新诊断2型糖尿病患者神经电生理异常特点及相关因素研究

《新诊断2型糖尿病患者神经电生理异常特点及相关因素研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

级分类号：Ｒ５８７．２密：２０１５１０９４单位代码：：１００９２学号ＨＥＢＥＩＶＥＲＳＩＴＹＩＮＯＲＴＨＵＮ硕士学位论文新诊断２型糖尿病患者神经电生理异常特点及相关因素研究单位：河北北方学院研究生院学位类别：专业型？内科学专业？（领域）研究生：付兴娇导师及职称：马博清教授提交日期：２０１８．３ 分类号：R587.2密级：单位代码：10092学号：20151094新诊断2型糖尿病患者神经电生理异常特点及相关因素研究所在学院：河北北方学院研究生院专业：内科学研究生姓名：付兴娇导师：马博清教授研究起止日期：2016.9-2018.3提交日期：2018.3 河北北方学院学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北北方学院所有。河北北方学院有权对本学位论文进行交流、公开和使用。导师签名：研究生签名：年月日河北北方学院研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。导师签名：研究生签名：年月日 目录中文摘要......................................................................................................1英文摘要......................................................................................................3英文缩写......................................................................................................6研究论文新诊断2型糖尿病患者神经电生理异常特点及相关因素研究前言.................................................................................................7材料与方法.......................................................................................7结果.................................................................................................9附图...............................................................................................13附表...............................................................................................15讨论...............................................................................................18结论...............................................................................................24参考文献.........................................................................................25综述糖尿病周围神经病变发病机制的研究...................................29致谢.....................................................................................................40个人简历.....................................................................................................41Ⅰ 中文摘要新诊断2型糖尿病患者神经电生理异常特点及相关因素研究摘要目的：糖尿病是以慢性血糖升高为特征的一组代谢性疾病。糖尿病周围神经病变（diabeticperipheralneuropathy,DPN）是其最常见的慢性并发症，严重影响患者的生活质量，并为社会带来经济负担。本文通过对159例新诊断2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）患者神经电生理及年龄、身高、体重、血压、糖化血红蛋白、尿微量白蛋白、甲功等相关结果的分析，探讨新诊断T2DM患者神经电生理异常的特点及其临床危险因素。方法：选取2016年9月至2017年9月于河北省人民医院内分泌科住院的新诊断T2DM患者159例。经知情同意后，详细记录所有患者身高、体重、血压等一般情况，询问有无手足麻木、疼痛、发凉、灼热等感觉异常。留取空腹8-12小时的肘静脉血。采用全自动生化分析仪测定血脂、肝肾功能等生化指标。采用电化学发光法测定糖化血红蛋白（HbAlc）。利用电化学免疫法测定24小时尿微量白蛋白定量。利用丹麦丹迪公司Keypoint4通道神经电图诱发电位仪检测神经异常情况。根据神经电图结果分为神经电图异常组（A组）和神经电图正常组（B组）。统计结果采用SPSS21.0软件进行数据分析。结果：1新诊断T2DM患者神经电生理异常发生率159例新诊断T2DM患者中有48例（约30.2%）神经电生理存在异常改变，其中42例（约87.5%）患者无主观临床症状。2新诊断T2DM患者神经电生理异常分布特点48例神经电生理异常的新诊断T2DM患者中运动神经异常率为33.6%，感觉神经异常率为25.0%。运动神经中正中神经、尺神经、胫神经、腓总神经异常率分别为25.0%、13.5%、55.2%、44.8%，上肢神经总异常率为19.3%，下肢神经异常率为50.0%。感觉神经中正中神经、尺神经、腓浅神经、腓肠神经异常率分别为37.5%、32.3%、16.7%、1 中文摘要19.8%。上肢神经总异常率为34.9%，下肢神经异常率为18.2%。3新诊断T2DM患者伴神经电生理异常的相关危险因素分析两组患者在性别、体重指数、血压、空腹血糖等方面无统计学差异。A组患者年龄、糖化血红蛋白、尿酸水平均明显高于B组（P值分别为P＜0.01，P＜0.05，P＜0.05）。结论：1新诊断T2DM患者神经电生理异常发生率约为30.2%。2新诊断T2DM患者神经电生理异常以运动神经异常多见，运动神经损害以下肢为主，其中胫神经异常率最高。感觉神经损害以上肢神经损害为主，其中正中神经异常率最高。3年龄、糖化血红蛋白、尿酸水平是新诊断T2DM患者神经电生理异常的危险因素。关键词：新诊断；2型糖尿病；糖尿病周围神经病变；神经电生理检查；尿酸2 英文摘要STUDYONNEUROELECTROPHYSIOLOGICALCHARACTERISTICSANDRELATEDFACTORSINNEWLYDIAGNOSEDTYPE2DIABETICPATIENTSABSTRACTObjective:Diabetesisagroupofmetabolicdiseasescharacterizedbyelevatedbloodglucose.Diabeticperipheralneuropathy(DPN)isthemostcommonchroniccomplication,whichseriouslyaffectsthequalityoflifeofpatientsandbringseconomicburdentosociety.Thisarticleanalyzestheneuroelectrophysiologyandage,height,weight,bloodpressure,glycosylatedhemoglobin,urinarymicroalbumin,andthyroidglandin159patientswithnewlydiagnosedtype2diabetesmellitus(T2DM),toinvestigatethecharacteristicsofneuroelectrophysiologicalabnormalitiesandclinicalriskfactorsinnewlydiagnosedT2DMpatients.Methods:Atotalof159newlydiagnosedT2DMpatientsadmittedtotheDepartmentofEndocrinologyofPeople'sHospitalofHebeiProvincefromSeptember2016toSeptember2017wereselected.Afterinformedconsentwasobtained,allpatientswererecordedindetailabouttheirheight,weight,andbloodpressure,andaskediftheyfeltnumbness,pain,coldness,orburning.Perpheralvenousbloodsampleswerecollectedwasfromallparticipants.Bloodglucose,bloodlipids,kidneyfunctionandotherparameterswereanalyzedbyautomaticbiochemicalanalyzer.Glycosylatedhemoglobinwasdetectedbyelectrochemicalluminescencemethod.Thealbuminuriawasdetectedbyelectrochemicalimmuneluminescence.TheneurologicalabnormalitiesweredetectedusingDenmark'sDandy’sKeypoint4channelelectromyographicevokedpotentialinstrument.Accordingtotheresultsofelectroencephalograms,theyweredividedintoanabnormalgroup(groupA)andanormalgroup(groupB).AllstatisticalanalysiswereperformedusingSPSS21.0software.3 英文摘要Result:1TheincidenceofneuroelectrophysiologicalabnormalitiesinnewlydiagnosedT2DMpatientsOfthe159newlydiagnosedT2DMpatients,48patients(about30.2%)hadabnormalneurophysiologicalchanges,and42patients(87.5%)hadnosubjectiveclinicalsymptoms.2ThedistributioncharacteristicsofneurophysiologicalabnormalitiesinnewlydiagnosedT2DMpatientsAmongthenewlydiagnosedT2DMpatientswith48casesofneuroelectrophysiologicalabnormalities,themotornerveabnormalityratewas33.6%,andthesensorynerveabnormalityratewas25.0%.Theabnormalratesofmediannerve,ulnarnerve,tibialnerve,andcommonperonealnerveinmotornerveswere25.0%,13.5%,55.2%,and44.8%,respectively.Thetotalnerveabnormalitiesinupperextremitieswere19.3%,andthenerveabnormalitiesinlowerextremitieswere50.0%.Theabnormalratesofmediannerve,ulnarnerve,superficialtemporalnerve,andsuralnerveinsensorynerveswere37.5%,32.3%,16.7%,and19.8%,respectively.Thetotalabnormalrateofupperextremitynerveswas34.9%,andtheabnormalrateoflowerextremitieswas18.2%.3AnalysisofrelatedriskfactorsofneonatalelectrophysiologicalabnormalitiesinnewlydiagnosedT2DMpatientsTherewasnostatisticaldifferenceingender,bodymassindex,bloodpressure,andfastingbloodglucosebetweenthetwogroups.Theage,glycosylatedhemoglobin,anduricacidlevelsingroupAweresignificantlyhigherthanthoseingroupB(PvalueswereP<0.01,P<0.05,P<0.05).Conclusion:1TherateofneuroelectrophysiologicalabnormalitiesinnewlydiagnosedT2DMpatientswasapproximately30.2%.2NewlydiagnosedpatientswithT2DMhadabnormalmotorneurophysiologicalabnormalitieswithmotornerveabnormalities.Motor4 英文摘要nervedamagewasmainlycausedbylowerextremities,amongwhichradialnervehadthehighestabnormalrate.Sensorynervedamageisthemaincauseofnervedamageintheupperlimbs,andthemediannerveabnormalityrateisthehighest.3Age,HbA1c,anduricacidlevelsareriskfactorsforneuroelectrophysiologicalabnormalitiesinnewlydiagnosedT2DMpatients.Keywords:newdiagnosis;type2diabetes;diabeticperipheralneuropathy;neurophysiologicalexamination;uricacid5 英文缩写英文缩写英文缩写英文全称中文全称T2DMtype2diabetesmellitus2型糖尿病DPNdiabeticperipheralneuropathy糖尿病周围神经病变BMIbodymassindex体重指数SBPsystolicbloodpressure收缩压DBPdiastolicbloodpressure舒张压HbAlcglycosylatedhemoglobin糖化血红蛋白FBGfastingbloodglucose空腹血糖FINSFastinginsulin空腹胰岛素MALBurinarymicroalbumin尿微量白蛋白SCrserumcreatinine血肌酐UAuricacid尿酸TCtotalcholesterol总胆固醇TGtriglyceride甘油三酯HDL-Chigh-densitylipoproteincholesterol高密度脂蛋白胆固醇LDL-Clow-densitylipoproteincholesterol低密度脂蛋白胆固醇APOAapolipoproteinA载脂蛋白AAPOBapolipoproteinB载脂蛋白BTT3totaltriiodothyronine血清总三碘甲状腺原氨酸TT4totalthyroxine血清总甲状腺素TSHthyroidhormone促甲状腺激素MCVmotornerveconductionvelocity运动神经传导速度SCVsensorynerveconductionvelocity感觉神经传导速度OGTToralglucosetolerancetest口服糖耐量试验6 研究论文新诊断2型糖尿病患者神经电生理异常特点及相关因素研究前言随着经济的发展及生活方式的改变，糖尿病发病率逐渐上升，糖尿病已经成为一种全球性疾病。据统计我国约有1.14亿的糖尿病患者，成人糖尿病患病率约为11.6%[1]。糖尿病周围神经病变（diabeticperipheralneuropathy,DPN）是糖尿病患者最常见的微血管并发症之一，是非外伤性截肢的主要原因。有报道[2]称新诊断的2型糖尿病（T2DM）患者中，10%已经存在周围神经病变，DM病程超过10年，50%以上的患者会发生不同程度的周围神经损害。DPN的特点是慢性、对称性、由远及近的向心性进展，可引起全身任意神经的损害，如中枢神经、运动神经、感觉神经及自主神经，可引起患者神志的改变，感觉及运动障碍以及胃肠、心血管的功能紊乱。DPN发病隐匿，症状进行性加重，严重影响患者寿命及生活质量，给家庭和社会带来沉重的经济负担[3]。因此早期明确患者有无神经损害至关重要。当前的研究表明，DPN的发病机制并不清楚，目前公认慢性高血糖是神经病变的触发因素，多种因素共同作用所致的血管病变及神经病变为主要发病机制[4,5]。报道显示[6]DPN下肢受累早于上肢、远端重于近端、感觉神经异常早于并重于运动神经异常。然而DPN发病隐匿，大多数患者发现时已不可逆转，而神经电生理检查可检测出早期神经改变，其临床应用大大提升了周围神经病变的检出率。本研究通过分析神经电生理异常的结果探讨新诊断T2DM患者神经电生理异常的特点及其相关的危险因素。材料与方法1材料1.1研究对象选取2016年9月至2017年9月于河北省人民医院内分泌科住院的新诊断T2DM患者159名，根据神经电图结果分为神经电图异常组（A组）和神经电图正常组（B组）：A组48名，其中男性34名，女7 研究论文性14名，年龄29-78岁，平均52.8±13.4岁。B组111人，其中男性82名，女性29名，年龄18-80岁，平均43.5±12.9岁。1.1.1入选标准（1）18-80周岁；（2）符合1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断标准：“三多一少”症状加任意时间血浆葡萄糖≥11.1mmol/L，或空腹血浆葡萄糖水平（FPG）≥7.0mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中2小时血糖值（2hPG）≥11.1mmol/L。需重复一次确认，诊断才能成立。（3）分型标准：根据家族史、起病年龄、是否合并自发酮症酸中毒倾向、胰岛素、C肽释放试验以及抗体测定综合判断为T2DM。1.1.2排除标准（1）其他类型糖尿病；（2）处在哺乳期及怀孕的妇女；（3）患有严重的精神疾病；（4）患者存在中毒性末梢神经炎；（5）患者合并严重的肝功能受损、尿毒症、结缔组织病、重度感染及恶性肿瘤者。1.1.3神经电生理异常诊断标准如果传导速度在腓总神经和内侧足底神经<42m/s，胫神经运动神经<40m/s，感觉神经运动<44m/s假定为神经损伤。波幅未引出记为异常。2方法2.1研究对象的基本信息收集所有患者均完整填写个人相关信息，收集基本信息包括年龄、性别、既往史、家族史、烟酒史。入院当天测量血压、身高、体重。身高的测量以厘米为单位，体重的测量以千克为单位。体重指数(bodymassindex，BMI)=体重(Kg)/身高2(m2)，精确到小数点后两位。血压的测量为患者入院后休息10分钟以电子血压计测量右上臂，血压的测量以mmHg为单位，高血压定义为收缩压≥140mmHg，或舒张压≥90mmHg，或自述有服用降压药史。详细记录所有患者有无手足麻木、8 研究论文疼痛、发凉、灼热等感觉异常情况。2.2实验室数据的采集患者入院后空腹8-12小时采集血标本测定血生化指标：空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白A（APOA）、载脂蛋白B（APOB）、血清肌酐(SCr)、尿酸(UA)、糖化血红蛋白(HbAlc)、空腹胰岛素（FINS）、促甲状腺激素（TSH）、血清总甲状腺素（TT4）、血清总三碘甲状腺原氨酸（TT3）等。留取晨起7:00至次日7:00的24小时尿，并记录尿总量，测定24小时尿微量白蛋白总量。神经电生理检查：所有患者均使用丹麦丹迪公司Keypoint4通道神经电图诱发电位仪进行检测，检查室要求远离电源，光线柔和，安静舒适，检查室的温度最好维持在25～30℃，肢体温度最好在32℃以上，对于皮温＜20℃的患者要预先升温干预。检查时帮助患者寻找舒适的体位，受检肢体充分暴露。分别检测运动神经包括正中神经、尺神经、胫神经和腓总神经运动传导速度（MCV）及波幅；感觉神经包括正中神经、尺神经、腓浅神经和腓肠神经感觉传导速度（SCV）及波幅。并详细记录检测结果。2.3统计学处理数据录入采用MicrosoftExcel972013，所有数据采用SPSS21.0软件进行统计分析。计数资料用频数和频率进行统计描述，两组计数资料的比较采用2检验；定量资料符合正态分布的用均数±标准差（X±SD）进行统计描述，偏态分布的资料用中位数（四分位数）进行统计描述；两组定量资料间的比较，如符合正态分布、方差齐性的指标进行两独立样本t检验，如不符合正态分布或方差齐性的指标采用非参数检验秩和检验。新诊断T2DM患者神经电生理异常的危险因素使用多元线性逐步回归分析，P≤0.05认为差别具有统计学意义。结果1新诊断T2DM患者神经电生理异常发生率详细分析159例入组患者感觉异常症状及神经电生理结果。1599 研究论文例患者中有7例主诉有感觉异常，包括四肢麻木、双足针刺感、烧灼感。有48例神经电生理检查提示异常。其中有6例患者有主观临床症状，同时存在神经电生理改变；有42例患者神经电图提示异常，但患者无主观临床症状；有1例患者有双足感觉异常，但神经电生理检查结果提示阴性。我院新诊断T2DM患者神经电生理异常率为30.2%，其中无主观临床症状的占87.5%（见图3-1）。2新诊断T2DM患者神经电生理异常的分布特点48例神经电生理异常的患者中运动神经损伤约占33.6%，感觉神经异常率25.0%（见图3-2）。新诊断T2DM患者神经电生理异常以运动神经异常多见。48例神经电生理异常的患者共检测384条运动神经，其中运动神经传导速度（motornerveconductionvelocity,MCV）减慢111条，复合肌肉动作电位波幅下降42条，MCV减慢伴波幅下降20条，总异常神经123条，异常率32.0%；正中神经、尺神经、胫神经、腓总神经异常率分别为25.0%、13.5%、55.2%、44.8%，其中胫神经异常率最高；下肢运动神经异常率（50%）显著高于上肢运动神经异常率（19.3%，2＝40.041,P＜0.001，见表3-1）。48例神经电生理异常的患者共检测384条感觉神经，其中感觉神经传导速度（sensorynerveconductionvelocity,SCV）减慢63条，感觉神经动作电位波幅下降83条，SCV伴波幅下降共44条，总异常神经为102条，异常率为26.6%；正中神经、尺神经、腓浅神经、腓肠神经异常率分别为37.5%、32.3%、16.7%、19.8%，其中正中神经异常率最高；上肢感觉神经异常（34.9%）显著高于下肢感觉神经异常率（18.2%，2＝13.67，P＜0.001，见表3-2）。3新诊断T2DM患者A组和B组基本特征的比较（见表3-3）收集两组患者的基本资料。计数资料应用2检验，计量资料根据是否符合正态分布和方差齐性，应用两样本均数的t检验或非参数检验，分析A组和B组的性别、年龄、BMI、SBP、DBP、尿酸、血脂、甲功等指标有无差异。10 研究论文统计结果显示，比较两组患者一般情况发现，A组和B组患者性别构成经卡方检验差异无统计学意义（P=0.416）。年龄（age）[53.00(43.50,62.50)vs43.00(33.00,52.00)岁]在新诊断T2DM患者神经电生理异常组明显高于神经电生理正常的患者（P＜0.01）。两组患者的BMI[27.02(24.36,29.75)vs25.57(23.25,28.53)kg/m2]、收缩压[129.00（118.00,138.00)vs133.00(122.50,146.50)mmHg]、舒张压[83.00(74.50,91.00)vs84.00(78.00,92.50)mmHg]，无明显统计学意义（P=0.079、P=0.151、P=0.976）。比较两组患者糖代谢指标发现，糖化血红蛋白（HbAlc）[11.27±2.09vs10.04±2.30%]在新诊断T2DM患者神经电生理异常组高于神经电生理正常的患者（P=0.02）。两组患者的空腹血糖（FBG）[6.97(5.98,8.53)vs7.53(6.16,10.57)mmol/L]、空腹胰岛素（FINS）[8.56(6.63,11.76)vs8.54(4.53,10.54)uU/mL]，无明显统计学差异（P=0.12、P=0.17）。比较两组患者脂代谢相关指标发现，总胆固醇（TC）[4.97(4.26,5.65)vs4.81(4.09,5.59)mmol/L]、甘油三酯（TG）[1.39(1.11,2.57)vs1.80(1.18,2.78)mmol/L]、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）[1.01(0.86,1.12)vs1.01(0.84,1.20)mmol/L]、低密度脂蛋白胆固醇[3.41±0.76vs3.34±0.87mmol/L]、载脂蛋白A（APOA）[1.04(0.94,1.19)vs1.11(0.97,1.22)g/L]、载脂蛋白B（APOB）[1.02(0.89,1.14)vs0.97(0.81,1.13)g/L]均无统计学差异（P=0.66，P=0.18，P=0.97，P=0.65，P=0.26，P=0.25）。比较两组肾功能及尿微量白蛋白指标，显示血清肌酐（SCr）[74.96(66.16,82.75)vs75.62(67.93,83.36)umol/L]、尿微量白蛋白（MALB）[14.10(7.35,27.10)vs10.50(6.55,19.90)mg/24h]差异无统计学意义（P=0.57，P=0.26）；而尿酸（UA）[304.58±75.81vs335.45±92.78umol/L]在新诊断T2DM患者神经电生理异常组明显高于神经电生理正常的患者（P＜0.029）。比较两组甲功三项，结果示总T3（TT3）[1.44(1.26,1.68)vs1.60(1.39,1.79)nmol/L]有统计学差异（P＜0.01）；总T4（TT4）[92.1311 研究论文(85.48,104.90)vs95.69(80.39,105.95)nmol/L]、促甲状腺激素（TSH）[1.55(1.04,2.32)vs1.67(1.03,2.39)uIU/mL]无统计学差异（P=0.66，P=0.676）。4新诊断T2DM患者神经电生理异常的影响因素分析应用多元线性逐步回归分析，以是否存在神经电生理异常为因变量，观察年龄、HbAlc、UA、TT3等对神经电生理的影响，结果显示年龄、HbAlc、UA是新诊断T2DM患者神经电生理异常的重要影响因素（P＜0.001，P＜0.001，P＜0.05，如表3-4）。5两组患者血脂异常的分析对两组患者血清总胆固醇及甘油三酯进行分析，按中国成人血脂异常防治指南的分型标准，TC＜5.18mmol/L为正常范围、5.18-6.18mmol/L为边缘升高、≥6.19为升高；TG＜1.76mmol/L为正常范围、1.76-2.26mmol/L为边缘升高、≥2.27为升高；以下的分析中血脂水平超过正常范围即考虑为升高，分别统计两组患者在不同血脂范围所占的比率，结果显示A组患者TC异常率为37.5%、B组患者TC异常率为35.1%；A组患者TG异常率为41.7%，B组患者TG异常率为49.6%。新诊断T2DM患者神经电生理异常组的血脂水平并没有明显升高（见表3-5、表3-6）。12 研究论文附图Fig.3-1TheincidenceofneuroelectrophysiologicalabnormalitiesinnewlydiagnosedT2DMpatientsFig.3-2Distributionofneurophysiologicalabnormalitiesinnewlydiagnosedtype2diabetics13 研究论文Fig.3-3Comparisonofageintwogroupsofpatients#P＜0.01,comparedwiththegroupB.Fig.3-4ComparisonofHbA1clevelsintwogroupsofpatients#P＜0.05,comparedwiththegroupB.14 研究论文Fig.3-5Comparisonofuricacidlevelsintwogroupsofpatients#P＜0.05,comparedwiththegroupB.15 研究论文附表Table3-1Analysisofmotorneuronabnormalities[n（%）]神经测定数速度异常波幅异常总异常上肢神经19234（17.7）9（4.6）37（19.3）正中神经9624（25.0）4（4.1）24（25.0）尺神经9610（10.4）5（5.2）13（13.5）下肢神经19277（40.1）33（17.1）96（50.0）胫神经9648（50.0）10（10.4）53（55.2）腓总神经9629（30.2）23（24.0）43（44.8）Note:Motornerveabnormalities:lowerextremitiesweresignificantlyhigherthantheupperlimbs(2＝40.041,P＜0.001).Table3-2Analysisofsensorynerveabnormality[n（%）]神经测定数传导异常波幅异常总异常上肢神经19238（19.8）57（29.7）67（34.9）正中神经9625（26.0）28（29.1）36（37.5）尺神经9613（13.5）29（30.2）31（32.3）下肢神经19225（13.2）26（13.5）35（18.2）腓浅神经9614（14.6）13（13.5）16（16.7）腓肠神经9611（11.5）13（13.5）19（19.8）Note:Sensorynerveabnormalities:Upperlimbsweresignificantlyhigherthanlowerlimbs(2＝13.67,P＜0.001).16 研究论文Table3-3ComparisonofbasicfeaturesbetweengroupAandgroupBinnewlydiagnosedT2DMpatientsABPgender(m/f)48(34/14)111(82/29)0.416Age(year)53.00(23.50,62.50)43.00(33.00,52.00)＜0.01BMI(kg/m2)25.57(23.25,28.53)27.02(24.36,29.75)0.079SBP(mmHg)133.00(122.50,146.50)129.00(118.00,138.00)0.151DBP(mmHg)84.00(78.00,92.50)83.00(74.50,91.00)0.976HbAlc(%)11.27±2.010.04±2.300.02FBG(mmol/L)7.53(6.16,10.57)6.97(5.98,8.53)0.12FINS(uU/mL)8.54(4.53,10.54)8.56(6.63,11.76)0.17MALB(mg/24h)14.10(7.35,27.10)10.50(6.55,19.90)0.26SCr(umol/L)74.96(66.16,82.75)75.62(67.93,83.36)0.57UA(umol/L)335.45±92.78304.58±75.810.029TC(mmol/L)4.97(4.26,5.65)4.81(4.09,5.59)0.657TG(mmol/L)1.39(1.11,2.57)1.80(1.18,2.78)0.179HDL-C(mmol/L)1.01(0.86,1.12)1.01(0.84,1.20)0.969LDL-C(mmol/L)3.41±0.763.34±0.870.651APOA(g/L)1.04(0.94,1.19)1.11(0.97,1.22)0.261APOB(g/L)1.02(0.89,1.14)0.97(0.81,1.13)0.258TT3(nmol/L)1.44(1.26,1.68)1.60(1.39,1.79)＜0.01TT4(nmol/L)92.13(85.48,104.90)95.69(80.39,105.95)0.66TSH(uIU/mL)1.55(1.04,2.32)1.67(1.03,2.39)0.67617 研究论文Table3-4ResultsoffactorsaffectingdiabeticperipheralneuropathybymultiplelinearstepwiseregressionDependentIndependentBOR95%CIP值variablesvariablesDPNAge0.0601.062(1.031-1.094)0.000HbAlc0.3271.387(1.161-1.657)0.000UA0.0061.006(1.002-1.011)0.008Note:P＜0.05.Table3-5StratifiedcomparisonoftotalcholesterollevelsintwogroupsofpatientsTC（%）ABincreased18（37.5）39（35.1）normal30（62.5）72（64.9）Note:increased:≥5.18mmol/L,normal:＜5.18mmol/L；Serumcholesterolhasnosignificanteffectonneurophysiologicalabnormalities（2＝0.775，P＞0.05）.Table3-6StratifiedcomparisonoftriglyceridelevelsintwogroupsTG（%）ABincreased20（41.7）55（49.6）normal28（58.3）56（50.4）Note:increased:≥1.76mmol/L,normal:＜1.76mmol/L；Triglyceridehasnosignificanteffectonneurophysiologicalabnormalities（2＝0.361，P＞0.05）.18 研究论文讨论随着经济的发展及生活方式的改变，糖尿病及其并发症的发病率逐年升高。糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病患者最常见的慢性并发症之一，其发病率可高达60%-90%[4]。DPN与慢性疼痛，睡眠障碍，情绪低落，生产力下降和生活质量受损有关[7,8]，给家庭和社会带来沉重的经济负担。至今，DPN的发病机制尚未完全明确，糖尿病控制与并发症试验（theDiabetesControlandComplicationTrials,DCCT）和英国前瞻性糖尿病研究（theUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy,UKPDS）的研究资料显示糖尿病并发症是由多种因素共同作用的结果，其中高血糖是并发症发生和发展最重要危险因素。神经电生理检查能够发现早期的糖尿病神经病变，提高周围神经病变的检出率，同时随着现代电子技术的不断发展，检测设备的灵敏度和稳定性不断提高，能够进行检测的项目不断增加，再加上神经电图检测的创伤性小,且受检者的不适感较小易被接受，因此被越来越多地应用于周围神经疾病的临床辅助诊断。并在糖尿病周围神经病变的研究中受到广泛关注。在本研究中，我院新诊断T2DM患者神经电生理异常的发生率为30.2%，其中约87.5%患者无主观临床症状。研究表明DPN在糖尿病病程的各个时期均可发生，起病多隐匿，大部分患者临床症状出现迟于病理改变。DPN早期以代谢障碍为主，神经损害大部分可逆；随着病程的进展，神经结构将发生改变，由于没有糖尿病周围神经病变的特效治疗方法，难以遏制病程的进展，神经损害将难以恢复[9]。因此早期预防及检测尤为重要的。研究表明，神经电生理检测可以客观地反映人体的神经传导速度，NCV降低是糖尿病周围神经病变的典型标志，提示患者的周围神经已经有脱髓鞘改变。而SCV是DPN早期诊断的敏感指标，且神经病变的临床体征与NCV联系密切[10]，只有神经损害到一定程度患者才出现临床症状。因此推荐对所有糖尿病患者定期行神经电生理检查，以了解周围神经病变的进展，做到早发现，及时治疗。但是，由于神经电生理检查操作复杂，临床应用中尚未完全普及，在支持应用的同时，许多专家正在努力寻找简单、特异性强的血清标19 研究论文志物以诊断和评估DPN。糖尿病是全身性疾病，糖尿病性神经病变可累及神经系统的任何部分，一般以周围神经病变最常见。大多数报道显示DPN下肢受累早于上肢、远端重于近端、感觉神经异常早于运动神经异常[6]。其症状一般从下肢肢体远端开始，双侧肢体同时受累，逐步向近端发展，呈手套袜子样分布。本研究结果显示新诊断T2DM患者神经电生理异常以运动神经多见。运动神经异常下肢明显高于上肢，与大多数研究结果相符。但感觉神经检测上肢感觉神经的异常率明显高于下肢感觉神经的异常率，与吕高萍、陆慧慧[11]等研究结果相反。目前考虑可能存在以下原因：一是该研究为我院新诊断T2DM患者神经电生理异常的特点，样本量小，存在一定的抽样误差；二是糖尿病患者易合并腕管综合征[12]，所以正中神经及尺神经感觉传导受累明显；三是在神经电生理异常的早期，小神经纤维常常受累，而腓肠神经及腓浅神经较正中神经粗，不易受累；四是传统的电生理学方法只能检测到大的有髓神经纤维的损伤，随着先进设备的应用，稍小的正中、尺神经异常被检测出来。到目前为止，对于DPN的检测来说，没有哪个外周神经最可靠的共识。研究显示在糖尿病患者中，较长的神经纤维及其神经末梢表现出较早的神经传导速度损失。这就是为什么刺痛、感觉和反射丧失首先出现在脚上，然后上升以影响其他区域的原因[6]。多项研究表明糖尿病患者周围神经病变感觉神经异常早于运动神经异常，因此推荐糖尿病患者通过自我筛查早期发现神经病变，预防无痛性神经病变向痛性神经病变的转变。研究发现年龄和病程是糖尿病患者心血管并发症的独立危险因素[15]。本研究结果显示年龄为新诊断T2DM患者神经电生理异常的重要的影响因素。然而另一项研究发现，早发2型糖尿病患者糖尿病肾病及周围神经病变更严重，而且发病年龄与标准化死亡比之间存在负相关[16]。英国的一项研究发现[17]早发T2DM患者起病初慢性并发症的发病率低，但随着病程的延长，各种慢性并发症患病率的增长明显高于晚发糖尿病患者。对此研究者做出如下解释：早发T2DM患者存在诸多的心血管疾病危险因素，但对其强化的干预措施却仍然不足，比如20 研究论文早发患者中高血压及高血脂的治疗率较低，是慢性并发症患病率增长较快的原因之一。因此对于年轻的新诊断T2DM患者更应强调并发症筛查及综合治疗的重要性。然而年龄、性别、种族等是不可改变的风险因素，因此建议糖尿病高危人群应进行糖尿病教育，及早形成健康的生活方式。神经电生理异常与可变风险因素的关联可以为DPN新疗法的发展提供一些启示。此外，确定神经电生理异常危险因素对于早期筛查和预防糖尿病神经病变也是必不可少的[18]。高血糖普遍被认为是DPN的触发机制。本研究显示HbAlc是新诊断T2DM患者神经电生理异常的重要的影响因素。既往研究表明持续高血糖主要通过四种途径引起周围神经损害，包括激活多元醇通路同时促进醛糖还原酶（AldoseReductase，AR）活性[18]、抑制甘油醛-3-磷酸脱氢酶（Glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase,GAPDH）活性造成非酶促蛋白糖基化（Advancedglycationendproducts,AGEs）的生成增加、机体产生氧自由基增多引起氧化应激[6]、使毛细血管基底膜增厚和内皮增生造成神经组织缺血缺氧，启动神经细胞的凋亡，神经电生理显示传导速度和波幅的改变，引起临床的感觉运动异常。近年研究表明血糖变异性（Glycemicvariability，GV）是糖尿病患者周围神经损害最显著的独立危险因素。血糖变异性是描述高血糖症、低血糖症和血糖波动程度的术语。高血糖诱导氧化应激，导致聚ADP-核糖聚合酶的激活[19]，而急剧的血糖波动使氧化应激恶化，Oyibo等人研究表明与无痛性神经病变患者相比，疼痛性神经病变患者有更大的血糖波动和更差的血糖控制。良好的血糖控制是在控制糖化血红蛋白的同时尽量减少血糖波动，血糖变异性作为DPN中的潜在治疗靶点，还需要更多实验和临床研究明确血糖变异性与自主神经系统和周围神经纤维的损伤程度或变化程度的关系[20]，从而达到优化的血糖控制，更好的指导临床治疗。很多临床随机对照试验均表明2型糖尿病患者血脂异常的发生率明显高于非糖尿病患者，而血脂异常参与糖尿病周围神经病变的发生、发展。同时实验证实单纯强化血糖控制、改善微循环、营养神经治疗21 研究论文不足以阻止T2DM患者周围神经病变的发生和发展[21]，而在上述治疗的基础上配合降脂治疗则可起到明显的治疗效果。研究表明降血脂药非诺贝特通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisomeproliferator-activatedreceptor,PPAR）a-腺苷酸激活蛋白激酶（A-adenosyl-activatedproteinkinase,AMPK）-共激活因子（PGC）-1a途径延缓神经病变的发展[22]，降低糖尿病患者截肢的发生率。而本研究结果显示新诊断T2DM患者血脂异常没有明显增加神经电生理异常的发生率，初步考虑与病程有关。但基础实验表明：高脂饮食（High-FatDiet,HFD）喂养的小鼠在没有明显的高血糖症之前，周围神经中已经表现出增强的山梨醇通路活性，以及周围神经和背根神经节神经元中的4-羟基壬烯醛加合物硝基酪氨酸和聚（ADP-核糖）积累和12、15-脂氧合酶过表达，小鼠出现运动和感觉神经传导缺陷，触觉异常性疼痛和热痛觉缺失，在正常饮食喂养后，神经症状得到缓解。进一步证实糖尿病患者血脂控制与血糖控制同等重要。本研究结果显示新诊断T2DM患者神经电生理异常组的血脂异常率并没有明显升高，随着病程的延长血脂异常发挥的作用有待于进一步的跟踪研究。以前的研究提出，尿酸是氧化应激的标志物，高尿酸血症引起的氧化应激可能是胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的原因[23,24]，同时高尿酸参与糖尿病神经病变的发展[25-27]。有研究表明高尿酸血症诱发内皮功能障碍并与血小板粘附与聚合相关[23,28]。一些研究已经明确了尿酸在糖尿病血管并发症中发挥着重要作用，评估了T2DM患者血清尿酸水平和DPN之间的关系[29,30]，但目前尚无明确的证据。2016年meta分析结果显示DPN患者血尿酸水平明显升高，高尿酸血症与周围神经病变的危险性增加有关[31]。本研究结果显示血尿酸水平为新诊断T2DM患者神经电生理异常的重要危险因素。血尿酸水平是一个可以改变的因素，降低尿酸的治疗可能对2型糖尿病患者的神经损害有一定的预防或治疗效果。但是目前仍需要更好的设计研究并调整混杂因素，以更准确地评估高尿酸血症对2型糖尿病患者DPN风险的影响，同时需要研究降尿酸药物对周围神经病变的保护性机制。T2DM和甲状腺疾病都是内分泌科的常见疾病。本研究结果显示22 研究论文甲状腺激素和促甲状腺激素与新诊断T2DM患者神经电生理异常无明显关系。而既往研究显示甲状腺疾病在DM患者中的发病率明显高于正常人群中的发病率。研究指出在T2DM患者中由于分解代谢加速，影响了甲状腺滤泡细胞中钠离子同向转运；糖尿病患者合并严重并发症时由于炎症因子的变化，导致肝脏抑制T4的转运或T4向T3的转化；DM也可以通过下丘脑-垂体-甲状腺轴来影响甲状腺功能。在DM患者中甲状腺功能异常最常见的是亚临床甲状腺功能减退症。合并亚临床甲状腺功能减退后可通过抑制组织代谢所需酶的合成，从而影响葡萄糖的吸收和利用，肝糖原的合成和分解，进而影响代谢。同时减慢胰岛素的降解速度，增强胰岛素敏感性，增加DM患者血糖波动，诱发低血糖发生。目前关于甲状腺疾病是否与周围神经损害的发生发展有关尚存在争议，Furukawa[32]对T2DM合并亚临床甲减的患者进行了甲状腺素替代治疗，研究显示，受试者的甘油三酯及胆固醇水平降低，他认为，亚临床甲减可能会成为糖尿病微血管并发症治疗的新靶向。而Chen等[33]研究结果显示，T2DM合并亚临床甲减患者经激素替代治疗后，其慢性并发症发病风险并无明显改善，甚至发生心脏纤维性颤动，增加患者心血管疾病风险。因此甲状腺激素的替代治疗仍需要大量的前瞻性研究证实。糖尿病性视网膜病变（Diabeticretinopathy,DR）是视力损害和可预防性失明的主要原因[34]。DR和DPN都为常见的糖尿病微血管并发症，两者起病隐匿，一旦出现病情难以扼制。多项研究表明[35-37]，DPN的存在增加了DR的风险，其发病机制主要与代谢途径和生长因子有关。越来越多的研究表明视网膜神经变性是DR发病的早期事件，参与了微血管异常的发生，最终导致糖尿病视网膜病变[4]。许多研究显示糖尿病可以损害神经血管单位的所有成分。受损的谷氨酸能和多巴胺能神经传递递质信号，其改变树突状细胞，减少的突触蛋白表达[38]。谷氨酸和谷氨酰胺互变受损，钾通道调节障碍都反映了糖尿病中神经胶质细胞的变化。长期受到高血糖刺激时可能导致视网膜损伤[39]。所以视觉功能的专业评估及预防和阻止DPN的进展对DR至关重要。综上所述，DPN的早期诊断有利于病情控制及进一步治疗，神经23 研究论文电生理检查作为DPN的判断标准，可以发现早期的DPN，因此建议所有糖尿病患者定期行神经电生理检查。而age,HbAlc,UA等因素是新诊断T2DM患者神经电生理异常的重要危险因素，故在糖尿病患者周围神经损害的预防和治疗中需做到早诊断、早治疗、综合治疗。本研究的缺陷是样本量小，对吸烟、饮酒、血糖波动情况，以及是否同时合并视网膜病变、下肢血管病变未做综合分析。24 研究论文结论1新诊断T2DM患者神经电生理异常率约为30.2%。2新诊断T2DM患者神经电生理异常以运动神经异常多见，运动神经损害以下肢为主，其中胫神经异常率最高。感觉神经损害以上肢神经损害为主，其中正中神经异常率最高。3年龄、糖化血红蛋白、尿酸水平是新诊断T2DM患者神经电生理异常的危险因素。25 研究论文参考文献[1]XuY,WangL,HeJ,etal.PrevalenceandcontrolofdiabetesinChineseadults[J].JAMA,2013,310(9):948-959.[2]常湛,冯红,孟令华,等.不同评分法在糖尿病周围神经病变诊断中的应用价值[J].成都医学院学报,2016,11(1):65-68.[3]Ebata-KogureN,NozawaK,MurakamiA,etal.Clinicalandeconomicburdensexperiencedbypatientswithpainfuldiabeticperipheralneuropathy:AnobservationalstudyusingaJapaneseclaimsdatabase[J].PLoSOne,2017,12(10):e187250.[4]SimoR,HernandezC.Neurodegenerationinthediabeticeye:newinsightsandtherapeuticperspectives[J].TrendsEndocrinolMetab,2014,25(1):23-33.[5]WonJC,ParkTS.RecentAdvancesinDiagnosticStrategiesforDiabeticPeripheralNeuropathy[J].EndocrinolMetab(Seoul),2016,31(2):230-238.[6]ForbesJM,CooperME.Mechanismsofdiabeticcomplications[J].PhysiolRev,2013,93(1):137-188.[7]SmithSC,LampingDL,MaclaineGD.Measuringhealth-relatedqualityoflifeindiabeticperipheralneuropathy:asystematicreview[J].DiabetesResClinPract,2012,96(3):261-270.[8]WangA,XuZ,MuY,etal.ClinicalcharacteristicsandmedicalcostsinpatientswithdiabeticamputationandnondiabeticpatientswithnonacuteamputationincentralurbanhospitalsinChina[J].IntJLowExtremWounds,2014,13(1):17-21.[9]梁思虹,陈小燕.糖尿病周围神经病变血清标志物的研究进展[J].医学综述,2017,23(4):733-737.[10]黄利红.糖尿病周围神经病变早期筛查方法的临床应用价值[J].中国继续医学教育,2016,8(13):136-137.[11]吕高萍,陆慧慧.神经电生理检测在糖尿病周围神经病变患者的早期诊断意义[J].中国老年学杂志,2011,31(15):2962-2963.26 研究论文[12]张淑敏,陈淑慧,窦萍.糖尿病周围神经病变的临床神经电生理研究进展[J].山西医药杂志（下半月版）,2012,41(18):908-910.[13]Cheliout-HerautF,ZrekN,KhemlicheH,etal.Explorationofsmallfibersfortestingdiabeticneuropathies[J].JointBoneSpine,2005,72(5):412-415.[14]vanderHeydenJ,vanderMeerP,BirnieE,etal.Decreasedexcitabilityofthedistalmotornerveofyoungpatientswithtype1diabetesmellitus[J].PediatrDiabetes,2013,14(7):519-525.[15]YangW,CaiX,HanX,etal.ClinicalCharacteristicsofYoungType2DiabetesPatientswithAtherosclerosis[J].PLoSOne,2016,11(7):e159055.[16]Al-SaeedAH,ConstantinoMI,MolyneauxL,etal.AnInverseRelationshipBetweenAgeofType2DiabetesOnsetandComplicationRiskandMortality:TheImpactofYouth-OnsetType2Diabetes[J].DiabetesCare,2016,39(5):823-829.[17]SongSH,HardistyCA.Earlyonsettype2diabetesmellitus:aharbingerforcomplicationsinlateryears--clinicalobservationfromasecondarycarecohort[J].QJM,2009,102(11):799-806.[18]YuS,ChenY,HouX,etal.SerumUricAcidLevelsandDiabeticPeripheralNeuropathyinType2Diabetes:aSystematicReviewandMeta-analysis[J].MolNeurobiol,2016,53(2):1045-1051.[19]KimMJ,JungHS,Hwang-BoY,etal.Evaluationof1,5-anhydroglucitolasamarkerforglycemicvariabilityinpatientswithtype2diabetesmellitus[J].ActaDiabetol,2013,50(4):505-510.[20]JinHY,LeeKA,ParkTS.Theimpactofglycemicvariabilityondiabeticperipheralneuropathy[J].Endocrine,2016,53(3):643-648.[21]CallaghanBC,LittleAA,FeldmanEL,etal.Enhancedglucosecontrolforpreventingandtreatingdiabeticneuropathy[J].CochraneDatabaseSystRev,2012(6):D7543.[22]ChoYR,LimJH,KimMY,etal.Therapeuticeffectsof27 研究论文fenofibrateondiabeticperipheralneuropathybyimprovingendothelialandneuralsurvivalindb/dbmice[J].PLoSOne,2014,9(1):e83204.[23]LiC,HsiehMC,ChangSJ.Metabolicsyndrome,diabetes,andhyperuricemia[J].CurrOpinRheumatol,2013,25(2):210-216.[24]JohnsonRJ,NakagawaT,Sanchez-LozadaLG,etal.Sugar,uricacid,andtheetiologyofdiabetesandobesity[J].Diabetes,2013,62(10):3307-3315.[25]PremkumarLS,PabbidiRM.Diabeticperipheralneuropathy:roleofreactiveoxygenandnitrogenspecies[J].CellBiochemBiophys,2013,67(2):373-383.[26]FabbriniE,SerafiniM,ColicBI,etal.Effectofplasmauricacidonantioxidantcapacity,oxidativestress,andinsulinsensitivityinobesesubjects[J].Diabetes,2014,63(3):976-981.[27]StampLK,TurnerR,KhalilovaIS,etal.Myeloperoxidaseandoxidationofuricacidingout:implicationsfortheclinicalconsequencesofhyperuricaemia[J].Rheumatology(Oxford),2014,53(11):1958-1965.[28]KimSY,GuevaraJP,KimKM,etal.Hyperuricemiaandcoronaryheartdisease:asystematicreviewandmeta-analysis[J].ArthritisCareRes(Hoboken),2010,62(2):170-180.[29]ChuengsamarnS,RattanamongkolgulS,JirawatnotaiS.AssociationbetweenserumuricacidlevelandmicroalbuminuriatochronicvascularcomplicationsinThaipatientswithtype2diabetes[J].JDiabetesComplications,2014,28(2):124-129.[30]ChuengsamarnS,RattanamongkolgulS,JirawatnotaiS.AssociationbetweenserumuricacidlevelandmicroalbuminuriatochronicvascularcomplicationsinThaipatientswithtype2diabetes[J].JDiabetesComplications,2014,28(2):124-129.[31]YuS,ChenY,HouX,etal.SerumUricAcidLevelsandDiabeticPeripheralNeuropathyinType2Diabetes:aSystematicReviewandMeta-analysis[J].MolNeurobiol,2016,53(2):1045-1051.28 研究论文[32]FurukawaS,YamamotoS,TodoY,etal.Associationbetweensubclinicalhypothyroidismanddiabeticnephropathyinpatientswithtype2diabetesmellitus[J].EndocrJ,2014,61(10):1011-1018.[33]高莹,郭晓蕙.老年人甲状腺功能异常与心血管疾病[J].中华老年多器官疾病杂志,2013,12(4):263-269.[34]YauJW,RogersSL,KawasakiR,etal.Globalprevalenceandmajorriskfactorsofdiabeticretinopathy[J].DiabetesCare,2012,35(3):556-564.[35]KatulandaP,RanasingheP,JayawardenaR.Prevalenceofretinopathyamongadultswithself-reporteddiabetesmellitus:theSriLankadiabetesandCardiovascularStudy[J].BMCOphthalmol,2014,14:100.[36]ReddySC,KihnYM,NurjahanMI,etal.Retinopathyintype2diabeticpatientswithmicroalbuminuria[J].NepalJOphthalmol,2013,5(1):69-74.[37]魏文文,杨秀芬,顾虹,等.北京德胜社区2型糖尿病人群中糖尿病视网膜病变与糖尿病周围神经病变的相关性研究[J].中华眼科杂志,2017,53(7):509-513.[38]AungMH,ParkHN,HanMK,etal.Dopaminedeficiencycontributestoearlyvisualdysfunctioninarodentmodeloftype1diabetes[J].JNeurosci,2014,34(3):726-736.[39]KarlstetterM,ScholzR,RutarM,etal.Retinalmicroglia:justbystanderortargetfortherapy?[J].ProgRetinEyeRes,2015,45:30-57.29 综述综述糖尿病周围神经病变发病机制的研究进展糖尿病已经成为一种全球性疾病，随经济的发展及生活方式的改变，糖尿病的患病率仍有增加的趋势，预计亚洲，中东和非洲在不久的将来会出现最大的患病率增长，到2030年这些地区的糖尿病患病人数可能会增加50%[1]，发病年龄逐渐趋于年轻化[2]。而糖尿病周围神经病变（diabeticperipheralneuropathy,DPN）是糖尿病主要的微血管并发症之一，临床表现包括麻木、灼烧和刺痛以及顽固性疼痛，是导致足部溃疡、感染及截肢的主要危险因素[3]，其严重影响患者寿命及生活质量，给家庭和社会带来沉重的经济负担[4]。至今，DPN的发病机制尚未完全明确，公认慢性高血糖是神经病变的触发因素，多种因素共同作用的所致的血管病变及神经病变为主要发病机制[5,6]。本文着重对2型糖尿病患者周围神经病变的机制进行探讨。1血糖异常参与DPN的机制1.1高血糖与DPN高血糖普遍被认为是DPN的触发机制。既往研究表明持续高血糖主要通过四种途径引起周围神经病变，包括激活多元醇通路同时促进醛糖还原酶（AldoseReductase，AR）活性[7]、抑制甘油醛-3-磷酸脱氢酶（Glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase,GAPDH）活性造成非酶促蛋白糖基化（Advancedglycationendproducts,AGEs）的生成增加、机体产生氧自由基增多引起氧化应激[8]、使毛细血管基底膜增厚和内皮增生造成神经组织缺血缺氧，启动神经细胞的凋亡，导致神经传导速度和波幅的改变，引起神经系统症状。高血糖可以引起神经损害，近年来研究表明低血糖及急剧的血糖波动同样为神经损害的危险因素。1.2血糖变异性（GV）与DPN有研究数据表明，良好的血糖控制可以使1型糖尿病患者DPN的患病率减少，而对2型糖尿病患者则有限[9]。血糖异常是用于描述高血糖症、低血糖症和葡萄糖波动程度的术语，也称为血糖变异性（Glycemicvariability，GV）。近年研究表明GV是DPN最显著的独30 综述立危险因素。高血糖诱导氧化应激，导致聚ADP-核糖聚合酶的激活[10,11]，而急剧的血糖波动使氧化应激恶化，Oyibo等人研究表明与无痛性神经病变患者相比，疼痛性神经病变患者有更大的血糖波动和更差的血糖控制。在1型糖尿病或晚期2型糖尿病患者中发现，由于葡萄糖水平依赖于外源降糖方法，并且环境因素引起血糖升高或降低显著，由此产生的震荡葡萄糖水平可导致从线粒体水平上产生的自由基到蛋白激酶C，还原型辅酶Ⅱ（Nicotinamideadeninedinucleotidephosphate,NADPH）以及多种炎症标志物的途径的激活，从而引起神经病变[10]。血糖控制是目前预防和治疗DPN最重要的方法，然而强化血糖控制相比传统的血糖控制对DPN治疗的利弊尚不能完全断定[12]。GV作为DPN中的潜在治疗靶点，还需要更多实验和临床研究明确GV的差异与自主神经系统和周围神经纤维的损伤程度或变化程度的关系[13]。2血脂异常参与DPN的机制2.1血脂紊乱参与DPN的发生发展高脂饮食（High-FatDiet,HFD）喂养的小鼠在没有明显的高血糖症之前，周围神经中已经表现出增强的山梨醇通路活性，以及周围神经和背根神经节神经元中的4-羟基壬烯醛加合物硝基酪氨酸和聚（ADP-核糖）积累和12、15-脂氧合酶过表达，小鼠出现运动和感觉神经传导缺陷，触觉异常性疼痛和热痛觉缺失，在正常饮食喂养后，神经症状得到缓解。与肥胖症的人类受试者类似，HFD喂养的小鼠发展周围神经病变是功能性，但不是结构性异常[14]。同时实验已经证明仅仅增强葡萄糖控制不足以阻止2型糖尿病患者DPN的发生和发展[9]。研究表明降血脂药非诺贝特通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisomeproliferator-activatedreceptor,PPAR）a-腺苷酸激活蛋白激酶（A-adenosyl-activatedproteinkinase,AMPK）-共激活因子（PGC）-1a途径延缓DPN的发展[15]，降低糖尿病患者截肢的发生率。故血脂紊乱参与神经病变的发生、发展。2.2载脂蛋白CIII（apoC-III）与DPN载脂蛋白CIII（ApolipoproteiC-III,apoC-III）主要在肝脏产生，其31 综述启动子具有负性胰岛素反应元件，这可以解释肝细胞胰岛素分泌功能受损与apoC-Ⅲ水平升高之间的联系[16]。研究表明apoC-III与DPN存在相关性[17]。动物实验证实apoC-Ⅲ的表达可导致血浆甘油三酯升高[18]，同时增加动脉粥样硬化。然而调整HDL，LDL和甘油三酯并没有减弱apoC-III与DPN的相关性，表明其与脂质无关。这一发现并不奇怪，因为apoC-III对T2DM小鼠模型中的β细胞功能和存活具有局部作用，而与其脂质代谢无关。一项比较不同载脂蛋白在神经系统疾病中的小型研究发现，与年龄和性别匹配的对照相比，DPN患者中apoC-III的表达水平要高，但在其他神经退行性疾病（包括运动神经元疾病，脊髓小脑疾病，帕金森病）中无相应表现[19]。这可能表明，较高的apoC-III不是神经变性本身的副产物，但可能反映出其与DPN的独特病理进展相关的可能性。ApoC-III如何导致DPN的机制尚不确定，体外研究表明apoC-III增强体外人单核细胞与内皮细胞的粘附[20]，导致胰岛素刺激的eNOS活性和NO产生的抑制，引起内皮功能障碍，导致神经细胞损伤。2.3氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）与DPN氧化型低密度脂蛋白（oxidizedlow-densitylipoprotein,ox-LDL）是低密度脂蛋白的氧化后的产物，以复合物的形式存在，氧化后的低密度脂蛋白含脂肪酸氧化产物、脂质氧化产物、蛋白氧化产物等,使LDL的生物学特性发生改变，通过结合凝集素样受体（lectin-likereceptor，LOX-1）发挥直接毒性作用及致病作用。研究显示任何糖尿病微血管并发症与HDL，甘油三酯和非HDL异常之间存在正相关[21]，也有学者说在糖尿病患者中，血浆中脂蛋白位于一个氧化环境，血浆ox-LDL水平明显升高，ox-LDL水平可间接反映糖尿病患者外周神经病变程度[22]。外周感觉神经元可以表达ox-LDL的受体,通过启动炎症信号途径,导致NADPH氧化酶激活,并耗竭NADPH产生超氧自由基，引起周围神经损害。然而近年在AlmaRosales-Hernandez等人的临床对照研究中显示与非糖尿病对照状态相比，DM患者的血浆ox-LDL水平没有显着增加，也无法确定血浆ox-LDL水平和DPN的存在或DPN的严重程度之间的任何关系[23]。目前考虑ox-LDL水平与DPN之间的关系尚需进一32 综述步研究。3同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）与DPN2015年荟萃分析结果显示DPN患者血浆总同型半胱氨酸（Hcy）水平明显升高，提示血浆Hcy水平可被视为DPN发生和分级的危险因素。众所周知，Hcy是一种含巯基的非蛋白质，可作为甲硫氨酸代谢的中间体，在临床实践中，Hcy已经被认为是认知功能障碍，痴呆，神经变性和帕金森病和阿尔茨海默病等神经血管改变的预测因子。最近的研究显示，血浆Hcy水平升高，通过直接或间接的氧化应激途径，影响血管内皮细胞的机制，造成血液循环障碍，神经营养及血管活性物质的失衡[24,25]，同时高Hcy影响维生素的吸收和利用[26]、诱导血管平滑肌的增生，影响血管的收缩功能，进而导致神经损害。糖尿病周围神经病变（DPN）的发展始终伴随着与同型半胱氨酸（Hcy）巯基反应性有关的血管内皮细胞的变化。血清升高Hcy水平表明患者发生DPN的风险，提示Hcy水平可以用作DPN新治疗方法的标记。但是血清Hcy易受多种其他因素的影响，如饮食，药物使用，生活方式和某些遗传因素，因此临床中需鉴别Hcy升高的具体原因。4维生素D与DPN维生素D以其在促进钙和磷吸收方面的作用而闻名。维生素D缺乏症（VitaminDdeficiency，VDD）是一种非常普遍的疾病，据报道，在美国有25％至57％的成年人维生素D均低于正常水平。研究指出维生素D缺乏增加了中国2型糖尿病患者周围神经病变的风险[27],维生素缺乏也可能加重DPN的疼痛症状。维生素D可影响血循环中促炎因子IL-17和IL-13的水平，白细胞介素（Interleukin,IL）影响神经元和神经胶质细胞，并参与糖尿病性神经病变的病理学过程[28]。神经生长因子（Nervegrowthfactor，NGF）首先被认为是伤害性初级神经元发育所必需的，后来发现其在成人炎症痛觉过敏中起作用[29]。此外，神经元损伤后，NGF具有促进雪旺氏细胞髓鞘形成，刺激轴突发芽和引导轴突生长的能力[30]。已经证实1,25（OH）[31]2D3在实验模型中穿过血脑屏障，并且可以相对特异性地作用于增加神经胶质细胞和成纤维细胞中的NGF，对神经损伤的修复起重要作用，近年来NGF已被批准上市，并33 综述用与DPN的治疗，临床试验结果显示补充外源NGF后，DPN患者的临床症状明显改善。局部应用NGF治疗糖尿病足溃疡被证实能促进愈合。然而临床试验维生素D补充未显示显著的作用。目前没有可能改变DPN自然史明确方法，因此，症状控制仍然是DPN管理的主流。5表观遗传学和DPN表观遗传修饰调节染色体代谢的关键功能。已经证实瞬时性高血糖促进基因激活的表观遗传变化和信号事件在血管并发症的发展和进展中至关重要。尽管对于高血糖记忆导致糖尿病血管并发症发生的具体分子机制尚不清楚，但新的证据表明，关键的基因激活表观遗传学改变可能赋予未来的细胞记忆[32]。根据DCCT/EDIC和UKPDS试验的结果，似乎在1型和2型糖尿病中存在“代谢记忆”的证据。英国前瞻性糖尿病研究（theUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy，UKPDS）的研究人员将代谢记忆现象称为“遗传效应”[33]。基因检测主要深入的研究生物基因方面，发现了532个差异表达基因之间的进展或非进展性糖尿病神经病变患者样本，该研究结果确定了独特的基因标记，为进展性糖尿病神经病变患者提供了新的研究机制[34]，目前国内外报道相对较少，在临床开展仍需要进一步研究。6微循环与DPN研究表明长期高血糖使滋养神经的血管结构蛋白和胶原蛋白发生非酶糖基化，使小动脉和毛细血管的内皮细胞增生，内膜、基底膜增厚，血管病变影响微循环，使神经组织发生缺氧及代谢性损伤。越来越多的研究表明视网膜神经变性是糖尿病视网膜病变发病的早期事件，参与了微血管异常的发生，最终导致糖尿病视网膜病变，引起眼底出血及视力损害。然而，近年来将神经病变作为“微血管”并发症引起了一些争议，因为一些研究者认为神经血管的变化是与神经病变相关的潜在神经元和神经胶质紊乱的次要作用，糖尿病性神经病中的疾病进展在临床上表现为血管异常。事实上，最近有一些证据表明，糖尿病性神经病选择性地针对运动神经元上的感觉和自主神经元，几乎没有血管参与。已经注意到表皮和角膜神经支配神经的损失[35,36]。事实上，使用诸如角膜共焦显微镜技术，可以在糖尿病患者中非侵入性34 综述地评估和量化角膜内的神经变性和神经元纤维损失，这表明角膜共焦显微镜是评估糖尿病后果的神经损伤的有用的临床工具。7炎症标志物与DPN葡萄糖和脂代谢异常导致复杂的生物化学途径的活化，其中包括低度炎症[37]。低度炎症是先天性免疫系统反应的激活。临床上，低度炎症被定义为促炎和抗炎细胞因子浓度和激活免疫系统的其他生物标志物的显着增加[38]。最近有证据表明，长期低度炎症反应在DPN发病机制中发挥着重要作用。DPN伴疼痛患者与无疼痛患者相比炎症标志物增加的更多。其他小型横断面研究显示，一些DPN患者中IL-6和IL-10升高并且与大神经纤维的异常相关。IL-10被认为是一种抗炎细胞因子。在本研究中增加的IL-10被认为是代偿机制。DPN的进展与IL-6，IL-1，TNF（肿瘤坏死因子）-α和转化生长因子-β水平的升高有关。在DPN中，驱动内源性抗氧化剂和解毒酶的产生的Nrf2（核因子-2红细胞相关因子2）的表达降低，并且参与炎症反应的NF-kB（B细胞的核因子-κ轻链增强子）细胞因子产生增加。它可导致慢性炎症并增加亚硝化氧化应激，引起神经损伤，神经的血液供应受损，疼痛超敏反应和神经细胞凋亡[39]。2017年，在老年人群的前瞻性研究中，Herder等报道，全身性炎症能预测DPN的发病和进展[40]。但这些系统性细胞因子水平升高并不是DPN特异性的，而是在心血管疾病，肥胖症和糖尿病肾病等糖尿病并发症中观察到的。这种炎症状态与糖尿病发生发展的关系DPN涉及非常复杂的网络过程。更准确和更清楚地了解炎症分子在DPN过程中的作用有助于发现早期和正确的诊断型生物标志物。总之，糖尿病神经并发症是糖尿病患者最常见的并发症之一，严重影响着糖尿病患者的预后，其发病可累及从中枢到外周的任何部位，针对糖尿病神经病变的机制迄今尚未突破，目前临床常用的治疗方法通过改善代谢紊乱、疼痛治疗、改善微循环、抗氧化药物治疗、营养神经细胞等治疗措施，仍不能阻止DPN的发生及进展。因此仍需进一步试验了解DPN的靶向危险因素及具体机制，对DPN早发现、早诊断、早治疗，改善患者预后。35 综述参考文献[1]ShawJE,SicreeRA,ZimmetPZ.Globalestimatesoftheprevalenceofdiabetesfor2010and2030[J].DiabetesResClinPract,2010,87(1):4-14.[2]HannonTS,ArslanianSA.Thechangingfaceofdiabetesinyouth:lessonslearnedfromstudiesoftype2diabetes[J].AnnNYAcadSci,2015,1353:113-137.[3]Introduction:StandardsofMedicalCareinDiabetes-2018[J].DiabetesCare,2018,41(Suppl1):S1-S2.[4]Ebata-KogureN,NozawaK,MurakamiA,etal.Clinicalandeconomicburdensexperiencedbypatientswithpainfuldiabeticperipheralneuropathy:AnobservationalstudyusingaJapaneseclaimsdatabase[J].PLoSOne,2017,12(10):e187250.[5]SimoR,HernandezC.Neurodegenerationisanearlyeventindiabeticretinopathy:therapeuticimplications[J].BrJOphthalmol,2012,96(10):1285-1290.[6]WonJC,ParkTS.RecentAdvancesinDiagnosticStrategiesforDiabeticPeripheralNeuropathy[J].EndocrinolMetab(Seoul),2016,31(2):230-238.[7]NiimiN,YakoH,TakakuS,etal.AspontaneouslyimmortalizedSchwanncelllinefromaldosereductase-deficientmiceasausefultoolforstudyingpolyolpathwayandaldehydemetabolism[J].JNeurochem,2017.[8]ShakeelM.Recentadvancesinunderstandingtheroleofoxidativestressindiabeticneuropathy[J].DiabetesMetabSyndr,2015,9(4):373-378.[9]CallaghanBC,LittleAA,FeldmanEL,etal.Enhancedglucosecontrolforpreventingandtreatingdiabeticneuropathy[J].CochraneDatabaseSystRev,2012(6):D7543.[10]QuagliaroL,PiconiL,AssaloniR,etal.Intermittenthighglucoseenhancesapoptosisrelatedtooxidativestressinhumanumbilicalvein36 综述endothelialcells:theroleofproteinkinaseCandNAD(P)H-oxidaseactivation[J].Diabetes,2003,52(11):2795-2804.[11]KimMJ,JungHS,Hwang-BoY,etal.Evaluationof1,5-anhydroglucitolasamarkerforglycemicvariabilityinpatientswithtype2diabetesmellitus[J].ActaDiabetol,2013,50(4):505-510.[12]FernandoME,SeneviratneRM,TanYM,etal.Intensiveversusconventionalglycaemiccontrolfortreatingdiabeticfootulcers[J].CochraneDatabaseSystRev,2016(1):D10764.[13]JinHY,LeeKA,ParkTS.Theimpactofglycemicvariabilityondiabeticperipheralneuropathy[J].Endocrine,2016,53(3):643-648.[14]ObrosovaIG,IlnytskaO,LyzogubovVV,etal.High-fatdietinducedneuropathyofpre-diabetesandobesity:effectsof"healthy"dietandaldosereductaseinhibition[J].Diabetes,2007,56(10):2598-2608.[15]ChoYR,LimJH,KimMY,etal.Therapeuticeffectsoffenofibrateondiabeticperipheralneuropathybyimprovingendothelialandneuralsurvivalindb/dbmice[J].PLoSOne,2014,9(1):e83204.[16]ChenM,BreslowJL,LiW,etal.TranscriptionalregulationoftheapoC-IIIgenebyinsulinindiabeticmice:correlationwithchangesinplasmatriglyceridelevels[J].JLipidRes,1994,35(11):1918-1924.[17]PekS,SumCF,YeohLY,etal.Associationofapolipoprotein-CIII(apoC-III),endothelium-dependentvasodilationandperipheralneuropathyinamulti-ethnicpopulationwithtype2diabetes[J].Metabolism,2017,72:75-82.[18]IkedaT,SugiuchiH,SenbaU,etal.Preliminaryfindingsonthevariationofserumapolipoproteinlevelsinneuraldegenerativedisorders[J].JClinLabAnal,1993,7(1):1-4.[19]IkedaT,SugiuchiH,SenbaU,etal.Preliminaryfindingsonthevariationofserumapolipoproteinlevelsinneuraldegenerativedisorders[J].JClinLabAnal,1993,7(1):1-4.[20]ZhengC,AzcutiaV,AikawaE,etal.Statinssuppress37 综述apolipoproteinCIII-inducedvascularendothelialcellactivationandmonocyteadhesion[J].EurHeartJ,2013,34(8):615-624.[21]TothPP,SimkoRJ,PalliSR,etal.Theimpactofserumlipidsonriskformicroangiopathyinpatientswithtype2diabetesmellitus[J].CardiovascDiabetol,2012,11:109.[22]杨秀颖,张莉,陈熙,等.2型糖尿病周围神经病变机制研究进展[J].中国药理学通报,2016,32(5):598-602.[23]Rosales-HernandezA,CheungA,PodgornyP,etal.Absenceofclinicalrelationshipbetweenoxidizedlowdensitylipoproteinsanddiabeticperipheralneuropathy:acasecontrolstudy[J].LipidsHealthDis,2014,13:32.[24]ZhengLQ,ZhangHL,GuanZH,etal.Elevatedserumhomocysteinelevelinthedevelopmentofdiabeticperipheralneuropathy[J].GenetMolRes,2015,14(4):15365-15375.[25]ChengZ,JiangX,PansuriaM,etal.Hyperhomocysteinemiaandhyperglycemiainduceandpotentiateendothelialdysfunctionviamu-calpainactivation[J].Diabetes,2015,64(3):947-959.[26]Rosales-HernandezA,CheungA,PodgornyP,etal.Absenceofclinicalrelationshipbetweenoxidizedlowdensitylipoproteinsanddiabeticperipheralneuropathy:acasecontrolstudy[J].LipidsHealthDis,2014,13:32.[27]HeR,HuY,ZengH,etal.VitaminDdeficiencyincreasestheriskofperipheralneuropathyinChinesepatientswithtype2diabetes[J].DiabetesMetabResRev,2017,33(2).[28]HolickMF.VitaminDdeficiency[J].NEnglJMed,2007,357(3):266-281.[29]AloeL,RoccoML,BianchiP,etal.Nervegrowthfactor:fromtheearlydiscoveriestothepotentialclinicaluse[J].JTranslMed,2012,10:239.[30]FexSA,DahlinLB.RepairofthePeripheralNerve-RemyelinationthatWorks[J].BrainSci,2013,3(3):1182-1197.38 综述[31]ItoS,OhtsukiS,NezuY,etal.1alpha,25-DihydroxyvitaminD3enhancescerebralclearanceofhumanamyloid-betapeptide(1-40)frommousebrainacrosstheblood-brainbarrier[J].FluidsBarriersCNS,2011,8:20.[32]TheDiabetesControlandComplicationsTrial(DCCT).Designandmethodologicconsiderationsforthefeasibilityphase.TheDCCTResearchGroup[J].Diabetes,1986,35(5):530-545.[33]HolmanRR,PaulSK,BethelMA,etal.10-yearfollow-upofintensiveglucosecontrolintype2diabetes[J].NEnglJMed,2008,359(15):1577-1589.[34]HurJ,SullivanKA,PandeM,etal.Theidentificationofgeneexpressionprofilesassociatedwithprogressionofhumandiabeticneuropathy[J].Brain,2011,134(Pt11):3222-3235.[35]MalikRA,KallinikosP,AbbottCA,etal.Cornealconfocalmicroscopy:anon-invasivesurrogateofnervefibredamageandrepairindiabeticpatients[J].Diabetologia,2003,46(5):683-688.[36]MauerSM,SteffesMW,AzarS,etal.Effectsofsorbinilonglomerularstructureandfunctioninlong-term-diabeticrats[J].Diabetes,1989,38(7):839-846.[37]Pop-BusuiR,AngL,HolmesC,etal.InflammationasaTherapeuticTargetforDiabeticNeuropathies[J].CurrDiabRep,2016,16(3):29.[38]JinHY,ParkTS.Roleofinflammatorybiomarkersindiabeticperipheralneuropathy[J].JDiabetesInvestig,2017.[39]GaneshYV,NegiG,SharmaSS,etal.PotentialtherapeuticeffectsofthesimultaneoustargetingoftheNrf2andNF-kappaBpathwaysindiabeticneuropathy[J].RedoxBiol,2013,1:394-397.[40]HerderC,KannenbergJM,HuthC,etal.ProinflammatoryCytokinesPredicttheIncidenceandProgressionofDistalSensorimotor39 综述Polyneuropathy:KORAF4/FF4Study[J].DiabetesCare,2017,40(4):569-576.40 致谢致谢该论文是在我的导师、尊敬的马博清教授悉心指导和严格要求下完成的。在此，首先感谢我的导师马博清教授，您在临床教学中时刻提醒我们不要总问为什么、怎么办，而要独立思维，积极寻找答案。感谢三年来在实验和临床工作方面对我的精心培养和严格要求。您渊博的知识、丰富的临床经验、严谨的工作作风、对科学精益求精的态度使我终身受益，为我指明了努力的方向。值此论文完成之际，谨向我尊敬的导师马博清教授致以最诚挚的敬意和谢意。衷心感谢内分泌科学术带头人、尊敬的宋光耀教授，感谢您提出每周文献解读和指南讲解的学术讲座，为我们创造了良好的学术氛围及优越的学习环境，您不厌其烦的教导，精益求精的态度鞭策我们在学习和生活中要不断进步。衷心感谢内分泌科马博清主任、陈树春主任、叶蔚主任、魏立民主任、霍丽梅主任、何学峰主任、张志梅老师、齐翠娟老师、刘晶老师、高哲老师、于贤老师、朱亚军老师、陈金虎老师和其他医人员在临床工作中分享自己宝贵的临床经验，在日常生活上也给予了极大的帮助。感谢实验室老师、神经电图室老师的指导。感谢三年来朝夕相处的同门、师姐、师妹及师弟们，内分泌科永远是一个大家庭。生活上我们和睦相处,工作中我们团结协作，困难时我们彼此激励、互相帮助，喜悦时我们彼此分享。希望在未来的日子里我们依旧彼此信任、共同进步。感谢父母，是他们辛勤劳作，无私奉献，时刻给我鼓励和支持，我才能顺利完成学业，感谢他们对我的抚养和培育。最后，衷心感谢答辩委员会的各位专家、教授以及与会的各位老师！41 学位论文导师组成员：马博清教授、宋光耀教授、马慧娟教授、魏立民教授带教组成员：徐鑫、胡明、李杰、商海峰、申丽旻、倪艳辉、苏力、白云、马海英、霍丽梅、郑桂敏42 个人简历个人简历一、一般情况姓名付兴娇性别女民族汉出生日期1989年04月26日籍贯河北省保定市二、个人经历2010年9月-2015年6月河北北方学院，临床医学专业，获得医学学士学位2013年9月-2015年6月中国人民解放军第二五一医院实习2015年9月-2018年6月河北北方学院研究生学院学习，攻读内科学硕士学位，专业为内分泌与代谢病三、获奖情况2015年获得入学奖学金2016-2017学年获得三等奖学金43