。KonishiY等[54]在一个交叉研究中发现，41例IgA肾病患者，提供普通盐饮食组（每天12g，为期一周），低盐饮食组（每天5g，为期一周），结果发现盐敏感指数与尿AGT呈显著正相关，并且经多变量调整后，此相关关系可反映肾脏病的严重程度。XuZ等[34]在慢性肾脏病人群中研究发现，伴有高血压的CKD患者中的尿AGT显著高于不伴有高血压的CKD患者，并且尿AGT在不伴有高血压的CKD患者和正常人之间无明显统计学差异。在收缩压小于140mmHg和大于180mmHg区间段的各组内无统计学意义。可能原因如下：第一，大于180mmHg区间段样本量少，仅有几例患者；第二，收缩压小于140mmHg区间段的尿AGT与正常者相似。本研究高血压患者的人口构成以年龄为50岁左右的中年人为主；本研究排除了肾小球滤过率小于30ml/min/1.73m²的患者；研究排除了RAS阻滞剂服用者，但未排除其他降压药物服用者。本研究可能反映收缩压在140-160mmHg和160-180mmHg区间段的血压值，随着收缩压升高，尿AGT水平进一步升高，肾功能损害进一步加重。4尿AGT与各指标的相关关系我们的研究，单因素相关分析发现，尿AGT与平均收缩压、平均舒张压、ACR、血肌酐、总胆固醇呈正相关，与eGFR呈负相关；多重线性回归分析发现尿AGT与血肌酐呈显著正相关。郑亦沐等[12]研究发现，IgA肾病病人尿AGT水平与新月体指数、24小时尿蛋白定量呈正相关，与血白蛋白、肌酐清除率呈负相关，表明尿AGT可能与肾损伤相关，参与肾组织病理损伤。KinoshitaY等[55]研究发现，尿AGT与肾小球硬化指数相关。赵谭等[56]研究也发现，糖尿病肾病中尿AGT的变化反映了糖尿病肾病进展程度，故糖尿病肾病患者尿中AGT可作为糖尿病肾病进展的临床指标。上述的国内外的研究同本研究相似，结果提示了尿AGT可作为CKD的潜在生物标志物，并且可反映肾脏病慢性损伤过程。SawaguchiM等[33]研究发现，尿AGT水平与尿白蛋白/肌酐比值、尿b2-微球蛋白显著相关，同eGFR呈负相关。相反地，血浆AGT与这些因素无关。此外，进一步分析发现，蛋白尿和高水平的尿AGT患者的肾功能进行性下降，并且增加肾脏引起的心血管疾病的发病率。结果提示糖尿病肾病17 新疆医科大学硕士学位论文患者的尿AGT水平的增加可能是肾脏功能恶化和心血管疾病的高危因素。本研究发现尿AGT与ACR呈正相关。国外的一项关于128名CKD患者的研究发现，CKD患者尿AGT与尿蛋白呈正相关,同时与尿AngII、尿IV型胶原相关，提示尿AGT可以反映肾内血管紧张素Ⅱ活性，可作为对肾内肾素血管紧张素系统活性或肾素血管紧张素II活性的非侵入性标记物。众所周知白蛋白尿不仅是慢性肾脏病的专业性预测指标，也是心血管疾病的高危因素[57,58]。尿AGT与尿白蛋白密切相关，同前期研究一致[11]。然而，蛋白尿伴有高水平的尿AGT时，且eGFR逐渐下降，肾脏病和心血管终点事件的发生率远远高于蛋白尿伴有低水平尿AGT。因此，伴有蛋白尿的高水平尿AGT，可以预测患者肾脏恶化的风险和预测心血管并发症。同时，在2型糖尿病患者中，SawaguchiM等[33]研究发现，尿AGT与尿蛋白水平呈正相关，提示糖尿病患者中伴随着尿蛋白的不断增加，肾内AGT水平也不断增加；进一步分析发现，肾脏分泌的AGT引起肾内AngII增多的同时激活肾内RAS系统。虽与人类研究相似，但与动物研究不同[39]，可能与检测方法和RAS的物种差异有关。不同研究模型可以解释这种差异，动物研究主要集中在高血压大鼠模型，而临床研究主要集中在慢性肾脏病患者，影响因素比较复杂，不同模型之间的差异暗示了人类AGT与尿蛋白之间的关系仍需更深的研究。蛋白尿的检测是一种简单有效的筛查慢性肾脏病患者的方法。目前流行病学调查最为常用筛查方法是单次尿蛋白和尿蛋白/肌酐比值法。北京某地区应用ACR法的流行病调查表明，尿蛋白患病率为6.2%，微量白蛋白尿患病率为5.3%，显性白蛋白尿患病率为0.9%。如果单次尿蛋白测定作为有无蛋白尿的方法，仅有0.6%存在蛋白尿，漏诊率为90.3%。然而，现在仍没有确定哪种方法更准确；不过微量白蛋白尿作为CKD的早期检测已逐渐被人们认识到。我们的研究应用ACR法检测尿蛋白，其中尿白蛋白/肌酐在30～299mg/g时称为微量白蛋白尿，相关分析表明尿AGT与ACR呈正相关，提示尿AGT可作为CKD潜在的无创性生物学标志物，并且可反映肾脏病慢性损伤过程。由于样本量少，未进行尿蛋白分期，未能分析较尿AGT与蛋白尿不同分期之间的关系，因此尿AGT与蛋白尿之间的关系有待进一步研究。本研究，多重线性回归分析发现尿AGT与血肌酐、ACR呈正相关，与eGFR呈负相关，同文献结果相似[26]，结果提示尿AGT可作为CKD的潜在生物学标志物，并且可反映肾脏病慢性损伤过程。单因素相关分析显示尿AGT与高血压呈正相关，尿AGT水平与收缩压和舒张压相关，同前期研究[40]。以前的研究报道了RAS抑制剂可减少尿AGT水平[59,60]。当根据肾脏病分期后单独分析时发现，应用RAS阻滞剂的尿AGT水平与未用RAS阻滞剂的人群没有区别。在日本，RAS阻滞剂的应用远远低于现在。同时，RAS阻滞剂规定患者一般发展至肾脏病晚期阶段或出现心血管风险才使用。因此，目前并没有提供确凿的证据，RAS阻滞剂对尿AGT的影响，18 新疆医科大学硕士学位论文进一步探讨是否尿AGT水平下降，可通过药物改善肾功能和心血管的预后。但在多重线性回归分析未发现相关性，与高血压人群[48]结果不同，可能的原因如下：第一，本研究的高血压患者控制率比较高，目前收缩压和舒张压不能反映治疗前的血压。第二，虽然我们纳入的CKD患者均未服用RAS阻滞剂，但不能排除其他降压药物的影响。单因素相关分析显示尿AGT与总胆固醇呈正相关，但在多重线性回归分析未发现相关性，同时尿AGT与甘油三脂也不存在相关关系，提示尿AGT与血脂指标关系不大。综上所述，本研究存在几个局限性，第一，本研究仅仅包含新疆农村维吾尔族成年人的单中心横断面调查，不能说明各因素之间的因果关系。第二，本研究的尿白蛋白样本量少，未分组进一步分析尿白蛋白与尿AGT之间关系，同尿白蛋白相比，尿AGT对慢性肾脏病的检测是否更有价值，有待我们进一步研究；第三，本研究虽排除了RAS阻滞剂对尿AGT的影响，但不能排除其他降压药物影响；第四，流行病学调查未能获取病理资料，需要我们临床研究更进一步进行肾脏病理，更加准确的获得尿AGT与肾脏个组分的关系，为临床诊断及治疗提供理论基础。我们认为更大的，多中心的，随机的病例对照研究是非常必要的，进一步去拓展这些观察结果的临床适用性，为将来提供更有价值的资料帮助治疗慢性肾脏病。19 新疆医科大学硕士学位论文小结1CKD患者尿AGT明显高于非CKD患者。2CKD1期患者尿液中AGT水平明显高于非CKD患者，CKD2期和CKD3期患者尿液中AGT呈递增趋势，与eGFR下降呈负相关，提示尿AGT在CKD早期（eGFR>60ml/min/1.73m²）即开始升高，且随eGFR的递减呈升高趋势，提示尿AGT可以作为CKD早期诊断和病程进展的生物学指标。3在同一血压水平下，CKD组中尿AGT均显著高于非CKD组，且尿AGT在收缩压升高之前已经开始升高；CKD组中随着收缩压升高，尿AGT水平进一步升高；收缩压在140-160mmHg和160-180mmHg区间段，差异有统计学意义。收缩压在小于140mmHg和大于180mmHg区间段的各组内差异无统计学意义。4单因素相关分析发现，尿AGT与平均收缩压、平均舒张压、ACR、血肌酐、总胆固醇呈正相关，与eGFR呈负相关；多重线性回归分析发现，尿AGT与血肌酐、ACR呈正相关，与eGFR呈负相关。提示尿AGT可作为CKD的潜在生物学标志物，并且可反映肾脏病慢性损伤过程。20 新疆医科大学硕士学位论文致谢在硕士研究生学习阶段结束之际，衷心感谢每一位陪伴我成长、给予我无私帮助和关怀的老师、同学和亲人。衷心感谢我的导师刘健教授，在学业上给予悉心教诲和耐心指导，在我研究生学习期间，您以深厚的专业理论知识、严谨的科学研究素养、精湛的医疗技术对我悉心教诲，不仅使我的专业理论和临床技术水平得以提高，同时导师实事求是的工作态度、精益求精、不断进取的学习精神及忘我的敬业精神，使我终身收益。更让我难忘的是您对我生活与工作上的关心与无微不至的关怀，时常让我感动，让我全身心地投入到工作和学习中。我的导师不仅治学严谨，而且待人接物谦和，平易近人，是我学习的楷模，衷心感谢导师对我的培育之恩!特别感谢热娜古丽.努尔副主任医师、刘珍副主任医师、赵新主治医师、周小佳老师及张雁师姐在课题的完成方面、临床学习和工作中给予我的热心指导和帮助!特别感谢新疆医科大学研究生院、统计学教研室、一附院研究生科和科研科的各位老师在我学习期间给予我热心的帮助和指导，让我顺利的渡过了难忘的研究生生活，衷心感谢你们！特别感谢我的家人，在我求学期间他们对我默默的付出与支持!愿把我的幸福和快乐都送给关心和支持我的人，也愿他们一切如意。21 新疆医科大学硕士学位论文参考文献[1]GargAX,KiberdBA,ClarkWFetal.Albuminuriaandrenalinsufficiencyprevalenceguidespopulationscreening:resultsfromtheNHANESIII[J].KidneyInt,2002,61(6):2165-2175.[2]RamirezSP,McClellanW,PortFKetal.Riskfactorsforproteinuriainalarge,multiracial,southeastAsianpopulation[J].JAmSocNephrol,2002,13(7):1907-1917.[3]ZhangL,WangF,WangLetal.PrevalenceofchronickidneydiseaseinChina:across-sectionalsurvey[J].Lancet,2012,379(9818):815-822.[4]迪力木拉提,李增录,刘健,等.新疆墨玉县农村维吾尔族成人慢性肾脏病流行病学调查[J].中华肾脏病学杂志,2009,25(8):607-612.[5]StevensPE,LevinA.Evaluationandmanagementofchronickidneydisease:synopsisofthekidneydisease:improvingglobaloutcomes2012clinicalpracticeguideline[J].AnnInternMed,2013,158(11):825-830.[6]Mula-AbedWA,AlRasadiK,Al-RiyamiD.EstimatedGlomerularFiltrationRate(eGFR):ASerumCreatinine-BasedTestfortheDetectionofChronicKidneyDiseaseanditsImpactonClinicalPractice[J].OmanMedJ,2012,27(2):108-113.[7]TeoBW,XuH,KohYYetal.EstimatingkidneyfunctioninamultiethnicAsianpopulationwithmultiplefiltrationmarkers[J].AmJKidneyDis,2012,60(3):500-502.[8]NavarLG,Harrison-BernardLM,NishiyamaAetal.RegulationofintrarenalangiotensinIIinhypertension[J].Hypertension,2002,39(2Pt2):316-322.[9]YamamotoT,NakagawaT,SuzukiHetal.UrinaryangiotensinogenasamarkerofintrarenalangiotensinIIactivityassociatedwithdeteriorationofrenalfunctioninpatientswithchronickidneydisease[J].JAmSocNephrol,2007,18(5):1558-1565.[10]章晓燕,吕文律,滕杰等.慢性肾脏病患者尿血管紧张素原与肾脏肾素血管紧张素系统活性的相关性[J].中华肾脏病杂志,2011,27(5):327-332.[11]UrushiharaM,KondoS,KagamiSetal.UrinaryangiotensinogenaccuratelyreflectsintrarenalRenin-Angiotensinsystemactivity[J].AmJNephrol,2010,31(4):318-325.[12]郑亦沐,郑丹侠,王松等.尿血管紧张素原与IgA肾病患者新月体形成相关性分析[J].中国血液净化,2014,13(6):454-457.[13]UhligK,BernsJS,CarvilleSetal.Recommendationsforkidneydiseaseguidelineupdating:areportbytheKDIGOMethodsCommittee[J].KidneyInt,2016,89(4):753-760.22 新疆医科大学硕士学位论文[14]HarambatJ,EkuluPM.InequalitiesinaccesstopediatricESRDcare:aglobalhealthchallenge[J].PediatrNephrol,2016,31(3):353-358.[15]AmatoD,Alvarez-AguilarC,Castaneda-LimonesRetal.PrevalenceofchronickidneydiseaseinanurbanMexicanpopulation[J].KidneyIntSuppl,2005,(97):S11-17.[16]张路霞,左力,徐国宾等.北京市石景山地区中老年人群中慢性肾脏病的流行病学研究[J].中华肾脏病杂志,2006,22(2):67-71.[17]ShaikhGM,KhanDA,KhanFAetal.Validationofmodifiedestimatedglomerularfiltrationrateinchronickidneydiseasepatients[J].JCollPhysiciansSurgPak,2013,23(10):793-797.[18]BrasierAR,LiJ.Mechanismsforinduciblecontrolofangiotensinogengenetranscription[J].Hypertension,1996,27(3Pt2):465-475.[19]PotokaKP,GladwinMT.Vasculopathyandpulmonaryhypertensioninsicklecelldisease[J].AmJPhysiolLungCellMolPhysiol,2015,308(4):L314-324.[20]LantelmeP,RohrwasserA,GocimanBetal.EffectsofdietarysodiumandgeneticbackgroundonangiotensinogenandRenininmouse[J].Hypertension,2015,39(5):1007-1014.[21]NakanoD,KoboriH,BurfordJLetal.Multiphotonimagingoftheglomerularpermeabilityofangiotensinogen[J].JAmSocNephrol,2012,23(11):1847-1856.[22]RohrwasserA,MorganT,DillonHFetal.Elementsofaparacrinetubularrenin-angiotensinsystemalongtheentirenephron[J].Hypertension,1999,34(6):1265-1274.[23]YasueS,MasuzakiH,OkadaSetal.Adiposetissue-specificregulationofangiotensinogeninobesehumansandmice:impactofnutritionalstatusandadipocytehypertrophy[J].AmJHypertens,2016,23(4):425-431.[24]MatsusakaT,NiimuraF,PastanIetal.Podocyteinjuryenhancesfiltrationofliver-derivedangiotensinogenandrenalangiotensinIIgeneration[J].KidneyInt,2014,85(5):1068-1077.[25]EndlichPW,ClaudioER,LimaLCetal.Exercisemodulatestheaorticrenin-angiotensinsystemindependentlyofestrogentherapyinovariectomizedhypertensiverats[J].Peptides,2017,87:41-49.[26]KoboriH,OhashiN,KatsuradaAetal.Urinaryangiotensinogenasapotentialbiomarkerofseverityofchronickidneydiseases[J].JAmSocHypertens,2008,(5):349-354.[27]庄震,白琼,阿拉塔等.尿血管紧张素原在不伴高血压的糖尿病患者肾损害中的意23 新疆医科大学硕士学位论文义[J].中国血液净化,2013,12(6):309-312.[28]TargherG,ZoppiniG,MantovaniWetal.Comparisonoftwocreatinine-basedestimatingequationsinpredictingall-causeandcardiovascularmortalityinpatientswithtype2diabetes[J].DiabetesCare,2012,35(11):2347-2353.[29]InalBB,OguzO,EmreTetal.EvaluationofMDRD,Cockcroft-Gault,andCKD-EPIformulasintheestimatedglomerularfiltrationrate[J].ClinLab,2014,60(10):1685-1694.[30]GuoX,QinY,ZhengKetal.ImprovedglomerularfiltrationrateestimationusingnewequationscombinedwithstandardizedcystatinCandcreatinineinChineseadultchronickidneydiseasepatients[J].ClinBiochem,2014,47(13-14):1220-1226.[31]ParkHC,KangAY,JangJYetal.IncreasedurinaryAngiotensinogen/Creatinine(AGT/Cr)ratiomaybeassociatedwithreducedrenalfunctioninautosomaldominantpolycystickidneydiseasepatients[J].BMCNephrol,2015,16:86.[32]杨笑云,常宝成,单春艳等.“亚临床”2型糖尿病肾病患者尿血管紧张素原水平及相关因素分析[J].中华内分泌代谢杂志,2015,31(5):395-399.[33]SawaguchiM,ArakiSI,KoboriHetal.Associationbetweenurinaryangiotensinogenlevelsandrenalandcardiovascularprognosesinpatientswithtype2diabetesmellitus[J].JDiabetesInvestig.2012,3(3):318-324.[34]XuZ,XuB,XuC.Urinaryangiotensinogenasapotentialbiomarkerofintrarenalrenin-angiotensinsystemactivityinChinesechronickidneydiseasepatients[J].IrJMedSci,2015,184(2):297-304.[35]ZhangXY,DingXQ,LvWLetal.ELISAexaminingurinaryangiotensinogenasapotentialindicatorofintrarenalrenin-angiotensinsystem(RAS)activity:aclinicalstudyof128chronickidneydiseasepatients[J].MolBiolRep,2013,40(10):5817-5824.[36]QianY,PengK,QiuCetal.NovelEpidermalGrowthFactorReceptorInhibitorAttenuatesAngiotensinII-InducedKidneyFibrosis[J].JPharmacolExpTher,2016,356(1):32-42.[37]NajafianB,MauerM.Progressionofdiabeticnephropathyintype1diabeticpatients[J].DiabetesResClinPract,2009,83(1):1-8.[38]ArakiS,HanedaM,KoyaDetal.AssociationbetweenurinarytypeIVcollagenlevelanddeteriorationofrenalfunctionintype2diabeticpatientswithoutovertproteinuria[J].DiabetesCare,2015,33(8):1805-1810.[39]NishiyamaA,KonishiY,OhashiNetal.Urinaryangiotensinogenreflectstheactivityofintrarenalrenin-angiotensinsysteminpatientswithIgAnephropathy[J].Nephrol24 新疆医科大学硕士学位论文DialTransplant,2011,26(1):170-177.[40]KoboriH,AlperABJr,ShenavaRetal.Urinaryangiotensinogenasanovelbiomarkeroftheintrarenalrenin-angiotensinsystemstatusinhypertensivepatients[J].Hypertension,2009,53(2):344-350.[41]ChobanianAV,BakrisGL,BlackHRetal.SeventhreportoftheJointNationalCommitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodPressure[J].Hypertension,2003,42(6):1206-1252.[42]CollinsR,PetoR,MacMahonSetal.Bloodpressure,stroke,andcoronaryheartdisease.Part2,Short-termreductionsinbloodpressure:overviewofrandomiseddrugtrialsintheirepidemiologicalcontext[J].Lancet,1990,335(8693):827-838.[43]SachetelliS,LiuQ,ZhangSL,etal.RASblockadedecreasesbloodpressureandproteinuriaintransgenicmiceoverexpressingratangiotensinogengeneinthekidney.KidneyInt2006,69:1016-1023.[44]KoboriH,OzawaY,SatouRetal.Kidney-specificenhancementofANGIIstimulatesendogenousintrarenalangiotensinogeningene-targetedmice[J].AmJPhysiolRenalPhysiol,2007,293(3):F938-945.[45]ZhaoYY，ZhouJ，NarayananCSetal.RoleofC/Apolymorphismat-20ontheexpressionofhumanangiotensinogengene[J].Hypertension.1999,33(1):108-115.[46]AguileraG,CattKJ.Regulationofaldosteronesecretionbytherenin-angiotensinsystemduringsodiumrestrictioninrats[J].ProcNatlAcadSciUSA,1978,75(8):4057-4061.[47]KoboriH,UrushiharaM.Augmentedintrarenalandurinaryangiotensinogeninhypertensionandchronickidneydisease[J].PflugersArch,2013,465(1):3-12.[48]HarambatJ,EkuluPM.InequalitiesinaccesstopediatricESRDcare:aglobalhealthchallenge[J].PediatrNephrol,2016,31(3):353-358.[49]SharmaM,SharmaR,GreeneASetal.DocumentationofangiotensinIIreceptorsinglomerularepithelialcells[J].AmJPhysiol,1998,274(3Pt2):F623-627.[50]MoeOW,UjiieK,StarRAetal.Reninexpressioninrenalproximaltubule[J].JClinInvest,1993,91(3):774-779.[51]CasariniDE,BoimMA,StellaRCetal.AngiotensinI-convertingenzymeactivityintubularfluidalongtheratnephron[J].AmJPhysiol,1997,272(3Pt2):F405-409.[52]KomlosiP,FusonAL,FinthaAetal.AngiotensinIconversiontoangiotensinIIstimulatescorticalcollectingductsodiumtransport[J].Hypertension,2013,42(2):195-199.25 新疆医科大学硕士学位论文[53]LiXC,ZhuoJL.Recent.UpdatesontheProximalTubuleRenin-AngiotensinSysteminAngiotensinII-DependentHypertension[J].CurrHypertensRep,2016,18(8):63.[54]KonishiY,NishiyamaA,MorikawaT,etal.RelationshipbetweenurinaryangiotensinogenandsaltsensitivityofbloodpressureinpatientswithIgAnephropathy[J].Hypertension,2011,58(2):205-211.[55]KinoshitaY,KondoS,UrushiharaM,etal.AngiotensinIItypeIreceptorblockadesuppressesglomerularrenin-angiotensinsystemactivation,oxidativestress,andprogressiveglomerularinjuryinratanti-glomerularbasementmembraneglomerulonephritis[J].TranslRes,2011,158(4):235-248.[56]赵谭,孙树印,吴玉梅等.糖尿病肾病患者血尿血管紧张素原的测定及意义[J].济宁医学院学报,2013,36(2):115-117.[57]AdlerAI,StevensRJ,ManleySEetal.Developmentandprogressionofnephropathyintype2diabetes:theUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy(UKPDS64)[J].KidneyInt,2003,63(1):225-232.[58]ArakiS,HanedaM,KoyaDetal.Reductioninmicroalbuminuriaasanintegratedindicatorforrenalandcardiovascularriskreductioninpatientswithtype2diabetes[J].Diabetes,2007,56(6):1727-1730.[59]GoncalvesAR,KhwajaA,AhmedAKetal.Stoppingrenin-angiotensinsysteminhibitorsinchronickidneydisease:predictorsofresponse[J].NephronClinPract,2016,119(4):c348-354.[60]OgawaS,KoboriH,OhashiN,etal.AngiotensinIItype1receptorblockersreduceurinaryangiotensinogenexcretionandthelevelsofurinarymarkersofoxidativestressandinflammationinpatientswithtype2diabeticnephropathy.BiomarkInsights2009,4:97-102.26 新疆医科大学硕士学位论文综述尿血管紧张素原与高血压及慢性肾脏病相关性的研究进展撒圆圆综述刘健审校肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem,RAS）在维持体内钠平衡发挥重要作用，当其被不适当的激活时，可促进高血压进展，肾损伤及慢性肾脏病[1]。近些年越来越强调局部RAS在特定组织中的作用。众所周知，循环AGT来源于肝脏，促进AngII增加并且有可能通过肾小球滤过膜进入肾小管[2,3]，然而，循环AGT分子量大（62KDa），其分子与蛋白结合，循环AGT几乎不经肾小球滤过膜滤过；同时，当肾小球滤过屏障完整时，大多数尿AGT近端肾小管的滤过，从而支持近端肾小管分泌的AGT直接进入管腔[4]。进入管腔内的AGT在小管内形成AngI和经ACE转换后的AngII，当肾小管内AngII浓度增加，可持续刺激钠重吸收，血管收缩，高血压的进展和进行性肾损伤和纤维化。临床研究发现，在高血压、糖尿病、几种类型的慢性肾脏病患者中尿AGT水平增加。同时，最新研发的人AGTELISA法可检测尿AGT水平。本综述探讨高血压及慢性肾脏病患者肾内AGT增加的病理生理作用，进一步探讨尿AGT作为肾内RAS活性的生物标志物。1肾内AGTTeradaY等[5]采用逆转录和PCR方法，发现mRNA大量存在于近端肾小管曲部和近端肾小管直部，少量存在于肾小球和直小血管。KoboriH等[3]采用免疫染色方法，发现AGT蛋白在近端肾小管曲部和近端肾小管直部免疫染色呈强阳性。然而，远端小管和集合管没有染色。肾内AGTmRNA和蛋白的来源一直备受争议。最近，KamiyamaM等[6]用一种新的方法，将近端肾小管分为三段并分别去研究，将来可用这种方法去研究AGTmRNA和蛋白在肾小管各段的病理生理学表达。2肾内AGT与高血压和慢性肾脏病2.1AngII依赖的高血压AngII存在于各种组织，包括肝脏、心脏、脂肪组织和肾脏等。KoboriH等[7]在AngII依赖的高血压大鼠中，给大鼠注入不同剂量的AngII来达到不同水平高血压，发现大鼠肾脏局部的AGT和AngII含量增加，并与尿AGT之间存在显著关系。KoboriH等[8]还评价了在高盐饮食大鼠中输注AngII之后尿AGT变化，发现输注AngII(80ng/min)27 新疆医科大学硕士学位论文后，尿AGT水平升高约4倍。RamkumarN等[9]研究发现，肾脏来源的AGT可能部分参与AngII依赖的高血压,并且研究已表明尿AGT来源于肾脏。但是，在生理条件下肾内AGT是否参与血压的调节仍然有待研究。为了排除尿AGT增加是蛋白尿和高血压的非特异性结果，KoboriH等[10]进一步在醋酸脱氧皮质和高盐饮食诱导的高血压大鼠中进行了研究。虽然与AngII依赖的高血压大鼠相比，醋酸脱氧皮质诱导的容量依赖的高血压大鼠的尿蛋白排泄率相同或更多，但是其尿AGT水平明显降低，而且也不高于对照组大鼠。高血压将损害肾小球滤过屏障，导致循环中的AGT、前肾素、肾素、AngI、AngII经肾小球滤过，滤过的部分被重吸收回近端肾小管上皮细胞，而且部分进入远端肾单元[11]。因此，在AngII依赖高血压，RAS主要组分在近端肾小管形成和重吸收增加，为肾小管的其他部分提供了一个强大的正反馈机制。2.2盐敏感性高血压饮食中钠的摄入对血压有一定影响，在不同人群间影响也不同，这种情况通常被称为“盐敏感性”。传统理论认为，高盐饮食通过增加容量负荷来升高血压，即机体水钠潴留导致高血压。动物研究发现，高盐饮食大鼠的肾脏局部RAS表达增加，尿AGT增加，同时尿AGT与肾内AGT呈正相关，但应用RAS阻断剂后RAS活性下降，尿AGT水平也下降，提示了高盐饮食可通过增加肾脏局部RAS来参与肾脏损害，并可通过尿AGT水平反映肾内RAS活性[12]。KonishiY等[13]研究发现，在一个交叉研究中，41例IgA肾病患者，提供普通盐饮食组（每天12g,为期一周），低盐饮食组（每天5g,为期一周），结果发现盐敏感指数与尿AGT呈显著正相关，而且经过多变量调整后，此相关关系可反映肾脏病的严重水平。吴海燕等[14]基于人群膳食的研究发现，尿AGT升高的程度和血压升高的程度与高盐饮食诱导的盐敏感性高血压有关。这项研究显示，肾内RAS活性对盐敏感性高血压患者血压进展起举足轻重的作用，此外尿AGT增加有助于盐敏感性高血压血压程度及相关心血管疾病的评估。2.3慢性肾小球肾炎慢性肾小球肾炎可引起肾脏损害并且最后可演变为终末期肾脏病。在慢性肾小球肾炎患者中肾内AngII浓度增加，使得肾小球压力升高、肾小球细胞增大、细胞外基质增生。在患有肾小球肾炎大鼠中研究，与正常大鼠相比，发现其AGT、AngII、AngII1型受体表达增多。然而，RAS阻滞剂可进一步阻止RAS组分的增加。RAS阻滞剂可显著减慢并阻止肾功能进一步恶化[15]。表明了肾脏内的AngII在肾脏病发展中有重要作用。2.4糖尿病肾病糖尿病肾脏病(diabeticnephropathy，DN)已逐渐成为终末期肾脏病的主要病因，糖尿病肾病的发生是遗传因素和环境因素长期作用导致的。庄震等[16]研究提示，尿28 新疆医科大学硕士学位论文AGT在不伴高血压且尿蛋白阴性的DM病人就偏高，在DN病人进一步升高，并且可能与肾脏损害进展相关。SawaguchiM等[17]研究发现，在2型DM病人中，尿AGT与尿蛋白水平呈正相关，表明随DN病人尿蛋白的不断增加，其AGT水平增加。杨笑云等[18]研究提示，“亚临床”糖尿病肾病局部的RAS系统活性呈现出暂时性的下降，伴随着疾病的进展，RAS系统激活进一步增强，较多的尿AGT会参与DN早期肾小球及肾小管损伤，而尽早使用RAS抑制剂药物能够降低肾脏RAS活性以减轻肾小球及肾小管的损伤。综上说明了DN患者RAS系统被激活，尿AGT显著升高，尿AGT可作为DN患者肾损伤的指标。3尿AGT可作为高血压和慢性肾脏病中肾内RAS潜在生物标志物3.1人AGTELISA的发展正如上面讨论的，尿AGT与肾内产生的AGT和AngII之间存在定量关系。尿AGT可作为识别AngII依赖的高血压人群的工具。最近，人AGTELISA在小鼠和大鼠及人类中建立。此方法在大量的临床研究得到证实，尿AGT可作为高血压、慢性肾脏病、糖尿病肾内RAS活性的生物标志物。3.2尿AGT与高血压血管紧张素原在血压的调节中起关键作用。在动物研究中已得到证实，KoboriH等[19]在高血压和正常血压人群研究发现，尿AGT与收缩压、舒张压呈正相关。进一步研究表明，未服用RAS抑制剂的高血压患者尿AGT水平显著高于血压正常者。更重要的是，服用RAS抑制剂的高血压患者尿AGT水平未增加。表明了尿AGT可作为高血压患者中肾内RAS的潜在生物标志物，同时RAS阻滞剂可减轻肾内RAS的活性，通过检测尿AGT来评估。3.3尿AGT与慢性肾脏病最近一篇文章广泛性讨论了肾内RAS激活在慢性肾脏病发病机制中发挥的作用。假设尿AGT在CKD患者中增加并探讨与相关临床参数的关系[20]，80名CKD患者和7名正常人被招募，循环AGT水平服从正态分布，而尿AGT不服从正态分布，经对数转换后服从正态分布。因此，经对数转换后的尿AGT用于分析，研究发现，与正常人相比，经对数变换后的尿AGT在CKD患者中是明显增加的。同时，经对数变换后的尿AGT与尿蛋白/肌酐比值、部分钠排泄分数、尿白蛋白/肌酐比值、血肌酐呈正相关，与GFR呈负相关。结果提示AGT是评价慢性肾脏病严重程度的潜在的无创性的生物学标志物。章晓燕等[21]研究发现，尿AGT可能是反映CKD中肾脏损伤，尤其是慢性损伤程度的指标。为了测试尿AGT在慢性肾小球肾炎患者中增加，UrushiharaM等[22]分析了100份尿标本，包括70名慢性肾小球肾炎患者和30名健康者，研究发现尿AGT与舒张压、尿蛋白/肌酐比值、尿白蛋白/肌酐比值和尿潜血呈正相关。进一步研究表明，与健康29 新疆医科大学硕士学位论文者相比，未使用RAS阻滞剂的慢性肾小球肾炎患者的尿AGT水平显著升高，而使用RAS阻滞剂的慢性肾小球肾炎患者的尿AGT显著下降。结果提示RAS抑制剂可影响肾脏局部RAS活性的，并可通过尿AGT间接性反映。为了测试尿AGT在IgA肾病患者中增加，NishiyamaA等[23]研究发现，IgA肾病患者的尿AGT与滤过分数基础值显著相关，此外ARB治疗后，滤过分数下降与尿AGT降低有关。表明ARB类药物对肾内RAS降低的同时有保护肾功能的作用。郑亦沐等[24]研究发现，IgA肾病病人尿AGT水平与新月体指数、24小时尿蛋白定量呈正相关，与血白蛋白、肌酐清除率呈负相关。KinoshitaY等[25]研究发现，尿AGT与肾小球硬化指数相关。结果表明尿AGT可能与肾损伤相关，参与肾组织病理损伤。近期在常染色体显性多囊肾病(autosomaldominantpolycystickidneydiseaseADPKD)患者中研究发现，尿AGT水平在慢性肾脏病1-2期（CKDI-II期）之前已经开始升高，同未服RAS抑制剂的高血压者比较展示了更高意义。这表明尿AGT可能反应肾功能（血肌酐或eGFR）和结构改变之前的早期阶段的肾损害。同正常人比较，尿AGT在高血压病人中明显的增高。免疫组化研究也展示了尿AGT可能在CKD早期阶段大量产生和分泌[26]。因此，清楚地表明了尿AGT可作为有意义的生物标志物来反映ADPKD潜在的病理生理。3.4尿AGT与糖尿病糖尿病（diabetesmellitus，DM）早期就存在肾脏血流量的异常改变，即肾小球滤过率增加、灌入增加及RAS活性增强。TojoA等[27]研究发现，外源性肾素和血管紧张素原分子的内吞作用在糖尿病大鼠的足细胞、肾小管和血管内皮细胞中是增高的，这意味着在糖尿病患者中，这些分子通过局部肾脏的作用来增强肾内RAS活性。最近研究发现，2型糖尿病患者中尿AGT在微量白蛋白呈现之前已开始升高，因此在2型糖尿病早期阶段肾内RAS已被激活，提示尿AGT可作为早期DN的无创性生物学标志物[28]。表明了尿AGT有可能成为预估DM患者肾脏损害的早期指标。4小结本篇综述简短的回顾了对RAS系统最新的关注焦点，讨论了肾内RAS系统在高血压和慢性肾脏病发病机理的重要性。此外，尿AGT水平在高血压和慢性肾脏病的RAS系统中作为潜在生物标志物已得到证实。在高血压和慢性肾脏病的发病机理中RAS系统激活的复杂性和多效性作用需要继续进行新的研究。我们认为更大的，多中心的，随机的病例对照研究是必要的，去进一步扩展这些观察结果的临床适用性。将来提供一个更有价值信息去治疗高血压和慢性肾脏病。30 新疆医科大学硕士学位论文参考文献[1]NavarLG,KoboriH,PrietoMC,etal.Intratubularrenin-angiotensinsysteminhypertension[J].Hypertension.2011,57(3):355-362.[2]MatsusakaT,NiimuraF,ShimizuA,etal.LiverangiotensinogenistheprimarysourceofrenalangiotensinII[J].JAmSocNephrol.2012,23(7):1181-1189.[3]KoboriH,Harrison-BernardLM,NavarLG,etal.ExpressionofangiotensinogenmRNAandproteininangiotensinII-dependenthypertension[J].JAmSocNephrol.2001,12(3):431-439.[4]KoboriH,NangakuM,NavarLG,etal.Theintrarenalrenin-angiotensinsystem:fromphysiologytothepathobiologyofhypertensionandkidneydisease[J].PharmacolRev,2007,59(3)251-287.[5]TeradaY,TomitaK,NonoguchiH,etal.PCRlocalizationofangiotensinIIreceptorandangiotensinogenmRNAsinratkidney[J].KidneyInt,1993,43(6):1251-1259.[6]KamiyamaM,GarnerMK,FarragutKM,etal.Theestablishmentofaprimaryculturesystemofproximaltubulesegmentsusingspecificmarkersfromnormalmousekidneys[J].IntJMolSci,2012,13(4):5098-5111.[7]KoboriH，NishiyamaA，Harrison-BernardLM，eta1．Urinaryangiotensinogenasanindicatorofintrarenalangiotensinstatusinhypertension[J].Hypertension,2003,41(1):42-49.[8]KoboriH,Harrison-BernardLM,NavarLG.Urinaryexcretionofangiotensinogenreflectsintrarenalangiotensinogenproduction[J].KidneyInt,2002,61(2):579-585.[9]RamkumarN,StuartD,CalquinM,etal.Possiblerolefornephron-derivedangiotensinogeninangiotensin-IIdependenthypertension[J].PhysiolRep,2016,4(1):e12675.[10]KobofiH,NishiyamaA.EffectsoftempolonrenalangiotensinogenproductioninDahlsalt-sensitiverats[J].BiochemBiophysResCommun,2004,315(3):746-750.[11]LiXC,ZhuoJL.Recent.UpdatesontheProximalTubuleRenin-AngiotensinSysteminAngiotensinII-DependentHypertension[J].CurrHypertensRep,2016,18(8):63.[12]RebholzCM,ChenJ,ZhaoQ,eta1.Urineangiotensinogenandsalt-sensitivityandpotassium-sensitivityofbloodpressure[J].JHypertens,2015,33(7):1394-1400.[13]KonishiY,NishiyamaA,MorikawaT,etal.RelationshipbetweenurinaryangiotensinogenandsaltsensitivityofbloodpressureinpatientswithIgA31 新疆医科大学硕士学位论文nephropathy[J].Hypertension,2011,58(2):205-211.[14]吴海燕,梁耀先,郑亦沐等.高盐饮食上调肾局部肾素-血管紧张素系统参与大鼠高血压肾损害的发生[J].北京大学学报,2015,47(1):149-154.[15]KohanDE.AngiotensinIIandendothelininchronicglomerulonephritis[J].KidneyInt,1998,54(2):646-647.[16]庄震,白琼,阿拉塔等.尿血管紧张素原在不伴高血压的糖尿病患者肾损害中的意义[J].中国血液净化,2013,12(6):309-312.[17]SawaguchiM,ArakiSI,KoboriH,etal.Associationbetweenurinaryangiotensinogenlevelsandrenalandcardiovascularprognosesinpatientswithtype2diabetesmellitus[J].JDiabetesInvestig,2012,3(3):318-324.[18]杨笑云,常宝成,单春艳等.“亚临床”2型糖尿病肾病患者尿血管紧张素原水平及相关因素分析[J].中华内分泌代谢杂志,2015,31(5):395-399.[19]KoboriH,AlperABJr,ShenavaR,etal.Urinaryangiotensinogenasanovelbiomarkeroftheintrarenalrenin-angiotensinsystemstatusinhypertensivepatients[J].Hypertension,2009,53(2):344-350.[20]KoboriH,OhashiN,KatsuradaAetal.Urinaryangiotensinogenasapotentialbiomarkerofseverityofchronickidneydiseases[J].JAmSocHypertens,2008,2(5):349-354.[21]章晓燕,吕文律,滕杰等.慢性肾脏病患者尿血管紧张素原与肾脏肾素血管紧张素系统活性的相关性[J].中华肾脏病杂志,2011,27(5):327-332．[22]UrushiharaM,KondoS,KagamiS,eta1．Urinaryangiotensinogenaccuratelyreflectsintrarenalrenin-angiotensinsystemactivity[J].AmJNephrol,2010,31(4):318-325.[23]NishiyamaA,KonishiY,OhashiN,etal.Urinaryangiotensinogenreflectstheactivityofintrarenalrenin-angiotensinsysteminpatientswithIgAnephropathy[J].NephrolDialTransplant.2011,26(1):170-177.[24]郑亦沐,郑丹侠,王松等.尿血管紧张素原与IgA肾病患者新月体形成相关性分析[J].中国血液净化,2014,13(6):454-457.[25]KinoshitaY,KondoS,UrushiharaM,etal.AngiotensinIItypeIreceptorblockadesuppressesglomerularrenin-angiotensinsystemactivation,oxidativestress,andprogressiveglomerularinjuryinratanti-glomerularbasementmembraneglomerulonephritis[J].TranslRes,2011,158(4):235-248.[26]HayneChoPark,Ah-YoungKang,JoonYoungJang,etal.IncreasedurinaryAngiotensinogen/Creatinine(AGT/Cr)ratiomaybeassociatedwithreducedrenalfunctioninautosomaldominantpolycystickidneydiseasepatients[J].BMC32 新疆医科大学硕士学位论文Nephrol,2015,16(86):1-10.[27]TojoA,Kinugasa,FujitaT,etal.Alocalrenalrenin–angiotensinsystemactivationviarenaluptakeofproreninandangiotensinogenindiabeticrats[J].DiabetesMetabSyndrObes,2016,18(9):1-10.[28]ZhenZhuang,QiongBai,LataA,etal.Increasedurinaryangiotensinogenprecedestheonsetofalbuminuriainnormotensivetype2diabeticpatients[J].IntJClinExpPathol,2015,8(9):11464-11469.33 新疆医科大学硕士学位论文攻读硕士学位期间发表的学术论文[1]撒圆圆,刘健.尿血管紧张素原与高血压及慢性肾脏病相关性的研究进展[J].新疆医科大学学报2017,40(4):513-517.[2]撒圆圆,刘珍,迪力木拉提,等.尿血管紧张素原与慢性肾脏病的关联研究[J].肾脏病与透析肾移植杂志(待发表).34 新疆医科大学硕士学位论文新疆医科大学硕士研究生学位论文导师评阅表￣￣￣￣研宄生姓名Ｗ？学号１０７６０２１４７８４５＂所在学院第一附属医院￥师姓名刘健专业内科学（肾脏病学）研究方向慢性肾脏病论文题目尿血管紧张素原与慢性肾脏病的关联研究学术评语：１．选题具有理论意义和现实意义；研究方向明确。２．能独立查阅文献和从事其他调研；能正确翻译外文资料；能较好提出课题的关键。３．有扎实的基础理论知识和专业知识能正确处理数据备、整洁、；；图表完正确。一４．总结我科前期流调数据，将其充分应用于本研究，在此基础上进步改进创新，统计学方法正确运用。．５文字表达准确，论述充分严谨，可反映本研究领域状况，论文结果代表性强，有应用价值同意该生提交学位论文！，并进行论文答辩指导教师签字：復ｊ年ｒ月日ｆ门叫３５