2016年儿童医院副流感病毒感染流行病学特点及临床特征

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分类号：R725.6学号：2010210276重庆医科大学硕士学位论文（专业学位）2016年儿童医院副流感病毒感染流行病学特点及临床特征论文题目作者姓名苏若伊指导教师姓名（职称、单位名称）彭东红主任医师重庆医科大学附属儿童医院专业学位类别名称临床医学专业学位领域名称儿科学论文答辩年月2018年5月 分类号：R725.6学号：2010210276重庆医科大学硕士学位论文（专业学位）2016年儿童医院副流感病毒感染流行病学特点及临床特征论文题目作者姓名苏若伊指导教师姓名（职称、单位名称）彭东红主任医师重庆医科大学附属儿童医院专业学位类别名称临床医学专业学位领域名称儿科学论文答辩年月2018年5月 重庆医科大学研宄生学位论文独创性声明本人＋明所呈交的论文是我本人在导师指导下逬行的研究工作及取得的研究成’果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得重庆医科大学或其他敎胄机构的学位或证书而使用过的材科．与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢一切相关责任申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担，学位论文作者签名：苫，荖１曰期：２〇以Ｋ尹学位论文版权使用授权书本人完全了解重庆医科大学有关保护知识产杈的规定，即：研究生在攻读学位■期间论文工作的知识产权单位属重庆医科大学．本人保证毕ｉ离校后，犮表论文或使用论文工作成果时署名单位为＊庆医科大学》学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被査阋和借阅．学校可以公布学位论文的（）全部或部分内容保密内容除外．并编入有关数据库进行检索，可以采用彩印．铕印或其他手段保存论文。保密论文在解密后适用本攪杈书。论文作者签名Ｔ指导教师签名；日期： 目录英汉缩略语名词对照.......................................................................................................1中文摘要...........................................................................................................................2英文摘要...........................................................................................................................4论文正文：2016年儿童医院副流感病毒感染流行病学特点及临床特征..................6前言...........................................................................................................................61资料与方法...........................................................................................................71.1一般资料...................................................................................................71.2研究方法...................................................................................................71.3统计学处理...............................................................................................72结果.......................................................................................................................72.1HPIV流行病学特征..................................................................................72.2HPIV感染临床特征................................................................................103讨论.....................................................................................................................12全文总结.........................................................................................................................14参考文献.........................................................................................................................15文献综述.........................................................................................................................17致谢.................................................................................................................................27攻读硕士期间发表论文.................................................................................................28 重庆医科大学硕士研究生学位论文英汉缩略语名词对照英文缩写英文全称中文全称HPIVHumanparainfluenza人副流感病毒RSVRespiratorysyncytialviruses呼吸道合胞病毒ADVAdenovirus腺病毒IVInfluenzavirus流感病毒EV71Enterovirustype71肠道病毒71型HSVHerpessimplexvirus单纯疱疹病毒CVCoxsackievirus柯萨奇病毒MVMeaslesvirus麻疹病毒CMVCytomegalovirus巨细胞病毒EBVEpstein-BarrvirusEB病毒HMPVHumanmetapneumovirus人偏肺病毒NPNucleocapsidprotein核衣壳蛋白PPhosphoprotien磷酸蛋白MMatrixprotein基质蛋白FFusionglycoprotein融合蛋白LRNApolymeraseRNA多聚酶蛋白HNHemagglutininneuraminidase血凝素神经氨酸酶1 重庆医科大学硕士研究生学位论文2016年儿童医院副流感病毒感染流行病学特点及临床特征摘要目的：分析2016年1月至2016年12月重庆医科大学附属儿童医院住院患儿人副流感病毒(Humanparainfluenza,HPIV)流行病学特点及临床特征。方法：选择全院住院患儿中应用直接免疫荧光法检测HPIV抗原的病例进行分析；纳入HPIV为唯一病原并排除不符合标准的病例后共131例，分析其临床特征。结果：19632例痰标本中有1573例HPIV抗原阳性（8.01%），其中HPIV31369例（6.97%），HPIV1184例（0.94%），HPIV220例（0.10%）；男1002例（8.21%），女571例（7.69%），χ2=1.660，P=0.203；春、夏、秋、冬四季感染率分别占11.32%、13.21%、5.27%、3.35%，χ2=448.253，P=0.000，且两两比较差异均有统计学意义；婴儿组1065例（8.80%），幼儿组406例（9.97%），χ2=5.054，P=0.025；以HPIV为唯一病原感染者所患疾病：支气管肺炎92例，支气管炎17例，百日咳综合征16例，毛细支气管炎11例。2 重庆医科大学硕士研究生学位论文结论：1.HPIV是2016年重庆医科大学附属儿童医院住院患儿下呼吸道感染常见病毒，以HPIV3感染多见；2.男女比较差异无统计学意义，春夏为好发季节，婴幼儿多发；3.以HPIV为唯一病原感染的患儿居前四位的呼吸道疾病依次为支气管肺炎、支气管炎、百日咳综合征、毛细支气管炎。多数患儿经对症治疗后明显好转。关键词：人副流感病毒，儿童，流行病学，临床特征3 重庆医科大学硕士研究生学位论文EPIDEMIOLOGICALCHARACTERISTICSANDCLINICALFEATURESOFPARAINFLUENZAVIRUSINFECTIONINCHILDREN'SHOSPITALIN2016ABSTRACTObjective:ToanalyzetheepidemiologicalcharacteristicsandclinicalfeaturesofHumanparainfluenza(HPIV)inhospitalizedchildrenofchildren'sHospitalChongqingMedicalUniversityfromJanuary2016toDecember2016.Methods:CaseswithrespiratoryimmunofluorescencetodetectHPIVantigenamonghospitalizedchildrenwereselectedtoanalyze.WiththeinclusionofHPIVastheonlypathogenandexclusionofthenon-standardcases,atotalof131cases,analysisoftheclinicalfeatures.Results:In19632casesofsputumspecimens,1573casesofHPIVantigenpositive,ofwhich1369casesofHPIV3(6.97%),184HPIV1(0.94%),and20cases(0.10%)ofHPIV2;male1002cases(8.21%),female571cases(7.69%).χ2=1.660,P=0.203;theinfectionratesofspring,summer,autumnandwinterwere11.32%,13.21%,5.27%and3.35%,respectively.χ2=448.253,P=0.000,andthedifferenceofpairwisecomparisonwasnotstatisticallysignificant.1065cases(8.80%)ofinfantgroupand406cases(9.97%)ofinfantgroup.χ2=5.054，P=0.025.DiseasewithHPIVastheonlypathogen:92alveobronchiolitis,17bronchitis,16pertussissyndromeand11bronchiolitis.Conclusions:1.HPIVisacommonvirusinlowerrespiratorytract4 重庆医科大学硕士研究生学位论文infectionofhospitalizedchildreninchildren'sHospitalChongqingMedicalUniversityin2016,commonlywithHPIV3infection.2.Comparativedifferencesbetweenmenandwomenwasnotstatisticallysignificant,highinspringandsummer,morefrequentlyininfantsandyoungchildren.3.ThefirstfourrespiratorydiseasesinchildrenwithHPIVastheonlypathogenwereinturnalveobronchiolitis,bronchitis,pertussissyndromeandbronchiolitis.Mostofthechildrenwereobviouslyimprovedaftersymptomatictreatmen.Keywords:humanparainfluenza,children,epidemiology,clinicalfeatures5 重庆医科大学硕士研究生学位论文2016年儿童医院副流感病毒感染流行病学特点及临床特征前言HPIV为副黏病毒科单负链RNA病毒，根据血清学可分为4型（HPIV1型～4型），是儿童呼吸道感染主要病原之一[1]，本院既往研究提示HPIV3阳性率仅次于呼吸道合胞病毒，是引起小儿呼吸道病毒感染第二位病原[2]，不同型别HPIV引起的病种、临床表现、季节流行不同。本研究目的在于探讨2016全年重庆医科大学附属儿童医院住院患儿HPIV感染流行病学特点及临床特征。6 重庆医科大学硕士研究生学位论文1资料与方法1.1一般资料2016年1月至2016年12月重庆医科大学附属儿童医院住院患儿送检呼吸道七种病毒直接免疫荧光法标本有19632例，男12209例，女7423例；年龄0岁～18岁，＜1岁12100例，1岁～3岁4071例，3岁～5岁1846例，≥5岁1615例；第一季度春季（3月、4月、5月）4931例，第二季度夏季（6月、7月、8月）4390例，第三季度秋季（9月、10月、11月）4664例，第四季度冬季（12月、1月、2月）5647例。1.2研究方法住院患儿由专人运用负压吸引通过无菌吸痰管取其鼻咽分泌物数管，快速送检实验室，按照试剂盒说明书行直接免疫荧光法检测呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒A、流感病毒B、HPIV1、HPIV2、HPIV3抗原，当观察到被感染细胞中苹果绿荧光为阳性反应。试剂盒购自上海贝西生物科技有限公司。1.3统计学处理应用SPSS22.0统计软件分析，计数资料以百分比或者率表示，比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。2结果2.1HPIV流行病学特点2.1.1病原学检出结果19632例免疫荧光标本中HPIV阳性有1573例，检出率8.01%，HPIV1检出率0.94%（184/19632），HPIV2检出率0.10%（20/19632），HPIV3检出率6.97%（1369/19632），HPIV3占阳性数比率87.03%（1369/1573），见表1；HPIV合并其余病原检测阳性结果见表2。7 重庆医科大学硕士研究生学位论文表1HPIV检出结果Table1DetectionResultsofHPIV项目总例数HPIV1HPIV2HPIV3HPIV合计196321842013691573比例-0.94%0.10%6.97%8.01%表2HPIV合并其余病原检测阳性情况Table2TheConcurrentInfectionofHPIVwithOtherPathogens类型HPIHPIHPIRSVADVIVAIVBEV71-HSV-CV-MV-CMV-EBV-痰培养V1V2V3IgMIgMIgMIgMIgMIgMHPIV1--142910110130192480HPIV21--600100301111HPIV3-1-1061131913937185168613注：HPIV：人副流感病毒；RSV：呼吸道合胞病毒；ADV：腺病毒；IV：流感病毒；EV71：肠道病毒71型；HSV：单纯疱疹病毒；CV：柯萨奇病毒；MV：麻疹病毒；CMV：巨细胞病毒；EBV：EB病毒。2.1.2HPIV感染的性别情况男1002例（8.21%，1002/12209），女571例（7.69%，571/7423），男：女=1.75：1，详见表3。χ2=1.660，P=0.198，差异无统计学意义。表3HPIV感染的性别情况Table3TheSexualityofHPIVInfection性别HPIV1HPIV2HPIV3HPIV1+HPIV1+HPIV2+HPIV总例数比率HPIV2HPIV3HPIV3男102108900901002122098.21%女821047915157174237.69%8 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.1.3HPIV感染的年龄特点＜1岁患儿1065例（8.80%，1065/12100），占总阳性例数67.71%，各年龄组感染率从大到小依下排列：1岁～3岁、＜1岁、3岁～5岁、≥5岁，χ2=159.980，P=0.000，提示各年龄组比较差异有统计学意义。再按卡方分割法两两比较，P＜0.008为差异有统计学意义。除＜1岁组与1岁～3岁组比较差异无统计学意义外，其余各组提示差异有统计学意义。见表4。表4HPIV感染的年龄分布Table4TheAgeGroupsofHPIVInfection年龄HPIV1HPIV2HPIV3HPIV1+HPIV1+HPIV2+HPIV总例数比率HPIV2HPIV3HPIV3＜1岁83997301211065121008.80%1岁～3岁68932912040640719.97%3岁～5岁282470007718464.17%≥5岁50200002516151.55%注：＜1岁组与1岁～3岁组比较χ2=5.054，P=0.025，＜1岁组与3岁～5岁组比较χ2=45.678，P=0.000，＜1岁组与≥5岁组比较χ2=102.473，P=0.000，1岁～3岁组与3岁～5岁组比较χ2=57.029，P=0.000，1岁～3岁组与≥5岁组比较χ2=57.029，P=0.000，3岁～5岁组与≥5岁组比较χ2=20.723，P=0.000。2.1.4HPIV感染的季节分布HPIV1、HPIV3全年可检出，两者多流行于春夏季，HPIV1于4月、5月、6月达高峰，HPIV3于5月、6月、7月达高峰，冬季相对少见。HPIV2季节分布无明显规律。见图1。春季558例，夏季580例，秋季246例，冬季189例。春、夏、秋、冬四季感染率分别占11.32%、13.21%、5.27%、3.35%，四季度比较χ2=448.253，P=0.000，提示各季度比较差异有统计学意义。再按卡方分割法两两比较，春夏季χ2=7.786，P=0.006，春秋季χ2=113.963，P=0.000，春冬季χ2=254.726，P=0.000，9 重庆医科大学硕士研究生学位论文夏秋季χ2=171.849，P=0.000，夏冬季χ2=339.752，P=0.000，秋冬季χ2=23.486，P=0.000。P＜0.008为差异有统计学意义，提示各季度两两比较均有统计学意义。表5HPIV感染的季节分布Table5DifferentSeasonsofHPIVInfection季度HPIV1HPIV2HPIV3HPIV1+HPIV1+HPIV2+HPIV总例数比率HPIV2HPIV3HPIV3第一季度664488120558493111.32%第二季度642514060580439013.21%第三季度17822101124646645.27%第四季度37614605018956473.35%注：第一、二季度χ2=7.786，P=0.006，第一、三季度χ2=113.963，P=0.000，第一、四季度χ2=254.726，P=0.000，222第二、三季度χ=171.849，P=0.000，第二、四季度χ=339.752，P=0.000，第三、四季度χ=23.486，P=0.000。2.2HPIV感染临床特征2.2.1纳入排除标准纳入标准：2016全年我院住院患儿HPIV感染1573例中病原学检出仅为HPIV10 重庆医科大学硕士研究生学位论文且临床诊断病毒感染的病例；排除标准：各HPIV间合并感染、痰肺炎支原体、肺炎衣原体、沙眼衣原体、百日咳PCR、血病毒抗体阳性病例，签字出院、临床诊断细菌感染、反复呼吸道感染病例。经筛选后共131例，HPIV1阳性13例，HPIV2阳性2例，HPIV3阳性116例，搜集临床表现、实验室检测、影像学检查、诊断进行统计分析。2.2.2临床症状体征131例中发热57例（43.51%），热程从一过性发热至7天，大多为1天～3天（32例），平均热峰（38.72±0.64）℃，中低热38例；阵发性咳嗽127例（96.95%），16例呈痉挛性咳嗽，其中15例年龄小于8月；喘息49例（37.40%），持续时间为3天～2月，平均（12.61±11.96）天；呛奶36例（27.48%）；胃肠道反应107例（81.68%）；惊厥4例，除1例有婴儿痉挛症，其余3例首发惊厥。住院期间肺部湿罗音91例（69.47%），平均（4.09±2.20）天，肺部哮鸣音41例（31.30%），平均（3.90±2.07）天；6例可见吸气性三凹征，6例可闻及喉鸣。13例HPIV1阳性的患儿发热10例（76.92%），平均热峰（39.19±0.87）℃；阵发性咳嗽12例（92.31%）；喘息4例（30.77%），平均持续（5.75±2.22）天，惊厥1例；2例HPIV2阳性的患儿发热1例（50.00%），热峰38.9℃；阵发性咳嗽2例（100.00%）；喘息1例（50.00%），持续13天；116例HPIV1阳性的患儿发热46例（39.66%），平均热峰（38.61±0.54）℃；阵发性咳嗽113例（97.41%），痉挛性咳嗽16例；喘息44例（37.93%），平均持续（13.18±12.48）天，惊厥3例。2.2.3实验室检查血常规白细胞（2.51～26.56）×109/L，平均（9.13±3.46）×109/L，小于4×109/L3例，大于20×109/L仅1例，淋巴细胞为主111例，分类以中性粒细胞为主的20例入院后17例未予抗生素对症处理病情均好转，有2例中性粒细胞大于75%，均未使用抗生素好转出院，考虑病毒感染早期可出现白细胞升高可能，且不除外入院前使用激素干扰。血红蛋白（79～179）g/L，平均（116.63±14.03）g/L；血小板（45～1301）×109/L，＞600×109/L有11例，小于100×109/L仅1例；CRP升高者3例；ALT升高37例，平均（90.7±87.43）U/L；CK-MB升高有18例，平11 重庆医科大学硕士研究生学位论文均（8.66±5.59）U/L。2.2.4胸部影像学及纤维支气管镜检查113例行胸部影像学检查，其中97例行胸片检查，26例行胸部CT检查。胸片中7例无明显异常，56例有双肺纹理增多，26例提示可见条絮影，1例胸膜改变，4例提示间质改变，4例提示充气不均或过度；胸部CT中提示4例无异常，6例双肺纹理增多，9例充气不均或充气过度，14例可见斑片条絮影，4例可见磨玻璃影，3例可见马赛克征，2例可见支气管狭窄，1例囊性腺瘤样畸形，1例左侧胸膜腔脊柱旁囊性占位病变，4例行纤维支气管镜灌洗术，均提示慢性气管支气管内膜炎，2例提示支气管狭窄。2.2.5疾病分类131例中诊断支气管肺炎92例，其中HPIV18例，HPIV384例；支气管炎17例，其中HPIV13例，HPIV314例；百日咳综合征16例，均为HPIV3感染引起；毛细支气管炎11例，HPIV21例，HPIV310例；急性喉炎6例，HPIV13例，HPIV21例，HPIV32例，喉梗阻多为II-III度；上呼吸道感染3例，重症肺炎2例，呼吸衰竭2例，均为HPIV3引起。上述疾病合并症中病毒性脑炎1例，1例儿童良性肌炎，1例轻度胃肠炎伴婴幼儿良性惊厥。2.2.6治疗和转归131例中115例未使用抗生素治疗，均未行气管插管，14例使用静脉糖皮质激素抗炎平喘，2例使用静注人丙种球蛋白支持，其余予以拍背、吸痰、雾化等对症处理，住院时间3～19天，平均住院时间（5.94±2.27）天；总病程6天～2月，平均（17.74±10.67）天，131例经治疗后均好转出院。3讨论HPIV是重庆医科大学附属儿童医院住院儿童呼吸道病毒感染第二位病原[2]，与我国其他地区如金华地区、上海地区、杭州地区一致[4-6]，台湾、泰国、中南美洲等世界多地区研究表示HPIV中HPIV3为主要检出病原[7]，与本研究相符。HPIV合并其他病原感染并不少见，如RSV、CMV、EBV及细菌，可能与病毒流行季节12 重庆医科大学硕士研究生学位论文时病毒感染后个体抵抗力下降多种病毒更易侵犯有关，且病毒侵犯呼吸道破坏粘膜易合并细菌感染。男女HPIV感染差异无统计学意义。幼儿被感染率最高，婴儿组与幼儿组比较差异无统计学意义，提示HPIV感染以婴幼儿最为多见。各季度HPIV感染率差异有统计学意义，本研究显示重庆地区HPIV3感染于春夏季多发，与南京、苏州、常州、美国南部、北美、芬兰、澳大利亚、北京报道一致[7-12]，但广州有研究提示感染于秋末冬初及夏末秋初为高峰[1]，HPIV1亦于春夏季多发，高峰稍早于HPIV3。HPIV2分布无规律，可能与样本量少有关。有研究提示HPIV3每年均可见流行，而HPIV1倾向于隔年秋季流行一次，HPIV2有隔年流行、每年流行、一年2次流行趋势[9,13]，可进一步大样本长年限研究以明确重庆地区流行趋势。HPIV感染咳嗽为主要症状，痉挛性咳嗽在小婴儿中多见，这与首都儿科研究所研究一致[14]，伴发热、喘息、肺部湿罗音及哮鸣音，胃肠道反应多见，少数病人有惊厥。多数患儿实验室检查及胸部影像学表现不重。HPIV感染引起呼吸道疾病前四位依次为支气管肺炎、支气管炎、百日咳综合征、毛细支气管炎，其中HPIV1感染最易引起支气管肺炎，其次急性喉炎、支气管炎、上呼吸道感染，HPIV2感染可引起毛细支气管炎及急性喉炎；HPIV3感染最常见病种为支气管肺炎，其次百日咳综合征、支气管炎、毛细支气管炎。百日咳综合征病原均为HPIV3。重症肺炎仅2例，其中1例有中度营养不良基础。与李莉等人研究相似[14]，HPIV感染儿童病程长，＞2周68例（51.91%），＞1月16例（12.21%），病程最长者达2月，因咳嗽、吼喘2月入院，外院反复使用抗生素、糖皮质激素病情加重，考虑先天性气道发育异常可能但未行纤维支气管镜检查，入院后对症处理6天后好转出院。值得一提的是，入院前使用过抗生素患儿86例，疗程从1天到16天不等，55例无效或病情加重，其余患儿病情缓解欠佳，入院后有115例（87.79%）患儿未使用抗生素治疗，16例临床诊断百日咳综合征（除HPIV感染外无任何其它病原菌发现）予以阿奇霉素抗感染。这提示抗生素滥用在儿童HPIV感染中仍然存在，使用快速且敏感性高的病原学检查如呼吸道七种病毒、PCR可帮助明确病原学，可减少抗生素不恰当的应用。13 重庆医科大学硕士研究生学位论文全文总结本文通过回顾性分析本院2016年住院患儿中应用呼吸道免疫荧光法检测HPIV抗原阳性的病例1573例进行分析，并从中筛选出病原学仅为HPIV且临床诊断病毒感染并排除不合标准的病例，共131例，分析其临床资料，得出以下结论：1.HPIV是2016年重庆医科大学附属儿童医院住院患儿呼吸道感染常见病毒，以HPIV3感染最多见。2.HPIV1、HPIV3春夏为好发季节，HPIV感染常见于婴幼儿，男女比较差异无统计学意义。3.HPIV感染可表现为发热、咳嗽、喘息、呛奶、胃肠道反应、喉鸣、肺部干湿啰音等，小婴儿易发痉挛性咳嗽，多数患儿实验室检查及胸部影像学表现不重。4.以HPIV为唯一病原感染的患儿居前四位的呼吸道疾病依次为支气管肺炎、支气管炎、百日咳综合征、毛细支气管炎。HPIV1、HPIV2感染可引起急性喉炎，百日咳综合征病原均为HPIV3。5.HPIV感染儿童病程长，容易出现抗生素滥用现象，经对症治疗后均可明显好转。14 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重庆医科大学硕士研究生学位论文1.1病毒结构HPIV为单负链有包膜的RNA病毒，属副黏病毒科。根据血清学可分为4型（HPIV1型～4型），HPIV4型又分两型，分别为HPIV4a型及HPIV4b型，其中HPIV1、HPIV4属于呼吸道病毒属，而HPIV2、HPIV3属于腮腺炎病毒属。HPIV形态为多形性，大小波动于150～200µm，它们含单股负链RNA，编码6个必需的蛋白质，分别为：核衣壳蛋白（Nucleocapsidprotein,NP）、磷酸蛋白（Phosphoprotien,P），基质蛋白（Matrixprotein,M）、融合蛋白（Fusionglycoprotein,F）、血凝素神经氨酸酶（Hemagglutininneuraminidase,HN）、RNA多聚酶蛋白（RNApolymerase,L）。HN、F位于病毒表面，HN介导病毒附着于宿主细胞表面的唾液酸残基的过程，并通过降解唾液酸残基使新的病毒体从细胞内释放出来，F将病毒包膜与宿主细胞膜融合，这两种蛋白是中和抗体结合的主要位点。M位于包膜内层，可维持结构稳定性。NP包裹并固定病毒的RNA，是RNA依赖的RNA多聚酶模板，多聚酶由P、L组成，以此来介导转录。P蛋白编码附加蛋白，它在4种血清型中不同，但对病毒复制并不是必需的。HPIV1和HPIV3的RNA编码短C蛋白而HPIV2编码V蛋白，它们通过抑制宿主干扰素1的释放而降低宿主免疫。D蛋白是第三个非必需的蛋白，只有HPIV3含有，功能尚不明确。病毒在宿主的细胞质复制，一旦合成了单负链RNA便会组装并释放出新的病毒体。HPIV的HN与甲型流感病毒相比更稳定，但随着时间推移，体外分离株的血清学及遗传学上的抗原性较前逐渐变化，HN上蛋白活性部位及氨基酸变异影响其活性，但引起何种影响尚不十分明确，目前尚未发现变异株造成的临床疾病有何差异[7]，但这种特性会阻碍疫苗的开发。1.2发病机制HPIV在宿主呼吸道纤毛上皮细胞中结合和复制[8,9]。感染从鼻和口咽开始，在初次感染后2天～5天扩散至下呼吸道并达到复制高峰。在喉部及支气管感染引起喉炎及支气管炎，在气管远端部位感染引起肺炎。喉炎典型症状包括由于声门下18 重庆医科大学硕士研究生学位论文区域炎症阻塞引起的声音嘶哑，咳嗽和喘鸣[10]，严重的情况下可能导致疲劳和缺氧，最终导致呼吸衰竭。成人疾病一般较轻，但哮喘患者由于释放细胞因子和趋化因子可能出现气道高反应性。1.3免疫学宿主对HPIV的防御是由体液免疫和细胞免疫介导的。抗F和HN两种表面糖蛋白的血清抗体具有中和作用和抵御攻击作用。IgA也是在感染后分泌的，可以中和病毒和促进疾病恢复[11]。各型HPIV之间的抗体对病毒毒性的交叉保护作用不大[12]。T淋巴细胞反应可清除病毒，HPIV的HN、P和NP上也显示出T细胞表位。一般反复感染才能使得儿童下呼吸道免受HPIV感染，且需要中和抗体和细胞免疫的共同作用[11,13]。人类对HPIV并不是终生免疫，各血清型的再感染可以出现在整个生命周期中。2流行病学特征HPIV在世界各地流行。在北半球热带和亚热带地区的季节性感染模式并不明显，全年的感染率变化不大[14]。在美国HPIV1通常会在奇数年的秋季引起两年一次的爆发，并在流行季节造成美国50％的喉炎病例[11,15,16]。HPIV2流行于每年秋季，而最普遍的血清型HPIV3流行于春季，通常在流感流行之后[17]。在HPIV1未流行的年份，秋季可能会出现第二次较小的HPIV3流行。HPIV4感染的流行病学尚未研究得到明确。在免疫功能低下的人群中，尤其是血液系统恶性疾病、造血干细胞移植或器官移植患者中，HPIV感染后进展成重症的可能性更大。此外，营养不良、过度拥挤、维生素A缺乏、环境烟雾或毒素等社会经济因素也令儿童更容易感染HPIV[11,18]。而性别和族裔也有影响，据报道与HPIV有关的毛细支气管炎在非白人男性中发病率更高[18]。HPIV3是儿童患者最常见的一个血清型。一项从1990年至2004年进行的全国呼吸道及肠道病毒监测的系统研究中，HPIV3是最常见的血清型（52%），其次是HPIV1（26%）、HPIV2（12%）和HPIV4（2%）[17]。但其中HPIV1在儿童中19 重庆医科大学硕士研究生学位论文引起的疾病负担更重，住院治疗费用更高[11,15,16,19]。HPIV3感染多发生在1岁～3岁的儿童中，分别有50％和92％。而HPIV1、HPIV2的初次感染多发生在2岁～6岁。HPIV感染占美国每年500万下呼吸道感染疾病的20％至40％，每1000名1岁以下儿童中有1.9～12名患儿，每1000名1至4岁儿童中有0.5～2.0名患儿每年感染HPIV[1,20,21]。门诊HPIV占儿童病毒性呼吸系统疾病约17％（18％为上呼吸道感染，>20％为下呼吸道疾病感染，>50％为哮喘）[22,23]。美国2000年人口普查估计，与HPIV3感染相关的5岁以下儿童急性呼吸系统疾病、下呼吸道疾病和住院人数分别为320万，110万和29000[24]。其他报告估计每年美国有7600～48000名儿童住院，因HPIV感染引起的5岁以下儿童住院病例占7％，且儿童由于HPIV住院或抢救每年花费超过2亿美元[19]。3临床表现HPIV与上呼吸道和下呼吸道疾病都相关，疾病谱包括中耳炎、咽炎、喉炎、结膜炎、气管支气管炎和肺炎，且能引起其他器官系统的疾病，包括神经系统、肾脏等。儿童40%～60%的HPIV感染导致上呼吸道疾病（感冒和咽炎），约30%～50%的这些疾病并发中耳炎[22,23]，低于20％为下呼吸道疾病以外的感染。HPIV感染中60％～75％的喘鸣由HPIV1、HPIV2引起，HPIV2引起的喘鸣一般较轻但可导致显著的气道损害和住院，HPIV3感染以下呼吸道感染更为常见,而其感染新生儿和婴儿时在临床表现上与RSV感染难以鉴别。HPIV4感染多引起上呼吸道感染症状。四种血清型均可引起毛细支气管炎，90%无基础心肺疾病的儿童在21天内恢复，症状持续时间平均在8～15天左右[25,26]。但10%的孩子咳嗽和喘息持续1到2周时间，且早产儿或幼儿以及伴有先天性疾病患者（如支气管肺发育不良，先天性心脏病或免疫缺陷）病症可能更加严重，伴严重疾病的儿童有呼吸暂停和呼吸衰竭风险，需要机械通气。HPIV1、HPIV3更容易引起肺炎，影像学表现通常为双肺间质浸润。虽然数据有限，HPIV在正常儿童中的细菌并发症并不常见（<15％）。一项回顾性研究发现274例儿童造血干细胞移植受者中47％的病毒感染是由20 重庆医科大学硕士研究生学位论文HPIV病毒引起的，其中41％患有肺炎[27]。同样，接受化疗的儿童患上严重疾病的风险也增加，在血液系统恶性肿瘤患儿中2岁以下患儿的风险最高。进展为下呼吸道感染相关的其他因素包括糖皮质激素治疗，同种异体基因干细胞移植（与自体相比），移植时间（大部分病例发生在小于移植后100天内），淋巴细胞减少症和年龄。目前研究表明，HPIV感染对实体器官移植受者的影响有限。据报道发现肾脏和肝脏移植患者急性排斥反应相关的HPIV感染个别病例。然而大多数研究统计了肺移植患者中HPIV感染率为5％～12％[28-30]。HPIV感染亦可见呼吸道外并发症。腮腺炎是儿童原发性感染的一种表现形式，在HPIV1、HPIV3感染的病例中可见。感染HPIV的婴儿可能出现呼吸暂停和心动过缓，而年龄较大的儿童感染与肾病、肝炎和致死性横纹肌溶解有关。有报道称HPIV感染与儿童急性或慢性神经系统疾病有关，并且在一些孤立病例中有脑室炎和脑炎的报道[11]。4预防4.1疫苗目前尚无预防HPIV的疫苗。抗F和HN两种表面糖蛋白的血清及粘膜蛋白的抗体对抵抗HPIV感染和改善疾病有重要作用。因此，提高血清和粘膜抗体水平的疫苗可能会有益处，但疫苗研制成功仍有一些挑战。不同HPIV血清型之间的几乎无交叉免疫，需要多个或多价的HPIV疫苗。目前大多数疫苗研究都集中在HPIV3上，HPIV3可引起婴儿和老年人严重疾病和肺炎，而幼儿中来源于母亲抗体减少和未成熟的免疫系统是主要障碍[31]。HPIV1、HPIV2相关的肺炎发生在年龄较大的儿童，故接种的时间可以推迟。由于在20世纪60年代进行的灭活RSV疫苗试验的结果表明可以使自然感染的疾病加重，所以大多数HPIV疫苗不研究亚单位疫苗[32]。目前有几种方法制作疫苗，包括冷传代减毒活HPIV疫苗、牛HPIV和重组牛/人HPIV疫苗。由于RSV和HPIV3感染的儿童年龄组相似，目前正在研究同时针对RSV和HPIV的重组疫苗。候选疫苗的研发正在进行中。21 重庆医科大学硕士研究生学位论文4.2感染控制HPIV的传播是通过大颗粒气溶胶和自接种的污染物传播的[9,11]。幼童可以排出大量病毒，这些病毒在多孔的表面可能存活10小时。由于认为小颗粒气溶胶并不是传播的重要机制，故液滴隔离被认为足以防止大多数医疗机构的医院传播。在正常无症状的健康成人和免疫功能低下的人群中可发现到长时间的低水平HPIV脱落。有趣的是，在南极完全社会隔离后的10周和29周，健康的年轻人爆发了两次HPIV，这很可能是由于一些人持续处于低水平脱落[33]。HPIV在住院和门诊环境中爆发时，尽管采取了积极的感染控制措施，但仍难以控制，而且HPIV的爆发容易集中在门诊候诊室、拥挤和共用输液区的地方[34]。由于HPIV可长期无症状感染，所以虽然可以通过症状来遏制RSV和流感的爆发，但这种方式在预防HPIV的院感上可能不太有效[35]。若在免疫功能低下的患者接受治疗的环境中检测到HPIV爆发时，建议采取强的感染控制措施，包括严格的外来人员和患者接触的限制，保护与HPIV感染患者接触的人，以及频繁的清洁环境[34]。对无症状的病人和工作人员的筛查可以在难以控制的疫情中有提示作用[35]。5总结HPIV为儿童及免疫力低下者下呼吸道感染重要病原，其结构及流行病学有其特征，主要引起呼吸道感染疾病，且非呼吸道合并症不少见。目前尚无预防HPIV的疫苗，因此对其感染的快速诊断、积极治疗及预防较为重要。深入了解该病毒的结构、流行分布、临床表现，并研制疫苗对防治该病毒感染具有深远的意义。22 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重庆医科大学硕士研究生学位论文致谢三年研究生生涯即将结束，回顾这些时光，由衷地感谢恩师彭老师的孜孜不倦的教诲，在学习、生活和工作方面给予无私帮助及无微不至的关怀。我的的成长成熟离不开导师的监督及教诲，由于导师的悉心指导我才能够顺利完成学业。彭老师教学严谨，耐心细心，是我学习的楷模。在此向彭老师表达最真诚的敬意与感谢！衷心感谢呼吸内科、检验科所有老师，感谢各位师兄师姐对我的帮助与指导！衷心感谢重庆医科大学及重庆医科大学附属儿童医院对我的培养，感谢所有支持和帮助我的各个科室的老师、同学、朋友！最后，感谢家人给予我无私的帮助以及莫大的支持，感谢你们的关爱和理解！27 重庆医科大学硕士研究生学位论文攻读硕士期间发表论文苏若伊，彭东红.2016年儿童医院副流感病毒感染流行病学特点及临床特征[J].重庆医科大学学报.（2018.03已收录）28