阿尔茨海默病和血管性认知障碍的精神行为症状的临床研究

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分类号：Ｒ７４１单位代码：１０１８３７３４８密：研究生学号：２０１５１２级公开吉林大学硕士学位论文专业学位（）阿尔茨海默病和血管性认知障碍的精神行为症状的临床研究ＡＣｌｉｎｉｃａｌＳｔｕｄｙｏｆＢｅｈａｖｉｏｒａｌａｎｄＰｓｃｈｏｌｏｉｃａｌＳｍｔｏｍｓｙｇｙｐ＇ｏｆＤｅｍｅｎｔｉａｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓｅａｓｅａｎｄＶａｓｃｕｌａｒＤｅｍｅｎｔｉａ作者姓名：梁婷婷类别：临床医学硕士领域（方向）：神经病学指导教师：杨宇副教授一培养单位：白求恩第医院２０１８年５月 阿尔茨海默病和血管性认知障碍的精神行为症状的临床研究AClinicalStudyofBehavioralandPsychologicalSymptomsofDementiainAlzheimer'sDiseaseandVascularDementia作者姓名：梁婷婷领域（方向）：神经病学指导教师：杨宇副教授类别：临床医学硕士答辩日期：2018年5月28日 未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则。，应承担侵权的法律责任吉林大学硕士学位论文原创性声明本人郑重声明，是本人在指导教师的指导：所呈交学位论文下，独立进行研究：ｎ作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担学位论文作者签名：細？日期：年ｒ月＾曰 中文摘要阿尔茨海默病和血管性认知障碍的精神行为症状的临床研究目的：探讨阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)和血管性认知障碍(Vasculardementia,VaD)患者的精神行为症状(Behavioralandpsychologicalsymptomsofdementia,BPSD)特点及与事件相关电位P300的关系。方法：回顾性分析2015年11月至2017年12月在吉林大学第一医院神经内科记忆门诊就诊的AD患者447例和VaD患者346例。根据临床痴呆评定量表（ClinicalDementiaRatingScale,CDR）评分将患者分为轻度认知功能障碍组（aMCI组166例、VCI-ND组84例）、轻度痴呆组（轻度AD149例、轻度VaD136例）、中度痴呆组（中度AD75例、中度VaD84例）、重度痴呆组（重度AD57例、重度VaD42例）。收集患者一般临床资料，进行神经心理学测试（简易精神状态量表（Mini-MentalStateExamination,MMSE）、蒙特利尔认知评估量表(MontrealCognitiveAssessment,MoCA)、记忆与执行筛查量表（MemoryandExecutiveScreeningScale,MES）、CDR、神经精神科问卷(NeuropsychiatricInventory,NPI)评分，总结分析痴呆患者BPSD症状的特点。对其中126例患者根据NPI评分分为BPSD组（NPI＞0）75例，非BPSD组（NPI=0）51例，采集患者的事件相关单位P300的PZ和CZ处的潜伏期、波幅及平均反应时间（averagereactiontime,ART），探讨BPSD与P300之间的关系。使用SPSS18.0软件对数据进行统计学分析。结果：1、AD和VaD患者的轻度认知功能障碍组和轻中重度痴呆各组间的年龄、文化程度、MMSE总分、MOCA总分、MES总分差异有统计学意义（P＜0.05）。而在性别方面各组差异无统计学意义（P＞0.05）。2、不同痴呆程度的AD患者BPSD总体症状发生率不同（aMCI57.2%＜轻度痴呆57.7%＜中度痴呆88.0%＜重度痴呆91.2%），差异有统计学意义（P＜0.05）。其中妄想、幻觉、激越、异常运动行为、睡眠紊乱和淡漠发生率差异有统计学意义（P＜0.05）。妄想、幻觉、激越、异常运动行为、睡眠紊乱发生率随痴呆程度加重有上升趋势。淡漠在中重度痴呆组发生率更高。3、不同痴呆程度的VaD患者BPSD总体症状发生率无明显不同，差异无统计学意义（P＞0.05）。其中妄想、幻觉、激越、焦虑、异常运动行为和睡眠紊乱发生率不同，差异有统计学意义（P＜0.05）。同时发现，妄想、幻觉、焦虑、异常运动行为和睡眠紊乱症状的发生率随痴呆程度加重有上升趋势。激越在中重度痴呆组发生率更高。4、在AD和VaD组中，AD的BPSD总体症状发生率（66.9%）高于VaD（58.7%），差异有统计学意义（P＜0.05）。其中淡漠和异常运动症状差异有统计学意义（P＜0.05），AD组妄想（15.2%）和异常运动发生率（13.9%）均高于VaD组（9.5%、7.8%）。余各项BPSD症状发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。5、在中度痴呆组，AD的BPSD总体发生率（88.0%）高于VaD（64.3%），差异有统计学意义（P＜0.05）。在重度痴呆组，AD的BPSD总体发生率（91.2%）I 高于VaD（71.4%），差异有统计学意义（P＜0.05）。相同痴呆程度AD和VaD患者BPSD总体严重程度差异无统计学意义（P＞0.05）。6、相同痴呆程度下，AD和VaD的BPSD总体严重程度差异无统计学意义（P＞0.05）。在中度痴呆组，AD组的妄想、异常运动行为严重程度重于VaD，差异有统计学意义（P＜0.05）。在轻度认知功能障碍、轻度痴呆组和重度痴呆组，AD和VaD的BPSD各项症状严重程度无统计学差异（P＞0.05）。7、BPSD组与非BPSD组患者中性别、年龄、文化程度、高血压、糖尿病、有吸烟史者分布差异无统计学意义（P＞0.05）。BPSD组中有饮酒史者（32.8%）多于非BPSD组（24.5%），且差异有统计学意义（P=0.011＜0.05）。饮酒史为BPSD的独立危险因素。有饮酒史的痴呆患者罹患BPSD的风险是无饮酒史痴呆患者的1.492倍。8、行P300检查的126例痴呆患者中，BPSD组有饮酒史者多于非BPSD组，差异有统计学意义（P=0.032＜0.05）。BPSD组的CZ潜伏期较非BPSD组长，差异有统计学意义（P＜0.05）。抑郁和淡漠的痴呆患者均较无抑郁和无淡漠的痴呆患者P300的CZ潜伏期长，差异有统计学意义（P＜0.05）。睡眠障碍的痴呆患者与无睡眠障碍的痴呆患者的P300数据差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：1、AD和VaD的BPSD发生率均高，增加患者的痛苦及照料者的负担，加速疾病进展。2、妄想、幻觉、激越、异常运动行为、睡眠紊乱随痴呆程度加重发生率有上升趋势。3、中重度痴呆的ADBPSD发生率均高于VaD。相同痴呆程度AD和VaD的BPSD严重程度无明显差异。中度痴呆时，AD组妄想、异常运动行为的严重程度重于VaD。4、饮酒史是BPSD发生的独立危险因素。5、伴BPSD患者的脑功能较无BPSD的痴呆患者下降更明显。关键词：阿尔茨海默病，血管性认知障碍，精神行为症状，P300II AbstractAClinicalStudyofBehavioralandPsychologicalSymptomsofDementiainAlzheimer'sDiseaseandVascularDementiaObjective:ToinvestigatethecharacteristicsofbehavioralandpsychologicalsymptomsofDementia(BPSD)inpatientswithAlzheimer'sdisease(AD)andvasculardementia(VaD)andtheirrelationshipwithEvent-relatedpotentialP300.Method:WeretrospectivelyanalyzedpatientswhovisitedtheneurologyclinicattheFirstHospitalofJilinUniversityfromNovember2015toDecember2017.AccordingtoClinicalDementiaRatingScale(CDR)scores,patientsweredividedintomildcognitiveimpairmentgroup(166casesinaMCIgroup,84casesinVCI-NDgroup),milddementiagroup(149casesofmildAD,mildVaD136cases),moderatedementiagroup(moderateAD75cases,moderateVaD84cases),severedementiagroup(severeAD57cases,severeVaD42cases).Collectgeneralclinicaldataofthesepatientsandconductneuropsychologicaltests(Mini-MentalStateExamination(MMSE),MontrealCognitiveAssessment(MoCA),MemoryandExecutiveScreeningScale(MES),CDR,andNeuropsychiatricInventory(NPI)scores),andsummarizesthecharacteristicsofBPSDsymptomsinpatientswithdementia.Amongthem,126patientsweredividedinto75patientswithBPSDgroup(NPI>0)and51patientswithnon-BPSDgroup(NPI=0)accordingtoNPIscores.Thelatency,amplitudeandART(averagereactiontime)atPZandCZofevent-relatedpotentialP300werecollectedtoexploretherelationshipbetweenBPSDandP300.StatisticalanalysisofthedatawasperformedusingSPSS18.0software.Result:1.Therewasasignificantdifferenceinage,educationlevel,MMSEtotalscore,MOCAtotalscoreandMEStotalscorebetweenADandVaDpatientsinthecognitivedeclinegroup,mild,moderate,andseveredementiagroups(P<0.05).Therewasnostatisticaldifferencebetweenthegroupsintermsofgender(P>0.05).2.TheincidenceofBPSDinpatientswithADwithdifferentdegreesofdementiawasdifferent(57.2%ofaMCI<57.7%ofmilddementia<88.0%ofmoderatedementia<91.2%ofseveredementia),thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).Therewasastatisticallysignificantdifferenceintheincidenceofdelusions,hallucinations,agitation,abnormalmotorbehaviors,sleepdisturbancesandapathy(P<0.05).Theincidenceofdelusions,hallucinations,agitation,abnormalmotorbehaviors,andsleepdisturbancesincreasedwithincreasingIII dementia.Apathywashigherinthemoderateandseveredementiagroup.3.TherewasnosignificantdifferenceintheincidenceofBPSDinVaDpatientswithdifferentdegreesofdementia.Thedifferencewasnotstatisticallysignificant(P>0.05).Theratesofdelusions,hallucinations,agitation,anxiety,abnormalmotorbehaviorandsleepdisturbanceweredifferent,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).Atthesametime,itwasfoundthattheincidenceofdelusions,hallucinations,anxiety,abnormalmotorbehaviors,andsleepdisturbancesincreasedwithincreasingdementia.Theincidenceofagitationwashigherinthemoderateandseveredementiagroup.4.IntheADandVaDgroups,theincidenceofBPSDsymptomsinAD(66.9%)washigherthanthatofVaD(58.7%),andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).Thedifferenceindelusionsandabnormalmotorsymptomswasstatisticallysignificant(P<0.05).Theincidenceofdelusions(15.2%)andabnormalmovement(13.9%)intheADgroupwashigherthanthatintheVaDgroup(9.5%,7.8%).5.Inthemoderatedementiagroup,theincidenceofBPSDinADwas88.0%,whichwashigherthanthatinVaD64.3%.Thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).Inseveredementiagroup,theincidenceofBPSDinAD(91.2%)washigherthanthatinVaD(71.4%),withasignificantdifference(P<0.05).TherewasnosignificantdifferenceintheseverityofBPSDbetweenADandVaDpatientswiththesamedegreeofdementia(P>0.05).6.Underthesamedegreeofdementia,therewasnosignificantdifferenceintheseverityofBPSDbetweenADandVaD(P>0.05).Inthemoderatedementiagroup,thedelusionsandabnormalmotorbehaviorsoftheADgroupweremoreseverethanthoseoftheVaD.Thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).Inmildcognitivedecline,milddementia,andseveredementiagroups,therewasnosignificantdifferenceintheseverityofBPSDsymptomsbetweenADandVaD(P>0.05).7.Therewasnosignificantdifferenceinthedistributionofgender,age,education,hypertension,diabetes,andsmokinghistorybetweentheBPSDgroupandthenon-BPSDgroup(P>0.05).IntheBPSDgroup(32.8%),thereweremorealcoholichistorythannon-BPSDgroup(24.5%),andthedifferencewasstatisticallysignificant(P=0.011<0.05).DrinkinghistoryisanindependentriskfactorforBPSD.Patientswithahistoryofdrinkinghada1.492timesriskofdevelopingBPSDcomparedwithnon-drinkers.8.Ofthe126patientswithdementiawhowereexaminedwithP300,thereweremorepatientswithdrinkinghistoryintheBPSDgroupthaninthenon-BPSDgroup(P=0.032<0.05).TheCZlatencyoftheBPSDgroupwaslongerthanthatofthenon-BPSDgroup(P<0.05).PatientswithdepressiveandapatheticdementiahadalongerCZlatencythanthosewithoutdepressiveandapatheticdementia(P<0.05).TherewasnostatisticallysignificantIV differenceinP300databetweenpatientswithsleepdisordersandthosewithoutsleepdisorders(P>0.05).Conclusion:1.TheincidenceofBPSDinbothADandVaDishigh,whichincreasesthesufferingofpatientsandtheburdenoncaregiversandacceleratesdiseaseprogression.2.Delusions,hallucinations,agitation,abnormalmotorbehaviors,andsleepdisturbancesincreasedwiththeincreasingincidenceofdementia.3.TheincidenceofBPSDinmoderateandsevereADwashigherthanVaD.TherewasnosignificantdifferenceintheseverityofBPSDbetweenthesamedegreeofdementiaADandVaD.Inmoderatedementia,thedelusionsandabnormalmotorbehaviorintheADgroupweremoreseverethanVaD.4.DrinkinghistoryisanindependentriskfactorforBPSD.5.BrainfunctioninpatientswithBPSDwasmorepronouncedthaninpatientswithdementiawithoutBPSD.Keywords:Alzheimer'sdisease,Vasculardementia,Behavioralandpsychologicalsymptoms,P300V 目录第1章绪论............................................1第2章文献综述.........................................22.1AD的BPSD发病率.................................22.2AD的BPSD与认知障碍的关系.......................32.3AD的BPSD的生物学基础...........................32.3.1神经内分泌改变..............................32.3.2神经结构改变................................42.4脑电图在BPSD方向的研究进展......................42.4.1P300的定义、范式及意义.....................42.4.2P300潜伏期的变化...........................52.4.3P300波幅的变化.............................52.4.4P300的临床应用.............................52.5BPSD的治疗进展..................................62.5.1BPSD的非药物治疗...........................62.5.2BPSD的药物治疗.............................6第3章临床资料与方法...................................83.1研究对象.........................................83.1.1入选标准....................................83.1.2排除标准....................................83.2研究方法.........................................83.2.1收集患者临床资料............................8VI 3.2.2神经心理学测试..............................93.2.3事件相关电位P300评定.......................93.3研究对象的分组...................................93.4数据统计分析....................................10第4章结果............................................114.1患者一般资料....................................114.1.1AD组患者一般资料..........................114.1.2VaD组患者一般资料.........................114.2AD患者不同痴呆程度BPSD的症状发生率比较........124.3VaD患者不同痴呆程度BPSD的症状发生率比较.......124.4AD和VaD患者BPSD的各项症状发生率比较..........134.5相同痴呆程度AD和VaD患者BPSD总体发生率和严重程度的比较.................................................144.6相同痴呆程度AD和VaD患者BPSD各项症状严重程度比较.....................................................154.7BPSD相关危险因素的单因素分析...................164.8P300数据结果...................................17第5章讨论............................................20第6章结论............................................23参考文献................................................24附录..................................................29作者简介及在学期间所取得的科研成果......................34VII 致谢..................................................35VIII 英文缩略词英文缩写英文全称中文名称ADAlzheimer'sdisease阿尔茨海默病VaDVasculardementia血管性痴呆BPSDBehavioralandpsychological痴呆的精神行为症状SymptomsofdementiaCDRClinicalDementiaRatingScale临床痴呆评定量表aMCIMildcognitiveimpairmentAD源性轻度认知障碍VCI-NDVascularCognitiveImpairmentof非痴呆型血管性认知障碍NonedementiaMMSEMini-MentalStateExamination简易精神状态量表MoCAMontrealCognitiveAssessment蒙特利尔认知评估量表MESMemoryandexecutionscreening记忆与执行筛查量表scaleNPINeuropsychiatricInventory神经精神科问卷ERPEvent-relatedpotential事件相关电位ARTAveragereactiontime平均反应时间IX 第1章绪论痴呆是一种以获得性认知功能障碍为主，导致患者日常生活能力、社会和工作能力不断减退且不可逆转的疾病，几乎所有患者在疾病不同阶段都可以出现精神行为症状（Behavioralandpsychologicalsymptomsofdementia，BPSD）。据报道精神行为症状能加重认知功能减退，加速痴呆的病程。目前人们通常关注痴呆患者的认知功能，而忽略了痴呆的精神行为症状所引起的患者本人的痛苦和照料者负担的增加，有关痴呆BPSD的研究较少，亟待我们进一步的识别和正确处理BPSD。阿尔茨海默病（Alzheimerdisease，AD）和血管性痴呆（vasculardementia，VaD）是最常见的两种痴呆类型，其中AD占痴呆的半数以上。AD是一种神经系统退行性疾病，主要表现为认知功能下降、日常生活能力下降和精神行为症状。VaD是由缺血性卒中、出血性卒中和导致记忆、认知和行为等脑区低灌注的脑血管疾病所致，且认知功能至少损伤一个认知域的综合征。我国VaD的患病率为1.1%～3.0%，年发病率在5～9/1000人。调查发现：我国北方AD的平均年龄为75～76岁，VaD的年龄多在68岁左右。重度AD的患者占65岁以上人群的5%以上，而占80岁以上人群的15～20%。随年龄增长，AD和VaD发病率越高，痴呆程度越重，而且发病年龄也在不断提前。目前针对这两种疾病的BPSD尚无特异性鉴别诊断方法。痴呆的精神行为症状包括幻觉、妄想、抑郁、焦虑、淡漠、脱抑制、易激惹等一系列症状。患者可以只表现一种精神行为症状，也可以同时出现多种，严重影响痴呆患者及照料者的生活质量。据研究，对痴呆患者精神行为症状因子分析，可得到3个症状群，分别为精神病性症状、情感症状和额叶释放症状。其中精神病性症状包括妄想、幻觉、淡漠、易激惹、食欲和进食障碍等，情感症状包括抑郁、焦虑、欣快等，额叶释放症状包括异常运动行为、脱抑制、睡眠障碍、激越等。事件相关电位（ERP）是一种客观的电生理检查，对于识别MCI、神经精神疾病、鉴别痴呆类型及药物疗效等有重要作用。P300是ERP的内源性成分，也是ERP中最典型的成分，能够客观地评估脑功能。P300最早用于精神科，但其用于痴呆的认知功能研究较多，对BPSD的研究较少。本研究通过对比阿尔茨海默病和血管性痴呆不同痴呆类型和不同痴呆程度的精神行为症状差异，探讨BPSD的特点及与P300的关系，为阿尔茨海默病和血管性痴呆精神行为症状的早期识别、诊断和治疗提供依据。1 第2章文献综述阿尔茨海默病的精神行为症状研究进展痴呆的精神行为症状(behavioralandpsychologicalsymptomsofdementia，BPSD)是阿尔茨海默病的常见症状，除了认知功能的下降，非认知障碍即患者的精神行为症状严重影响患者和照料者的生活质量，加重照料者的护理，亦加重社会负担。有报道BPSD或可加重AD患者的认知功能，因此找到BPSD的特点，重视BPSD的早期识别、诊断及治疗，或可延缓AD的发展。2.1AD的BPSD发病率目前AD是引起老年期痴呆最常见的疾病，占痴呆的55%。据报道在疾病进展过程中90%以上的痴呆患者会出现至少一种精神或行为症状［1］，其总发生率约为轻度痴呆67％，中度痴呆76％增加到重度痴呆88％［2］，但也有报道中度痴呆较重度痴呆患者BPSD的发生率更高。AD的BPSD症状主要包括精神病性症状、情感障碍和额叶释放症状。AD的精神病性症状主要包括幻觉、妄想、淡漠等，有研究显示临床上25%的痴呆患者存在精神病性症状。Drevets和Rubin［3］声称，AD的幻觉和妄想发生率分别为13%～75%和3%～5%。幻觉以视幻觉多见。AD各个时期均可出现妄想症，其中迫害妄想、关系妄想和被窃妄想较为常见，发病率约为10%～70%［4］。Reifler和Marriam等［5］报道AD患者的幻觉发生在认知损害较重时，妄想更多发生在认知损害较轻时，且在疾病的早中晚期均可出现，与疾病严重程度无关。淡漠在AD中的发生率为61%～92%，可发生于疾病早期并贯穿于整个病程。有报道淡漠比焦虑和重型抑郁发病率更高，59%的患者至少每个月平均发生淡漠4～8天，且与疾病特征和功能损害密切相关［6］。情感障碍主要包括抑郁、焦虑、欣快等，其中抑郁最常见。在AD中，根据诊断方法的不同抑郁的患病率在25.0%～74.0%［7］。流行病学调查显示,AD患者中抑郁情绪占40%～50%,重型抑郁占10%～20%。前瞻性研究表明轻度抑郁和幻觉在几个月内会缓解，但重型抑郁和激越通常会持续存在［8］。焦虑在中度AD多见。据报道在50例AD患者中，38%的患者使用NPI量表测试有焦虑情绪。BPSD的行为症状包括：激越/攻击、异常的运动行为、脱抑制、睡眠紊乱等。激越即不能用患者的特定需求或神志恍惚来解释的某些不恰当的语言、声音和运动行为。AD的激越发生率（76%）比MCI（60%）高，激越的患者行为症状通常较严重，所有的行为症状在激越的AD患者比不伴激越的AD患者更严重，但激越的MCI患者昼夜节律紊乱比AD患者更严重［9］。语言的非攻击行为最常见，身体的攻击性行为最令照料者烦恼。BPSD(尤其是激越/攻击行为)的发生频率越高，一般痴呆程度越重［10］。睡眠障碍的发病率为21.3%左右，在非常早期的AD患者中即可出现，且伴睡眠障碍的痴呆患者比不伴睡眠障碍的患者更易发生BPSD如焦虑、欣快、脱抑制和异常运动行为。在中度AD中，睡眠障碍与易激惹相关，在轻度和中度AD中，睡眠障碍与其他BPSD症状不相关［11］。2 2.2AD的BPSD与认知障碍的关系AD患者BPSD症状与认知障碍程度之间是否具有相关性，目前尚无一致性报道。李佳丽等［12］宣称妄想症状越明显，认知障碍越重，这可能是认知损害程度更重的晚发型AD患者较早发型AD患者妄想症状更严重的原因。淡漠在AD患者中广泛存在，其与整体认知功能尤其是执行功能关系密切，AD伴BPSD患者的淡漠程度越重，其认知障碍越严重。HugoLovheim等［13］首次报道痴呆的BPSD与认知损害程度非线性相关，中度痴呆的BPSD发生率更高，其中淡漠与认知程度强烈相关，而在早期认知功能下降时，淡漠常并发焦虑，随着疾病进展这种现象减少或消失。在某些研究中，淡漠肯定与认知功能、日常生活能力和整体的痴呆程度有关，而焦虑与痴呆的认知功能方面不相关或微弱的相关。焦虑在中度认知障碍中发生率最高，但是中到重度的焦虑与认知水平无明显相关性［14］。无论认知程度如何，攻击行为和幻觉与焦虑都共同出现。有研究表明抑郁可作为AD早期的临床症状，抑郁发作时间越晚，罹患痴呆的风险越高。Gaugler等［15］分析了2005-2011年美国的AD数据，表示显著的抑郁症状可出现在患者的痴呆诊断之前，提示抑郁和抑郁相关功能障碍可以作为AD早期诊断的标志。Margallo-Lana等［16］研究发现，抑郁症状常见于轻度痴呆患者，错觉常见于中度痴呆患者，而行为紊乱在重度痴呆患者较为常见。据报道伴有抑郁症状的轻度认知功能损害（MCI）患者和Aβ阳性的MCI患者转化为AD的速度更快，而抑郁症状能缩短Aβ阳性的MCI患者向AD转化的时间［17］，进而加速MCI向AD转化的进程。有证据表明睡眠节律直接对大脑的Aβ浓度产生影响，睡眠紊乱的AD患者若睡眠不足可增加可溶性Aβ浓度和Aβ慢性沉积。而且一旦Aβ沉积，也可增加觉醒和改变睡眠模式［18］，加速AD疾病进展，加重痴呆程度。2.3AD的BPSD的生物学基础关于AD的BPSD起因尚无一致意见。目前推测由多种因素共同作用，包括神经生物学、心理学（患者未得到躯体、心理等方面的需求或未实现活动目标）和社会学（患者对刺激的应对能力下降、照料者负面情绪等）因素。2.3.1神经内分泌改变痴呆患者基底神经节区的胆碱能神经元减少、胆碱能系统功能紊乱和胆碱乙酰转移酶活性降低引起记忆下降、谵妄和意识模糊。淡漠似乎与胆碱能缺乏有关。胆碱酯酶抑制剂可改善痴呆患者认知功能，也可引起行为症状和意识水平降低。多巴胺（DA）是与AD患者精神病性症状相关的主要的神经递质，中脑-边缘多巴胺通路(包括膈区、伏膈核和嗅结节等)亢进时，引起阳性症状（如妄想、幻觉等）。中脑-皮质多巴胺通路(扣带回、额叶)功能低下时，可引起认知症状、阴性症状（如抑郁、心境恶劣等）。DA在单胺氧化酶作用下分解为高香草酸，AD患者DA系统功能失调，伴抑郁的AD患者脑脊液中高香草酸水平比不伴抑郁的AD患者明显增高［19］。另有研究发现DA受体的多态性和多巴胺邻位甲基转移酶(COMT)的遗传变异与AD患者出现精神病性症状有关。多巴胺具有调节睡-醒转3 换机制的作用，因此我们猜测多巴胺浓度异常可引起睡眠紊乱，引起BPSD症状。脑干中缝核的5-HT能神经元发出纤维投射到前脑的许多部位。AD患者中缝核神经元变性，导致大脑皮层、海马的5-HT含量明显减少，协同tau蛋白沉积可能致AD患者抑郁、淡漠、焦虑、睡眠紊乱等BPSD症状。5-HT2A受体T102C基因可能是AD患者的幻觉、异常运动行为和精神病性症状的易感因素。5-HT2A是AD患者发生BPSD的可疑危险因素，对此尚无统一报道。5-HT2AT102C的等位基因或基因型与幻觉、激越/攻击、抑郁、淡漠等无相关性［20］。褪黑素是AD患者昼夜睡眠-觉醒节律周期改变的主要物质，可以通过多种途径调节AD疾病的病理过程：AD患者下丘脑的视交叉上核-松果体神经元变性和神经纤维缠结，松果体区夜间褪黑激素减少，有关调节褪黑激素的神经递质异常。褪黑素可以影响Aβ生成［21］和Aβ聚集，减少Aβ沉积，还可以神经保护和抗氧化，减轻Aβ引起的大脑损伤。大量实验证据显示，睡眠剥夺后褪黑素水平下降［22］。代谢综合征可影响AD患者BPSD症状，包括高龄、高血压和低密度脂蛋白增高等。目前尚未发现胰岛素抵抗与精神行为症状相关［23］。孙波等研究显示代谢综合征的AD患者妄想、激越和易激惹发生率较非代谢综合征患者更高［24］。2.3.2神经结构改变AD患者额叶-纹状体通路病变与BPSD的发生有关。ElenaMakovac等［25］首次提出胼胝体白质病变和灰质病变都与BPSD的发生相关。伴妄想的AD患者双侧额叶、右侧顶叶大脑皮质变薄，左侧屏状核、右侧海马萎缩比不伴妄想的AD患者更严重。现有的研究显示AD患者的淡漠与额叶皮质下网状结构有关［26］，且有报道SPECT检查发现淡漠与严重的前额和前额功能障碍有关，除了背外侧前额叶皮层这些区域的脑灌注和淡漠的关系与认知受损程度无关。淡漠和抑郁与额顶颞叶区域的低灌注和活动减少有关。情绪障碍的发生与中央前回皮质的逐渐萎缩相关，中央前回由初级运动皮层组成，包括运动前区和辅助运动区，这些脑区支配着随意运动。言语缓慢、运动减少与认知功能受损等精神运动迟滞是抑郁症的一个重要临床特征。抑郁加重AD患者的注意功能障碍，伴抑郁的AD与不伴抑郁的AD患者功能性磁共振成像（fMRI）脑激活区存在明显差异，提示AD伴抑郁患者可能存在情感通路异常。AD的抑郁症状与额叶-纹状体和皮质下边缘叶通路（蓝斑、黑质、海马、下丘脑）有关。海马萎缩是AD患者典型的结构影像学改变，而老年期抑郁患者中也常常见到，且海马萎缩的程度与抑郁严重程度相关［27］。双侧扣带回、右侧额叶的大脑皮质变薄与脱抑制的出现强相关。通过弥散张量成像研究，BPSD的发生发展与脑白质微结构的损伤有关［28］。2.4脑电图在BPSD方向的研究进展2.4.1P300的定义、范式及意义事件相关电位（ERP）通过给予大脑特定的刺激，诱发出相应部位的脑电活动，反映受到刺激信息时大脑的神经电生理改变及对刺激的信息加工过程。事件4 相关电位出现在20世纪60年代，对于识别BPSD、MCI、神经精神疾病、鉴别痴呆及药物疗效等有重要意义，是一种客观的电生理检测技术。在常见的ERP成分的研究中，根据产生的ERP主客观性,分为内源性ERP和外源性ERP两大类［29］。于1965年首次报道的P300属于内源性成分，主要与心理因素相关，不受外界刺激的物理特性影响，能更客观地评价大脑高级的电活动。通过ERP技术研究大脑对刺激信息加工的神经电生理活动时，一般会在约300ms时记录到一个正成分即P300［30］。Oddball和Go/Nogo范式是诱发P300的经典实验方法。Go/Nogo范式用来探讨大脑的抑制加工。Oddball范式中P300则代表了大脑的注意和记忆加工机制。在Oddball范式中，由标准刺激和目标刺激组成同一感觉通路的刺激，标准刺激出现的概率比较大（如80%），目标刺激出现的概率比较小（如20%）。两种刺激出现的顺序是随机的。这样，目标刺激对测试者来说具有偶然性。嘱测试者发现目标刺激后尽快按键或记忆其数目。如此可在目标刺激后约300ms时记录到P300数据。P300的主要监测指标是潜伏期和波幅，潜伏期与信息处理阶段注意力的集中相关，波幅通过受试者对靶刺激的选择反映大脑信息加工时有效资源动员的程度［31］。P300的头皮分布广泛，相对集中于中线部位(Fz、Cz、Pz、Oz),波幅一般较高，在顶部(Pz)最大，中央部(Cz)次之。P300有P3a和P3b两个亚成分。P3a起源于颞顶叶皮层，主要分布在额叶-中央区域，它的潜伏期较短(200～280ms)，是对任务无关刺激信息的自动性注意，反映了认知的自动处理［32］。P3b主要分布在顶叶区域，它的潜伏期较长(300～600ms)，通过目标刺激可诱发P3b，经典的P300实际上就是P3b。目前大部分人认为P300的起源与边缘系统、海马、杏仁核和蓝斑等结构有关。乙酰胆碱(Ach)、5-羟色氨(5-HT)和去甲肾上腺素对P300潜伏期和波幅起重要调节作用。另外，P300还与年龄、文化程度、精神药物、痴呆患者的认知障碍程度有关。2.4.2P300潜伏期的变化P300潜伏期代表了大脑对刺激信息进行分类、编码、识别的速度。在阿尔茨海默病及其他类型的痴呆中，由于认知功能的下降，P300潜伏期均显著延长。据报道伴BPSD的AD患者较无BPSD的患者P300的N2靶潜伏期显著延长。2.4.3P300波幅的变化P300波幅反映大脑受刺激后脑功能被激活的程度。国内外一致报道，老年期痴呆患者P300波幅降低，即心理负荷量减低。据报道伴BPSD的AD患者P300的P3靶波幅、P2非靶波幅显著降低。2.4.4P300的临床应用P300最早用于精神科，与P300有关的研究最多的精神障碍性疾病是抑郁症，有报道抑郁症患者P300潜伏期延长、波幅显著降低，治疗后潜伏期显著缩短、5 波幅显著提高，提示抗抑郁药物治疗能有效改善认知。许多研究报道暴力犯罪者普遍存在神经心理异常，尤其是存在认知功能的下降，例如认知功能中的执行认知功能缺陷可能是攻击暴力行为的病因之一［33,34］。近些年的大部分研究发现攻击行为与P300潜伏期、波幅相关。攻击行为个体P300潜伏期延长，波幅减低，也就是说攻击行为患者的大脑分类、编码、识别刺激信息能力较差，信息处理时对有效资源动员的能力下降。杜云红［35］等报道暴力攻击行为的精神分裂症患者存在认知缺陷，大脑皮质对刺激定位不准确,信息处理速度较慢,刺激评估时间长。Stanford等［36］采用ERP评估暴力攻击行为的精神分裂症患者的认知功能,分析其临床特征和认知心理学，发现N2、P3波潜伏期明显延长，表明有暴力攻击行为的精神分裂症患者存在认知缺陷,且其攻击行为多是有预谋的。精神病风险综合征（CHR）是精神病发作前的一种状态，Meta分析也证实，首发精神分裂症患者P300波幅降低，潜伏期延长［37］。近来对CHR者的研究发现，CHR患者的P300也会出现波幅降低、潜伏期延长［38］，且随病程的发展，P300异常更严重［39］。多中心的随访研究提示听觉事件相关电位P300可以作为CHR转化为精神分裂症的生物标记［40］，认知功能是CHR转化预测模型的重要因素［41,42］。刘微波等［43］报道，P300潜伏期的延长高度相关于精神病理症状。2.5BPSD的治疗进展2.5.1BPSD的非药物治疗在开始BPSD干预措施之前,应积极寻找BPSD症状的诱因或潜在病因。首先考虑给予非药物干预治疗，遵循个体化原则。BPSD患者的非药物干预方法有行为疗法、音乐疗法、怀旧疗法、按摩与抚触、宠物疗法、艺术疗法、光照疗法、香氛治疗、认可疗法、认知刺激治疗等多种形式。2.5.2BPSD的药物治疗在非药物干预疗效欠佳,或者严重威胁到自身或他人的安全时,需在非药物干预的同时合并药物治疗。多项随机对照研究发现，胆碱酯酶抑制剂或美金刚对BPSD的治疗有一定的效果。精神病性症状的治疗，首先考虑胆碱酯酶抑制剂或美金刚或两者联合应用。对于不能控制或有严重BPSD的AD患者,需考虑合并抗精神病药治疗。典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物可以有效治疗阿尔茨海默病患者伴发的BPSD症状。典型抗精神病药物如氟哌啶醇、氯丙嗪等,大多因其具有较明显的副作用,或可增加心脑血管意外，AD患者慎用。非典型抗精神病药物如奥氮平、利培酮等，疗效确切，不良反应小，目前临床应用广泛。奥氮平是吲哚类衍生物抗精神病药物，和5-HT、多巴胺等受体具有亲和力，并且具有相应的拮抗作用，在大脑边缘及中脑皮质发挥作用时具有较高的选择性，可短时间改善患者的精神行为症状［44,45］。且奥氮平抗胆碱能力强，亦可有效改善患者的认知功能。利培酮是一种苯并异噁唑衍生物，与5-HT2受体和多巴胺D2受体亲和力很高，与H1受体和α2受体亲和力较低，也可与α1受体结合，与胆碱能受体不结6 合，对患者的精神病性症状有中度改善作用，对攻击行为有效，可用于治疗急、慢性精神分裂症，改善精神分裂症的阳性症状［46］。对中枢神经系统的5-HT和多巴胺的拮抗作用可以改善精神分裂症的阴性症状和情感症状，但锥体外系不良反应较明显。另据Sultzer［47］的研究表明，利培酮相比于安慰剂对患者的BPSD有显著的改善作用。有研究表示，利培酮治疗组脑血管意外的危险性是安慰剂组的3倍。喹硫平属于二苯二氮类衍生物，对5-HT2A受体亲和力较多巴胺受体高，对D2受体的拮抗作用很弱，故发生锥体外系不良反应少。选择性５﹣羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）抗抑郁疗效显著,一定程度上可改善AD患者的抑郁相关精神症状。西酞普兰可能有望用于痴呆激越症状的治疗，但治疗过程中需监测QT间期。AD睡眠障碍药物治疗研究最多的是褪黑素，根据上文所述，褪黑素减少与BPSD患者睡眠紊乱有关，但仅有少数研究表明褪黑素能够改善AD患者睡眠质量，大多数研究均表明褪黑素相比于安慰剂对AD相关睡眠障碍无明显效果，因此褪黑素用于治疗AD睡眠障碍有待于进一步研究。AD患者的BPSD发生率较高，并且会严重影响患者及其照料者的生活质量，甚至加重AD的疾病进程。因此重视BPSD，同时给予积极治疗必不可少。目前对BPSD的研究尚处于初级阶段，有待于进一步深入研究。7 第3章临床资料与方法3.1研究对象选取2015年11月至2017年12月在吉林大学第一医院神经内科记忆门诊就诊的AD患者447例，VaD患者346例。其中男性392例，女性401例，年龄为50–90岁，平均年龄为66.16±7.89岁。采集其中行P300检查的126例痴呆患者的一般资料及P300的PZ和CZ处的潜伏期、波幅及ART。3.1.1入选标准（1）MCI组和AD组患者均符合2011年美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病学会修订的NIA-AA诊断标准。Hachinski缺血量表（HachinskiIschemicScale,HIS）≤4分。（2）VCI-ND患者均符合加拿大健康与衰老研究的VCIND诊断。VaD患者均符合NINDS-AIREN诊断标准。Hachinski缺血量表评分≥7分。（3）近4周内未使用胆碱酯酶抑制剂、美金刚和其他改善认知药物及精神药品。（4）所有患者均有头MRI或头CT及相关实验室检查如叶酸、维生素B12、甲状腺功能等。3.1.2排除标准（1）排除由其他中枢神经系统疾病导致的认知功能障碍的患者，如路易体痴呆、神经梅毒、颅内肿瘤等。（2）排除抑郁症、焦虑症、精神分裂症等精神障碍所致的认知功能障碍的患者。（3）排除由内科系统疾病导致的认知功能障碍患者，如甲状腺功能减退、低叶酸血症、维生素B12缺乏血症等。（4）排除心脏、肝脏、肾脏等重要器官功能不全的患者。3.2研究方法3.2.1收集患者临床资料收集研究对象的临床资料，其中包括患者姓名、性别、年龄、文化程度、既往史、外伤史。8 3.2.2神经心理学测试对研究对象进行测试的人员需经过专门的神经心理学量表的培训，严格按照各类量表的使用说明进行测试。（1）MMSE量表MMSE量表总分为0-30分。一般认为：当得分大于或等于27分认为认知功能正常，在21-26分时认为轻度认知功能障碍，在10-20分时认为中度认知障碍，分数低于10分时考虑为重度认知功能障碍。（2）MOCA量表MOCA量表评估空间与执行、记忆、注意、计算、语言、抽象、延迟回忆及定向力的八个认知领域的评估，受文化程度的影响，对于文化程度少于12年的总分值加1分。分数低于26分认为存在认知功能障碍。（3）MES量表MES量表分为10项，每项满分为10分，包括记忆部分和执行部分，无天花板和地板效应,分数越高，记忆和执行能力越好。（4）CDR量表CDR量表主要由测评者通过与患者及其家属的沟通获取相关信息，对其记忆、定向、判断与解决问题、工作及社交能力、家庭生活和爱好、独立生活能力6个方面进行评定，并得出最后得分。0分代表认知功能正常，0.5分是可疑痴呆，1分为轻度痴呆，2分是中度痴呆，3分为重度痴呆。（5）NPI量表NPI量表由知情者提供患者最近一个月的表现，评价痴呆患者12个方面的精神行为症状，主要有妄想、幻觉、激越、抑郁、焦虑、欣快、淡漠、脱抑制、易激惹、异常的运动行为、睡眠/夜间行为和食欲/进食障碍。每项症状得分为频率和严重程度的乘积。得分越高，BPSD症状越重。3.2.3事件相关电位P300评定监测脑电图时要求周围环境安静，被检查者坐在椅子上，检查过程中保持清醒，由专业技术人员根据国际10-20系统安放电极，每个电极的电极阻抗不超过5KΩ。事件相关电位P300测定采用E-Prime软件，使用视觉oddball试验范式，靶刺激概率设置为20%，非靶刺激概率设置为80%，在屏幕上数字“2”（靶刺激）和数字“8”（非靶刺激）随机出现，告知受试者看到数字“2”时快速按下鼠标左键，看到数字“8”时不做反应。在测试前提前告知受试者测试的目的、内容及方法，受试者熟练掌握后开始测试。3.3研究对象的分组按CDR得分将447例AD患者和346例VaD患者各分为四组，即CDR=0.5轻度认知功能下降组（aMCI组或VCI-ND组）、CDR=1（轻度痴呆组）、CDR=2（中度痴呆组）和CDR=3组（重度痴呆组）。对126例行事件相关电位P300检查的痴呆患者根据临床症状及神经心理学9 量表NPI评分分为BPSD组（NPI＞0）75例，非BPSD组（NPI=0）51例。3.4数据统计分析应用SPSS18.0统计学软件对数据进行统计学分析。（1）正态分布的计量资料采用t检验或单因素方差分析，用均数±标准差表示。（2）计数资料采用卡方检验。（3）危险因素分析采用Logistic回归分析。（4）当P＜0.05时表示差异有统计学意义。10 第4章结果4.1患者一般资料4.1.1AD患者一般资料本研究按CDR得分将447例AD患者分为四组，即aMCI组（轻度认知功能下降组）、CDR=1（轻度痴呆组）、CDR=2（中度痴呆组）和CDR=3组（重度痴呆组）。结果显示在年龄、文化程度、MMSE总分、MOCA总分、MES总分P值分别为0.047、0.048、＜0.001、＜0.001、＜0.001，四组间差异有统计学意义。在性别方面，各组差异无统计学意义（P＞0.05）（如表4.1所示）。表4.1AD四组患者一般资料组别aMCI组轻度痴呆组中度痴呆组重度痴呆组F值/χ2P值n=166n=149n=75n=57值男/女75(45.2)/75(50.4)/36(48.0)/27(47.4)/0.7730.85691(54.8)74(49.6)39(52.0)30(52.6)年龄/岁64.96±8.7867.26±7.5267.35±9.7767.53±9.012.6700.047文化程度/年9.72±4.139.34±4.0110.17±4.459.32±4.071.1020.048MMSE总分26.16±2.9321.81±3.9315.91±3.517.23±3.56476.887＜0.001MOCA总分21.21±8.0215.28±4.3010.19±3.763.28±1.310.872＜0.001MES总分71.29±14.8954.75±16.2433.75±12.2410.07±4.000.443＜0.0014.1.2VaD患者一般资料将346例VaD患者根据CDR得分分为四组，即VCI-ND组（轻度认知功能下降组）、CDR=1（轻度痴呆组）、CDR=2（中度痴呆组）和CDR=3组（重度痴呆组）。结果显示在年龄、文化程度、MMSE总分、MOCA总分、MES总分P值分别为0.001、0.048、＜0.001、＜0.001、＜0.001，四组间差异有统计学意义。在性别方面，各组差异无统计学意义（P＞0.05）（如表4.2所示）。表4.2VaD四组患者一般资料组别VCI-ND组轻度痴呆组中度痴呆组重度痴呆组F值/χ2P值n=84n=136n=84n=42值男/女43(51.2)/70(51.5)/43(51.2)/23(54.8)/0.1780.98141(48.8)66(48.5)41(48.8)19(45.2)年龄/岁63.37±6.6764.79±8.1367.68±9.0567.90±9.325.4120.001文化程度/年11.05±3.449.85±3.739.52±4.068.40±5.321.9710.048MMSE总分26.17±2.8522.08±3.9615.45±3.652.93±3.50309.048＜0.001MOCA总分20.40±3.8215.64±5.198.93±3.773.26±1.34162.842＜0.001MES总分70.41±14.4855.64±18.4933.35±16.0112.69±6.01121.164＜0.00111 4.2AD患者不同痴呆程度BPSD的症状发生率比较AD组内根据CDR得分不同分四组，结果显示四组间妄想、幻觉、激越、淡漠、异常运动行为、睡眠紊乱和BPSD总体发生率差异有统计学意义（P＜0.05）。余NPI各症状差异无统计学意义（P＞0.05）（如表4.3所示）。表4.3不同痴呆程度AD的BPSD发生率（例数，%）aMCI组轻度痴呆组中度痴呆组重度痴呆组χ2值P值n=166n=149n=75n=57妄想14(8.4)19(12.8)19(25.3)16(28.1)19.875＜0.001**幻觉9(5.4)15(10.1)22(29.3)23(40.4)52.246＜0.001**激越11(6.6)14(9.4)13(17.3)13(22.8)14.2840.003*心境恶劣45(27.1)24(16.1)15(20.0)10(17.5)6.3320.097焦虑16(9.6)9(6.0)16(21.3)13(22.8)18.2710.113欣快3(1.8)5(3.4)3(4.0)2(3.5)1.2080.751淡漠22(13.3)19(12.8)20(26.7)18(31.6)16.4540.001*脱抑制5(3.0)13(8.7)3(4.0)5(8.8)6.0440.109易激惹22(13.3)23(15.4)19(25.3)12(21.1)6.2640.099异常运动3(1.8)14(9.4)22(29.3)23(40.4)71.186＜0.001**睡眠紊乱6(3.6)6(4.0)13(17.3)13(22.8)31.450＜0.001**食欲异常1(0.6)0(0.0)2(2.7)1(1.8)4.5590.115NPI95(57.2)86(57.7)66(88.0)52(91.2)43.005＜0.001**注：*：P＜0.05，**：P＜0.01。妄想、幻觉、激越、异常运动行为、睡眠紊乱和BPSD的总体发生率随痴呆程度加重呈上升趋势。淡漠在中重度痴呆组发生率更高（如图4.1所示）。图4.1不同痴呆程度AD的BPSD发生率注：横轴表示BPSD症状，纵轴表示AD各组患者BPSD症状发生率。4.3VaD患者不同痴呆程度BPSD的症状发生率比较VaD组内根据CDR得分不同分四组，BPSD总体发生率的差异无统计学意义（P12 ＞0.05）。妄想、幻觉、激越、焦虑、异常运动行为和睡眠紊乱发生率差异有统计学意义（P＜0.05）。余NPI各症状差异无统计学意义（P＞0.05）（如表4.4所示）。表4.4不同痴呆程度VaD的BPSD发生率（例数，%）组别VCI-ND组轻度痴呆组中度痴呆组重度痴呆组χ2值P值n=84n=136n=84n=42妄想6(7.1)10(7.4)8(9.5)9(21.4)8.1940.042*幻觉6(7.1)12(8.8)9(10.7)10(23.8)9.1730.027*激越6(7.1)9(6.6)9(10.7)10(23.8)11.6050.009**心境恶劣14(16.7)27(19.9)16(19.0)7(16.7)0.4630.927焦虑5(6.0)10(7.4)7(8.3)9(21.4)9.4080.024*欣快2(2.4)4(2.9)6(7.1)2(4.8)3.0200.399淡漠14(16.7)23(16.9)19(22.6)15(35.7)8.0230.046脱抑制3(3.6)3(2.2)5(6.0)1(2.4)2.2220.528易激惹12(14.3)24(17.6)14(16.7)8(19.0)0.6030.896异常运动3(3.6)6(4.4)10(11.9)8(19.0)13.6100.003**睡眠紊乱2(2.4)8(5.9)12(14.3)8(19.0)14.5880.002**食欲异常2(2.4)3(2.2)1(1.2)1(2.4)0.7631.000NPI45(53.6)74(54.4)54(64.3)30(71.4)5.8290.121注：*：P＜0.05，**：P＜0.01。幻觉、妄想、焦虑、异常运动行为和睡眠紊乱症状的发生率随痴呆程度加重有上升趋势。激越在中重度痴呆组发生率更高。4.4AD和VaD患者BPSD的各项症状发生率比较在AD和VaD组中，BPSD总发生率分别为66.9%和58.7%，差异有统计学意义（P＜0.05）。结果显示，AD组妄想（15.2%）、异常运动（13.9%）较VaD组妄想（9.5%）、异常运动（7.8%）更易发生，差异均有统计学意义（P＜0.05）。余各项BPSD症状发生率差异无统计学意义（P＞0.05）（如表4.5、图4.2所示）。表4.5AD和VaD患者BPSD的各项症状比较（例数，%）组别AD组VaD组χ2值P值n=447n=346妄想68(15.2)33(9.5)5.6510.017*幻觉69(15.4)37(10.7)3.7880.052激越51(11.4)34(9.8)0.5110.475心境恶劣94(21.0)64(18.5)0.7840.376焦虑54(12.1)31(9.0)1.9850.159欣快13(2.9)14(4.0)0.7680.381淡漠79(17.7)71(20.5)1.0310.310脱抑制26(5.8)12(3.5)2.3570.125易激惹76(17.0)58(16.8)0.0080.929异常运动62(13.9)27(7.8)7.2050.007**睡眠紊乱38(8.5)30(8.7)0.0070.933食欲异常4(0.9)7(2.0)1.8150.178NPI总分299(66.9)203(58.7)5.6730.017*注：*：P＜0.05。**：P＜0.01。13 图4.2AD和VaD患者BPSD的各项症状发生率注：横轴表示BPSD各项症状，纵轴表示AD和VaD组BPSD各项症状发生率。*：AD组与VaD组相比，P＜0.05。4.5相同痴呆程度AD和VaD患者BPSD总体发生率和严重程度的比较在轻度认知功能下降和轻度痴呆时，AD和VaD的BPSD总体发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。在中度和重度痴呆时，AD的BPSD总体发生率高于VaD，差异有统计学意义（P=0.001、P=0.014＜0.05）（如表4.6、图4.3所示）。表4.6AD和VaD患者BPSD总体发生率的比较组别AD组VaD组χ2值P值轻度认知功能下降95(57.2)45(52.9)0.5460.503轻度痴呆86(57.7)74(54.4)0.2000.720中度痴呆66(88.0)54(64.3)12.0370.001*重度痴呆52(91.2)30(71.4)6.6650.014*注：**：中度痴呆时，AD组与VaD组相比，P＜0.01。*：重度痴呆时，AD组与VaD组相比，P＜0.05。图4.3AD和VaD患者BPSD总体发生率的比较注：横轴表示CDR得分，即CDR=0.5（轻度认知功能下降组）、CDR=1（轻度痴呆14 组）、CDR=2（中度痴呆组）和CDR=3组（重度痴呆组），纵轴表示BPSD总体发生率。表4.7AD和VaD患者BPSD总体严重程度的比较组别AD组VaD组t值P值轻度认知功能下降组4.59±3.165.38±2.87-0.8050.422轻度痴呆组7.18±6.658.53±5.95-1.0170.310中度痴呆组12.50±4.229.98±3.930.1780.158重度痴呆组18.69±6.8218.83±6.530.4930.967在四组中，AD和VaD的BPSD的严重程度差异无统计学意义（P＞0.05）（如表4.7、图4.4所示）。图4.4AD和VaD患者BPSD总体严重程度的比较注：横轴表示CDR得分，即CDR=0.5（轻度认知功能下降组）、CDR=1（轻度痴呆组）、CDR=2（中度痴呆组）和CDR=3组（重度痴呆组），纵轴表示各组BPSD的NPI平均数。4.6相同痴呆程度AD和VaD患者BPSD各项症状严重程度比较在轻度认知功能下降、轻度痴呆组和重度痴呆组，AD和VaD的BPSD各项症状严重程度无统计学差异（P＞0.05）。在中度痴呆组，AD组妄想、异常运动行为严重程度高于VaD，差异有统计学意义（P＜0.05）。（如表4.8、表4.9所示）15 表4.8轻度认知功能障碍和轻度痴呆组BPSD各项症状严重程度的比较轻度认知功能下降组轻度痴呆组aMCI组VCI-NDt值P值AD组VaD组t值P值n=95组n=45n=86n=74妄想0.47±1.700.22±0.700.9360.3510.89±2.390.76±2.440.3590.720幻觉0.21±0.990.62±2.12-1.2280.2250.65±2.000.84±2.56-0.5270.599激越0.21±0.750.47±1.52-1.0820.2840.51±1.400.50±1.860.0230.982心境恶劣1.29±2.260.80±2.071.2350.2190.81±2.031.12±2.45-0.8730.384焦虑0.54±1.710.33±1.330.7210.4720.56±2.110.47±1.710.2980.766欣快0.13±0.860.20±1.12-0.4230.6730.27±1.270.22±1.090.2880.774淡漠0.48±1.130.87±1.83-1.3080.1960.76±1.951.31±2.65-1.4600.147脱抑制0.15±0.950.27±1.37-0.6070.5450.76±2.380.41±2.071.0090.314易激惹0.73±1.791.16±2.68-0.9740.3340.76±1.661.57±3.36-1.8670.065异常运动0.07±0.460.33±1.48-1.1560.2530.91±2.630.46±1.871.2470.214睡眠紊乱0.31±1.640.07±0.331.4110.1610.28±1.250.80±2.65-1.5280.130食欲异常0.01±1.100.04±0.21-1.0380.3040.00±0.000.08±0.49-1.4240.159NPI4.59±2.165.38±3.87-0.8050.4227.18±3.658.53±3.95-0.9910.324表4.9中重度痴呆患者BPSD各项症状严重程度的比较中度痴呆组重度痴呆组aMCI组VCI-ND组t值P值AD组VaD组t值P值n=66n=54n=52n=30妄想1.56±1.200.54±0.862.1880.031*2.79±4.741.93±3.900.8820.381幻觉2.06±3.761.26±3.331.2220.2242.23±3.471.73±3.110.6490.518激越0.77±2.180.74±0.050.0820.9351.44±3.562.30±1.49-0.9540.343心境恶劣0.86±1.270.78±1.330.2040.8391.00±2.701.07±2.75-0.1070.915焦虑0.76±1.720.63±2.410.3390.7351.46±3.421.93±1.48-0.5980.552欣快0.06±0.300.70±2.40-1.9630.0550.23±1.170.30±1.47-0.2350.814淡漠1.33±2.991.74±3.41-0.6980.4872.04±3.683.03±3.83-1.1610.249脱抑制0.36±1.630.46±1.89-0.3090.7580.65±2.330.07±0.371.7830.080易激惹1.26±2.650.87±2.300.8450.4001.25±2.871.90±3.92-0.8620.391异常运动1.94±0.340.83±0.372.1180.036*3.62±4.772.03±4.061.5930.116睡眠紊乱1.35±3.331.41±3.32-0.0970.9231.94±3.992.50±4.67-0.5720.569食欲异常0.14±0.990.02±0.140.8670.3880.02±0.140.03±1.18-0.3940.694NPI12.50±4.229.98±3.931.4210.15818.69±6.8218.83±6.53-0.0410.967注：*：P＜0.05。4.7BPSD相关危险因素的单因素分析将793例痴呆患者按NPI得分分为两组，即NPI＞0为BPSD组、NPI=0为非BPSD组。结果显示，BPSD组与非BPSD组患者中性别、年龄、文化程度、高血压、糖尿病、有吸烟史者分布差异无统计学意义（P＞0.05）。BPSD组中（32.8%）有饮酒史者多于非BPSD组（24.5%）,且差异有统计学意义（P=0.011＜0.05）。（如表4.10所示）。16 表4.10BPSD组与非BPSD组一般资料组别BPSD组非BPSD组χ2值/t值P值n=467n=326男/女226(48.4%)/241(51.6%)165(50.5%)/161(49.5)0.8450.358年龄/岁67.04±9.6265.86±8.282.9820.477文化程度/年10.79±4.0310.24±4.210.0030.460高血压214(45.9)148(45.3)0.0340.854糖尿病101(21.7)60(18.3)1.3130.252吸烟史107(23.0)92(28.1)2.7360.098饮酒史153(32.8)80(24.5)6.4850.011以高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史为因变量，有无BPSD为自变量进行Logistic回归分析，结果显示饮酒史为BPSD的独立危险因素。有饮酒史的患者患BPSD的风险是非饮酒者的1.492倍。（如表4.11所示）表4.11BPSD危险因素Logistic回归分析危险因素OR值95%CIP值高血压0.9710.686-1.3740.868糖尿病1.0320.659-1.6140.892吸烟史0.3590.205-0.6270.062饮酒史1.4921.030-2.1620.034*注：*：P＜0.05。4.8P300数据结果将行P300检查的126例痴呆患者根据NPI得分分为BPSD组（NPI＞0）和非BPSD组（NPI=0），两组研究对象的年龄、文化程度、MMSE得分均符合正态分布，且方差齐性，采用独立样本T检验，性别、高血压、糖尿病、吸烟史和饮酒史采用卡方检验。结果显示，年龄、性别、文化程度、MMSE总分、高血压、糖尿病、吸烟史在两组间分布无统计学差异（P＞0.05）。BPSD组有饮酒史者多于非BPSD组，差异有统计学意义（P=0.032＜0.05）（如表4.12所示）。表4.12痴呆患者的一般资料组别BPSD组非BPSD组t值/χ2值P值n=75n=51男/女34(58.6)/24(41.4)41(60.3)/27(39.7)0.0360.849年龄/岁66.19±9.7067.12±8.15-0.5820.561文化程度/年10.83±4.0010.18±4.250.8740.384MMSE总分19.88±6.2921.82±6.82-1.6450.103高血压37(49.3)22(43.1)0.4680.494糖尿病16(21.3)9(17.6)0.2590.611吸烟史20(26.7)12(23.5)0.1580.691饮酒史38(50.7)16(31.4)4.6150.032*注：*：P＜0.05。比较BPSD组和非BPSD组的P300数据，结果显示BPSD组的CZ潜伏期较非BPSD组长，差异有统计学意义（P=0.003＜0.05）。两组的CZ波幅、PZ潜伏期、17 PZ波幅和平均反应时间（ART）差异无统计学意义（P＞0.05）（如表4.13所示）。表4.13BPSD与P300数据的关系组别BPSD组非BPSD组t值P值n=75n=51CZ潜伏期412.80±46.36386.45±50.483.0210.003**CZ波幅10.71±3.029.79±3.870.7670.445PZ潜伏期398.60±45.76391.31±52.960.8230.412PZ波幅11.49±6.8512.94±5.54-0.5460.586ART443.31±85.74441.08±91.660.1400.889注：**：P＜0.01。126例患者中，有37例患者出现抑郁，其余89例未出现抑郁。结果伴抑郁的BPSD组较非BPSD组P300的CZ潜伏期长，差异有统计学意义（P=0.004＜0.05）。两组的CZ波幅、PZ潜伏期、PZ波幅和ART差异无统计学意义（P＞0.05）（如表4.14所示）。表4.14抑郁与P300的关系伴抑郁的痴呆组无抑郁的痴呆组t值P值n=41n=85CZ潜伏期420.17±43.93393.44±50.062.9190.004**CZ波幅11.84±4.819.61±5.781.6280.109PZ潜伏期396.85±44.64395.07±50.900.1920.848PZ波幅12.25±3.4411.99±4.080.0930.926ART449.71±93.23438.89±84.450.6470.519注：**：P＜0.01。淡漠患者35人和无淡漠的痴呆患者91人进行两组间比较，结果伴淡漠的痴呆组较无淡漠的痴呆组P300的CZ潜伏期长，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组的CZ波幅、PZ潜伏期、PZ波幅差异无统计学意义（P＞0.05）（如表4.15所示）。表4.15淡漠与P300的关系伴淡漠的痴呆组无淡漠的痴呆组t值P值n=35n=91CZ潜伏期419.91±47.24395.30±49.022.5500.012*CZ波幅11.19±6.9310.01±6.430.9040.368PZ潜伏期389.34±39.99398.08±51.70-1.0080.316PZ波幅11.93±4.1512.13±6.66-0.0680.946ART427.43±93.68448.17±85.30-1.1900.236注：*：P＜0.05。126例患者中睡眠紊乱20人，无睡眠紊乱的痴呆患者106人，结果两组的CZ潜伏期、CZ波幅、PZ潜伏期、PZ波幅和ART差异无统计学意义（P＞0.05）（如表4.16所示）。18 表4.16睡眠障碍与P300的关系伴睡眠障碍的痴呆组无睡眠障碍的痴呆组t值P值n=20n=106CZ潜伏期398.40±51.24402.84±49.50-0.3660.715CZ波幅9.45±7.1910.50±4.46-0.6590.511PZ潜伏期384.20±43.33397.81±49.57-1.1470.253PZ波幅9.98±3.4412.47±5.61-0.6970.487ART437.97±76.65443.25±90.08-0.2460.80619 第5章讨论痴呆是一种以获得性认知功能下降为核心，且患者的日常生活、社会交往和工作能力明显减退的综合征，常伴有不同程度的人格改变。常见的病因有中枢神经系统变性病（阿尔茨海默病、路易体痴呆等），非变性病痴呆（脑肿瘤、感染、外伤等）。AD和VaD是目前最常见的两种痴呆类型，大部分患者在疾病的不同时期伴发BPSD症状，且BPSD或可加重痴呆患者疾病进展，给社会和家庭带来巨大负担，两种痴呆临床表现类似，但发病机制不同，治疗方法不尽相同，故而鉴别诊断尤为重要。AD是神经系统退行性疾病，通常可由多种因素引起，早期主要出现情景记忆损害，近事记忆减退，随着疾病进展，除了记忆障碍逐渐加重外，逐渐出现工作、学习新知识和社会接触能力减退等多个领域认知障碍。组织病理学上的典型表现为神经炎性斑和神经原纤维缠结。据研究，AD患者各脑区的神经纤维不同程度受损，尤以颞叶和胼胝体为著［48］，因此AD患者记忆力和学习能力损害较突出。VaD是由于缺血缺氧和出血性脑损伤所引起的进行性智能减退，主要是脑皮质下白质的神经细胞损伤，因此VaD患者注意力和计算力下降更严重，而AD患者记忆力和语言能力更严重。据相关数据统计，我国血管性痴呆的患病率为1.1%～3.0%，并且呈逐年递增趋势［49］。因此正确鉴别VaD和AD，给予患者精准治疗至关重要。本研究共纳入793名患者，分为AD组和VaD组，分别记录一般临床资料，完善神经心理学量表，部分患者行P300检查。应用SPSS18.0统计学软件进行数据分析。结果痴呆患者的年龄越大、文化程度越低，痴呆程度呈现加重的趋势。有报道称BPSD症状与患者性别相关，男性患者比女性患者更易出现徘徊、异常行为等，女性抑郁患者较男性更严重，本研究中BPSD组和非BPSD组性别无明显差异。有研究称在痴呆的病程中超过90%的患者会出现至少一种BPSD症状［1］，其总发生率随痴呆程度加重而增加，但也有报道中度痴呆较重度痴呆患者BPSD的发生率更高。Thompson等［50］亦报道BPSD随痴呆程度加重而增加，本研究与其结果相一致。既往的研究报道幻觉与认知功能下降有关系［51］，Reifler和Marriam等［5］报道AD患者的幻觉发生在痴呆程度较重时，而本研究与其不尽一致，痴呆早期亦可出现幻觉，而随着痴呆程度加重，幻觉发生率呈增加倾向。Mohamad等［52］报道AD的幻觉与脱抑制显著相关。另外，AD的幻觉与抑郁也有关。本研究中未发现此种相关关系，分析原因，出现幻觉、脱抑制和抑郁的患者多就诊于精神科，故神经科记忆门诊就诊患者幻觉症状一般较轻，脱抑制、抑郁等症状也较轻，不易发现幻觉与脱抑制、抑郁有关。睡眠障碍在早期AD中即可出现，且有报道伴睡眠障碍的AD比不伴睡眠障碍的患者更易发生BPSD如焦虑、欣快、脱抑制和异常运动行为。本研究AD组内异常运动行为随痴呆程度加重发生率增加。Margallo-Lana等［16］研究发现，抑郁症状常见于认知损害较轻的患者，抑郁随痴呆程度加重发生率越低。更有大数据表示抑郁症状可出现在痴呆诊断之前，提示抑郁和抑郁相关功能障碍可以作为AD早期诊断的标志。另有报道抑郁症状能缩短Aβ阳性的MCI患者向AD转化的时间［17］，进而缩短痴呆进展的病程。本研究与上述一致，在aMCI时抑郁发生率最高为27.1%。妄想是AD患者较为常见的一种BPSD症状,其中被窃妄想最常出现。本研究中AD患者妄想发生率从aMCI20 8.4%、轻度痴呆12.8%、中度痴呆25.3%到重度痴呆的28.1%，随痴呆严重程度加重有上升趋势，提示其发病机制可能与AD认知损害程度有关［53］。Serra发现妄想与右侧海马的灰质体积有关［54］。有学者认为妄想与海马神经炎性斑、神经元纤维缠结在额叶中部皮质的增加、黑质肾上腺素相对保留和海马5-HT水平降低等多种神经变性变化相关［55］。VaD患者妄想、幻觉、焦虑、异常运动行为和睡眠紊乱随痴呆程度加重，发生率越高。Roman等［56］和Suzuki等［57］的研究均表示VaD患者中认知损害的严重程度与BPSD症状无明显相关，但是另有研究表明VaD中BPSD的严重程度与痴呆程度强烈相关［50］。抑郁症较常见，与VaD的痴呆程度无关。在VCI-ND时期或血管性认知障碍的早期阶段，认知功能损伤较轻，以致常被患者和家属忽略，而抑郁、淡漠和易激惹症状早期即可出现，提示我们警惕BPSD症状的发生。AD和VaD患者往往伴有不同程度的精神行为症状。关于AD和VaD患者BPSD的发生率目前尚无统一意见，本研究中，在AD的BPSD发生率66.9%高于VaD组的58.7%，比相关报道稍低［58］。李培忠［59］报道AD患者行为紊乱发生率较VaD高，本研究与其结果一致，AD出现的异常运动患者比例较VaD多。AD早期即可出现内皮质到海马结构的神经原纤维缠结，晚期可累及到新皮质。伴精神病性症状的AD患者新皮质的神经原纤维缠结密度是不伴精神病性症状患者的2～3倍，存在于额叶中部、颞叶前1/3或顶叶下部［60］。据研究，淡漠与额顶颞叶脑区的低灌注和活动减少有关，肯定与认知功能、日常生活能力和整体的痴呆程度相关，尤其是执行功能关系密切，VaD的脑皮质下白质的神经细胞损伤更易发生情感功能障碍，显著影响执行功能，因此VaD淡漠较AD发生率更高。PintoC等［61］报道AD组妄想、幻觉和激越较VaD组更易发生，本研究AD的妄想发生率较VaD高，且差异有统计学意义。通过神经心理学测试分数比较发现中重度痴呆的AD患者BPSD发生率均高于VaD，这与冯丽君做的VaD患者发生精神行为症状的比例略低于AD患者相一致［62］。HugoLovheim等［13］首次报道痴呆的BPSD与认知损害程度非线性相关，中度痴呆的BPSD发生率更高，而本研究中AD和VaD患者中均为重度痴呆的患者BPSD发生率最高。中度痴呆的AD妄想、异常运动行为严重程度高于VaD，差异有统计学意义。Ikeda等［63］研究的60例痴呆患者中,88.3%有一项或多项BPSD症状，许多阳性症状如妄想及异常运动行为AD组明显多于VaD组。由Palmqvist等［64］进行的一项AD研究，左侧基底节损伤增加精神病性症状（妄想和幻觉）的风险，右侧基底节损伤增加抑郁的风险。VaD患者抑郁、欣快、淡漠、易激惹、睡眠障碍、食欲异常较AD患者发生率高，但差异无统计学意义。等［65］报道VaD患者欣快、淡漠、易激惹、食欲异常、异常运动行为、激越、焦虑和夜间行为发生率均高于AD，且差异有统计学意义。BPSD不仅可造成痴呆患者本人的痛苦体验，或可能加重认知障碍，加速疾病进程，也大大加重照料者的负担，是痴呆患者和照料者困扰的常见原因，同时增加社会负担，因此找出BPSD的危险因素，及时进行有效的预防措施至关重要。病程、性别、发病前性格、代谢综合征、高同型半胱氨酸血症等均可能为BPSD的影响因素。本研究发现饮酒史是BPSD的独立危险因素，未发现高血压、糖尿病、吸烟史与BPSD症状相关，可能与病史资料不确切、缺乏随访等原因有关。代谢综合征可能对AD患者的妄想、激越和易激惹等BPSD症状的发生有影响［24］。目前AD和VaD的BPSD诊断主要依靠临床症状和神经心理学量表，没有突破21 心理问询和主观判断两种基本方法，受患者语言、文化程度等因素影响较大，在监测患者病情变化、药物疗效等方面可能因加强效应产生误差，因此行脑功能相关检查客观评价患者相关临床症状非常必要。事件相关电位P300是一种能够客观地反映大脑功能的电生理检测手段。其潜伏期代表了受刺激时大脑分类、编码、识别的速度，波幅反映的则是信息加工处理时大脑资源动员的程度。本研究中BPSD组的CZ潜伏期较非BPSD组长，提示BPSD患者信息处理速度的下降。有报道P300可作为抑郁的辅助诊断标准而应用于临床，伴抑郁和淡漠的BPSD患者较非BPSD组P300的CZ潜伏期长，表示抑郁和淡漠患者较无抑郁和无淡漠的痴呆患者的脑功能损伤更严重，提示P300或可作为判断抑郁和淡漠的痴呆患者的疗效评定。很多研究报道伴攻击行为的患者P300潜伏期延长，波幅降低，本研究中未发现该变化，可能与样本量小有关。希望以后可以扩大样本量，对痴呆患者按BPSD各项症状进行分组，如幻觉、妄想、异常运动行为等，再作P300检查和分析，其结果可能更有临床意义。本研究结果显示妄想、幻觉、异常运动行为、睡眠紊乱和BPSD症状随痴呆程度加重，发生率呈上升趋势。因此早期正确识别各种BPSD症状，及时给予干预措施，延缓疾病进展。本研究尚存在一定的局限性，第一，事件相关电位P300的研究样本量少，应进一步扩大样本量；第二，未进行随访工作，应记录患者病情的动态变化，更好地反应患者精神行为症状的变化及相应P300的改变。22 第6章结论1、AD和VaD的BPSD发生率均高，增加患者的痛苦及照料者的负担，加速疾病进展。2、妄想、幻觉、激越、异常运动行为、睡眠紊乱随痴呆程度加重发生率有上升趋势。3、中重度痴呆的ADBPSD发生率均高于VaD。相同痴呆程度AD和VaD的BPSD严重程度无明显差异。中度痴呆时，AD组妄想、异常运动行为的严重程度重于VaD。4、饮酒史是BPSD发生的独立危险因素。5、伴BPSD患者的脑功能较无BPSD的痴呆患者下降更明显。23 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附录表1简易智能状态检查表（MMSE）项目记录得分Ⅰ定向力那一年10（10分）什么季节10几月10几号10星期几10省市10区县10街道或乡10第几层楼10什么地方10Ⅱ记忆力皮球10（3分）国旗10树木10Ⅲ注意力和100-710计算力-710（5分）-710-710-710Ⅳ回忆能力皮球10（3分）国旗10树木10V语言能力命名能力手表10（9分）铅笔10复述能力大家齐心协力拉紧绳10阅读能力请闭上您的眼睛10三步命令右手拿纸10两手对折10放在大腿上10书写能力10结构能力总分/30MMSE≥27分为正常,21-26分为轻度,10-20分为中度，<10分为重度。文盲组17/18，小学组20/21。参考：张明园等，痴呆的流行病学调查工具及其应用。上海精神医学。1995；新7：3-529 表2蒙特利尔认知评估量表（MoCA）得视空间与执行功能分复画钟表（11点过10分）（3制分）立方体_/5轮廓[]指针[]数字[]_/3读出下列词面孔天鹅绒教堂菊花红色不记语，然后由患第一次计忆者重复2次，5第二次分分钟后回忆。注顺背[]21854读出下列数字，请患者重复（每秒1个）。_/2意倒背[]742读出下列数字，每当数字出现1时，患者[]52139411806215194511141905112_/1敲1下桌面，错误数大于或等于2不给分。100连续减7[]93[]86[]79[]72[]65_/3语重复：我只知道今天李明是来帮过忙的人。[]狗在房间的时候，猫总是躲在沙发下面”言[]_/2流畅性：在1分钟内尽可能多地说出动物的名字。[]____________________(N≥11_/1名称)抽象词语相似性：香蕉—桔子=水果[]火车—自行车[]手表—尺子_/2延回忆时不能提面孔天鹅绒教堂菊花红色仅根据迟醒非提示回分类提示：记忆得忆多选提示：_/5分定向日期[]月份[]年代[]星期几[]地点[]城市[]_/6受教育年限在12年及以下的被测试者加1分，得分≥26为正常总分3030 表3记忆与执行筛查量表（MES）项目评分1N1[李][小明]有[2只][灰色]的[小狗]，住在[永安][县][河西][镇][58号]10N2[李][小明]有[2只][灰色]的[小狗]，住在[永安][县][河西][镇][58号]10N3[李][小明]有[2只][灰色]的[小狗]，住在[永安][县][河西][镇][58号]102流畅性[列举“厨房里有的东西”，30秒，全部记录]：103扣指：（1）矛盾刺激“我敲二次，你敲一次。我敲一次，你敲二次。”101-1-2-1-2-2-2-1-1-2-1-2-2-1-14短延迟回忆：第4次回忆（不再复述）：10[李][小明]有[2只][灰色]的[小狗]，住在[永安][县][河西][镇][58号]5手指结构：20①拇指连续接触另4指的指尖[右左]②拇指夹在食指和中指间——剪刀状[右左]③手卷起来放在眼睛前——同侧耳朵上——嘴前[右左]④划十字[右左]⑤攥拳—掌缘--手平放[右左]6扣指：（2）敲-不敲“我敲一次，你也敲一次。我敲二次，你不敲。”101-2-1-2-1-1-2-2-1-1-2-1-2-1-2710长延迟回忆：第5次回忆[李][小明]有[2只][灰色]的[小狗]，住在[永安][县][河西][镇][58号]31 表4神经精神科问卷（NPI）知情者与受试者的关系：1□配偶2□子女3□其他：指导语：（请知情者完成）患者得病后是否有以下行为改变，如果有，请按照严重程度进行分级。评估周期为本访视近4周内。评测项目评分标准1）频率（1～1分=偶尔，少于每周一次；2分=经常，大约每周一次；3分=频繁，每周几4分）次但少于每天1次；4分=十分频繁，每天一次或更多或者持续。2）严重程度1分=轻度，可以觉察但不明显；2分=中度，明显但不十分突出；3分=重度，（1～3分）非常突出的变化。0.该项症0分=不苦恼；1分=极轻度的苦恼，照料者无需采取措施应对；2分=轻度苦状引起恼，照料者很容易应对；3分=中度苦恼，照料者难以自行应对；4分=重度照料者苦恼，照料者难以应对；5分=极度苦恼，照料者无法应对。1.的苦恼程度（0～5分）项目有无频率严重程使照料者苦恼度程度1.妄想（错误的观念如：认为别人0（）无（）1有偷他/她的东西？怀疑有人害他？怀疑配偶不忠？怀疑要遗弃他？）2.幻觉（视幻觉或听幻觉？看到或0（）无（）1有听到不存在的东西或声音？和实际不存在的人说话？）3.激越/攻击性（拒绝别人的帮助？0（）无（）1有难以驾驭？固执？向别人大喊大叫？打骂别人？）4.心境恶劣（说或表现出伤心或情0（）无（）1有绪低落？哭泣？）5.焦虑（与照料者分开后不安？精0（）无（）1有神紧张的表现如呼吸急促、叹气、不能放松或感觉紧张？对将来的事情担心？）6.欣快（过于高兴、感觉过于良好？0（）无（）1有对别人并不觉得有趣的事情感到幽默并开怀大笑？与情景场合不符的欢乐？）7.情感淡漠（对以前感兴趣的活动0（）无（）1有失去兴趣？对别人的活动和计划漠不关心？自发活动比以前少？）8.脱抑制（行为突兀，如与陌生人0（）无（）1有讲话，自来熟？说话不顾及别人的32 感受？说一些粗话或谈论性？而以前他/她不会说这些）9.易激惹/情绪不稳（不耐烦或疯狂0（）无（）1有的举动？对延误无法忍受？对计划中的活动不能耐心等待？突然暴怒？）10.异常运动行为（反复进行无意义0（）无（）1有的活动，如围着房屋转圈、摆弄纽扣、用绳子包扎捆绑等？无目的的活动，多动？）11.睡眠/夜间行为（晚上把别人弄0（）无（）1有醒？早晨很早起床？白天频繁打盹？）12.食欲和/或进食障碍0（）无（）1有33 作者简介及在学期间所取得的科研成果作者简介：梁婷婷，女，汉族，1991年4月18日出生，籍贯山东省聊城市。于2015年7月毕业于泰山医学院，获得医学学士学位，同年考入吉林大学第一医院神经内科攻读临床医学硕士学位。在校期间获得优秀研究生奖学金。在学期间科研成果：1、抗Ma2抗体相关脑炎7例报告（第一作者，中风与神经疾病杂志,2017,34(8):732-733）2、青年人Shy-Drager综合征1例报告及文献复习（第三作者，中风与神经疾病杂志,2016,33(2):177-178）3、事件相关电位P300、MMN与阿尔茨海默病和血管性认知障碍的研究进展（第三作者，中风与神经疾病杂志,2017,34(12):1130-1132）34 致谢回首读研这三年，这里带给我太多的感动与成长。在此毕业之际，我谨向所有关心、帮助过我的前辈朋友们表示衷心的感谢。首先，感谢我的导师杨宇老师。老师丰富的科研经验，渊博的理论知识，严谨的临床思维，无不使我受益匪浅，将一直是我的学习榜样。老师不仅在学习上激励我，也在生活和工作上时刻帮助着我。感谢您带给我的鼓励、温暖和关怀。其次，要感谢孙莉老师，工作认真，学识渊博，不断鞭策着我们前进。非常荣幸能在吉林大学第一医院学习三年，有老师们和师姐师妹们的帮助与陪伴，我经历了很多，也学到了很多。课题的顺利完成还要感谢神经电生理组和神经量表测评室的老师们对我毕业课题的帮助与指导，谢谢你们！另外一路走来离不开家人的默默支持，感谢父母和妹妹对我的爱护与支持。最后衷心的感谢各位论文评审老师和答辩委员会的老师们在百忙中参加我的论文答辩。祝各位老师身体健康，万事如意！35