心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究

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分类号：R445.2密级：公开专业学位研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微论文题目（中文）循环功能障碍的研究StudyofcardiacMagneticResonanceIVIM论文题目（外文）imagingforevaluationmicrovasculardysfunctioninhypertrophicCradiomyopathy研究生姓名魏柯香学位类别专业学位专业学位领域影像医学与核医学学位级别硕士导师姓名、职称郭顺林教授论文工作起止年月2017年10月至2018年3月论文提交日期2018年3月论文答辩日期2018年5月学位授予日期2018年6月校址：甘肃省兰州市 一５〇学院：第临床医学院学号：２２〇１５〇９〇４８学生姓名：魏柯香导师姓名：郭顺林ＩＴｍｌ原创性声明■本人所呈交的学位论文，是在导师的指导下独立进行研究所本人郑重声明．取得的成果、数据、观点等，。学位论文中凡引用他人己经发表或未发表的成果均己明确注明出处。除文中己经注明引用的内容外，不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果，。对本文的研究成果做出重要贡献的个人和集体均己在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名■“：槪戒日期：卞ｎ“＼关于学位论文使用授权的声明本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属兰州大学。本人完全了解兰州大学有关保存、使用学位论文的规定，同意学校保存或向国家有关部门或机构送交论文的纸质版和电子版，允许论文被查阅和借阅本人；授权兰州大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用任何复制手段保存和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时一，第署名单位仍然为兰州大学。本论文研宄内容：Ｔ＆以公开□不宜公开，己在学位办公室办理保密申请，解密后适用本授权书。一“（请在以上选项内选择其中项打论文作者签名：舰淑嗜导师签名：、蛛日期：０＾■（！日期：ｌ＾ｒ／ｉ（（＼．Ｉ 心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究中文摘要目的：应用心脏磁共振体素内不相干运动（intravoxelincoherentmotion,IVIM）技术评估肥厚型心肌病（hypertrophiccardiomyopathy，HCM）微循环功能障碍。材料与方法：收集2016年4月份到2017年10月份于兰州大学第一附属医院放射科完成3.0T心脏磁共振（CMR）检查的24名肥厚型心肌病患者（HCM组），同时选择12名健康志愿者作为正常对照组。24名HCM患者均进行包括电影扫描、IVIM扫描、心脏首过灌注及延迟增强扫描在内的CMR检查。测量心肌16个节段的灌注分数f（fractionofADCfast）、纯扩散系数D（ADCslow）、灌注系数D*（ADCfast）及舒张末期心肌厚度（EDTH）。将正常对照组设定为A组，根据HCM组16个节段肥厚与否将HCM组分别设定为非肥厚节段组（B组）、肥厚节段组（b组），继续将肥厚节段组（b组）按肥厚程度的不同设定为轻（b1）、中（b2）、重度（b3）、极重度（b4）组。同时根据16个节段是否出现延迟强化，将HCM组分别设定为无强化节段组（C组）、强化节段组（c组），使用SPSS22.0统计学软件对正常组与HCM组之间各参数、HCM组内不同分组间各参数进行独立样本t检验、LSD-t检验、Kruskal-Wallis检验及Mann-Whitney检验。采用Spearman相关性分析对16个节段心肌的IVIM参数与心肌EDTH进行相关性分析。结果：正常对照组及HCM组心肌最厚的部位主要见于基底段及中间段室间隔部（2、3、8、9段）。HCM组16个节段心肌舒张末期室壁厚度（EDTH）均比对照组相应16段的舒张末期室壁厚度（EDTH）增大，且差异显著（p<0.01）。HCM组延迟强化也主要发生于基底段及中间段室间隔部（2、3、8、9段）。D*及EDTH值在正常对照组与HCM组之间差异显著（p<0.01），HCM组的D*较正常对照组明显减小，EDTH较正常对照组明显增大；f及D值无统计学意义（p>0.05）。非肥厚节段组（B组）及肥厚节段组（b组）的IVIM各项参数f、D、D*值I 均低于正常对照组（A组）的（p<0.05），f及D*值减小更显著（p<0.01）。b组较B组的f及D*值减低更明显（p值分别为0.000、0.001）。A、B、b三组的EDTH逐渐增大，差异显著（p<0.01）。D*值在HCM的轻、中、重、极重度（b1、b2、b3、b4）组间总体比较有统计学意义（p<0.05），但各程度肥厚分组内比较均无统计学差异（p>0.05）；f及D值在四组中总体趋势无统计学差异（p>0.05）；EDTH差异显著（p<0.01）。HCM无强化组（C组）及强化组（c组）的f、D和D*较正常对照组（A组）减低（p<0.05），其中，D*降低更显著（p<0.01）；c组较C组f及D*值降低（p值分别为0.007、0.032），其中f值降低更显著（p<0.01），而D值在两者之间中无统计学差异（p＝0.130）。A、C、c三组的EDTH组间逐渐增大，差异显著（p<0.01）。EDTH值与f及D*值呈负相关（r值分别为-0.209、-0.310）。结论：应用3.0T心脏磁共振体素内不相干运动（IVIM）技术可无创、定量评估肥厚型心肌病的微循环功能障碍，提示无肥厚及无强化节段局部心肌节段早期的微循环功能异常改变，且发现微循环功能障碍的严重程度与心肌的增厚程度呈正相关。D*值可以更为敏感地提示HCM心肌微循环灌注损伤情况，将会主要应用于监测和预测心肌微循环灌注的改变情况，从而为HCM的临床诊断、危险分层、预后分析及诊疗计划提供一定的理论依据。关键词：体素内不相干运动，肥厚型心肌病，心肌微循环障碍，心肌缺血II StudyofCardiacMagneticResonanceIVIMimagingforevaluationmicrovasculardysfunctioninHypertrophicCardiomyopathyAbstractObjectiveToevaluatemicrocirculatorydysfunctioninhypertrophiccardiomyopathy(HCM)byusingintracardiacincoherentmotion(IVIM).MaterialsandMethodsTwenty-fourhypertrophiccardiomyopathypatients(HCMgroup)whocompleted3.0Tcardiacmagneticresonance(CMR)examinationsintheDepartmentofRadiology,FirstAffiliatedHospitalofLanzhouUniversityfromApril2016toOctober2017werecollected.Atthesametime,12Healthyvolunteerswereselectedservedasnormalcontrols.All24patientswithHCMunderwentCMRincludingfilmscans,IVIMscans,cardiacfirst-passperfusion,anddelayed-enhancedscans.Measured16segmentsofmyocardialperfusionfractionf(fractionofADCfast),purediffusioncoefficientD(ADCslow),perfusioncoefficientD*(ADCfast),andend-diastolicmyocardialthickness(EDTH).ThenormalcontrolgroupwassetasgroupA.TheHCMgroupwassettothenon-hypertrophicgroup(Bgroup)andthehypertrophicgroup(bgroup)accordingtowhethertheHCMgroupwashypertrophiedornot,andthehypertrophysegmentgroup(groupb)wassettolight(b1),middle(b2),severe(b3),andextremelysevere(b4)groupsaccordingtothedegreeofhypertrophy.Atthesametime,accordingtowhetherthereisdelayedenhancementinthe16segments,theHCMgroupwassetasthenon-enhancedsegmentgroup(Cgroup)andtheenhancedsegmentgroup(cgroup).andtheSPSS22.0statisticalsoftwarewasusedtotesttheparametersbetweenthenormalgroupandtheHCMgroup,EachparameterintheHCMgroupwithindependentsamplettest,LSD-ttest,Kruskal-WallistestandMann-Whitneytest.SpearmancorrelationanalysiswasusedtoanalyzethecorrelationbetweenIVIMparametersandmyocardialEDTHin16segments.ResultsThethickestpartsofthemyocardiuminthenormalcontrolgroupandtheHCMgroupweremainlyfoundinthebasalandinterventricularseptum(paragraphs2,3,8,9).Theend-diastolicventricularwallthickness(EDTH)inthe16segmentsoftheHCMgroupwashigherthanthatofthecorresponding16-segmentend-diastolicventricularwallthickness(EDTH)inthecontrolgroup,andthedifferencewassignificant(p<0.01).DelayedintensificationintheHCMIII groupalsooccurredmainlyinthebasalandmid-segmentseptum(paragraphs2,3,8,9).TheD*andEDTHvaluesweresignificantlydifferentbetweenthenormalcontrolgroupandtheHCMgroup(p<0.01).TheD*intheHCMgroupwassignificantlysmallerthanthatinthenormalcontrolgroup,andtheEDTHwassignificantlylargerthanthatinthenormalcontrolgroup;thefandDvalueswerenotstatisticallysignificant(p>0.05).TheIVIMparametersf,D,andD*inthenon-hypertrophicsegmentgroup(Bgroup)andhypertrophicsegmentgroup(bgroup)werelowerthanthoseinthenormalcontrolgroup(groupA)(p<0.05),fandD*valuesdecreasedmoresignificantly(p<0.01).ThedecreaseinfandD*valueswasmorepronouncedingroupbthaningroupB(pvalueswere0.000,0.001,respectively).TheEDTHingroupsA,B,andbgraduallyincreasedwithsignificantdifferences(p<0.01).TheD*valueswerestatisticallysignificantbetweenthelight,moderate,severe,andextremelysevere(b1,b2,b3,andb4)groupsofHCM(p<0.05),buttherewasnostatisticaldifferenceamongthehypertrophicgroupsateachlevel(p>0.05);TheoveralltrendoffandDvaluesinthefourgroupswasnotstatisticallysignificant(p>0.05);EDTHwassignificantlydifferent(p<0.01).Thef,D,andD*intheHCMnon-enhancedsegmentgroup(Cgroup)andtheenhancedsegmentgroup(Cgroup)werelowerthanthoseinthenormalcontrolgroup(Agroup)(p<0.05),andtheD*decreasedmoresignificantly(p<0.01).ThefandD*valuesingroupCwerelowerthanthoseingroupC(pvalueswere0.007and0.032,respectively),withasignificantlylowerfvalue(p<0.01),whiletherewasnostatisticallysignificantdifferencebetweendvalues(p=0.130).).TheEDTHgroupsingroupsA,C,andCgraduallyincreasedwithsignificantdifferences(p<0.01).TheEDTHvaluewasnegativelycorrelatedwiththefandD*values(rvalueswere-0.209,-0.310,respectively).ConclusionTheapplicationof3.0TcardiacIVIM-MRItechniquecannon-invasivelyandquantitativelyevaluatethemicrocirculatorydysfunctionofhypertrophiccardiomyopathy,suggestingthattheearlymicrocirculationfunctionoftheregionalmyocardialsegmentswithouthypertrophicandnon-enhancedsegmentAbnormalchanges,andfoundthattheseverityofmicrocirculatorydysfunctionandmyocardialthickeningwerepositivelycorrelated.TheD*valuecanmoresensitivelyindicatethemyocardialmicrocirculatoryperfusioninjuryofHCM,itwillbemainlyusedtomonitorandpredictthechangesofmyocardialmicrocirculationperfusion,thusprovidingCertaintheoreticalbasisforclinicaldiagnosis,riskstratification,prognosisanalysisanddiagnosisandtreatmentplanforHCM.IV Keywords:IVIM,HCM,microvasculardysfunction,myocardialischemiaV 目录中文摘要....................................................................................................ⅠAbstract....................................................................................................Ⅲ缩略词表......................................................................................................1前言..............................................................................................................3第一章材料与方法.................................................................................81.1研究对象........................................................................................................81.2MRI设备及扫描步骤.....................................................................................91.3图像分析......................................................................................................101.4统计学分析..................................................................................................11第二章实验结果........................................................................122.1正常人及HCM组16段心肌厚度及HCM组延迟强化分布........................122.2正常对照组与HCM组间所有节段心肌整体比较......................................132.3按舒张末期心肌厚度（EDTH）分析..........................................................132.4按有无延迟强化分析..................................................................................142.5EDTH与IVIM各参数间相关性分析...........................................................15第三章讨论..........................................................................................................163.1肥厚型心肌病微循环灌注障碍..................................................................163.2心脏磁共振在肥厚型心肌病中的独特优势..............................................173.3本实验数据分析..........................................................................................19第四章结论及展望...............................................................................214.1研究结论......................................................................................................214.2研究的不足..................................................................................................214.3展望..............................................................................................................21参考文献....................................................................................................23 综述............................................................................................................29硕士期间研究成果...................................................................................38致谢............................................................................................................39 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究缩略词表缩略词英文全称中文全称IVIMintravoxelincoherentmotion体素内不相干运动HCMhypertrophiccardiomyopathy肥厚型心肌病CMRCardiacmagneticresonance心脏磁共振ADCApparentdiffusioncoefficient表观弥散系数ff（fractionofADCfast）灌注分数(fractionofADCfast)D（ADCslow）D（ADCslow）扩散系数D*（ADC*fast）D（ADCfast）假扩散系数EDTHend-diastolicthickness舒张末期厚度SCDSuddenCardiacDeath心源性猝死CMDCoronarymicrovasculardysfunction冠脉微循环障碍ECGechocardiography超声心动图CFVRcoronarybloodflowvelocityreserve冠脉血流速度储备SPECTsinglephotonemissioncomputed单光子发射断层扫tomography描PETPositronemissiontomography正电子发射断层扫描LADLeftanteriordescending左前降支LGELateGadoliniumEnhanced晚期钆增强ASLArterialspinlabeling动脉自旋标记MBFMyocardialbloodflow心肌血流量BOLDbloodoxygenlevel-dependent血氧水平依赖性LVHLeftventricularhypertrophy左心室肥厚DWIDiffusionweightedimaging弥散加权成像ROIRegionofinterest感兴趣区BMIBodymassindex体重指数SSFSESingleShotFastSpinEcho单次激发快速自旋回波FIESTAFastImagingEmployingSteady-State快速平衡稳态进动AcquisitionTDtriggerdelay触发延迟1 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究TurboFLASHTurboFLASH快速小角度激发成像PSIRPhase-sensitiveInversionRecovery相位敏感反转恢复AHAAmericanHeartAssociation美国心脏病协会TTETransthoracicechocardiography经胸超声心动图LVEFLeftventricularejectionfraction左心室射血分数SSFPsteadystatefreeprecession稳态自由进动2 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究前言肥厚型心肌病（hypertrophiccardiomyopathy,HCM）是一种主要因心肌的肌小节相关基因突变所引起的遗传性心肌病，绝大部分为常染色体显性。以左室壁及室间隔对称/非对称性肥厚为特征，且需排除因负荷增加所致的异常肥厚。[1]人群普遍发病率估计为1：500，占所有儿童心肌病的42％，发病率为每10万名儿童0.47例，是儿童和年轻人心源性猝死（SuddenCardiacDeath,SCD）的主[2][3]要原因。室壁增厚的程度是成年人发生心源性猝死的重要危险因子。其病理表现为组织间结缔组织增多及心肌胶原纤维改变、壁内微血管异常、心肌细胞肥[4-6]大和排列混乱。其临床表现和表型表达的变异度十分显著，既可以表现为无明显症状，也能表现为心律失常、心力衰竭，甚至猝死等严重的并发症等。冠脉微循环系统是由心肌内包括直径<300μm的微动脉、直径5–8μm的毛细血管和直径<500μm的微静脉构成的微循环网络，是心肌与血液中营养物质的交换空间，维持心肌细胞的氧气供应，调节心肌的血流灌注。冠脉微血管的结构或（和）功能发生异常性改变，导致其阻力异常，发生除外心外膜/心肌外血管异常改变所致的心肌灌注损害和/或心肌缺血时，将之称为冠状动脉微循环障碍（Coronarymicrovasculardysfunction，CMD）。即使冠脉造影提示血管正常，HCM患者也时常会出现心肌缺血的临床表现，一般认为是冠状动脉微循[7-8]环受损。而且越来越多的研究表明，微循环障碍在HCM心肌缺血的病理生理[9-10][11]发病机制中扮演重要角色，与疾病表达及临床后果关系密切，会直接提高心律失常、猝死等相关致命性并发症的发生率。同时其障碍程度是HCM患者临床后果恶化进展甚至心衰直至死亡等复杂终点事件的独立预测因子。部分HCM患者可能会出现与轻微临床症状不相匹配的严重的微血管功能障碍，并可在数年内进展迅速，故对HCM患者的心肌微循环情况做出准确评估并达到障碍的正确识别有着重要的临床价值。随着影像学的快速发展，非侵入性心肌影像学检查在HCM患者心肌缺血及微循环障碍的定性、定量评估中逐渐发挥重要作用。其中，超声心动图(echocardiography,ECG)可以定量测出心外膜动脉内的血流速度，评价冠状动脉的血流速度储备(coronarybloodflowvelocityreserve，CFVR)。核医学心肌成像方法（SPECT及PET）可较特异地呈现冠脉的血流储备功能及心肌微循环[12]灌注情况。然而，每种方法都有其局限性：例如，超声心动图其准确性与操作者水平及主观性相关，在成人患者中声窗不足将导致心肌厚度定量差。同时因技术限制，除LAD外的其他血管所得数据可信度较差，仅可在排除大血管病变情况下评估冠状动脉微循环功能。而SPECT、PET扫描涉及辐射扫描，空间分辨3 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究度低，图像模糊，无法做到全心覆盖、显示室壁运动情况，且价格昂贵，临床应用相对较少。CMR以其多样化的影像权重和高对比度成像，加之多种后处理软件提供的多参数定量指标，可以同时提供形态、功能、代谢甚至分子学的相关信息，达到无创、全面、“一站式”（onestop-shop）扫描，是评估CMD最为敏感和特异的方法。其中CMR评估HCM最常用的方法是心肌首过灌注及延迟扫描，是使用螯合钆对比剂（其是血管外和细胞外剂）后进行的。由于其顺磁效应，钆改变了局[12,13]部磁场并提高了附近水质子的弛豫率。首过灌注（first-passperfusion）和延迟强化（delayedenhancement）可较直观显示HCM的形态学改变及心肌纤维化程度，同时随时间的改变心肌的信号也相应改变并呈现一定的规律，借此获得心肌灌注及纤维化的相关参数，对其对应的异常病理生理改变做出判断、评估及预[14]后评价。首过灌注可以通过计算灌注指数定量评估缺血心肌灌注，而且其显示[15]缺血心肌比SPECT显像更准确。黄璐等研究可靠地检出HCM局部心肌的微血管功能障碍同时存在于肥厚及非肥厚节段，且肥厚节段更常见、更严重。[16]LiangYin等研究表明3.0TCMR灌注成像技术能呈现HCM患者无晚期钆增强（LateGadoliniumEnhanced,LGE）及非肥厚节段局部心肌的异常灌注减低，这将有助于其CMD的早期诊断。同时发现HCM患者局部心肌的灌注异常减低与[17]心肌纤维化的分布广泛程度及心肌肥厚程度相关。Yoon-ChulKim等研究提出的MR灌注定量半自动化方法在HCM患者中是可行的，可以显示不规则的心肌形态及冠状动脉微血管疾病造成的心肌及其周围区域的低对比度图像。Yu-Dong[18]Zhang等应用多参数磁共振成像发现基于标准Tofts模型的心肌灌注示踪剂-动力学建模成像指标可能会成为反映HCM患者间质性心肌纤维化进展的有前景的方法。另外，从Tofts模型得到的参数与肥厚心肌的区域壁厚度呈一致性关系，表明HCM中微血管功能障碍的发生不仅与进展性心肌纤维化有关，同时也与肥大程度相关。尽管心肌灌注成像已广泛应用并相对成熟，但是技术上需要使用钆螯合物作为外源造影剂，部分患者可能会发生不同程度的过敏反应，并有引起肾脏毒素沉积的风险，对于肾脏功能较差的患者是不宜使用的；同时需要患者保持憋气状态进行扫描，因此扫描时间较长、部分患者配合较差；而且灌注CMR的解释有时会受到可能导致假阳性结果的暗边伪影的限制，易误诊为心内膜下心肌[12]缺血，这些伪影与有限的空间分辨率和心脏运动有关。[14]动脉自旋标记（Arterialspinlabeling,ASL）也被用于评估心肌灌注，是一[19-21]种非侵入性、不需要任何造影剂，可以反复甚至连续进行的CMR技术。目[22,23]前已有研究显示能够使用ASL来测量动物模型和人类中的心肌血流量4 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究[24]（Myocardialbloodflow,MBF）。心肌ASL甚至被证明与制药学应激测试兼容，并且能够通过血管扩张检测临床相关的MBF增加，使其成为检测缺血性心脏病[23][21]的潜在诊断工具。ThomasTroalen等通过稳定脉冲电影-ASL序列获得左室心肌的高分辨率（6ms）动态MBF图，证明其在静息和腺苷应激期间非侵入性地反映循环心肌灌注变化的可行性。在病理背景下，对输注血管扩张剂的冠状动脉反应的详细评估可能为疾病模型中的微血管功能缺陷提供有价值的补充信息。ASL定量比首过灌注更直接，因此它特别适用于弥漫性微血管改变的病理学、MBF储备和随访研究。然而，心肌ASL灌注成像面临几个挑战。ASL信号对血[25]流的敏感性较低，仅在0.5-4ml/g/min的正常生理心肌血流下产生1-8％的信[22,26]号变化，并且对由呼吸及心脏运动引起的噪声特别敏感。评价心肌灌注的另外一种方法是血氧水平依赖性（bloodoxygen[27-29]level-dependent，BOLD）MR成像，它依赖于内源性造影剂-脱氧血红蛋白的血管内结构和顺磁性，能灵敏、客观地确定心肌氧合状态的变化，提供比灌注[30]更直接的微循环功能障碍和缺血的量度，反映靶器官局部微循环缺血、缺氧情[31]况，而不需要引入外源造影剂作为心肌灌注的替代标记。最早在动物心脏模型[32]中由Atalay等观察到BOLD效应引起的MR肌信号强度与血液中的Hb饱和度之间存在实质相关性，从而证实BOLD直接和非侵入性测定局部Hb饱和度可2[31]提供局部心肌O含量的信息。刘莹等实验也验证了这一点。随后BOLD技术[27,29,33-36][27]逐渐地应用到人心肌缺血的研究。MankaR等使用3.0T导航门控三维BOLD成像可靠地检测到应激诱发的心肌缺血反应，并且可以被认为是首过外源[29]性对比增强研究的有效替代。BernhardtP等研究中使用T2制备的SSFP-BOLD成像显示了其获取压力和静息图像的能力，并发现灌注缺血的心肌节段在首过腺苷负荷灌注可视化BOLD中信号强度增加显著低于非缺血节段；非透壁和透壁[33]灌注缺损部分之间信号强度的增加存在显著差异。ArnoldJR等首次在人体中将BOLD成像与CMR灌注绝对定量相比较，指出BOLD成像对心肌氧合的无创性评估提供了对CAD病理生理学的有价值的见解，心肌灌注不一定与脱氧相[34]称，这与KaramitsosTD等研究结果一致。因此，与灌注相比，局部心肌氧合可能是一个更为直接的反映缺血特征的氧气供需失衡的优越参数。同时[34]KaramitsosTD等研究明确显示在明显的HCM中，灌注氧合在血管扩张剂应激期间受损，氧合和灌注变化相关。研究还显示氧合和灌注的损害程度与肥厚的程度有关，最肥大的部分最容易发生应激诱导的组织缺血。与没有纤维化的节段相比，具有斑片状纤维化的心肌节段被发现具有更大的氧合和灌注减少。然而，在没有LVH的HCM突变携带者中，仅氧合受损。在生理性肥大（如运动员心脏）中，应激灌注和氧合是正常的，故而推测脱氧是HCM诱发的应激性心脏猝5 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究死的潜在机制。BOLD评估心肌氧合可能成为一项有用的HCM测试，作为潜在的新型危险因素，有助于HCM、HCM突变携带者和运动员心脏的鉴别诊断。BOLD成像经常使用冠状血管扩张剂(如腺苷)，这种方法的局限性在于所有药物都具有复杂的药理学和药代动力学性质，使患者难以达到一致的血药浓度即使对于设定的血液水平，也有一个巨大的个体差异，同时可诱发罕见但严重的心[37]脏病发作和死亡风险。因此有学者使用自由呼吸T2制备的心肌BOLD成像，研究显示在健康的人类受试者和动物中，10mmHg水平的高碳酸血症能提供类似于腺苷的心脏充血刺激。且这种刺激可能是可逆的、可重复的，因此允许在一次检查中重复测试。但是还需要进一步的研究去探索二氧化碳介导的冠状动脉血管舒张的作用机制，并观察生理变化，如心率，对高碳酸血症的反应。[38]体素内不相干运动（intravoxelincoherentmotion,IVIM）由Le等学者于1986年首先提出，应用双指数模型的多b值成像技术获得相关参数（f、D、D*）,定量呈现微循环改变所致的对应的信号改变，更加直观地反映组织灌注的病理生[39-41]理信息，且整个成像过程中无对比剂的绝对无创性检测避免了对比剂相关性[42-44]过敏反应及其可能造成的肾源性纤维化改变。当前已有大量研究证实IVIM成像能真实反映组织微循环灌注状态，最先应用于脑部相关疾病的检查，随着DWI技术的不断进步和成熟，逐渐应用于肝脏、[42,44-46][47]肾脏、肺、胰腺等器官相关病变的检查中。Callot等首次在犬体内进行了基于IVIM的心脏微循环测量，使得IVIM评估与心肌微血管阻塞有关的情况[40]成为可能。心脏DWI的主要挑战是对生理运动（呼吸和心脏运动）的管理，[39]其可能显著地影响弥散参数测量的质量，导致信号严重丢失。随着磁共振设备、技术的完善及呼吸导航、心电门控技术的应用，这一难点正逐渐被克服。Delattre[48]等等结合使用心动周期滑动采集和图像后处理与CATMIP算法避免了运动引起的信号损失，表明IVIM在技术上是可行的，并首次报道了健康志愿者心脏DWI的f、D和D*，证明了IVIM参数可以作为进一步反映微血管异常或功能障[42]碍的有前途的工具，为没有造影剂的灌注成像提供了新的观点。李志伟等通过控制检查者心率、训练其呼吸模式，同时选用合适的参数获得了较为清晰的多b[39]值心肌弥散加权图像。KevinMoulin等使用单次自旋回波-回波平面成像（SE-EPI）序列评估了新实施的切片追踪和自由呼吸心脏DWI采集策略，表明此方法具有良好再现性，且能足够快速、强大地获得具有高度可比性的扩散系数[40]值（D、D*）。SpinnerGR等使用贝叶斯推（BSP）可以在收缩早期实现稳健的自由呼吸心脏IVIM数据采集，并且发现相对于常规LSQ拟合，BSP分析产生改进的IVIM参数图具有更少的异常值、更高的确定性和重现性。IVIM参数映射有利于心肌灌注测量而不需要造影剂。如上上述研究是都是针对正常人的，6 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究[13]2016年国内学者AnnaMou等应用MR-IVIM成像对比正常人与相关心脏损害性疾病患者之间的参数，发现HCM检查者左室壁心肌整体的ADCfast值明显低于所检正常人，其心肌存在显著的低灌注损伤。研究证实了IVIM技术在人活体心脏应用的可行性的同时也发现了ADCfast的应用价值所在，它不仅能较好并较为敏感的体现心脏损害性相关疾病的心肌微循环灌注改变情况，而且将有可能成为预测及监测心肌微循环状态变化的良好参数。但是此研究仅包括8例HCM患者，且研究中的感兴趣区（ROI）包括左室短轴基底段、中间段及心尖段三个选定层面360︒范围内的左室心肌整体部分。据我们所知，HCM患者心肌肥厚程[49]度和纤维化严重程度与其心肌微循环障碍关系密切。因此本实验拟通过加大样本量对HCM患者左室心肌的16个节段（除外17段）进行IVIM成像，多节段、多角度分析，达到准确定位并定量评估，以期发现IVIM各项参数在正常组与HCM组间、肥厚节段与非肥厚节段间、延迟强化节段与无延迟强化节段间的不同，来反映HCM局部心肌节段微循环障碍与心肌形态学改变及心肌纤维化的内在相关性，提高临床对HCM的诊断及风险评估水平，更好的指导临床医生明确对HCM患者的治疗方向、采取措施及预后分析。7 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究第一章材料与方法1.1研究对象选择2016年4月份到2017年10月份间在兰州大学第一附属医院放射科完成3.0T心脏磁共振检查的24名肥厚型心肌病患者，男性：女性=17：7，年龄在12岁～71岁之间，平均年龄为54.7±13.6岁。同时收集12名健康志愿者作为正常对照组，男性：女性=6：6，年龄在30岁～63岁之间，平均年龄为48.8±11.2岁，均无任何心血管方面相关的现病史及既往史等危险因素，心脏体格检查、心电图及超声心动图检查均无明确异常变化，见表1。HCM的诊断需建立在临床、心电图检查及相关影像学检查结果的基础上综合考虑，具体标准如下所示。诊断标准：1)舒张时相末期左室某一心肌节段或多段心肌壁厚度≥1.5cm，或室间隔/侧壁心肌厚度的定量比值>1.3，且不能用心脏负荷增加或其他全身性疾病继发改变所致的心肌肥厚去解释；2)当室壁厚度在1.3cm～1.4cm时，尚需要结合其家族史、心外因素、心电图的表现、实验室相关检查及多种心脏成像方法明确诊断或排除肥厚型心肌病；3）若相关心脏影像学检查技术检出HCM患者的一级亲属其左室某一个节段或多段心肌壁厚度≥1.3cm，尚无明确致病原因的，可明确诊断。排除标准：1）其他任何因心脏负荷增加所致的左室壁肥厚的相关心脏疾病，如运动员过度运动所致的生理性肥厚或心室出口及主动脉狭窄或高血压性心脏病等所致的病理性肥厚；2）蓄积性心肌病如心肌淀粉样变等；3）缺血性心脏疾患、心肌炎症或先天性心脏病（房/室间隔等）等其他各类合并症；4）有磁共振检查禁忌症者，如体内有金属异物（神经刺激器、内耳植入、心脏起搏器、金属假体植入等）、幽闭恐惧症患者等。12名健康志愿者均需确保其无磁共振成像禁忌症，检查前需告知其此项检查的相关利弊及注意事项，嘱其详细阅读心脏MRI检查知情同意书并自愿签字。8 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究表1观察者基本信息组别性别年龄身高体重BMI心率男女对照组6648.75±11.24166.92±9.0265.00±13.0123.33±4.2772.67±8.35HCM组17754.71±13.55165.87±10.3668.63±14.8724.64±3.6471.21±9.54注：年龄单位为岁；身高单位为cm；体重单位为kg；BMI（体重指数）单位为kg/m；心率单位为次/分。1.2MRI设备及扫描步骤CMR成像采用SiemensMagnetomSkyra3.0T超导型MR，使用8通道心脏相控线圈。检查前注意训练患者呼吸模式，并告知其扫描时跟随口令于呼气末屏气，正确安放胸前导联心电门控及呼吸门控。1）采用单次激发快速自旋回波（SingleShotFastSpinEcho,SSFSE）脉冲序列进行常规定位性扫描：包括横断面定位、矢状面定位及冠状面定位；2）采用快速平衡稳态进动（FastImagingEmployingSteady-StateAcquisition，FIESTA）序列，在标准的轴位图像平行左室长轴定位，扫描“假”两腔心图像，然后依次扫描“假”四腔心；3）结合“假”四腔及“假”两腔一起定位左室短轴，然后结合左室短轴准确定位并依次扫描双斜两腔（真两腔）心、双斜四腔（真四腔）心、三腔及一腔心电影图像；4）采集8～10层由左室基底段至心尖段的短轴电影图像，全面、直观显示左室16个节段心肌的厚度及收缩、舒张运动的情况；5）IVIM扫描：在真四腔电影图像上，记录左心室舒张中晚期心肌相对运动静止的时间点，作为IVIM成像时的触发延迟时间（triggerdelay,TD）。然后开始对左心室短轴基底段、中间段及心尖段进行IVIM扫描。扫描参数如下：b值取0、50、100、150、200、400、600s/mm2；矩阵84×128，TR300ms，TE56.0ms，层厚5.0mm，层间距18mm，视野40×40cm，触发延迟时间350-600ms；呼气末屏气扫描，扫描时间约16-25s，心率约55-100次/分；6）心肌首过灌注扫描：经肘静脉使用高压注射器，按0.1mmol/kg、流率4-5ml/s的模式快速注射钆造影剂，同时用20ml生理盐水以同样流速冲管，然后采用快速小角度激发成像（TurboFLASH）序列嘱患者屏气扫描时长约40s的包括左室心尖段、中间段及基底段在内的4～5层短轴首过灌注图像；7）对比剂延迟扫描：首过灌注扫描完成后，同样经肘静脉按0.2mmol/kg、流率3ml/s第二次注射造影剂，注射完成后10～15分钟后采用相位敏感重建的反转恢复（Phase-sensitiveInversionRecovery,PSIR）序列，采集包括真四腔、真两腔各一层、8～10层的短轴延迟图像。9 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究1.3图像分析心肌分段模型：本研究采用美国心脏病协会（AmericanHeartAssociation，AHA）提出的17节段心肌分段分法（图1），结合左室长轴位（两腔心/四腔心）及短轴位进行定位，从左心室长轴心尖段至基底段，按空间位置将左室短轴分为左心室基底段、中部段和心尖段三部分，每部分分别包括6、6、4个节段，共16个心肌节段，另外将解剖心尖帽作为第17节段。而实验中短轴位的解剖心尖帽观察较难，测量时界限不清，误差较大，故不对其进行分析。图1心脏17段分法左室17个节段命名如下：1.前壁基底段；2.前间隔基底段；3.后间隔基底段；4.下壁基底段；5.后壁基底段；6.侧壁基底段；7.前壁中间段；8.前间隔中间段；9.下间隔中间段；10.下壁中间段；11.下侧壁中间段；12.前侧壁中间段；13.前壁心尖段；14.室间隔心尖段；15.下壁心尖段；16.侧壁心尖段；17.心尖顶段心肌厚度：测量各心肌节段的舒张末期室壁厚度（end-diastolicthickness,EDTH）。根据其诊断标准的界限值（15mm）及HCM组测量的室壁厚度，将HCM组所有患者的16个心肌节段设定为无肥厚心肌节段（EDTH<15mm）和肥厚心肌节段（EDTH≥15mm）和即B组和b组；再按肥厚程度的不同将肥厚节段组设定为轻度肥厚组（15.00～19.99mm）、中度肥厚组（20.00～24.99mm）、重度肥厚组（25.00～29.99mm）和极重度肥厚组（≥30.00mm），即b1、b2、b3、b4组。IVIM：利用商用MITK-Diffusion软件对左室各段IVIM原始图像进行分析处理，测量各节段成像参数，包括D（ADCslow）、灌注分数f（fractionofADC*fast）、灌注系数D（ADCfast）。测量方法为：在左心室短轴层面上，手动勾画各节段感兴趣区（ROI），平均体素大小约60mm3，勾画时需要注意心腔10 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究内血流信号、乳头肌信号以及周围组织信号所造成的部分容积效应的影响。同一节段、相同位置、相同大小的ROI测量3次，求其均值。延迟强化：根据有无强化分为有强化组及无强化组。1.4统计学分析本实验使用SPSS22.0统计学分析软件进行各项参数分析。所有计量资料均以“均数±标准差”（X±S）表示。数据符合方差齐性时，两独立样本间比较分析采用独立样本t检验，多组样本间的比较使用单因素方差分析（One-wayANOVA）中的LSD-t检验；不符合方差齐性时则需使用非参数检验，即多组数据间比较采用Kruskal-Wallis检验，组间两两比较采用Mann-Whitney检验。采用Spearman相关分析法检测两变量之间的相关性关系。以p<0.05定义为有统计学意义，p<0.01定义为差异显著。11 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究第二章实验结果2.1正常人及HCM组16段心肌厚度及HCM组延迟强化分布12名正常对照组共192个心肌节段，心肌最厚处即EDTH最大处主要位于基底段及中间段室间隔部（2、3、8、9段，分别为7.02±1.92mm、6.68±1.39mm、5.89±1.55mm、6.45±2.01mm）。24名肥厚型心肌病患者共384个心肌节段，肥厚节段共98段（98/384,25.5%），无肥厚节段为286个（286/384,74.5%），心肌最厚处即EDTH最大的节段同样位于2、3、8、9段（分别为17.98±3.59mm、17.46±4.34mm、16.39±6.29mm、17.65±6.98mm）（图2）。HCM组与正常对照组间EDTH采用独立样本t检验，分析显示HCM组16个节段心肌的EDTH均大于对照组相应16段的EDTH（见表2），且均有显著统计学差异（p<0.01）。表2对照组和肥厚型心肌病组16个心肌节段EDTH对比节段对照组（n=192）HCM组（n=384）tp15.67±1.3211.01±3.78-6.02<0.0127.02±1.9217.98±3.59-11.89<0.0136.68±1.3917.46±4.34-11.06<0.0145.96±1.3511.09±3.65-6.11<0.0154.87±0.758.34±2.75-5.75<0.0165.05±1.147.77±2.47-4.51<0.0175.03±0.989.66±3.60-5.88<0.0185.89±1.5516.39±6.29-7.73<0.0196.45±2.0117.65±6.98-5.42<0.01104.75±0.8711.84±4.29-5.63<0.01114.46±0.858.71±2.80-6.83<0.01124.47±0.928.67±3.51-5.50<0.01135.04±1.2411.10±4.87-5.74<0.01144.84±1.0413.12±6.62-5.98<0.01154.24±0.919.89±3.88-6.77<0.01164.45±0.969.75±3.62-6.72<0.01注：n为节段例数；EDTH单位为mm。HCM组中共有22例出现LGE心肌延迟强化（22/24，91.7%），2例无心肌延迟强化（2/24，8.3%）。有强化节段为88个（88/384，22.9%），无强化节段为296个（296/384，77.1%）。HCM延迟强化主要分布在室间隔，即第2、3、8、9段（18/88/、9/88、13/88、11/88，20.5%、10.2%、14.8%、12.5%），延迟强化形态一般呈多发斑片状（图3）。12 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究图22A左室四腔心舒张期2B左室三腔心舒张期2C左室短轴舒张期HCM最厚节段主要位于左室室间隔，呈不对称性肥厚。图33A-左室四腔心延迟期；3B-左室短轴延迟期HCM的LGE主要出现于室间隔部，延迟强化的形态一般呈多发斑片、点状。2.2正常对照组与肥厚型心肌病（HCM）组间所有节段心肌整体比较正常对照组共192个节段，其平均EDTH值为5.30±1.47mm，HCM组共384个节段，平均EDTH为11.91±5.51mm（表3）。D*值及EDTH值在正常对照组与HCM组之间差异显著（p<0.01），HCM组的D*较正常对照组的明显减小，EDTH较对照组明显增大；f及D值无统计学意义（p>0.05）。表3正常对照组与肥厚型心肌病（HCM）组间整体f、D、D*及EDTH比较正常对照组HCM组p节段数192384f0.604±0.2810.570±0.3310.690D5.02±4.08×10-34.33±4.02×10-30.060D*75.53±34.78×10-354.90±38.76×10-30.000EDTH5.30±1.4711.91±5.510.000注：D及D*的单位为mm2/s；EDTH单位为mm。13 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究2.3按舒张末期心肌厚度（EDTH）分析将正常对照组的心肌节段定为A组，按16个节段肥厚与否将HCM组分为非肥厚组（B组）和肥厚组（b组）。A组192个节段，平均EDTH为5.30±1.47mm，B组286个节段（286/384，74.5%），平均EDTH为9.35±3.06mm，b组98个节段（98/384,25.5%），平均EDTH为19.35±4.12mm。A组与B组、b组之间f、D、D*均有统计学意义（p<0.05），f及D*值更显著（p<0.01），B组及b组的值f、D、D*值均小于A组（p<0.05），其中b组较B组f、D*值减小更显著（p值分别为0.000、0.001）。A、B、b三组EDTH呈升高趋势（分别为5.30±1.47mm、9.35±3.06mm、19.35±4.12mm），组间比较差异显著（p<0.01）。表4正常对照组、非肥厚组及肥厚组间各参数（f、D、D*及EDTH）对比A组（正常组）HCM组pB组（非肥厚节段）b组（肥厚节段）节段数19228698f0.604±0.2810.602±0.3200.462±0.3540.001D5.02±4.08×10-34.40±4.22×10-34.13±3.37×10-30.046D*75.53±34.78×10-358.68±37.52×10-343.89±40.39×10-30.000EDTH5.30±1.479.35±3.0619.35±4.120.000注：D及D*的单位为mm2/s；EDTH单位为mm。将b组按肥厚程度不同分为轻（b1）、中（b2）、重（b3）、极重度（b4）组（表5），其中b1组66个节段（66/98，67.3%），b2组24个节段（24/98，24.5%），b3组4个节段（4/98，4.1%），b4组4个节段（4/98，4.1%）。D*值在HCM的轻、中、重、极重度（b1、b2、b3、b4）间总体差异有统计学意义（p<0.05），但不同肥厚程度组内比较均无统计学差异（p>0.05）；f及D值无统计学意义（p>0.05）；b1、b2、b3、b4组的EDTH差异显著（p<0.01）。表5HCM组不同肥厚程度间f、D、D*及EDTH对比轻度（b1）中度（b2）重度（b3）极重度（b4）p节段数662444f0.507±0.3530.313±0.3480.519±0.3690.569±0.2270.179D4.05±3.15×10-34.41±4.37×10-33.34±1.07×10-34.65±1.92×10-30.896D*49.81±42.12×10-335.15±37.21×10-318.51±6.37×10-324.10±29.71×10-30.012EDTH17.06±1.3522.27±1.6525.59±0.6633.07±1.450.000注：D及D*的单位为mm2/s；EDTH单位为mm。2.4按有无延迟强化分析按16个节段有无延迟强化将HCM组分为无强化组（C组）和强化组（c组）（表6）。HCM的无强化组（C组）及强化组（c组）的f、D和D*较正常对照组（A组）减低（p<0.05），其中，D*降低更明显（p<0.01）；c组较C组f14 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究及D*值降低（p值分别为0.007、0.032），其中f值降低更显著（p<0.01），而D值在两者之间中无统计学差异（p＝0.130）。A、C、c三组EDTH呈升高趋势（分别为5.30±1.47mm、10.61±4.52mm、16.26±6.28mm），组内比较差异显著（p<0.01）。表6正常对照组、无延迟强化组及延迟强化组间各参数（f、D、D*及EDTH）对比正常对照组（A组）无延迟强化节段（C组）延迟强化节段（c组）p节段数19229688f0.604±0.2810.593±0.3240.482±0.3550.020D5.02±4.08×10-34.25±4.03×10-34.60±3.99×10-30.017D*75.53±34.78×10-356.57±38.67×10-348.15±37.27×10-30.000EDTH5.30±1.4710.61±4.5216.26±6.280.000注：D及D*的单位为mm2/s；EDTH单位为mm。2.5EDTH与IVIM各参数间相关性分析EDTH值与f及D*值呈负相关（r值分别为-0.209、-0.310）（表7）。表7EDTH、f、D及D*值相关性分析参数（r（p））fDD*EDTH-0.209（p<0.05）-0.015（p>0.05）-0.310（p<0.01）f/-0.531（p<0.01）-0.026（p>0.05）D//0.233（p<0.05）D*///注：D及D*的单位为mm2/s；EDTH单位为mm。15 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究第三章讨论3.1肥厚型心肌病微循环灌注障碍肥厚型心肌病（HCM）是一种异质性、遗传性心肌病，以左心室壁异常不对称性病理性肥厚、纤维化和心肌缺血为主要特征，其病理组织学特征为心肌细胞畸形肥大、肌原纤维的粗糙混乱和肌肉结构的紊乱、间质纤维化、肥厚段内减低的毛细血管密度及壁内微血管异常改变[50-52]。HCM左心室壁厚度增加的最常见部位是基底段前室间隔与邻近的前部游离壁汇合处，这些部位的肥大涉及近70％的HCM患者。其次是左心室后部的中隔[52]。因室壁的增厚继发室腔的狭小，从而导致左室血液充盈受限、舒张功能减低等一系列血流动力学异常改变。冠脉微循环系统是供给心肌壁内小血管血流、血氧的网络，包括直径<500μm的冠状动脉前动脉和直径<100μm的微小动脉[53,54]。这些微血管动态和代谢性地反映与血管张力匹配的心肌氧需要改变[54]。其中微小动脉发挥主要作用，主要用来调节心肌的血流灌注，在心肌供血上发挥重要作用。HCM的微循环障碍[53-57]主要累及微小动脉，其发生机制有：1）壁内微小动脉明显的解剖学重构，主要表现为血管壁的增厚、中层心肌的肥厚或者内膜的增生，并伴有减少的腔横截面积为特点，导致微小冠状动脉阻力增加；2）因室壁异常增厚、心肌细胞异常畸形肥大而冠脉微血管床的生长速度无法与之同等程度改变，而导致单位心肌内微血管数量相对减少、密度相对下降，供需不匹配；3）对抗因壁内血管的压缩和变形以及心室松弛受损导致的冠状动脉近端和远端效应；4）心脏收缩期间微循环压增加；5）LVOT阻塞，增加腔内压力并在心室收缩期间产生额外的冠状动脉流减速波。[58]冠脉微血管功能障碍是肥厚型心肌病的一个重要病理特征。HCM中微血管[49]功能障碍的发生不仅依赖于进展性心肌纤维化，也与增加的壁厚度相关。心室壁越肥厚，其微循环损伤程度也越明显：即心肌肥厚程度与心肌灌注减低程度呈负相关，这与其病理生理机制相应---心肌质量增加而壁内毛细血管相对减少造[59]成的不匹配有关，从而导致微血管功能障碍。HCM患者的心肌会出现替代性心肌纤维化，呈进行性发展，同时形成的疤痕组织及胶原含量也会同时慢慢增加，从而导致细胞外间隙逐渐扩大，使得病理改变中所涉及的心肌中的毛细血管网络数量相对减少、密度相对减小，血流储备量降低，进而导致心肌缺血的发生，同[18]时也加重了壁内冠脉微循环网络的损伤性改变。伴冠脉微循环异常改变的心肌缺血在HCM的病理生理改变中发挥重要作用，并与疾病的临床表达及后果有着]紧密的联系，这会直接提高室性心律失常、死亡等相关致命性并发症的发生概16 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究率，同时也会成为左室重构和收缩舒张功能减低的直接构因及机制之一。严重[54,55]CMD是不良结局的重要预测因子。冠脉微循环损伤程度的不同可作为评价HCM预后的重要分层因素之一。因此利用磁共振IVIM技术评估HCM微循环功能障碍对提高其临床诊断、防治及管理水平，进一步改善其预后、防止缺血心肌进展为瘢痕心肌有着重要临床价值。3.2心脏磁共振在肥厚型心肌病中的独特优势HCM心脏成像仍然是临床诊断和管理指导的基石，其主要影像学表现为室壁的增厚，特别是室间隔或/和局部室壁的节段性或广泛性肥厚；室腔不规则变形、缩小，伴或不伴左室流出道的不同程度狭窄。其中传统的二维经胸超声心动图（Transthoracicechocardiography,TTE）常被认为是评估肥厚的第一步，即首选成像模式，并将其作为主要的诊断依据，是建立HCM临床诊断最可靠的方法，由于其广泛的可用性、低成本、便携式，并可提供与舒张相关的生理异常的最佳[6,60]表征和收缩功能，心室内阻塞和瓣膜异常等。但是超声心动图存在许多局限性，因为它们与各种HCM表型有关：1）声影和心内膜定义欠佳是目前公认的缺陷，特别是在评估前外侧左室游离壁和心尖部时，通常会忽略这两个肥厚部位[61]。而累及心尖的心尖型HCM患者虽然通常为良性病变，但已知的并发症是心尖梗死，纤维化和动脉瘤形成，而心尖部动脉瘤的存在会导致血栓栓塞、心力衰[62]竭和心律失常性猝死的风险增加。2）在HCM患者中高达10％的LV肥大焦[63]点区域（限于一到两个区段）可能不一定被有限的超声心动图成像平面捕获。3）肥大可以涉及右心室（RV）肌肉带和乳头肌，这可能增加心肌边界描绘的困难并因此导致测量高估。4）另外由于有限的换能器位置，成像平面倾斜而胸前壁的方向也会导致测量误差。5）HCM患者通常左室收缩功能可由正常到高动力状态，左室腔可由小到正常尺寸。然而，少于5％的患者发展为终末期疾病，其特征在于LV收缩功能障碍（LV射血分数<50％）伴或不伴左室扩张。已显[64]示低血压左心室收缩功能与死亡率和SCD风险增加相关。通常左室收缩功能的大小可结合左心室射血分数（LVEF）的高低来评估，但是其测量常常受到HCM多变、不定的左室几何形状的限制。HCM中，通常保留径向增厚，抵消纵向缩短的减少。因此，由于LVEF测量严重依赖于径向心肌增厚的定量，因此HCM的[65]收缩功能受损程度可能被低估，特别是那些空腔尺寸较小的患者。最近，具有高空间分辨率和层析成像能力的心血管磁共振（CMR）作为重要的成像技术出现，提供了许多独特的优势，使其更具特色。常规使用CMR来[66]管理HCM患者，非常适合详细描述心脏形态、功能的异常和不同组织表征，17 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究从而提供了对该疾病的病理生物学的进一步理解，并可能支持风险分层算法，因[67,68]此对诊断和潜在预后有重要帮助。CMR可以提供三维断层扫描成像，具有心脏的高空间和时间分辨率图像，在任何平面和无电离辐射。使用稳态自由进动（steadystatefreeprecession,SSFP)技术的当代功能性电影CMR成像序列通过在暗色心肌和明亮血液池的界面之间产生明显的对比来清晰描绘心内膜和心外[69]膜边界，从而允许在任何位置进行精确的左室心肌壁厚测量。此外，CMR通过获取一堆短轴来提供真正的断层成像图像（没有间隙）与全心室覆盖，因此有[63]机会检查LV心肌有限的局灶性肥厚。例如，可以识别超声心动图不能可靠显示的节段性肥厚（即前外侧壁或顶点）区域（或在程度上低估）。CMR图像不受超声心动图成像固有限制的影响，例如与胸腔或肺实质相关的图像质量差或由于短轴倾角引起的不准确的壁厚测量。最后，CMR还可以显示在没有左室肥大的情况下提示HCM的辅助特征---包括涉及二尖瓣和乳头肌方面的实质形态多[70-72]样性异常，以及存在心尖间隔丛、下隔间隐窝和LGE。其中，CMR允许通过晚期钆增强显示的LGE表征了HCM局部心肌的纤维化，并可对其进行量化[66,73,74]。磁共振（MR）扩散加权成像（diffusionweightedimaging，DWI）是一种功能性成像技术，根据所检生物组织内水分子的位移改变来创建对比图像，也就[75]是将不同组织的水分子扩散能力转化为ADC图并进行定量分析，它反映的是水分子扩散运动的不同速度，换句话说就是在细胞水平上将有价值的信息添加到来自常规MRI的信息中，从而成为获得组织微观结构和病理生理特征的独特方[76]法。目前已广泛、成熟地应用于临床诊疗实践中。常规的DWI功能成像采用两“单”模式，即单一b值、单指数模型来获取所检组织的表观扩散系数（ADC值），达到组织内的水分子扩散运动的定量评价。然而生物组织中的ADC值是由水的微观运动确定，其不仅包括组织内水分子的平移和旋转扩散运动情况，还包括组织内的血液在毛细血管网络中的微循环[38]状况。而1986年由Le等学者首先提出的多b值、双指数模型成像，即体素内不相干运动（intravoxelincoherentmotion，IVIM）成像技术很好的反映了后者的情况，它是DWI技术的延伸及拓展，成像时随b值的不断变化可以将组织内的这两部分区分开，这也为DWI成像方法在临床中的更广泛使用提供了一定的理论依据。由于灌注效应，IVIM理论预测信号方程中的附加分量并因此将扩散和灌注与MRI可获得的信号联系起来。IVIM成像利用的计算公式为：Sb/S0=(1-f)·exp(-bD)+f·exp[-b(D+D*)]。成像后通过对应后处理软件勾画感兴趣区来获取所检组织的包括扩散及微循环灌注的相关参数：①代表ROI内微循环灌注所占比重的灌注分数（perfusionfraction）-f；②代表处于毛细血管网络中的微18 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究循环灌注的假扩散系数（pseudo-diffusioncoefficient）-D*（ADCfast），该数值与毛细血管内的血液流动速度相关；③代表组织内水分子扩散状态的扩散系数（diffusioncoefficient）-D（ADC*slow）。可以看出前两者（f和D值）反映灌注的变化，第三者（D值）反映其组织结构。计算公式中的Sb代表了所设b值的信号强度高低，S0代表了b值设定为0时的信号强度高低。多b值的双指数模式成像较单一b值的DWI成像更准确，能更真实地反映和呈现组织内分子的衰减方式，反映不同疾病的病理生理改变。磁共振IVIM技术已经广泛用于神经、[77-80]骨骼肌肉系统、腹盆部多脏器及乳腺等全身各组织部位。越来越多的研究已经证实IVIM成像的优越性，即定量、可靠显示组织微循环灌注状态及改变的[81,82]能力。例如，利用IVIM成像技术比较正常、退化和撕裂各组半月板的灌注[81]参数能够描绘半月板的微循环和半月板紊乱的灌注变化；利用IVIM测量运动后活动引起的局部肌肉灌注的变化，证实IVIM的f、D*可以反映在特定任务后与任务相关的微血管灌注增加，并提示微血管灌注与作用持续时间之间的直接关[82]系。随着医学影像技术的发展和部分研究者的不断尝试，IVIM成像技术也逐渐应用于心脏方面，但是相关研究相对很少。其中，Callot等首次在犬体内进行了心脏的IVIM成像及其参数测量，证明了其在技术层面的可行性，并使得IVIM[13-16,40]评价心肌微循环成为可能。而后也有部分国内外学者采用不同的技术方法证明了IVIM成像在健康人及部分心脏疾患活体心脏应用的可行性并获得了相关灌注参数（f、D、D*），同时也验证了其可以成为进一步反映CMD的有前景且无造影剂灌注成像的新方法。3.3本研究数据分析本研究对24名HCM患者的所有节段室壁厚度进行观察、对比分析，发现约25.5%（98/384）心肌节段室壁厚度≥1.5cm，且最厚处常位于室间隔基底[13]段及中间段（即2、3、8、9段），与以往的研究结果相一致；同时，HCM组16个节段心肌平均EDTH均较正常对照组相应节段心肌的平均EDTH明显增大，说明尽管HCM心肌肥厚最常位于室间隔部，但其余节段心肌的厚度也相应发生了一定变化，正好体现了其不对称性。同时本研究中HCM组中约91.7%（22/24）的患者出现延迟强化，而其中强化节段占22.9%（88/384），且主要位于室间隔部（即第2、3、8、9段，20.5%、10.2%、14.8%、12.5%，18/88/、9/88、13/88、[13]11/88），这与其他学者研究结果一致。延迟强化形态一般呈多发斑片、点状，有少数患者呈现弥漫性分布。本研究对24名HCM患者及12名健康志愿者的IVIM参数对比，发现19 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究HCM组的D*值与正常对照组的相比明显减小，证明HCM组灌注减低，存在[13]微循环障碍，这与AnnaMou等的研究结果一致。而后进一步分析比较正常对照组（A组）、非肥厚节段组（B组）及肥厚节段组（b组）的各项IVIM参数，发现B组及b组f、D、D*均较A组减小（p<0.05），其中f及D*值减小更显著（p<0.01），而组内两两分析发现b组的f值及D*值均较B组减小，差异显著（p<0.01）。以上实验说明肥厚型心肌病的微循环障碍不仅存在于肥厚节段，非肥厚节段同样也存在，且肥厚节段损伤程度更显著。按肥厚节段室壁增厚程度的不同将肥厚节段组进一步划分为轻、中、重度、极重度组，即b1、b2、b3、b4组。分析发现b2、b3、b4组的D*值均较b1组减低，但各组组内两两比较未见明显差异（p<0.05），分析其原因可能是由于样本数据量偏小（重度与极重度组各4例）。比较正常对照组（A组）、HCM无强化组（C组）及强化组（c组）的IVIM参数（f、D、D*），发现C组及c组均较A组f、D和D*降低（p<0.05），且c组的f值及D*值较C组减低（p<0.05），说明无强化节段同强化节段一样，都已发生微循环障碍、灌注减低，且强化节段更显著，也就是说纤维化区域心肌微循环障碍程度更重，而心肌纤维化又是心源性猝死的危险因素，因此其微循环情况反映具有重要的预后价值。同时也可以从中看出IVIM参数可以在心肌纤维化进展前发现心肌微循环障碍。实验还显示A、C、c三组的EDTH呈逐渐升高趋势（p<0.01），说明延迟强化更容易发生于室壁增厚区域，[83]即心肌纤维化更常见于心肌肥厚区，这与其病理特征及以往文献报道一致。最后对IVIM的各个参数，即f、D、D*与左室壁的EDTH进行相关性分析，显示EDTH值与f及D*值均呈负相关关系，相应的说明了微循环损伤程度与左室壁心肌的增厚程度间呈正相关关系，即心肌增厚程度越显著，心肌微循环障碍发生的的可能性也会随之越大，同时微循环相关的心肌缺血、心衰及猝死等一系列复杂终点事件发生的几率也会越大。在本实验中，不难看出在IVIM的三个参数f、D及D*中，f及D*值能很好[47]地反映HCM患者的微循环障碍情况，而且D*值较f值更敏感，这与Callot[84]及陈玉涛等的研究结果一致。因此应用IVIM成像技术及其参数（f、D、D*），结合MR解剖及功能性成像序列及其相关参数，即心脏电影（EDTH）和延迟强化序列（LGE）等，可对HCM患者进行综合诊断分析及危险等级评价，为临床医生做出正确诊断、选择合适治疗方案及预后风险评估提供一定的定量资料及理论依据。20 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究第四章结论与展望4.1研究结论1）应用3.0T心脏磁共振体素内不相干运动（IVIM）技术可无创、定量评估肥厚型心肌病的微循环功能障碍，为HCM的临床诊断、危险分层、预后分析及诊疗计划提供一定的理论依据。2）磁共振IVIM成像能显示肥厚型心肌病患者无肥厚、无强化节段局部心肌的微循环功能异常改变，提示IVIM的成像参数可无创、早期提示HCM的微循环障碍，未来可能会代替相对有创性心肌灌注成像，临床应用范围会十分广泛。3）D*（ADCfast）值反映HCM心肌微循环灌注变化情况更为敏感，将会主要应用于检测和预测心肌的微循环灌注情况。4）冠脉微循环灌注功能损伤程度与左室壁舒张末期心肌厚度呈正相关性。4.2研究的不足1）本研究将HCM肥厚节段组按肥厚程度的不同进行轻、中、重度及极重度分组（即b1、b2、b3、b4组）并分析，研究仅发现b2、b3、b4组的D*值均较b1组减低，但组间比较无明显差异，分析所示结果出现的可能原因是是由于样本数据量偏小（重度与极重度组各4例）。2）本研究对延迟强化不同程度未进行分级，无法分析延迟强化程度与室壁厚度及IVIM参数的关系。因为心肌微循环障碍与延迟强化即心肌纤维化有关，心肌纤维化会加重微循环障碍的发生，因此分组分析后可能会得到具有临床意义的结果。3）本研究仅从形态学进行了相关分析，而没有从功能学进行分析；如继续将肥厚型心肌病按梗阻型与非梗阻型分类并进行分析，其临床价值可能更大。4）本研究缺乏相应的跟踪随访结果。4.3展望目前，临床评估心肌微循环主要依靠影像学方法，而磁共振心肌成像占主要地位，包括ASL、BOLD、磁共振心肌灌注成像等多种技术，其中前两者无创且无需造影剂，但是由于各种技术层面上的问题而实施困难，因此限制了其临床应用。而现在临床应用最广泛的心肌灌注成像，可以做到准确定量，良好评价心肌21 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究灌注情况，从而反馈冠脉微循环功能的相关信息。但是其实施需要注射外源性钆剂，为相对有创的方法，同时存在对比剂过敏的问题及肾纤维化的风险。IVIM成像技术结合磁共振电影序列及延迟强化序列，以其优越性可应用于其他多种心脏相关疾病（如冠状动脉粥样硬化性心脏病、扩张型心肌病等），研究其形态学和（或）功能学改变与IVIM的成像参数间的关系是目前研究的热点，可能会为IVIM成像未来替代心肌灌注成像提供更多的理论基础，临床意义重大，应用前景将会十分广泛。22 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兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究综述心脏磁共振评价肥厚型心肌病微循环障碍摘要肥厚型心肌病（hypertrophiccardiomyopathy,HCM）是一种临床较常见的遗传性心肌病，心肌缺血是导致其临床恶化及死亡的直接原因之一，冠脉微循环障碍是其主要机制。心脏磁共振（CMR）是评估冠脉微循环障碍最敏感和特异的方法。本文就近年来CMR在HCM心肌微循环评估方面进行综述。关键词肥厚型心肌病，心肌微循环，心肌缺血，心脏磁共振CardiacmagneticresonanceevaluationonmicrocirculationdysfunctioninhypertrophiccardiomyopathyAbstractHypertrophiccardiomyopathy(HCM)isoneofthemostcommonhereditarycardiomyopathies.MyocardialischemiaisoneofthedirectcausesofHCMclinicaldeteriorationanddeath.Coronarymicrocirculationisanimportantmechanism.Cardiacmagneticresonance(CMR)isthemostsensitiveandspecificmethodforassessingcoronarymicrocirculatorydisturbances(CMD).Inthisarticle,wereviewtheassessmentwithCMRonHCMmyocardialmicrocirculationdysfunction．Keywords:HCM,myocardialmicrocirculation,Myocardialischemia,CMR29 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究肥厚型心肌病（hypertrophiccardiomyopathy,HCM）是一种以左室壁异常不对称性肥厚为主要特征的遗传性心肌病，人群普遍发病率约1：500[1]。占所有儿童心肌病的42％，发病率为每10万名儿童0.47例，是儿童和年轻人心源性猝死（SuddenCardiacDeath,SCD）的主要原因[2]，肥大程度是其发生的重要危险因素[3]。其病理组织学特征为心肌细胞畸形肥大、交错排列，微血管异常及心肌纤维化[4-5]。冠脉微循环系统由冠状动脉微血管(微动脉、毛细血管和微静脉)构成，其主要作用是调节心肌的血流灌注，在心肌供血方面起着重要作用。当微循环系统受到一种或多种不良因素影响出现异常时的微循环改变,称为冠状动脉微循环障碍（Coronarymicrovasculardysfunction，CMD）。即使冠脉造影提示血管正常，HCM患者也时常会出现心肌缺血的临床表现，一般认为是冠状动脉微循环受损[6-7]。而且越来越多的研究表明微循环障碍在HCM心肌缺血的病理生理发病机制中扮演重要角色[8-9]，与疾病表达及临床后果关系密切[10]，是导致室性心律失常、猝死等一些致命性并发症的直接原因之一，其障碍程度是HCM不良临床后果有力的、独立的预测因素。无症状或症状较轻的HCM患者可出现严重的微血管功能障碍，并可在数年内进展迅速，故评估其心肌微循环情况具有重要临床意义。临床直接显示心肌微循环或检测解剖和功能性微循环异常的可行性较好的诊断技术较少，非侵入性心肌影像学检查在HCM患者心肌缺血及微循环障碍的诊断及定量评估中逐渐发挥着重要作用。超声心动图可以测量冠脉血流速度，心肌超声造影利于发现灌注异常并了解心肌血流储备情况。核素心肌显像（SPECT及PET）也被用于获得心肌灌注和代谢情况的信息来判断冠脉微循环状态。然而，每种方法都有其局限性[11]：例如，超声心动图其准确性与操作者水平及主观性相关，在成人患者中声窗不足将导致心肌厚度定量差。同时因技术限制，除LAD外的其他血管所得数据可信度较差，仅可在排除大血管病变情况下评估冠状动脉微循环功能。而SPECT、PET扫描涉及辐射扫描，空间分辨度低，图像模糊，无法做到全心覆盖、显示室壁运动情况，且价格昂贵，临床应用相对较少。CMR以其多样化的影像权重和高对比度成像，加之多种后处理软件提供的多参数定量指标，可以同时提供形态、功能、代谢甚至分子学的相关信息，达到无创、全面、“一站式”（onestop-shop）扫描，是评估CMD最为敏感和特异的方法。一、心肌灌注成像磁共振心肌灌注成像在静脉注射钆对比剂后根据首过灌注及延迟强化时心肌的信号-时间变化规律，评价心肌灌注及心肌纤维化程度等参数，对HCM的形态学改变、心肌微循环状态及心肌纤维化程度等病理学改变做出评估，判断其30 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究预后。首过灌注可以通过计算灌注指数定量评估缺血心肌灌注[12]，而且其显示缺血心肌比SPECT显像更准确。黄璐等[13]研究可靠地检出HCM局部心肌的微血管功能障碍同时存在于肥厚及非肥厚节段，且肥厚节段更常见、更严重。LiangYin等[14]研究提示3.0T磁共振心肌灌注成像能鉴定HCM患者非LGE和非肥厚部分的异常灌注，也许有助于其冠脉微血管障碍的早期诊断。这种异常灌注与心肌纤维化的严重程度和肥大程度相关。CMR反映的CMD与心肌纤维化是预测HCM患者发生一系列恶性心血管事件的相对独立的危险因素。Yoon-ChulKim等[15]研究提出的MR灌注定量半自动化方法在HCM患者中是可行的，可以显示不规则的心肌形态及冠状动脉微血管疾病造成的心肌及其周围区域的低对比度图像。Yu-DongZhang等[16]应用多参数磁共振成像发现基于标准Tofts模型的心肌灌注示踪剂-动力学建模成像指标可能会成为HCM患者替代性纤维化发展前反映间质性心肌纤维化的有前景的方法。另外，从Tofts模型得到的参数与肥厚心肌的区域壁厚度呈一致性关系，表明HCM中微血管功能障碍的发生不仅与进展性心肌纤维化有关，同时也与肥大程度相关。二、IVIM体素内不相干运动（intravoxelincoherentmotion，IVIM）由Le等[17]学者于1986年首先提出，以双指数模型及多b值成像获得相关参数（纯扩散系数D、＊灌注分数f、假扩散系数D）,从而描述微循环引起的信号改变，更加直观地获得组织灌注的生理信息[18-20]，且整个成像过程中无对比剂的绝对无创性检测避免了对比剂过敏及其可能引发的肾源性系统性纤维化改变[21-23]。当前已有大量研究证实IVIM成像能真实反映组织微循环灌注状态，最先应用于脑部相关疾病的检查，随着DWI技术的不断进步和成熟，逐渐应用于肝脏、肾脏、肺、胰腺等器官相关病变的检查中[21,23-25]。Callot等[26]首次在犬体内进行了基于IVIM的心脏微循环测量，使得IVIM评估与心肌微血管阻塞有关的情况成为可能[19]。心脏DWI的主要挑战是对生理运动（呼吸和心脏运动）的管理，其可能显著地影响弥散参数测量的质量[18]，导致信号严重丢失。随着磁共振设备、技术的完善及呼吸导航、心电门控技术的应用，这一难点正逐渐被克服。Delattre等[27]等结合使用心动周期滑动采集和图像后处理与CATMIP算法避免了运动引起的信号损失，表明IVIM在技术上是可行的，并首次报道了健康志愿者心脏DWI的f、D和D*，证明了IVIM参数可以作为进一步反映微血管异常或功能障碍的有前途的工具，为没有造影剂的灌注成像提供了新的观点。李志伟等[21]对病人进行呼吸训练及心率控制，选择合适的参数获得了较清晰的心肌多ｂ值扩散加权图像，且观察者间参数的测量具有良好一致性。KevinMoulin等[18]使用单次自旋回波-回波平面成像（SE-EPI）序列评估了新实施的切片追踪和自由呼吸心脏31 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究DWI采集策略，表明此方法具有良好再现性，且能足够快速、强大地获得具有高度可比性的扩散系数值（D、D*）。SpinnerGR等[19]使用贝叶斯推（BSP）可以在收缩早期实现稳健的自由呼吸心脏IVIM数据采集，并且发现相对于常规LSQ拟合，BSP分析产生改进的IVIM参数图具有更少的异常值、更高的确定性和重现性。IVIM参数映射有利于心肌灌注测量而不需要造影剂。目前据我们所知，上述研究都基于对正常心肌IVIM灌注参数及其技术方法的分析，很少有对相关心脏疾病的研究，而且样本量较小。AnnaMou等[28]应用MR-IVIM成像发现HCM、糖尿病和/或高血压患者心肌存在显著的低灌注损伤；初步证实了IVIM技术在人活体心脏的可行性，且发现ADCfast值可以较好反映心脏损害性疾病的心肌微循环灌注变化情况，可能将有助于心肌微循环状态的预测及监测。三、动脉自旋标记评估心肌灌注的另一种方法是动脉自旋标记[12]，是一种非侵入性、不需要任何造影剂，可以反复甚至连续进行的CMR技术[29-31]。目前已有研究[32,33]显示能够使用ASL来测量动物模型和人类中的心肌血流量（MBF）[34]。心肌ASL甚至被证明与制药学应激测试兼容，并且能够通过血管扩张检测临床相关的MBF增加，使其成为检测缺血性心脏病的潜在诊断工具[33]。ThomasTroalen等[31]通过稳定脉冲电影-ASL序列获得左室心肌的高分辨率（6ms）动态MBF图，证明其在静息和腺苷应激期间非侵入性地反映循环心肌灌注变化的可行性。在病理背景下，对输注血管扩张剂的冠状动脉反应的详细评估可能为疾病模型中的微血管功能缺陷提供有价值的补充信息。然而，心肌ASL灌注成像面临几个挑战。ASL信号对血流的敏感性较低[35]，仅在0.5-4ml/g/min的正常生理心肌血流下产生1-8％的信号变化，并且对由呼吸及心脏运动引起的噪声特别敏感[32,36]。随着影像技术的飞速发展，将逐渐被克服。HungPhiDo等[36]通过使用并行成像来缩短人类心肌ASL扫描的采集窗口，实现了PN的显著减少，提供了时间上更为一致的MBF测量，而MBF没有显著变化，同时提高了心肌ASL对MBF的敏感性。ThibautCapron等[37]将主动脉根部的脉冲标记与平衡的稳态自由进动序列组合来评估人心脏中spASL的可行性。发现spASL能够在健康受试者自由呼吸下量化MBF。而且ASL定量比首过灌注更直接，因此它特别适用于弥漫性微血管改变的病理学、MBF储备和随访研究。但是目前没有直接针对HCM的相关研究，因此需进一步的实验去评价ASL对于其诊断的价值。四、血氧水平依赖性（BOLD）MR成像血氧水平依赖性（bloodoxygenlevel-dependent，BOLD）MR成像[38-40]依赖于内源性造影剂-脱氧血红蛋白的血管内结构和顺磁特性，它能灵敏、客观地确32 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究定心肌氧合状态的变化，提供比灌注更直接的微循环功能障碍和缺血的量度[41]，反映靶器官局部微循环缺血、缺氧情况[42]，而不需要引入外源造影剂作为心肌灌注的替代标记。最早在动物心脏模型中由Atalay等[43]观察到BOLD效应引起的MR肌信号强度与血液中的Hb饱和度之间存在实质性相关性，从而证实BOLD直接和非侵入性测定局部Hb饱和度可提供局部心肌O2含量的信息。刘莹等[42]实验也验证了这一点。随后BOLD技术逐渐地应用到人心肌缺血的研究[38,40,44-47]。MankaR[38]等使用3.0T导航门控三维BOLD成像可靠地检测到应激诱发的心肌缺血反应，并且可以被认为是首过外源性对比增强研究的有效替代。BernhardtP[40]等研究中使用T2制备的SSFP-BOLD成像显示了其获取压力和静息图像的能力，并发现灌注缺血的心肌节段在首过腺苷负荷灌注可视化BOLD中信号强度增加显著低于非缺血节段；非透壁和透壁灌注缺损部分之间信号强度的增加存在显著差异。ArnoldJR[44]等首次在人体中将BOLD成像与CMR灌注绝对定量相比较，指出BOLD成像对心肌氧合的无创性评估提供了对CAD病理生理学的有价值的见解，心肌灌注不一定与脱氧相称，这与KaramitsosTD[45]等研究结果一致。因此，与灌注相比，局部心肌氧合可能是一个更为直接的反映缺血特征的氧气供需失衡的优越参数。同时KaramitsosTD等[45]研究明确显示在明显的HCM中，灌注和氧合在血管扩张剂应激期间受损，氧合和灌注变化相关。研究还显示氧合和灌注的损害程度与肥厚的程度有关，最肥大的部分最容易发生应激诱导的组织缺血。与没有纤维化的节段相比，具有斑片状纤维化的心肌节段被发现具有更大的氧合和灌注减少。然而，在没有LVH的HCM突变携带者中，仅氧合受损。在生理性肥大（如运动员心脏）中，应激灌注和氧合是正常的，故而推测脱氧是HCM诱发的应激性心脏猝死的潜在机制。BOLD评估心肌氧合可能成为一项有用的HCM测试，作为潜在的新型危险因素，有助于HCM、HCM突变携带者和运动员心脏的鉴别诊断。BOLD成像经常使用冠状血管扩张剂(如腺苷)，这种方法的局限性在于所有药物都具有复杂的药理学和药代动力学性质，使患者难以达到一致的血药浓度即使对于设定的血液水平，也有一个巨大的个体差异，同时可诱发罕见但严重的心脏病发作和死亡风险。因此有学者[48]使用自由呼吸T2制备的心肌BOLD成像研究显示在健康的人类受试者和动物中，10mmHg水平的高碳酸血症能提供类似于腺苷的心脏充血刺激。且这种刺激可能是可逆的、可重复的，因此允许在一次检查中重复测试。但是还需要进一步的研究去探索二氧化碳介导的冠状动脉血管舒张的作用机制，并观察生理变化，如心率，对高碳酸血症的反应。CMR成像以其优异的组织对比分辨度和灵敏度，可以多参数、多序列、多角度的对心肌微循环进行定量、定性评价。心肌灌注外源性注射造影剂，其快速灌33 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究注图提供强烈的T1对比度、心肌节段的大范围覆盖及足够的空间分辨率，评价HCM局部心肌灌注情况，同时延迟强化图显示心肌纤维化的分布及程度，从而综合性评估心肌缺血的状态及后果。心脏IVIM、ASL及BOLD扫描均无需注射对比剂，可以绝对无创地评价HCM心肌微循环状态，并且可重复、易操作，也避免了对比剂毒性反应，尤其适用于肾功能受损患者[12]。但是由于心脏运动及技术层面的各种因素，一定程度的限制了其在心脏疾病检查中的应用，希望随着MR技术的成熟发展，这些技术也会成为取代首过灌注成像的潜在选择。34 兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究参考文献[1]MagriD,SantolamazzaC.CardiopulmonaryExerciseTestinHypertrophicCardiomyopathy[J].AnnalsoftheAmericanThoracicSociety,2017,14(Supplement_1):S102-S109.[2]OlivottoI,TomberliB,SpoladoreR,etal.Hypertrophiccardiomyopathy:Theneedforrandomizedtrials[J].GlobalCardiologyScience&Practice,2013,2013(3):243.[3]WindramJD,DragelescuA,BensonL,etal.MyocardialDimensionsinChildrenWithHypertrophicCardiomyopathy:AComparisonBetweenEchocardiographyandCardiacMagneticResonanceImaging.[J].CanadianJournalofCardiology,2016,32(12):1507-1512.[4]朱黎,赵新湘,李迎春.CMRI多技术对肥厚型心肌病诊断和风险评估及研究进展[J].临床放射学杂志,2017,36(01):151-153.[5]喻思思,俞瑶涵,唐雪培,邹倩,李淑豪,郑甜,龚良庚.MR特征追踪技术定量评估肥厚型心肌病心肌应变[J].中国医学影像技术,2017,33(08):1129-1133.[6]Gutiérrez-BarriosA,Camacho-JuradoF,Díaz-RetaminoE,etal.Invasiveassessmentofcoronarymicrovasculardysfunctioninhypertrophiccardiomyopathy:theindexofmicrovascularresistance.[J].CardiovascularRevascularizationMedicine,2015,16(7):426-428.[7]曾晓聪,文宏,李醒三.肥厚型心肌病微循环障碍的研究进展[J].内科理论与实践,2017,12(01):66-69.[8]CreaF,LanzaGA,CamiciPG.曾定尹,孙英贤,译.冠状动脉微血管功能障碍[M].上海:上海科学技术出版社,2016:90-93.[9]SciagràR,CalabrettaR,CipolliniF,etal.Myocardialbloodflowandleftventricularfunctionalreserveinhypertrophiccardiomyopathy:a(13)NH3gatedPETstudy[J].EuropeanJournalofNuclearMedicine&MolecularImaging,2017,44(5):1-10.[10]刘斌.心脏磁共振对肥厚型心肌病患者心血管事件的预测价值研究[D].山西医科大学,2015.[11]HamiraniYS,KramerCM.CardiacMRIassessmentofmyocardialperfusion[J].FutureCardiology,2014,10(3):349-358.[12]SaeedM,VanTA,KrugR,etal.CardiacMRimaging:currentstatusandfuturedirection[J].CardiovascularDiagnosis&Therapy,2015,5(4):290-310.[13]黄璐,夏黎明,韩瑞,孙子燕,白杨.磁共振心肌首过灌注成像评价肥厚型心肌病微循环功能障碍[J].中国医学影像技术,2013,29(03):394-397.[14]YinL,XuHY,ZhengSS,etal.3.0Tmagneticresonancemyocardialperfusionimagingforsemi-quantitativeevaluationofcoronarymicrovasculardysfunctioninhypertrophiccardiomyopathy.[J].InternationalJournalofCardiovascularImaging,2017(10):1-11.[15]KimYC,KimSM,ChoeYH.Robustsemi-automatedquantificationofcardiacMRperfusionusinglevelset:Applicationtohypertrophiccardiomyopathypatientdata.[J].ComputersinBiology&Medicine,2016,71(C):162-173.[16]ZhangYD,LiM,QiL,etal.Hypertrophiccardiomyopathy:Cardiacstructuralandmicrovascularabnormalitiesasevaluatedwithmulti-parametricMRI.[J].EuropeanJournalofRadiology,2015,84(8):1480-1486.[17]LeBihanD,BretonE,LallemandD,GrenierP,CabanisE,Laval-JeantetM.MRimagingof35 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兰州大学硕士研究生学位论文心脏磁共振IVIM技术评估肥厚型心肌病微循环功能障碍的研究致谢时光飞逝，转眼三年的研究生学习生涯即将画上圆满的句号。回想三年在兰大的我，有过迷茫、徘徊，有过付出，最终也有了收获。我不仅更多的了解了专业内知识、技能，更多的是学会了一种积极向上、不断前进和永不服输的人生态度，不管以后我将从事的专业方向如何，这都将会成为我人生中最宝贵的财富及最珍贵的回忆。而我也即将进入人生的另一个阶段，开始新的征程。借此毕业之际，我谨以最衷心、最真挚的致谢献给每一位给予我帮助的老师、同学、家人和朋友。因为你们的存在，我的研究生学习生活才是快乐、圆满的。首先，感谢我的导师郭顺林教授。本课题的选题、设计、实施及论文撰写各方面都得到了导师的悉心指导和认真审阅。同时也感谢导师在三年来对我的学习、工作和生活上的谆谆教导和细心关怀。导师渊博的专业知识、丰富的临床经验、精湛娴熟的阅片技能及敏捷的思维都让我深深景仰；导师严谨求实的科研作风、脚踏实地的工作态度及无私奉献的医德医风是我一生学习的榜样。做人、做事让我受益终生，指引我在以后的人生道路中不断前行。在这里道一声：老师，您辛苦啦！在今后的工作生活中，我一定定努力向上，不辜负您的栽培。感谢科室主任雷军强教授。雷主任对待学习工作十分严谨，比较注重研究生的培养，给我们提供了很多学习和锻炼的机会，营造了浓烈的学习和科研氛围；生活中乐观、幽默、热情，亦师亦友。在这里，说一声：主任，您辛苦啦，谢谢您的帮助及指导！感谢科室每一位老师和师兄师姐们在平时的学习工作中的耐心指导，总是会及时发现我的不足和问题，给予最直接的讲解及帮助，我的每一份收获都离不开你们的辛苦付出。还要感谢第一诊断室的四大开心果---张皓老师、郭吉刚老师、窦郁老师和殷亮老师，他们总能从枯燥的工作中发现无限的乐趣，这个积极乐观的工作态度也深深感染了我，让我在三年的工作学习中开心满满。感谢我的小伙伴和师弟师妹们在我课题实施过程中给予的重要帮助和无私奉献，有了你们的支持，我的课题才得以顺利完成。在这三年中我们互帮互助，我成长颇多，同窗之谊让我终生难忘！感谢陈梓娴老师对于心脏磁共振专业知识方面的讲解、指导，以及毕业课题方面的答疑解惑。感谢磁共振室薛静梅老师、南江老师、庄辛老师在我收集课题病例、扫描病人的操作方面对我的无私帮助和悉心指导。感谢转科期间，每一位老师给予的指导、理解及每一次动手练习的机会，谢谢你们!感谢兰州大学、感谢兰大一院研究生处各位认真负责的老师，是你们的辛勤付出，为我们的生活添加了一份便利。感谢我的家人在我求学生涯中给予的无私付出与贡献，你们永远是我最坚强的后盾！特别感谢百忙之中抽出时间来参加论文评审和答辩委员会的各位专家教授，感谢各位老师对本文的指导与宝贵意见！最后，再次向所有关心、帮助、爱护、支持我的老师、同学、家人和朋友们表示最衷心的感谢!魏柯香2018年5月39