绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析

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分类号：R713.4密级：公开专业学位研究生学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特论文题目（中文）点分析Analysisoftheclinical,pathologicaland论文题目（外文）immunohistochemicalfeaturesofpremenopausalendometrialcarcinoma研究生姓名聂影学位类别临床医学专业型专业学位领域妇产科学学位级别硕士导师姓名、职称王晓慧教授论文工作起止年月2017年5月至2018年3月论文提交日期2018年3月论文答辩日期2018年5月学位授予日期2018年6月校址：甘肃省兰州市 一２２０学院１５０９０３６２０：第临床医学院学号：学生姓名：聂影导师姓名：王晓慧学科名称＊？：临床医学妇产科学ＩＵＩ１ＩＩＩＩＩＩＩＩ１Ｉ宫内膜癌的临床、病理及免疫组化论文题目：｜温｜ｉｌｌ＿原创性声明本人郑重声明，：本人所呈交的学位论文是在导师的指导下独立进行研宄所取得的成果、数据、观点等，。学位论文中凡引用他人已经发表或未发表的成果均己明确注明出处，不包含任何其他个人或集体。除文中己经注明引用的内容外已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究成果做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。ｈ日期、：娜‘Ｉ论文作者签名：Ｈ）关于学位论文使用授权的声明本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属兰州大学，。本人完全了解兰州大学有关保存、使用学位论文的规定同意学校保存或向国家有关部门或机构送交论文的纸质版和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权兰州大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用任何复制手段保存和汇编本学位论文。本人离；＾后发表、使用学位论文或一与该论文直接相关的学术论文或成果时，第署名单位仍然为兰州大学。本学位论文研究内容：以公开。□不，己室理保密申请，解密后适用本授权宜公开在学位办公办书一“”上选Ｖ（内中项）请在以项选择其打论文作者签名：％导师签名：＾日期：２〇）又．，Ｊ２日期：Ｘ／鼸 绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析中文摘要目的：回顾性分析绝经前子宫内膜癌（EC）病人的一般信息及其临床相关资料，探讨绝经前EC病人的临床表现、病理特点、免疫组化特点，以此发现那些由于临床症状不典型而被我们忽视的病人，从而进一步提高绝经前EC的早诊断及早治率。方法：将兰州大学第一医院妇科2012年12月至2017年12月收治并确诊为EC的病人行手术治疗，且进一步行术后病理诊断及免疫组化分析的208例病人，依据病人是否绝经，分为绝经前组88例（病例组）与绝经后组120例（对照组），进而比较两组患者的一般临床、病理及其免疫组化特点，对临床的诊断及治疗贡献微薄之力。结果：1.2012年12月至2017年12月我院收治的绝经前EC患者占EC的42%（88/208），绝经前组和绝经后组患者相比，合并高血压、糖尿病、子宫肌瘤及卵巢良性肿瘤差异无统计学意义（P＞0.05）。绝经前组和绝经后组相比，阴道大量出血及合并肥胖、不孕不育、子宫腺肌症差异有统计学意义（P＜0.05）。2.绝经前组和绝经后组患者在肿瘤标志物CA199、CA724等方面的差异无统计学意义（P＞0.05），在CA125的差异有统计学意义（P＜0.05）。3.绝经前组和绝经后组相比，在肿瘤分期为IA期、IB期的患者方面，差异有统计学意义（P＜0.05）。4.绝经前组和绝经后组相比，其前者在肿瘤类型方面，子宫内膜样腺癌占据最重要位置，差异有统计学意义（P＜0.05）。5.绝经前组和绝经后组相比，其免疫组化的ER、PR阳性率、PR阴性及ER、PR均阳性率相比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：1.绝经前EC的发生与阴道大量出血及合并肥胖、不孕不育、子宫腺肌症等临床症状有密切的关系。2.绝经前组患者的肿瘤分期大多为IA、IB期，由于分期较早，相对绝经后组治疗效果好，生存期长。3.绝经前组的肿瘤类型近全部为子宫内膜样腺癌，且多为高分化，治疗效果及术后恢复效果较好。4.绝经前组和绝经后组主要的免疫组化指标ER、PR的阳性率均有统计学意义，这样就为术后的进一步治疗提供有效的证据支持。I 关键词：绝经前，子宫内膜癌，恶性肿瘤，ER，PRII Analysisoftheclinical,pathologicalandimmunohistochemicalfeaturesofpremenopausalendometrialcarcinomaAbstractObjective:Toreviewthegeneralinformationandclinicaldataofpatientswithpremenopausalendometrialcarcinoma(EC),theclinicalpathologicalandimmunohistochemicalfeaturesofpremenopausalECpatients,tofindoutthepatientswhoareoverlookedbecauseoftheuntypicalsymptomsoftheclinicalsymptoms,inordertofurtherimprovetheearlydiagnosisandearlytreatmentrateofpremenopausalendometrialcarcinoma.Methods:ThepatientswhowereadmittedanddiagnosedwithECinFirstHospitalAffiliatedtoLanzhouUniversityfromDecember2012toDecember2017weretreatedwithsurgicaltreatment,208casesofpostoperativepathologicaldiagnosisandimmunohistochemicalanalysiswereperformed,accordingtothepatient’smenopause,88cases(casegroup)and120cases(controlgroup)weredividedintopremenopausalgroup(casegroup)andpostmenopausalgroup,thenthegeneralclinical,pathologicalandimmunohistochemicalfeaturesofthetwogroupswerecompared,itcontributesalittletoclinicaldiagnosisandtreatment.Results:1.ThepremenopausalECpatientsinourhospitalfromDecembertoDecember2017accountedfor42%(88/208)ofEC.Therewasnosignificantdifferenceinthecombinationofpremenopausalandpostmenopausalpatientswithhypertension,diabetes,hysteromyomaandovarianbegintumors(P＞0.05).Comparedwithpremenopausalgroupandpostmenopausalgroup,therewassignificantdifferencebetweeninvaginalmassivebleedingandobesity,infertilityandadenomyosis(P＜0.05).2.TherewasnosignificantdifferenceintumormarkersCA199andCA724betweenpremenopausalgroupandpostmenopausalgroup(P＞0.05).ThedifferenceinCA125wasstatisticallysignificant(P＜0.05).3.Comparedwiththepremenopausalgroupandthepostmenopausalgroup,thedifferencewasstatisticallysignificant(P＞0.05)inthepatientswithIAstageandIBstage.4.Comparedwithpremenopausalgroupandpostmenopausalgroup,endometrioidadenocarcinomaoccupiesthemostimportantpositionintumortype,andthedifferenceisIII statisticallysignificant(P＜0.05).5.Comparedwithpremenopausalgroupandpostmenopausalgroup,thepositiveratesofER,PR,PRnegativeandERandPRwereallstatisticallydifferent(P＜0.05).Conclusion:1.Theoccurrenceofendometrialcarcinomabeforemenopauseiscloselyrelatedtoalargenumberofvaginalbleedingandtheclinicalsymptomssuchasobesity,infertilityandadenomyosis.2.ThetumorstageofthepremenopausalgroupwasmostlyIAandIBstage.Thetreatmenteffectwasgoodandthesurvivaltimewaslongbecauseoftheearlystage.3.Thetumortypesinthepremenopausalgroupwerealmostallendometrioidadenocarcinoma,andmostofthemwerehighlydifferentiated.Thetherapeuticeffectandpostoperativerecoverywerebetter.4.ThepositiveratesofERandPRinpremenopausalandpostmenopausalgroupswerestatisticallysignificant,whichprovidedeffectiveevidenceforfurthertreatment.Keywords:Premenopause,Endometrialcarcinoma,malignanttumor,ER,PRIV 目录中文摘要......................................................................................................IAbstract....................................................................................................III第一章前言.............................................................................................11.1子宫内膜癌的流行病学..................................................................................11.2子宫内膜癌的病因及机制..............................................................................21.3子宫内膜癌的诊断..........................................................................................31.4子宫内膜癌的治疗现状..................................................................................31.4.1手术治疗...............................................................................................31.4.2放疗及化疗...........................................................................................41.4.3保守治疗...............................................................................................5第二章材料与方法.................................................................................62.1研究对象..........................................................................................................62.2诊断标准..........................................................................................................62.3排除标准..........................................................................................................62.4研究方法..........................................................................................................62.5临床处理....................................................................................................................72.6统计学方法................................................................................................................7第三章结果............................................................................................................83.1两组患者临床表现的比较......................................................................................83.2两组患者术前肿瘤标记物的比较.........................................................................83.3两组患者肿瘤分期的比较......................................................................................93.4两组患者的肿瘤类型比较..............................................................................93.5两组患者免疫组化ER、PR分布情况..........................................................93.6两组患者免疫组化P53、Ki67分布............................................................10 第四章讨论...........................................................................................114.1绝经前子宫内膜癌的发病危险因素分析....................................................114.2绝经前子宫内膜癌肿瘤标记物的特点分析................................................134.3绝经前子宫内膜癌的肿瘤分期特点的分析................................................144.4绝经前子宫内膜癌的肿瘤类型特点分析....................................................154.5绝经前组子宫内膜癌的ER、PR及P53、Ki67的分布情况分析............164.6展望................................................................................................................18第五章结论...........................................................................................195.1结论..............................................................................................................195.2本研究的不足之处......................................................................................19参考文献....................................................................................................20文献综述....................................................................................................29附录-英文缩略语名词对照表.................................................................36攻读硕士学位期间的研究成果...............................................................37致谢....................................................................................................38 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析第一章前言1.1子宫内膜癌的流行病学子宫内膜癌(EndometrialCarcinoma,EC)是发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤，发病率和死亡率呈逐年增加。经相关研究显示，在欧美等世界发达地区女性新发的妇科恶性肿瘤中EC已经接近50%，2015年的流行调查中显示美国EC的[1]新发病例为54870例，死亡病例为10170例，其中75%是早期诊断（I或II[2]期），5年总生存率为74-91%，晚期（III或IV期）的EC妇女5年的总生存[3]率为57%和10-26%。在过去的十年中，加拿大的EC妇女年标准化死亡率比女性任何其他癌症都要高（加拿大癌症统计协会，2014），我们迫切需要新的方法，包括诊断工具来治疗癌症。EC的发病率在西方世界呈上升趋势，是目前最常见[4]的妇科肿瘤类型，这一增加与肥胖增加、预期寿命延长和他莫昔芬在妇女中的[5]使用有关。在荷兰，每年发病的约为1900名妇女，死亡的为480例。发病率[6]仍在上升，大多数患者在早期诊断为预后良好，仍有约20%的患者死于该病。虽然EC主要是绝经后妇女的一种疾病，但14%的患者是绝经前的，其中4%是40岁。此外，由于西方的生活方式，肥胖的增加和生育率的下降，韩国EC的发病率稳步上升，成为一个重大的健康问题。截至2010年，50多岁的女性发生率为37.1%，而在40岁女性发生率为25.6%，虽然发病率仍比美国或欧洲低很多。近些年来，我国EC的发病率呈不断升高和发病年轻化的趋势，到2008年已成为[7]仅次于宫颈癌、卵巢癌发病率最高的女性生殖道恶性肿瘤，占女性全身恶性肿瘤的7%，占女性生殖道恶性肿瘤的20%-30%。所以，对EC及其癌前病变进行早期筛查，且进行一定的干预变得很重要。根据EC及癌前病变的流行病学调查资[8]料显示，EC的发生与很多的危险因素有关联，若能够尽早发现并给予一定的干预措施，能有效地预防EC的发生。然而，并非所有的EC都能在这个早期发[9]现，因此，转移是EC死亡最常见的原因。对于EC的早发现、早诊断、早治疗至关重要，呼吁那些绝经前的广大妇女出现异常症状要及时完善这些相应的检查，以期能够发现早期EC，这样可以大大降低EC患者的死亡率。EC对全球妇[10]女来说是一个重要的公共健康问题，影响到世界上成千上万妇女；因此，治疗标准化的建立，可以在健康和福利的女性社会层面有重大意义，并为他们的医疗保健添砖加瓦。大多数EC也有相对有利的生物学特性，因此大多数EC是在妇女发现异常、通常绝经后出血后早期诊断的。子宫切除术通常足以治愈这种疾病。1 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析虽然一小部分患者初步诊断时已经发现有远处转移，但大多数EC患者的死亡通常发生在局部局限性疾病。对于EC的患者来说，在诊断的同时可以准确地预测其复发的风险，将大大受益于有效的辅助治疗。国际上公认的预后因素包括EC[11]的特点，如组织学、分级、脉管侵犯、和阶段。临床医生对于EC的高危因素对预后的影响了解较少，这可能是临床医生用来指导治疗决定并告知监测计划的原因。高体重指数（BMI），是EC发生的重要危险因素，其值的高低与EC的[12]预后有明显的相关性。相关的研究报告表明，更高的BMI与死亡率之间的关联更常被用于阶段性、组织学亚型和辅助治疗的研究当中。大多数对于研究非子宫内膜样腺癌的侵袭性与BMI之间的关系，因为样本量小和随访时间短进而阻碍研究的进展。很少有研究探讨其他EC的危险因素与预后之间的关系。糖尿病是EC的一个重要危险因素，与一些研究中的糖尿病患者罹患EC，患者死亡率[13,14,15,16,17]增加相关。因此，对于妇产科医师来说，降低EC的死亡率，为广大妇女的健康保驾护航成为我们义不容辞的使命。为此，我们更应重视那些缺乏特异临床表现的患者，使其完善相应的检查，能够及早发现异常，以期早诊断，早治疗，提高术后生存率及保留较好的生活质量。1.2子宫内膜癌的病因及机制子宫内膜癌(EndometrialCarcinoma,EC)的发病原因至今不明，是世界上最[18]常见的妇科恶性肿瘤。多项研究表明EC的发生与代谢障碍有关。代谢紊乱是[19]肥胖的常见后果，肥胖是EC的危险因素。肥胖导致多种代谢途径的中断，包[20]括类固醇激素、胰岛素和炎症介质水平升高以及脂联素水平降低。然而，类[21]似于EC，发现肥胖和许多非肥胖妇女存在着代谢紊乱异常的现象。因此，确定与EC风险相关的病理生理紊乱的生物标记物可能对早期发现或风险预测有价值。其次，EC的危险因素还跟未孕、绝经晚、高血压、糖尿病、多囊卵巢综合征、外源性雌激素的应用有着密切的关系。EC的激素替代治疗和他莫昔芬的使[22][23]用，导致高水平的雌激素暴露，已成为EC的发病机制。虽然参与EC因长期的雌激素暴露的确切机制尚不清楚，认为长期雌激素刺激可能促进增殖和炎症基因的表现，从而进一步诱导DNA损伤的影响。EC的两种主要类型是雌激素[24]依赖型I型癌和非雌激素依赖型II型癌。I型EC是最常见的类型，占所有内[25]皮细胞的75%-85%，主要发生在年轻妇女，发生机制与无孕激素拮抗的雌激素长期作用有关，发生异常子宫内膜增生（单纯型或复杂型，伴或不伴不典型增生），继而引起癌变。然而，约有25%的EC患者是绝经前的，5%的病例是在40[26]岁以下诊断的。尽管对肿瘤发生机制的认识日益加深，但对EC确切病因的2 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析完整认识仍缺乏。这就需要我们妇产科全体医师共同努力继续探寻EC的病因及完善的机制，以造福广大妇女。1.3子宫内膜癌的诊断子宫内膜癌发病率最高的时间段是绝经后，年龄在60岁到64岁之间，但目前绝经前妇女的EC的发病率也有所增加。无论是在罗马尼亚还是全世界，EC的发病率和死亡率都呈上升趋势。所以，EC的早期诊断至关重要。绝经后妇女子宫出血是EC的主要表现，绝经前或围绝经期妇女周期性出血也要进行全面的评估，特别是针对那些存在EC危险因素的家族史的妇女来说。先进行有针对性的筛选检查和阴道超声检查来进行早期诊断，其次是子宫内膜活检，可以合理的帮助那些存在高风险（例如，Lynch综合征）家族史的妇女们；然而，即使是这些存在高危因素的妇女，仍没有足够的证据证实筛查带给她们的好处。对于异常出血的妇女应进行以下检测来描述：•妇科检查确定出血来源和确定其物理范围；经阴道超声对子宫内膜及附件评价。[27]在子宫出血的绝经后患者中，子宫内膜厚度超过5mm被认为是可疑的。相反，在绝经前或围绝经期妇女以及接受激素替代疗法或他莫昔芬的绝经后妇女中对于子宫内膜的厚度没有可靠的截断值。•宫腔镜和分次刮宫后送病理组织学检查。基本通过以上检测方法，可以在术前明确诊断EC。不过要想明确EC的肿瘤分期及类型，还需依靠术后标本的病理及免疫组化的诊断。1.4子宫内膜癌的治疗现状1.4.1手术治疗对于那些有非典型增生，绝经后的妇女，或是绝经前妇女，但不打算保留生育功能的，全子宫加附件切除术是非常推荐的。此外，有研究表明，大约30%的妇女行刮宫术，标本显示为非典型增生，行子宫切除标本已经证实为浸润性癌[28]（II级证据）。一般来说，对于大多数EC患者，子宫切除术推荐系统的手术分期，包括双侧附件切除子宫切除术和系统性盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术（直至左肾静脉的下方）。通过这一初步的初步治疗所获得的结果作为进一步辅助治疗潜在应用的最终指南，取决于疾病的分期。肿瘤分期IA的患者不太可能有淋巴结受累，预后通常很好。因此，对此类患者没有系统的淋巴结切除术，因3 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析[29]为如果有（I级证据），它们对患者的生存预后影响不大。另一方面，无法治愈的晚期疾病的患者可以受益于外科手术治疗（例如，切除大肿瘤，或只是为了止血），除了各种姑息性措施，潜在的好处包括，例如，更好地控制疼痛。腹腔镜子宫切除术，附件切除和淋巴结清扫术似乎是一样安全和有效的与开腹手术相[30]比（I级证据）。目前的数据表明，腹腔镜手术优于开腹手术在术后发病率和恢复方面。在EC的手术治疗，是否行盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫的问题，是由它的诊断（因为辅助治疗的决定可能是基于存在或淋巴结受累的情况下）或治疗（因为切除受累的淋巴结可能延长生存期）所决定的。一个大型的、回顾性的，在SEER（Surveillance,EpidemiologyandEndResult）数据库数据的多变量分析（监测，流行病学和最终结果；美国国家癌症研究所，美国）导致的结论是，淋巴结清扫术延长生存时间具有统计学意义的程度，在晚期EC（5年生存：III期，IV[31]期，74%比63%；53%比27%）和低分化癌I期（5年生存率：90%比85%）（II级证据）。另外发现，由一组不同的研究人员对同一数据的分析，发现至[32]少11个淋巴结切除与疾病特异性生存率和总生存显著改善相关。然而，这组研究人员也指出了他们得到的结果难以通过回顾性分析来进行解释。这些发现显[33,34]然与最近发表的两个随机对照试验相矛盾：在临床上早期疾病（临床I期）的妇女淋巴结清扫术无统计学意义（I级证据）。然而，这两项研究的价值都降低了，一般来说，只有盆腔（非主动脉旁）淋巴结清扫术。考虑到系统的腹主动脉旁淋巴结清扫，除了盆腔淋巴结清扫术的价值，最近的一项研究证实了早期EC的淋巴管回流的复杂的知识，因此，许多淋巴结转移的妇女（16%至29%），[35]只有腹主动脉旁淋巴结受累，而盆腔淋巴结未受累。此外，最新出版的、大规模的回顾性队列研究（萼片研究）表明，结合盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫，仅行腹主动脉旁淋巴结清扫术，对于那些存在淋巴结转移高风险（pT1b，3级）的患者来说，其死亡风险显著降低（50%以上）。（多变量风险比，0.44；95%可[36]信区间，0.30–0.64；P＜0.0001；绝对利益的5年总生存率，10.6%）（II级证据）。1.4.2放疗及化疗子宫内膜癌分期的价值和风险适应术后辅助放疗（阴道近距离放疗和/或外[37-40]部）是在多个随机对照试验和荟萃分析在过去的研究中。结果表明，放射治疗能显著降低局部复发率而不提高总生存率（I级证据）。在外阴道近距离放疗的观点，似乎是一个合理的妥协。在辅助外阴道与阴道近距离放疗的随机对照试验（PORTEC-2试验），两组相对于阴道复发率之间，发生远处转移，无病生存[41]期或总生存率无显著差异。正如预期的那样，接受阴道近距离治疗的妇女的副4 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析[42]作用明显减少，因此生活质量更好（I级证据）。大剂量孕激素的辅助激素治[43]疗可能获益尚未证明（I级证据）。此外，围绕全身性化疗（有时也接受放疗的病人）是否能提高复发高危人群（晚期、3级组织学）的总体生存率的问题也存在争议。对手术治疗患者的研究（残余肿瘤小于2厘米）III和IV期EC的血行转移显示没有任何生存优势与辅助化疗（阿霉素+顺铂）相比，全腹放疗与盆腔及腹主动脉增强（5年无复发生存率、总生存率50%比38%；、55%和42%）[44]（I级证据）。其他研究比较化疗常规外，远距离显示辅助化疗环磷酰胺、表[45]阿霉素、顺铂可能只是有效，或者，在一个回顾性亚组分析，甚至优于无复发[46][45]和总生存率。然而，这些研究不允许任何明确的结论，因为案例数量太少，[46]或者因为结果是通过回顾性分析产生的。1.4.3保守治疗对于那些有非典型增生，绝经后的妇女，或是绝经前妇女，仍然希望生育的妇女和手术风险较高的妇女来说，采用保守的方法也是可行的。非典型增生的妇女如行保守治疗应接受相对大剂量孕激素治疗（例如，醋酸甲羟孕酮100毫克/天，甲地孕酮60毫克/天）。孕激素的宫内节育器也可适用于这种情况。保守治疗的前提是病人的充分理解和依从性，以及妇科医生细致的随访。即使在初始缓[47]解下的孕激素治疗，约1/3的病例会发展为非典型性浸润癌。因此，保守治疗的反应必须经过宫腔镜检查和刮宫术后三至六个月的保守治疗。甚至一些浸润性癌的妇女可以提供保守治疗试验的选择，如果他们是绝经前还想孕育子女，如果组织学发现是分化好的癌（I级证据）无肌层浸润的怀疑。这种保留生育治疗的妇女必须被告知存在25%失败率和大约30%的复发率，因为他们需要频繁的临[47]床随访。这种治疗的先决条件是经阴道超声和/或磁共振成像，肌层浸润或卵巢参与排除。完成宫腔镜刮宫的子宫腔排空是最好的诊断和治疗的目的。腹腔镜可以考虑进一步排除宫外疾病，特别是因为卵巢子宫内膜样腺癌是一种常见的同时发现（高达25%的情况下），往往很难在影像学鉴别。选择药物治疗是连续口服孕激素摄入量（醋酸甲羟孕酮160毫克/天，200至250毫克/天），为期至少三个月；追踪调查，然后与经阴道超声检查，进行宫腔镜检查。发现完全缓解的妇女可以尝试怀孕；这段时间的最佳时机尚不清楚。由于保守治疗后复发的可能[47]性很高，这些妇女被建议在她们希望生育的孩子出生的情况下接受子宫切除术（IV级证据）。5 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析第二章材料与方法2.1研究对象兰州大学第一医院妇科2012年12月至2017年12月期间住院治疗的208例经术前评估、术后病理及免疫组化结果证实为EC的患者，绝经前的有88例，绝经后的有120例。2.2诊断标准子宫内膜癌的诊断主要根据病史、影像学检查，最常用的诊断方法是诊断性刮宫，如果临床或影像学检查怀疑有宫颈转移，或为鉴别EC和子宫颈管腺癌，应行分段诊刮。组织学检查是EC的确诊依据。其他诊断方法有子宫内膜抽吸活检，国外报道诊断的准确性与诊断性刮宫相当，但国内尚未普遍开展。辅助诊断：血清CA125测定：有子宫外转移者，如检测的血清CA125值升高，代表有宫外转移的可能性。也可作为疗效观察的指标。因此，EC的术前诊断主要靠子宫内膜刮宫后的组织学检查。2.3排除标准（1）病例记录不完善者。（2）通过刮宫组织学确诊为子宫内膜癌者，患者及家属因自身原因而放弃手术治疗者。（3）确诊为子宫内膜癌分期较晚，不宜行手术者。（4）EC患者术后未行免疫组化分析者。2.4研究方法通过查看208例患者的病例资料，对两组患者的相关信息进行采集，规整录入表格。比较病例组与对照组的一般临床资料（大量阴道出血、不规则阴道异常流血、阴道异常流液、高血压、糖尿病、肥胖、不孕不育、子宫肌瘤、子宫腺肌症、卵巢良性肿瘤）、术前的肿瘤标志物（CA125、CA199、CA724）、术后的肿瘤分期（IA期、IB期、II期、III期、IV期）、术后的肿瘤类型的比较（子宫6 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析内膜样腺癌、浆液性腺癌、透明细胞癌、其他）、术后免疫组化的比较（ER、PR、P53、KI67的分布情况）、I、II期患者与III、IV期患者相比免疫组化指标ER、PR的分布情况。2.5临床处理208例患者术前临床症状典型或不典型，经诊刮或宫腔镜检查后行组织学检查确诊为EC，行手术治疗。根据术前的妇科检查及影像学检查评估肌层浸润程度拟定手术方案，手术方案是否可行，还要根据术中的具体情况，若情况比较复杂，仍需根据术中的实际情况变更手术方案。根据术中出血量的情况，决定术中及术后是否行输血治疗，EC一经确诊，符合手术条件的应配合及早手术，术后及时行后续治疗，术后效果好，术后5年生存率及生活质量明显提高。2.6统计学方法使用SPSS21.0统计软件对数据进行处理。计量资料以χ±s表示，行χ²检验、独立样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。7 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析第三章结果3.1两组患者临床表现的比较208例确诊为EC的患者被分为绝经前组和绝经后组，绝经前组患者为88例，其平均年龄为48±5.7岁，绝经后组患者为120例，其平均年龄为57±6.8岁，差异有统计学意义（P＜0.05，t＝-11.235）。绝经前组有65例患者表现为月经紊乱、阴道不规则流血，绝经后组多表现为绝经后阴道少量流血，如存在宫腔感染则排出脓血性液体。绝经前组阴道大量出血及合并肥胖、不孕不育、子宫腺肌症明显高于绝经后组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者合并高血压、糖尿病、子宫肌瘤及卵巢良性肿瘤差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3.1。表3.1两组患者临床表现的比较组别例数阴道大阴道不规阴道异高血压糖尿病肥胖不孕不子宫肌子宫腺卵巢良量出血则异常流常流液育瘤肌症性肿瘤血绝经前882165653404018422016组绝经后1201276205654166351214组χ²值7.315.454.503.740.0426.624.797.506.322.88P值＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.053.2两组患者术前肿瘤标记物的比较在确诊为208例的EC患者，常规行术前肿瘤标记物CA125、CA199、CA724的检测，结果显示，对于绝经前组及绝经后组的CA125阴性与CA125阳性来说，差异有统计学意义（P＜0.05），其余肿瘤标志物对于绝经前及绝经后的患者来说，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3.2。8 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析表3.2两组患者肿瘤标志物的比较组别例数CA125-CA125+CA199-CA199+CA724-CA724+绝经前组885335808826绝经后组1209822101191164χ²值11.7311.732.042.041.351.35P值＜0.05＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.053.3两组患者肿瘤分期的比较绝经前组的患者I期为主，尤以IA期多见，绝经后组EC患者大多属于非雌激素依赖型，恶性程度高于绝经前组，绝经后组的患者没有常规行妇科检查，待出现异常临床表现后再行妇科检查，病灶多属晚期，分化程度差，恶性程度高。见表3.3。表3.3两组患者肿瘤分期的比较组别例数IA期IB期II期III期IV期绝经前组88655765绝经后组12055332453χ²值16.34316.1865.8080.7131.390P值＜0.05＜0.05＞0.05＞0.05＞0.053.4两组患者的肿瘤类型比较绝经前组患者的肿瘤类型以子宫内膜样腺癌为主。绝经后组EC患者大多属于非雌激素依赖型，发病与雌激素无确定的关系，多以特殊类型癌多见：浆液性乳头状癌、透明细胞癌、腺鳞癌、癌肉瘤。见表3.4。表3.4两组患者肿瘤类型的比较组别例数子宫内膜样腺癌浆液性腺癌透明细胞癌其他绝经前组8880332绝经后组120981453χ²值3.514.610.080.01P值＜0.05＞0.05＞0.05＞0.059 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析3.5两组患者免疫组化ER、PR分布情况绝经后患者的性激素水平呈明显下降，以低分化腺癌及非子宫内膜样腺癌多见，绝经后组患者ER、PR阳性表达率明显低于绝经前组，且随着期别的增高，其ER及PR阳性程度呈明显的下降趋势。见表3.5、表3.6。表3.5两组患者免疫组化ER、PR分布组别例数ER-ER+ER+PR-PR+PR+ER、PR均+（0%-50%）（＞50%）（0%-50%（＞50%）（＞50%））绝经前组888166410166270绝经后组12024445234503662χ²值4.646.8917.7812.4812.9333.3517.02P值＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05表3.6两组I、II期患者与III、IV期患者免疫组化ER及PR分布组别例数ER-ER+ER+PR-PR+PR+ER、PR均+（0%-50%）（＞50%）（0%-50%）（＞50%）（＞50%）I-II期189265011330628798III-IV期193610451012χ²值0.060.233.672.220.5311.120.49P值＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.053.6两组患者免疫组化P53、Ki67的分布由于绝经后患者性激素水平下降，绝经后组增殖指数明显低于绝经前组。对于绝经前组及绝经后组来说，其Ki67相比较差异有统计学意义（P＜0.05），两组相比P53则P＞0.05。见表3.7。表3.7两组患者免疫组化P53、Ki67分布组别例数P53-P53+P53+Ki67-Ki67+Ki67+P53、Ki67均+（0%-50%）（＞50%）（0%-50%）（＞50%）（＞50%）绝经前组88543041157202绝经后组120684662259394χ²值0.460.390.021.294.582.380.18P值＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＞0.05＞0.0510 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析第四章讨论4.1绝经前子宫内膜癌的发病危险因素分析当我们谈到子宫体癌时，我们主要想到的是子宫内膜癌，它包括所有子宫体癌的95%到97%。在欧洲中部，EC是仅次于乳腺癌和结肠癌的第三种最常见的癌症，在女性生殖系统恶性肿瘤中位居首位（41%）。发病率最高的是50岁和65[48]岁之间。每年88000例新的这种癌是注册在欧洲，而40000例在北美国。EC[49,50]的具体病因是未知的，虽然它被认为EC是由癌前病变转变的。EC的危险因素分为雌激素依赖型和非雌激素依赖型。雌激素可导致EC，而孕激素有保护作用。对于雌激素依赖型癌危险因素为初潮早，肥胖、绝经晚、未产妇，糖尿病，高血压，不孕。替代雌激素疗法的使用增加了EC的风险从2到12倍，而在乳腺癌的治疗使用他莫昔芬增加EC的风险从7到7.5倍。口服避孕药物的使用降低了这种癌在绝经前和围绝经期的发病风险。约5%的EC患者与II型林奇综合[51]征有关。这是最常见的年轻，苗条的妇女没有危险因素的EC患者。子宫内膜腺癌是最常见的EC，占95–97%，而子宫肉瘤可小比例发现，为3–5%。子宫内膜腺癌包括不同类型的腺癌可在80%的病例中发现，而乳头状浆液性和透明细胞癌可在5%的妇女发现。子宫内膜样腺癌显示微卫星不稳定和突变的PTEN、K-ras和PIK3CA，β-连环蛋白基因和他们那些有遗传非息肉性结肠癌患者常见的。浆液性ECp53基因突变和染色体不稳定性。透明细胞EC缺乏雌激素和孕激素活性[51,52]以及p53的低免疫反应性。没有筛选出特异性或敏感性足以检测无症状人群[51]的EC。分段诊刮术（FC）是诊断EC的金标准，尽管它能提供2%-6%的假阴性结果。宫腔镜与FC的优势，因为在子宫腔清晰的能见度可能有活检病理改变。宫腔镜检查有8%的假阴性结果，并有可能传播通过卵巢腹腔肿瘤细胞进入腹腔[52]。额外的检查：计算机断层扫描（CT）重要发现额外的盆腔病理过程，磁共振成像（MRI）诊断差异，能指出病变的宫颈，正电子发射断层扫描（PET）发[53,54]现远处转移是非常有用的。根据目前的相关研究来说，虽EC的具体发病原因不明，但异常子宫出血是EC主要症状，本文根据搜集的208例临床资料来看，绝经前的为88例（42%），绝经后的为120例（58%），绝经前的EC占着很大的比例，本文的研究结果显示，与绝经后的EC相比，绝经前的EC高危因素包括阴道大量出血、肥胖、不[55]孕不育、子宫腺肌症。近年来，EC的发病率呈逐年上升趋势。虽EC最常见于绝经后妇女，但年轻妇女发病率也呈上升趋势。许多EC患者由于不规则阴道11 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析出血而被早期诊断，通常预后良好。许多相关研究表明，大多数EC似乎起源于[56,57]子宫内膜增生症，这些症状在一年内有所进展。最终诊断为癌症的患者在诊[58]断前常出现阴道出血异常的临床表现，这为早期诊断和治疗提供了机会。然而，[56,58]许多这样的病人经过反复评估，招致费用、不便和压力。相反，异常阴道出[59]血是绝大多数妇女中与癌症无关的一种极为常见的主诉。因此，将少数需要癌症前体检或癌症治疗的妇女与其他良性原因异常出血的妇女区分开来可能是具有挑战性的。此外，绝经前出血的管理通常是基于子宫内膜活检或刮宫病理诊断，[60]其中的困难是由子宫内膜取样充足的限制、标本破碎，使得准确性降低。晚期或复发性EC患者的治疗方案是有限的，联合化疗和放疗或新的分子靶向药物无[61,62]显著效果，但绝经前EC也表现为月经紊乱、不规则阴道流血，根据年龄和[63]危险因素，1-14%会有EC。经阴道超声是一种简单、无创的技术，可用于区分良性和恶性子宫内膜，为盆腔病理提供了一个敏感的视角，并被探索作为一种间接的技术来间接地显示子宫内膜。它被越来越多地用于诊断EC。它具有较高的敏感性和特异性，可作为绝经前妇女的筛查方法。[64,65]肥胖与EC的风险增加密切相关，肥胖者机体脂肪过多会增加雌激素的储存，明显增加患EC的危险性。大约40%的新病例在发达国家被认为是由于[66]高体重指数（BMI≥25kg/m2）引起的。很少有研究探讨EC风险的影响因素，如肥胖在正常子宫内膜组织中的胰岛素/胰岛素样生长因子和性激素轴的使用。[67]在早期的研究中，阿根等人研究了46例肥胖妇女在减肥手术前后接受子宫内膜组织取样的激素受体表达，并观察了雌激素受体（ER）免疫组织化学染色后的相似模式。EC与肥胖和其他危险因素相关的生物学机制还不是很清楚。胰岛[68,69]素样生长因子（IGF）轴性激素在子宫内膜生理学，起着重要的作用，研究主要集中在循环中的胰岛素/胰岛素样生长因子和性激素轴表明这些途径都大大[70]失调的肥胖以及EC的发展。较高的雌激素水平（并非同时与孕酮相反）与[71,72]EC的发生风险有关。例如，在绝经前妇女，卵巢雄激素过多可导致孕激素不足，而绝经后妇女的体重指数的增加，与循环雌激素水平较高有关，从雄激素[73,74]前体到雌激素的生产，原发部位是脂肪组织。肥胖也与较高的血清胰岛素[75]水平有关，而且一些前瞻性队列研究报道了循环胰岛素水平与EC风险的正相[76，77]关。除了循环胰岛素/胰岛素样生长因子水平的影响外，胰岛素/胰岛素样生长因子受体的激活也受IGF配体的局部组织水平和IGF结合蛋白的组织水平的影响，它们通过调节配体的生物利用度。而胰岛素的主要信号通过胰岛素受体[75,（IR），IGFs对IGF-I受体（IGF1R）约束，以及IR和混合IR/IGF1R受体78]。性激素与胰岛素/胰岛素样生长因子轴之间存在广泛的相互作用。下游的有丝分裂和抗凋亡作用的雌激素和胰岛素/IGF信号汇聚在Akt信号通路的激活是12 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析抑制磷酸酶活性的磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）肿瘤抑制基因。在EC中，约40%的病例报告PTEN区域的杂合性缺失，37～83%的肿瘤中已发现体细胞[79,80]PTEN突变。PTEN功能丧失可能是EC发生发展的一个重要的早期事件，它[81,82]的机理可能与对雌激素、胰岛素的促有丝分裂作用抑制损耗，和生长因子有关。因此，对于绝经前的女性出现阴道异常流血的情况，一定要及时就医，尽早明确诊断，以期能够达到更好的治疗效果。根据本文的大量病例研究，绝经前的EC患者也与不孕不育有着不可分割的关联。生育过一个孩子的妇女比未生育孩子的妇女相比，患EC的危险性低两倍；特别是那些不孕妇女是卵巢不排卵的原因，持续雌激素对其的影响较大，而且又缺乏孕激素的对抗，子宫内膜增生与癌变的发生几率高。EC是围绝经期妇女的一种疾病。然而，大约有3%-14%的EC患者被诊断为等于或小于40岁的绝经[83,84]前的妇女想要保持生育能力。EC的诊断在这个年龄组的频数在增加，是典[85,86]型的早期，高分化子宫内膜样腺癌。因此，肌层浸润或淋巴结转移发生在[87,88]这些情况下，是非常罕见的。由于在这个年龄段诊断的EC的治愈率很高，生活质量与这些患者的生存结果一样重要，生育能力的保存是最重要的生活质量问题之一。因此，使用各种药物的生育保留管理已被越来越多地采用作为替代治[89]疗。目前保留生育功能的治疗方式主要是激素治疗，包括孕激素，孕激素释[89]放宫内节育器，天然孕激素口服避孕药，选择性雌激素受体调节剂，促性腺[90,91][92]激素释放激素激动剂和芳香化酶抑制剂。在这些治疗中，孕激素治疗是最常用的，其疗效与其他治疗方法相比是众所周知的。子宫腺肌症导致EC可能与子宫内膜长期受高雌激素刺激有关，机制同前。4.2绝经前子宫内膜癌肿瘤标记物的特点分析本研究通过搜集208例病例的术前肿瘤标记物的表达情况，发现，绝经前组CA125-为53例（60%），CA125+为35例（40%），CA199-为80例（91%），CA199+为8例（9%），CA724-为82例（93%），CA724+为6例（7%），绝经后组，CA125-为98例（82%），CA125+为22例（18%），CA199-为101例（84%），CA199+为19例（16%），CA724-为116例（97%），CA724+为4例（3%）。通过本研究的病例分析，对于绝经前组及绝经后组的CA125阴性与CA125阳性来说，差异有统计学意义（P＜0.05），这与大多数文献报道一致。癌抗原125（CA125）[93]首次由niloff在1984年在晚期及复发EC患者中发现的。许多研究已经证实，EC患者血清CA125水平与子宫深肌层浸润、相关宫外扩散，腹腔细胞学阳性、[94]淋巴结转移、复发、晚期，以及降低术后生存率有关。然而，许多研究都有13 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析局限性，如少数患者，血清CA125的参考值不一致，这限制了它的临床应用。大多数学者关注的是术前CA125血清水平是否能显示I期患者是否需要淋巴结清扫术，在这方面什么样的临界值是最佳的。淋巴结转移的术前评估是确定患者的EC手术范围的关键一步，尤其是在临床I期患者中的CA125，6.4%例患者平均值显著高于FIGOI期。在临床I期患者，CA125<25U/ml的患者淋巴结转移的发生率仅为2.2%。在低危患者中，淋巴结转移率为2.8%，而高危患者淋巴结转移率为23.2%。值得一提的是，来自低风险和高风险人群的数据是可比的，高风险组的数据是从最终的病理结果计算出来的。重要的是，术前可获得血清CA125，并在向患者咨询淋巴结清扫术的潜在风险和益处时使用，或向高危妇科肿瘤患者推荐全面的外科分期，包括系统性淋巴结清扫术。从生存分析，与CA125≤25U/ml的患者的无病生存期较CA125>25U/ml长，25U/mlCA125可能是一个有用的标记为肿瘤学家决定是否应进行淋巴结切除术患者的临床I期EC。绝[95,96][97]经后妇女正常CA125水平＜15U／ml，这显著低于绝经前妇女。曹国伟建议使用年龄调整的截断术前CA125水平，以改善EC患者淋巴结转移的预测。在目前的研究中，CA125的值也与年龄和绝经有关。所以术前的CA125的检测还是很重要的。我们应积极完善术前肿瘤标记物的监测。4.3绝经前子宫内膜癌的肿瘤分期特点的分析本次病例研究中，对绝经前EC来说，IA期65例（73%），IB期5例（6%），II期7例（8%），III期6例（7%），IV期5例（6%），对绝经后EC来说，IA期55例（45%），IB期33例（28%），II期24例（20%），III期5例（4%），IV期3例（3%），绝经前患者的肿瘤分期多以I期为主，尤以IA期多见，绝经后的大多数EC属非雌激素依赖型，其分化差，绝经后没有定期行专科检查，待出现异常临床表现后再行妇科检查，其发现的病灶多属晚期，预后则比绝经前差得多，这与大多数文献的报道相一致。大多数EC早期诊断（Ⅰ期80%），5年生存率超过95%。然而，如果存在区域扩散或远处转移，五年生存率要低得多（分[98]别为68%和17%）。从历史上看，EC被分为两个主要临床病理和分子类型：I型是更为常见的子宫内膜样腺癌（80–90%）和II型包括非子宫内膜样亚型如浆液性、透明细胞癌和未分化癌、癌肉瘤、恶性以及混合苗勒管瘤（MMMT）（10–20%）。EC分期和患者的生存率和预后密切相关。术前分期有助于确定手术范[99-102]围，如淋巴结清扫术，应否进行。例如，IA期EC患者在不到1%的情况下表现为淋巴结转移，而这些患者仅需要简单的子宫切除术。然而，IB期的EC[103，104]要求盆腔淋巴结清扫术和其他治疗的患者。此外，有研究表明，EC总的514 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析年生存率从20%增加到90%与早期诊断、早期治疗有关。EC的分期主要靠术后的病理来确定，实现术前的分期，目前主要依靠MRI。所以，绝经前的患者一旦发现任何异常情况即刻就诊，平时也需及时行妇科检查，以期能够早期发现EC，取得更好的治疗效果。4.4绝经前子宫内膜癌的肿瘤类型特点分析绝经前患者以子宫内膜样腺癌为主。绝经后组患者EC患者多属于非雌激素依赖型，发病与雌激素无确定的关系，常见的为特殊类型癌：如浆液性乳头状癌、透明细胞癌、腺鳞癌、癌肉瘤等。通过本文的病例研究，绝经前组来说，子宫内膜样腺癌为80例（92%），浆液性腺癌3例（3%），透明细胞癌3例（3%），其他2例（2%），绝经后组来说，子宫内膜样腺癌98例（82%），浆液性腺癌14例（12%），透明细胞癌5例（4%），其他3例（2%）。绝经前组患者多属于雌激素依赖型，以子宫内膜样腺癌为主。这与大多数文献报道的结果相一致。传统[105]上，EC已被列为I型或II型，对临床、内分泌的基础上，和流行病学观察。I型肿瘤是雌激素依赖型，并与子宫内膜增生有关，而II型肿瘤是雌激素独立，[106]子宫内膜萎缩有关。EC又是根据组织病理学特点进行分类，最常见的亚型是[105]子宫内膜样癌、浆液性癌、癌肉瘤和透明细胞癌。注意到之间的亚型在这两个分类系统I型癌一般有子宫内膜组织学和II型癌浆液性癌但这些相关性是不[107]完美的。I型子宫内膜样腺癌（EEC），占所有子宫癌80%；II型包括浆液性和透明细胞肿瘤，这是比较少见的。与II型EC相比，EEC通常预后较好。[108]然而，欧洲经济共同体的预后不同，而分期是确定预后的指标。更高的组织学分级也与疾病复发的可能性增加或更高级的诊断阶段有关。虽然许多EC经手术和全身化疗和放疗联合治愈，但复发或晚期疾病患者的预后仍然较差。潜在的[109]生物标志物已被鉴定并正在转化为针对EEC的药物的临床试验。然而，这[109]些生物标志物要进行回顾性地确定和进一步的验证。EC女性的主要问题是评估推测的子宫内膜分期以确定手术治疗。除了术前子宫内膜活检外，磁共振成像是EC的主要影像检查技术。在我们的经验中，使用1988分类法，只有三分之一的患者得到适当的分期。误诊主要发生于1988IA期患者，因此使用2009分类合并IA和IB有助于提高磁共振成像的准确率。尽管这些修改，MRI成像的精度判断肌层浸润保持相对温和。以前的荟萃分析表明MRI上高达0.87的整体性能（95%可信区间：0.85-0.89），分别为0.83子宫浸润性能（95%可信区间：[110]0.79-0.87）和0.92宫颈浸润性能（95%可信区间：0.87-0.95）。我们的研究结果的荟萃分析可能与疾病的早期阶段，在我们的研究中纳入的患者而荟萃分15 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析析主要包括患者的1988期之间的差异，IC和IIIA。在目前的研究中，主要以肌层浸润的两FIGO分类比较可能忽略淋巴结状况的影响潜在的偏差。此外，MRI在评估EC妇女分类中的作用仍然是一个争论的问题。然而，在文献回顾、Selman等人强调，可以确定EC阶段的各种成像技术中，MRI显示的最佳选择。最后，我们没有用系统的CAM染色来区分真正转移的可能高估间皮染色的淋巴[111]结转移率。4.5绝经前组子宫内膜癌的ER、PR及P53、Ki67的分布情况分析绝经后患者的性激素水平呈明显下降的趋势，低分化腺癌、非子宫内膜样腺癌多见，绝经后的患者ER、PR阳性表达率明显低于绝经前组，随着期别增高ER及PR阳性程度呈下降的趋势。绝经前组ER-为8例（9%），ER+（0%-50%）为16例（18%），ER+（＞50%）为64例（73%），PR-为10例（11%），PR+（0%-50%）为16例（19%），PR+（＞50%）为62例（70%），ER、PR均+（＞50%）为62例（39%）；绝经后组ER-为24例（20%），ER+（0%-50%）为44例（37%），ER+（＞50%）为52例（43%），PR-为34例（28%），PR+（0%-50%）为50例（42%），PR+（＞50%）为36例（30%），ER、PR均+（＞50%）为70例（38%）；绝经前组及绝经后组的I-II期患者共有189例，ER-为26例（14%），ER+（0%-50%）为50例（26%），ER+（＞50%）为113例（60%），PR-为30例（16%），PR+（0%-50%）为62例（33%），PR+（＞50%）为87例（46%），ER、PR均+（＞50%）为98例（31%）；绝经前组及绝经后组的III-IV期患者共有19例，ER-为3例（16%），ER+（0%-50%）为6例（32%），ER+（＞50%）为10例（52%），PR-为4例（21%），PR+（0%-50%）为5例（26%），PR+（＞50%）为10例（53%），ER、PR均+（＞50%）为12例（39%）；绝经前组及绝经后组P53、Ki67的分布，绝经前组P53-为54例（61%），P53+（0%-50%）为30例（34%），P53+（＞50%）为4例（5%），Ki67-为11例（12%），Ki67+（0%-50%）为57例（65%），Ki67+（＞50%）为20例（23%），P53、Ki67均+（＞50%）为2例（2%）；绝经后组P53-为68例（57%），P53+（0%-50%）为46例（38%），P53+（＞50%）为6例（5%），Ki67-为22例（18%），Ki67+（0%-50%）为59例（49%），Ki67+（＞50%）为39例（33%），P53、Ki67均+（＞50%）为4例（3%）。大多数的研究表明，分化良好的肿瘤较低分化肿瘤更可能是ER和PR阳性。因此，ER和PR[112]在EC中的存在与病变的分级和分期呈反比。研究展示出，ER、PR表达明显[113]与EC早期内皮细胞均为阳性ER、PR相关。低级别肿瘤中ER和PR阳性病例数相对较高。PR在高级别肿瘤中的表达率降低。另一方面，ER期生存率与16 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析PR生存期无统计学意义。绝经前增生子宫内膜ER阳性染色率较绝经后高，PR[114-116]染色无显著差异。ER结果与前年相似的报告或绝经后ER阳性染色较低的[117]绝经前增生子宫内膜比较。在目前的研究中，绝经后妇女PR阳性腺细胞染色[118]阳性率（阳性率为90%）与前一份报告中的PR染色相符。一般来说，不同的研究结果可能是由于免疫组化染色或评分方法的变异性，或在早期、中期或晚期月经周期中取样的绝经前子宫内膜比例的可能差异，因为目前的研究中还没有这[119,一信息。雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）阳性与EC的预后呈正相关120]。早期或低级别的EC通常保留这两种受体的表达，但晚期或分化较差的EC往往缺乏这些受体中的一个或两个。在大多数成熟的研究中，指出85%的EC患者ER或PR阳性。与其他研究显示，在白种人中，ER或PR的阳性率为60-75%左右，在这项研究中ER或PR的阳性率较高。种族是EC发生的危险因素之一，而黑人妇女EC的发病率较高。然而，一项研究表明，与非亚洲妇女相比，患有[121]EC的亚洲妇女有更好的预后和更好的生存率。这可能与中国（亚洲）人群子宫内膜癌的ER或PR阳性率增高有关。众所周知，与I型EC相比，II型EC预后较差，生存率和时间均较低。然而，迄今为止，大多数研究都在不考虑癌症类型的情况下研究ER或PR的阳性与预后之间的关系，在研究ER或PR在两种EC中的阳性情况中，ER或PR阳性I型癌明显高于2型EC在绝经前和绝经后的妇女。本文数据表明ER或PR在I型EC中的阳性率与绝经状态无关。然而，我们还发现ER或PR在II型EC中的阳性率为72%或65%，表明大多数EC无论是癌症还是ER阳性，不论中国人群的癌症类型。我们不知道大多数II型EC是ER或PR阳性的确切原因，但种族可能是原因之一，因为最近的研究报告说，亚洲妇女比非亚洲妇女改善EC的预后和更好的生存率。研究发现，EC也经常[122]发生在绝经前的中国妇女中。因此，我们研究ER和PR在EC妇女中的阳性情况，同时考虑绝经状态。在我们的研究中，我们发现ER和PR在绝经前和绝经后I型EC患者中的阳性率没有差异。然而，在II型EC中，绝经前妇女ER或PR的阳性率显著高于绝经后妇女。我们的数据表明，与II型EC绝经前妇女相比，患有II型EC的绝经后妇女预后较差。国内外的许多研究表明ER阳性与[123]预后无相关性，但PR阳性有。EC具有较高的PR阳性率，与PR阳性率较低的EC相比，具有良好的预后。孕激素通过抑制EC细胞增殖和侵袭而与PR[124,125]相互作用，并提高对凋亡刺激的敏感性。PR在晚期EC中呈阴性，如III[126]级EC。研究报告说，有PR阳性的妇女中有93%存活到三年，而PR阴性的[127,128]女性占36%。然而，在我们目前的研究中，我们发现ER和雌激素受体阳性在I型和II型EC中的阳性率与绝经状态无关。数据表明，无论绝经状态，I型EC中ER或PR的阳性率显著高于II型EC。然而，大多数中国人II型EC17 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析仍然是ER或PR阳性。此外，大多数文献发现ER和PR在绝经前妇女II型EC中的阳性率显著高于绝经后妇女，这与本文的研究结果相一致。绝经状态可能与I型EC的预后无关，但可能与II型EC的预后有关。以前的报告表明，p53阳性表达相关联的风险增加的患者复发风险的I期[129]EC。此外，p53基因突变与EC患者预后不良有关。发现p53蛋白免疫组化染色在区域淋巴结转移和/或术后复发的患者中明显高于那些没有转移和/或复发性疾病的患者。虽然积累了免疫反应的p53蛋白在癌细胞的免疫组织化学染色[130]检测方法提示p53蛋白的功能，研究结果表明，p53蛋白的免疫反应阳性染色观察临床比TP53基因突变的检测更有效。从理论上讲，p53蛋白在肿瘤细胞中的积累不仅可以通过基因突变来解释，还可以通过调节p53蛋白的代谢或功能级联反应中的因子失调来实现。支持这一猜测，当我们进一步分p53染色组为低阳性组（10–49%）和高阳性组（50–100%），低阳性组患者TP53基因突变率[131]低尽管发病率高的区域淋巴结转移或术后复发。考虑到阴性对照组的转移率（0–9%）低（6.9%），这些研究结果表明，低阳性的人群（10–49%）可以被归类为一种新的基于不同视角的TP53基因突变的高危人群。这些相关因素的进一步调查了解与子宫内膜样癌预后不良患者的p53蛋白阳性表达的临床意义是必要的。考虑到TP53基因突变的肿瘤也显示阳性p53表达的无效表型，应该指出，p53蛋白的免疫组化检测单独可能不足以预测风险区域淋巴结转移或术后复发。Ki-67指数评价已应用于正常子宫内膜，Ki-67的变化从低到高在多个子宫病变[132]的描述，包括子宫内膜腺癌的一个区域，表现出对Ki-67阳性细胞40%。Ki-67被广泛用于评估增殖活性。在EC中的表达与组织学分级、肌层浸润和癌复发风[132]险深度。在女性中，Ki-67状态与激素受体状态呈负相关，特别是在高级别，[133,134]雌激素受体阴性的子宫内膜癌患者。4.6展望目前对于全世界的人民来说，EC的发病率在逐年上升及年轻化，所以这就需要我们妇产科医师继续努力，发现早期的EC患者，提高其5年生存率，而且我们有一个更艰巨的任务，发掘治疗癌症的新方法，识别和研究分子靶向治疗，例如国际上研究很火的抗血管生成疗法。抗血管生成和其他分子靶向作为癌症的治疗方法已经出现在临床上，尽管普及率很低，对我们的癌症患者来说，再次看到了新生的希望。我们要致力于做好关于癌症的普查及新方法的推进治疗，为广大癌症患者带来一片新生的天地，更是我们妇产科医师义不容辞的使命。18 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析第五章结论5.1结论1.绝经前EC与阴道大量出血、肥胖、不孕不育、子宫腺肌症有着密切的关系，临床上遇到这种高危因素的人，一定密切关注，及时行相关检查，做到早诊断、早治疗。2.绝经前组和绝经后组在肿瘤标志物方面，和CA125的关联很密切，所以术前要关注CA125的值，和术后的对比可以指导我们临床的诊疗。3.绝经前组的EC患者，其肿瘤分期大多为I期，IA居多，所以其预后要比绝经后的好。4.绝经前的EC患者大多为子宫内膜样腺癌，且高分化居多，所以治疗效果及术后恢复效果较绝经后要好得多。5.绝经前组的主要免疫组化指标ER、PR阳性率较绝经后的高，治愈效果好，为术后的进一步治疗提供了有力的支持。6.绝经前组较绝经后组的Ki67+（0%-50%）来说，差异有统计学意义，因此，我们也要关注免疫组化当中此值得意义，用以指导术后的进一步治疗。5.2本研究的不足之处1.本研究属于回顾性研究，搜集的资料都来源于临床病例，因无专人记录，可能会因为记录不准确而导致研究结果有偏差。2.本研究所选取的大部分患者都是来自甘肃，有明显的地区性，有可能对研究结果有影响。3.本研究所纳入的样本量较少，并没有进行相关多因素分析，对研究结果的可信性及准确性有一定程度的影响。19 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析参考文献[1]SiegelＲL，MillerKD，JemalA.Cancerstatistics［J］．CACancerJClin，2015，65(1):5-29.[2]RSiegel,DNaishadham,AJemalCancerstatistics,2013CACancerJClin,63(2013),pp.11-30.[3]WTCreasman,FOdicino,PMaisonneuve,etal.Carcinomaofthecorpusuteri.FIGO26thannualreportontheresultsoftreatmentingynecologicalcancerIntJGynaecolObstet,95(suppl1)(2006),pp.S105-S143.[4]EvansT,SanyO,PearmainP,etal.Differentialtrendsintherisingincidenceofendometrialcancerbytype:datafromaUKpopulation-basedregistryfrom1994to2006.BrJCancer.2011;104:1505–1510.[5]BrayF,DosSantosSilvaI,MollerH,etal.EndometrialcancerincidencetrendsinEurope:underlyingdeterminantsandprospectsforprevention.CancerEpidemiolBiomarkersPrev.2005;14:1132–1142.[6]CreasmanWT,OdicinoF,MaisonneuveP,QuinnMA,BellerU,BenedetJL,etal.Carcinomaofthecorpusuteri.FIGO26thannualreportontheresultsoftreatmentingynecologicalcancer.IntJGynaecolObstetOffOrganIntFedGynaecolObstet.2006;95(Suppl1):S105–43.doi:10.1016/S0020-7292(06)60031-3.[7]魏丽惠.重视EC的筛查［J］．中华妇产科杂志，2013，48(12):881－883.[8]杨曦，吴成，张乃怿，等.EC及癌前病变危险因素的调查研究［J］．现代妇产科进展，2013，22(7):553－556.[9]YuF,JiangQP,ZhouY,etal.Abnormalexpressionofmatrixmetalloproteinase-9(MMP9)correlateswithclinicalcourseinChinesepatientswithendometrialcancer.DiseaseMarker.2012;32:321–327.[10]McCulloughML,PatelAV,PatelR,etal.Bodymassandendometrialcancerriskbyhormonereplacementtherapyandcancersubtype.CancerEpidemiolBiomarkersPrev.2008;17:73-79.[11]CreasmanWT,OdicinoF,MaisonneuveP,etal.Carcinomaofthecorpusuteri.FIGO26thAnnualReportontheResultsofTreatmentinGynecologicalCancer.IntJGynaecolObstet.2006;95(Suppl1):S105–143.[12]AndersonB,ConnorJP,AndrewsJI,etal.Obesityandprognosisinendometrialcancer.AmJObstetGynecol.1996;174(4):1171–8.discussion1178–1179.[13]NicholasZ,HuN,YingJ,etal.ImpactofComorbidConditionsonSurvivalinEndometrialCancer.AmJClinOncol.2012;95(2)28-30.[14]KoEM,WalterP,ClarkL,etal.Thecomplextriadofobesity,diabetesandraceinTypeIandIIendometrialcancers:prevalenceandprognosticsignificance.GynecolOncol.2014;133(1):28–32.[15]ChiaVM,NewcombPA,Trentham-DietzA,HamptonJM.Obesity,diabetes,andotherfactorsinrelationtosurvivalafterendometrialcancerdiagnosis.IntJGynecolCancer.2007;17(2):441–446.20 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兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析文献综述CD44与子宫内膜癌的早期筛查及临床预后研究进展中文摘要子宫内膜癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，而且是导致死亡的第三位常见妇科恶性肿瘤（仅次于卵巢癌和宫颈癌），占女性生殖道恶性肿瘤的20%-30%。子宫内膜癌是影响全球广大妇女健康不容忽视的一个棘手问题，也是发展中国家要解决的重要公共问题。对于引起子宫内膜癌的原因至今尚不明确，尽早明确诊断就显得尤为重要，确诊子宫内膜癌可以通过分段诊刮、子宫内膜细胞学、组织病理学检查。对于发病率和病死率仍在逐年升高的子宫内膜癌来说，早期筛查、早期诊断、早期治疗可明显改善其5年生存率。我们急需寻找一种更加有效、简单、经济的方法筛查并监测子宫内膜癌的预后，尽可能提高子宫内膜癌患者的生存时间及生存质量。越来越多的研究发现，CD44v6蛋白在子宫内膜癌组织中出现率增高，并提示与子宫内膜癌的浸润、转移和临床预后关系密切。现就CD44与子宫内膜癌的预后及研究进展予以综述。关键词：子宫内膜癌，CD44，恶性肿瘤近年来，子宫内膜癌有逐年增多的趋势，占女性生殖道恶性肿瘤的[1]20%-30%，有较多对于子宫内膜癌的筛查方法及治疗方法，但其都存在着一些不尽完善的缺点，要么单一的肿瘤标志物不能作为独立的诊断标准，要么就是检查方法过于繁琐、花费过于高昂、时间较为漫长，对于许多教育缺乏的广大妇女来说，得不到有效的早期筛查，从而子宫内膜癌的发病率就会上升。针对我们国家的现状，我们应该结合一些国内外学者的研究成果寻找一种更可靠的、更经济的方法来普及子宫内膜癌的筛查，能够使更多的广大妇女接受并重视此类筛查，提升她们的健康水平，为广大妇女的健康保驾护航是我们妇产科医师义不容辞的使命，本文就试图寻找更好的方法筛查子宫内膜及监测子宫内膜癌的预后展开综述。1.CD44的简介及一般作用功能29 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析1.1CD44基因蛋白的相关简介人类CD44基因蛋白位于11号染色体短臂上（11p13）,有19至20个高度保守的外显子,被长短不一的内含子所分隔。据外显子的表达方式不同，可将CD44基因蛋白分为标准型CD44（CD44s）和变异型CD44（CD44v）。目前来说，对于CD44v6的研究更多、更为深入，国内外许多研究认为它与很多种肿瘤（如子宫内膜癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌）的浸润与远处转移有一定的关联。CD44基因蛋白是一种跨膜糖蛋白，最早是在1980年由Dalchan[2]等用单克隆抗体技术准确描述出来。1.2CD44的一般作用功能CD44v6蛋白是细胞黏附分子，是一种整合膜糖蛋白，使细胞基质中的纤维连接蛋白、层粘连蛋白、I型胶原和透明质酸分子及骨架蛋白连接起来，[3]能够形成细胞伪足，改变细胞的形态和游动方式。最近的相关研究呈现，CD44基因作为一种重要的黏附性受体，在肿瘤的生长和远处转移过程中起着更为重要的作用。大量研究表明，CD44对于维持细胞外基质的完整性及内环境的稳定也有着很重要的作用。国外的大多数研究学者们发现，CD44v6在恶性肿瘤组织中的表达情况不一，但是阳性表达者较阴性者更容易发生脉管浸润并且转移到远处。CD44v6的高表达患者无瘤生存期较低表达者短，引发我们考虑CD44v6与患者预后有明显相关性，并可以用于临床治疗，考虑是一个较好的预后参考因素。2.子宫内膜癌的简介及临床筛查现状[4]子宫内膜癌的发病原因目前来说，不明确，如果发生浸润转移及复发，其预后相对较差，其发病原因可能跟雌激素的表达、个人体质及遗传等多种因素有[5]一定的关系。依据子宫内膜癌与雌孕激素的关系以及流行病学因素、预后因素[6]等把子宫内膜癌分成两型：I型为雌激素依赖性，约占子宫内膜癌的80%左右，发病高峰年龄50-60岁，伴肥胖和代谢综合征，子宫内膜背景为增生期，癌前病变为上皮内瘤变，组织类型为内膜样腺癌，分化程度低级别，疾病进展相对缓慢，染色体为二倍体，愈后相对较好。II型子宫内膜癌主要是浆液性和透明细胞癌，约占15%，平均发病年龄比I型子宫内膜癌推后十年左右，不伴肥胖和代谢综合征，组织类型为高级别，疾病进展迅速，染色体为多倍体，预后差。子宫内膜癌30 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析I型患者很多较年轻，往往由子宫内膜不典型增生发展而来，期别较早、分化较好，肌层浸润少或浸润很浅，进展较缓慢，雌激素受体（ER）阳性表达。其临[7]床预后明显好于高龄女性。因此，我们应该积极检测女性子宫内膜疾病，而子宫内膜癌防治的要点是在于我们应该规范广大妇女及时行子宫内膜癌筛查的同时并简化子宫内膜癌的筛查方法，以阻止其进一步向恶性肿瘤发展。目前为止，临床上早期筛查子宫内膜癌的主要手段有：1、影像学方法1）阴道彩色多普勒超声2）磁共振成像（MRI）技术；2、病理组织学方法：1）分段诊刮术2）宫腔镜直视下活检和诊刮3）吸取子宫内膜微量组织行病理学检查；3、子宫内膜细胞学检查；4、子宫内膜细胞DNA倍体分析等。3.CD44在子宫内膜癌中的研究现状及临床意义3.1CD44分子与子宫内膜癌发生发展的相互联系CD44分子在增强子宫内膜癌细胞的黏附、促进浸润程度方面起着很重要的作用。对于子宫内膜癌患者们来说，CD44分子尤其是CD44v6同其他肿瘤一样，发挥着很重要的黏附与介导作用，在肿瘤的肌层浸润与转移方式上起着很重要的[8]促进作用。CD44v6主要发挥的作用是黏附肿瘤细胞与已被破坏的细胞基底膜和基质，并且能够介导肿瘤细胞移出原位病灶进而促进其转移，通过检测肿瘤病[9]灶周围组织CD44v6可以发现阳性率呈明显增高的倾向。3.2CD44v6与子宫内膜癌、子宫内膜不典型增生表达的临床意义的比较CD44v6蛋白是细胞间聚集物，能够极大地促进肿瘤细胞的黏附、向周围浸[10]润并转移出原位，成为一个很重要的提示其预后的独立指标。海内外大多数学者的相关研究成果主要集中在子宫内膜癌的CD44v6蛋白阳性表达率和CD44v6蛋白在正常子宫内膜、子宫内膜不典型增生中的表达程度，以期找到CD44v6蛋白在正常子宫内膜、子宫内膜不典型增生、子宫内膜内膜癌三者中的差异以及与子宫内膜癌生物学行为的联系。也有多数相关研究认为CD44v6蛋白在子宫内膜癌中的表达率明显高于正常子宫内膜、子宫内膜不典型增生。认为其与子宫内膜癌的浸润程度和远处转移有着密不可分的联系，可以作为子宫内膜癌患者预后的31 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析一个有用的参考指标，有望成为评估子宫内膜癌患者生存的一个预后参考指标[11]。3.3CD44v6免疫细胞化学方法的临床疗效与子宫内膜细胞学的比较及优势3.3.1子宫内膜细胞学筛查子宫内膜癌的现状近年以来，很多学者们在沿用传统方法对子宫内膜癌诊断的同时，还在寻找一种更为简便、无痛且安全、质优价廉且准确率更高的子宫内膜癌早期筛查方法。其取得最为显著的成果就是宫腔内细胞学检查，即用宫腔内取样的小型器材获得子宫内膜细胞进行早期细胞学检查。对于应用子宫内膜细胞学检查行子宫内膜癌[12]的早期筛查，国内外的研究报道很多。杨曦等相关学者的研究表示，子宫内膜[13]细胞学对子宫内膜癌诊断的灵敏度为87.3%，特异度为88.3%。Iavazzo等的相关研究发现，子宫内膜细胞学检查诊断子宫内膜癌的灵敏度是88.9%，特异度是100%。但子宫内膜细胞学检查仍有其不可避免的局限性。由于检测的是宫腔脱落细胞，对于那些宫腔很大，宫底部、宫角部局限性病变的患者来说，可能会造成漏诊的风险。子宫内膜的薄厚程度与激素水平的形态学变化有一定的关联，[14]细胞学检查取材的时间也会很大程度影响细胞学结果的准确性。部分子宫内膜病变的组织病理学诊断主要依赖于内膜腺体的形形态学特征。对于物资贫乏的很多发展中国家来说，大多数妇女没有机会去做子宫内膜细胞学检查。一个很重要的原因就是缺少熟练掌握子宫内膜细胞学的操作者。想让子宫内膜癌的早期筛查得以更为普遍的实施，必须能够负担得起早期筛查试验中所采用的妇产科医师制片和病理科医师阅片的联合费用。目前子宫内膜细胞学检查对于子宫内膜癌早期筛查想要得以顺利实施，更需那些经过高昂培训教育和在岗工作的大量熟练操作人员的支持与拥护。这些早期筛查所产生的相关的高费用也会导致子宫内膜癌的早期筛查不能够被采纳，即使是被采纳，因为高昂的费用而不能够使病人定期进行检查。这样的话就大大限制了具有广泛特异性和敏感性的子宫内膜细胞学早期筛查的临床效果。在资源缺乏的欠发达国家，迫切需要那些成本低、效率高、对操作人员要求低并且能有效的检测疾病的检查手段。因此，在这样一种情况下，把CD44v6作为一种异常子宫内膜细胞的生物标志物开展起来是较为正确的。3.3.2CD44v6蛋白免疫细胞化学方法对于筛查子宫内膜癌的优势[15]曲群等对50份子宫内膜癌标本利用免疫组化方法检测CD44v6蛋白阳性32 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析表达率高低的程度不一，结果是74%，该项研究表示CD44v6蛋白阳性表达率与子宫内膜癌的肌层浸润程度、远处转移发生率明显呈相关性，其CD44v6蛋白高[16]表达率预示着子宫内膜癌的生物学行为不良、生存预后不良。CD44v6在癌前病变和子宫内膜癌的恶性变异表达上具有极强的优越性，由于最主要的经济原因，子宫内膜细胞学检查目前不能够被用于大多数落后国家。而无需额外高端技术的CD44v6成为一个检测子宫内膜癌的优越方法。CD44v6蛋白相对于进行子宫内膜细胞学试验所需的相关技能和培训水平要求不是很高，并是可以实现的重要有效检测手段。因此，考虑到结合改进的测试性能，很多国内外相关研究学者认为CD44v6蛋白作为物资欠缺国家一种很主要的早期筛选方法与子宫内膜细胞学试验相比会具有较大的经济效益和成本效益。4.展望如上所述，CD44v6有望成为判断子宫内膜癌临床预后的一个有用的生物标志，既可以作为筛查子宫内膜病变可靠的生物学指标之一，又可以作为判断子宫内膜癌患者预后的不可或缺的标记物之一，对指导子宫内膜癌的临床诊断及治疗具有重要意义。而且CD44v6较其他子宫内膜癌检测方法来说，它具有成本低、操作方法简单等优势，可以为发展中国家子宫内膜癌的筛查提供一种更有效的经济手段。33 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析参考文献[1]ZhaoS，LiG，YangL，etal．Ｒesponse-specificprogestinresistanceinanewlycharacterizedIshikawahumanendometrialcancersub-celllineresultingfromlong-termexposuretomedroxyprogesteroneacetate［J］．OncolLett，2013，5(1):139-144．[2]DaichauR,KirKjeyJ,FabrejW.Monocionalantibodytoahumanieukocytespecificmembranegiycoproprobablyhomembraneteinologoustotheleukocytecommonon(LC)antigenofthera[J].EurJimmunol1989，10（10）:737-744.[3]YangGH,FanJF,XuY,etal.OsteopontincombinedwithCD44,anovelprognosticbiomarkerforpatientswithhepatocellularcarclnomaundergoingcuratireresection[J].Oncologist200813(11):1155-1165.[4]黄永文，刘继红.晚期及复发性子宫内膜癌治疗进展[J].中国医师杂志，2015,17（8）：1149-1152,1156.[5]王传新.肿瘤标志物的临床应用与研究进展[J].中华检验医学杂志，2014,9:641-644.[6]张彤，沈丹华，陈云新，等.PTEN、PAX-2和β-catenin在Ⅰ型子宫内膜癌及其癌前病变中的表达及意义[J].现代妇产科进展，2014,23（2）:85-88.[7]ParkJC,ChoCH,RheeJH.AsuccessfullivebirththroughinvitrofertilizationprogramafterconservativetreatmentofFIGOgrade1endomentrialcancer[J].JKoreanMedSci,2006,21(3):567-571.[8]SaegusaM,OkayasuI.UpregulationofCD44variantexonexpressioninendometr1alcarc1nomas:analysisofmRNAandproteinforms,andrelationtoclin1copatholog1calfactors[J].JpnJCancerRes，1998,89（3）291-298.[9]StokesGN,SheltonJBJr,ZahnCM,etal.AsseciationofCD44isoformmmiunohistochemicalexpressionwithmyometrialandvascularinvasioninendometrioidendometrialcarcinoma[J].Oncology,2002,84(1):58-61.[10]HoshmotoK,YamauchiNTakazawaY,etal.CD44variant6inendometrioidcarcinomoftheuteruitsexpressionintheadenorcarcinomacomponenisanindependentprognostimarker[J]PatholResPract,2003,199(2):71-77.[11]GaoY,LiuZ,GaoF,etal.Highdensityofperitumorallymphaticvesselsisapotentialprognosticmarkerofendometrialcarcinomaaclinicalmmunohistochemicalmethodstudy[J]BMCCancer,2010,10:131.[12]杨曦，廖秦平，吴成，等.子宫内膜细胞学检查在子宫内膜癌筛查中的应用[J].中华妇产科杂志,2013,48(12):884-890.[13]IavazzoC,VorgiasG,MastorakosG,etal.Uterobrushmethodinthedetectionofendometrialpathology[J].AnticancerResearch,2011,31(10):3469-3474.[14]张乃怿，吴成，廖秦平.子宫内膜癌的现状和筛查[J].中华临床医师杂志,电子版,2011,5(3):804-809.[15]曲群，梁睿，马玉琴.CD44v6和CD15s抗原在子宫内膜癌中的表达及其与临床相关性研究[J].肿瘤防治杂志，2003,10（9）:940-942.[16]WojejechowskiM,KrawezykT,SmigielskiJ,etal.CD44expressionincureltageandpostoperativespecimensofendometrialcancer[J].ArchGynecol34 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析Obstet,2015,291(2):383-390.35 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析附录-英文缩略语名词对照表英文缩写英文全称中文名称BMIBodymassindex体重指数ECEndometrialcarcinoma子宫内膜癌EECEndometrioidadenocarcinoma子宫内膜样腺癌EREstrogenreceptor雌激素受体FCFractionalcurettage分段诊刮术IGFInsulin-likegrowthfactor胰岛素样生长因子Ki67Prolifertingcellnuclearntigen增殖细胞核抗原PRProgesteronereceptor孕激素受体P53Tumorprotein5353蛋白36 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析攻读硕士学位期间的研究成果发表文章1.聂影，王玉琼，周亭亭，叶辉，王晓慧.CD44与子宫内膜癌的早期筛查及临床预后研究进展[J].当代医学杂志，2018，24(06):172-174.2.周亭亭，王晓慧，聂影，叶辉，王玉琼.剖宫产术后瘢痕妊娠的诊疗进展[J].当代医学杂志，2017,23（36）:182-184.3.周亭亭，王晓慧，聂影等.复发性剖宫产术后瘢痕妊娠一例并文献复习[J].医学综述杂志，2018,24（3）:617-620.4.王玉琼，聂影，叶辉，周亭亭，王晓慧.晚期卵巢癌新辅助化疗的研究进展[J].家庭医药杂志，2017，（11）:65-67.37 兰州大学硕士学位论文绝经前子宫内膜癌的临床、病理及免疫组化特点分析致谢人生天地之间，若白驹过隙，忽然而已，三年的时光转瞬即逝。那些往日的忧愁和悲伤，在似水流年的荡涤下随波轻轻地逝去，而留下的欢乐和笑靥就在记忆深处历久弥新。值此毕业之际，我要诚挚的感谢我的老师、同学和亲人。感谢我的导师王晓慧教授这三年以来对我的悉心指导，无论是生活中还是工作学习中，在您关注的目光之下，我总能很快的重拾信心和勇气，去面对工作、生活中的困境。因为有您，我学会了许多，也成长了许多，以后的日子，我会更加用心去过。本课题的选题、设计、后期修改都倾注着您大量的心血，也是在您的悉心指导和严格要求下完成的。师恩如母，铭记于心，衷心的感激我的恩师王晓慧教授。衷心的感谢在规培期间的带教老师，感谢妇产科赵勤莉老师、杨爱宏老师、刘红林老师、毕学汉老师、朱劲松老师、要慧萍老师、王静老师、何晓琴老师、张彩霞老师、冯惠琴老师、周吉娟老师及全体妇产科医护工作者在工作中给我的指导和帮助；感谢麻醉科张艳老师、张红老师、李轩杰老师、薛兴老师、韩芳芳老师、董建国老师、霍斌老师在临床轮转中给予我的教导和帮助。在各位老师的指导和帮助下，我学会了很多，在此，衷心的感谢各位老师。你们的恩情我会铭记于心。感谢郭丹凤师姐、潘青师姐、同芙菊师姐、李悦师姐及师弟、师妹们的帮助和鼓励，感谢同学及室友给予我生活及学业上的帮助与支持。感谢我的家人对我无私的爱与关怀，一直在背后默默的支持我、鼓励我，因为有你们的陪伴及鼓励，我才有更大的动力前行。38