寻常型银屑病皮肤及甲襞微循环灌注变化分析

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．：．分类号：Ｒ７５８６３密级ＵＤＣ：编号：安徽医科大学学位论文寻常型银屑病皮肤及甲襞微循环灌注变化分析ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＣｈａｎｇｅｓｉｎＳｋｉｎａｎｄＮａｉｌｆｏｌｄＭｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎＰｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＰｓｏｒｉａｓｉｓＶｕｌｇａｒｉｓ费文敏指导教师姓名张学军教授安徽医科大学导师组成员姓名杨森教授安徽医科大学汤华阳副教授安徽医科大学申请学位级别硕丄士专业名称皮肤病与性病学提交论文日期２０１８年０２月论文答辩日期２０１８年０５月学位授予单位和日期安徽医科大学２０１８年０６月答辩委员会主席刘涛峰评阅人盲审２０１８年０５月 安徽医科大学硕士学位论文寻常型银屑病皮肤及甲襞微循环灌注变化分析AnalysisofChangesinSkinandNailfoldMicrocirculationPerfusioninPatientswithPsoriasisVulgaris作者姓名费文敏导师张学军教授学科专业皮肤病与性病学研究方向皮肤屏障论文工作时间2016年12月至2018年02月资助本课题的基金项目：“重大疾病防治科技行动计划”专项课题基金(2017ZX-01E-002) 学位论文独创性声明本人所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果■据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果一同工作的同志对本研究所做的。与我任何贡献均己在论文中作了明确说明并表示谢意＾学位论文作者签名：你於日期：＾学位论文使用授权声明、本人完全了解安徽医科大学有关保留使用学位论文的规定：学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权允许论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索，有权将学位论文的标题和摘要汇编出版ｇ愿意将本人的学位论文提交《中国博士学位论文全文数据库》、《中国优秀硕士学位论文全文数据库》和《中国学位论文全文数据库》中全文发表．，并可以以电子网络及其他数字媒体形式公开出版，并同意编入ＣＮＫ１《中国知识资源总库》，在《中国博硕士学位论文评价数据库》中使用和在互联网上传播。保密的学位论文在解密后适用本规定。学位论文作者签名－：导师签名：曰期？：夕乂曰期： 目录目录.............................................................................................................1英文缩略词表...............................................................................................2中文摘要.......................................................................................................3Abstract.........................................................................................................51前言...........................................................................................................82材料与方法.............................................................................................152.1研究对象..............................................................................................152.2测试仪器..............................................................................................172.3测试条件..............................................................................................192.4受试者要求..........................................................................................192.5测试过程...............................................................................................202.6统计学分析...........................................................................................243结果.......................................................................................................244讨论.......................................................................................................285结论.......................................................................................................306参考文献...............................................................................................30附录.............................................................................................................33致谢...........................................................................................................35课题综述.....................................................................................................371 英文缩略词英文缩写英文全称中文全称PsVPsoriasisVulgaris寻常型银屑病BPUBloodPerfusionUnit血流灌注量单位ROIRegionsofinterest目标区域银屑病皮损面积和PASIPsoriasisAreaandSeverityIndex严重程度评分HLAHumanleukocyteantigen人类白细胞抗原TNF-αTumorNecrosisFactor-α肿瘤坏死因子-αTEWLTrans-epidermalwaterloss经表皮失水LDILaserdopplerperfusionimager激光多普勒成像LDFLaserdopplerflowmeter激光多普勒血流仪CCDchargecoupleddevice电荷耦合器件2 中文摘要寻常型银屑病皮肤及甲襞微循环灌注变化分析研究背景银屑病是一种常见的慢性、复发性、炎症性红斑鳞屑性皮肤疾患，发病存在明显季节性，多在秋冬季复发或加重，夏季缓解。根据其临床特征，可分为寻常型、关节病型、脓疱型及红皮病型，常伴代谢和心血管系统疾病。寻常型银屑病占99%以上，其他类型多由该型转化而来，关节病型可出现关节损伤，严重者可致畸，影响患者生活生存质量，给患者和社会造成巨大经济负担。该病的确切发病机制尚不明确，目前认为遗传因素、环境因素及免疫因素均参与其病理生理过程。随着研究方法的深入和研究设备的发展，皮肤微循环异常在银屑病发病机制中的作用日益受到重视，并被认为在病理改变中有特征性意义，对疾病的发生发展起着基础性作用。国外研究表明，在银屑病出现临床症状之前，皮肤微循环异常已经存在，经有效治疗，异常的微循环修复先于临床症状缓解，其中皮肤微循环异常最为突出、最早能发现的表现是血流灌注量的改变。因此，对银屑病患者进行皮肤微循环检测在其诊断和治疗方面有着重要作用。但国内的研究焦点集中在银屑病甲襞微循环形态学改变，目前尚无关于皮肤微循环灌注绝对值的研究。研究目的本研究旨在检测慢性斑块型寻常型银屑病患者皮损、非皮损、甲襞微循环血流灌注变化，分析不同部位、疾病不同时期血流灌注绝对值的差异，探讨皮损处皮肤微循环血流与疾病严重程度是否有相关性。研究方法以88名慢性斑块型寻常型银屑病患者，其中男性52例，女性36例，与100名对照为研究对象，通过激光多普勒散斑血流仪检测患者胫前皮损、非皮损、对照组胫前正中及两组左手无名指指尖血流灌注绝对值。应用SPSS16.0数据统计软件分析患者与正常人各项指标的差异。研究结果皮肤微循环灌注绝对值患者高于对照（p＜0.05），皮损高于非皮损（p3 ＜0.05）；进行期高于静止期及退行期（p＜0.05），静止期高于退行期（p＜0.05）；伴甲损害的银屑病患者指尖微循环灌注值高于无甲受累患者（p＜0.05），无甲受累患者灌注值低于对照组（p＜0.05），甲银屑病患者甲襞微循环灌注值与正常对照组之间差异无统计学意义（p＞0.05）；皮损微循环灌注绝对值与PASI评分之间呈正相关（r=0.744，p=1.07×10-19）。研究结论寻常型银屑病患者皮肤及甲襞微循环血流灌注绝对值均出现异常，皮损部位灌注值与病情严重程度相关。关键词寻常型银屑病皮肤微循环甲襞微循环血流灌注4 AbstractAnalysisofChangesinSkinandNailfoldMicrocirculationPerfusioninPatientswithPsoriasisVulgarisBackgroundPsoriasisisacommonchronic,recurrent,inflammatoryskindiseasewiththecharacteristicoferythemaandscale.Theoutburstofwhichisofsignificantseasonalpresence,thereisatendencythatthediseaserecursoraggravatesinautumnandwinter,easesinsummer.Accordingtoclinicalfeatures,psoriasiscanbedividedintofourtypes-psoriasisvulgaris,psoriasisarthropathica,psoriasispustulosaandpsoriasiserythrodermic.Often,thediseaseisaccompaniedbymetabolicandcardiovasculardiseases.Psoriasisvulgarisaccountsformorethan99%patientsandusuallyconvertsintoothertypes.Psoriasisarthropathicacanleadtojointdamage,severecasescanbeteratogenic.Inaword,thediseaseseriouslyreducesthequalityoflifeinpatients,causinghugeeconomicburdenonpatientsandsociety.Theexactpathogenesisofthediseaseisstillkeepunknown,thatgeneticfactors,environmentalfactorsandimmunefactorsareinvolvedinthepathophysiologicalprocessiswidelyacceptedcurrently.Withthein-depthstudyandthedevelopmentofresearchequipment,theroleofskinmicrocirculationabnormalitiesinthepathogenesisofpsoriasishasgainedmoreandmoreattention,andisconsideredtobecharacteristicinpathologicalchanges,whichplaysafundamentalroleintheoccurrenceanddevelopmentofthedisease.Foreignstudiesshowsthatbeforetheclinicalsymptomsofpsoriasisshowedup,skinmicrocirculationhavealreadybeenexisted,whiletheabnormalitieseasepriortothereliefofclinicalsymptomswitheffectivetreatment.Themostprominentandtheearliestbehaviorcanbefoundinskinmicrocirculationisthechangeinbloodflowperfusion.Therefore,detectionofskinmicrocirculationinpatientswithpsoriasisplaysanimportantroleinitsdiagnosisandtreatment.However,5 domesticresearchfocusesonmorphologicalchangesofnailfoldmicrocirculationinpsoriasis,thereexistsnostudyonabsolutevalueofskinmicrocirculationperfusioninpatients.ObjectiveTheaimofthisstudywastodetectthechangesofabsolutevaluesofskinmicrocirculationflowinlesion,clinicallyunaffectedskinandnailfoldinpatientswithchronicpsoriasisvulgariswhoselesionweretypicalplaques,erythemaandscale,toanalyzethedifferenceofabsolutevaluesindifferentsitesandperiods,andtoexplorewhetherthereexistacorrelationbetweentheskinmicrocirculationperfusioninlesionandtheseverityofthedisease.Methods88patients(52malesand35females)withchronicpsoriasisvulgariswhoselesionweretypicalplaques,and100controlswereincluded.Valuesofskinbloodperfusioninlesions,clinicallyunaffectedskinofpretibiainpatients,middleofpretibiaincontrol,andbankofringfingertipsinbothgroupswereassessedbyafull-fieldperfusionimager(FLPI).AndthedifferenceswerestatisticallyanalyzedbyusingSPSS16.0software(SPSS,Inc.).ResultsValuesonskinbloodperfusioninpatientsweresignificantlyhigherthancontrols,andthevaluesonlesionswerehigherthanclinicallyunaffectedskin（bothp＜0.05）;valuesonlesionsinactivestagewerehigherthanstationaryandregressionstage,stationarystagewerehigherthanregressionstage（bothp＜0.05);valuesonnailfoldmicrocirculationperfusioninthenailinvolvementwereelevated（p＜0.05）,valuesonnonailinvolvementwerelowerthancontrol（p＜0.05）;valuesofskinbloodperfusioninpsoriasislesionswerestronglypositivecorrelationtoPASIscores（r=0.744，p=1.07×10-19）.ConclusionMicrocirculationperfusioninskinandnailfoldinthepatientswith6 psoriasisvulgarisareabnormal,theextentofthedisorderinlesionisassociatewiththeseverityofthedisease.Keywordspsoriasisvulgaris/cutaneousmicrocirculation/nailfoldmicrocirculation/bloodflowperfusion7 正文寻常型银屑病皮肤及甲襞微循环灌注变化分析1前言银屑病是一种主要累及皮肤和（或）关节的，由免疫介导的、多基因遗传性皮肤病，其高发病率、反复发作、致残及其他器官系统（代谢和心血管系统）合并症的特点使该病的治疗不仅仅局限于皮肤管理[1]。免疫功能异常参与银屑病的发病已经被广泛接受，皮肤常驻免疫细胞和免疫介质的先天性和获得性异常导致皮损的形成。银屑病的免疫学异常主要由树突状细胞及T细胞介导，角质形成细胞、抗原呈递细胞、血管内皮细胞、嗜中性粒细胞以及皮肤神经系统形成的复杂免疫反馈通路参与其免疫学发病机制。包括表皮角质形成细胞增殖、细胞因子活化在内的每一种参与发病的皮肤细胞功能失调，均与TNFα途径和白细胞介素23/Th17轴通路异常有关。角质形成细胞合成分泌的抗菌肽和趋化因子可作为引起免疫细胞浸润的趋化剂，免疫细胞分泌细胞因子引起角质形成细胞过度增殖、新生血管形成和炎症反应发生，免疫细胞和角质形成细胞之间形成正反馈调节[2]。在异常活化的辅助T淋巴细胞作用下，促血管生成素增加，血管生成促进因子和血管生成抑制因子失衡，皮肤局部微环境异常，促进新生血管形成[3]。银屑病皮损中，内皮细胞粘附分子在异常TNF-α调节下促进局部血管白细胞募集、游走[4]。遗传是银屑病的另一重要发病机制，流行病学调查、HLA分析和全基因组关联分析均支持银屑病的遗传倾向。早期流行病学研究显示患者一级、二级亲属发病率高于一般人群，就一致率而言，同卵双胞胎的是异卵双胞胎的三倍。通过遗传学研究，目前已经鉴定的银屑病易感基因位点有PSORS1-9、IL-12B、IL23R、LCE3B/3C/3D、ZNF313、IL23A、ERAP1、TNFAIP3、PTPN22等。此外，银屑病的发病年龄、临床类型以及并发症也与遗传有关[5]。根据临床表现，银屑病可分为4种类型，即寻常型银屑病、关节病型银屑病、脓疱型银屑病和红皮病型银8 屑病。慢性斑块型是最常见的银屑病类型，可达患者总人数的90%，可累及全身任何部位，典型皮损为边界清楚的红色斑块，上覆银白色鳞屑，三联征阳性，即滴蜡现象（鳞屑成层状分布）、薄膜现象（祛除鳞屑后可看到半透明状的薄膜）与Auspitz征（祛除薄膜后可看到呈点状的出血），好发于前臂及小腿伸侧，其他类型银屑病多由寻常型银屑病病转变而来[5]。这种疾患由于容易识别，可累及颜面等暴露部位，因而严重影响美观，给患者造成很大程度的心理负担。与其他一些慢性疾病（包括肿瘤、心肌梗死、充血性心力衰竭）相比，只有抑郁症和慢性肺病对心理的损伤比银屑病严重[6]。银屑病患者发生其他慢性和严重损害健康的疾病的风险增加，这些疾病包括代谢综合征或代谢综合征的一部分、心血管疾病以及一些其他疾病，如非酒精性脂肪肝、克罗恩病等免疫性疾病和焦虑、抑郁等神经精神系统疾病[7]。长期治疗给患者造成沉重的经济负担，这些伴发疾病进一步加重了疾病的社会影响。除腔口部位外，皮肤被覆体表，约占成年人体重的16%，是人体最大的器官，由表皮、真皮及皮下组织组成。主要承担屏障功能、吸收功能、感觉功能、体温调节功能、感觉功能、代谢功能、免疫功能、分泌和排泄功能。其中，屏障作用是最重要的功能，这种作用一方面体现在保护构成机体的各种器官、组织不受外界有害因素的侵袭；另一方面体现在维持内环境相对稳态，防止机体内水分、电解质以及各种营养物质的异常丢失。针对物理性损伤，如摩擦等机械性损伤，角质层可增厚进而增强对其的耐受力，组成真皮的网状纤维、弹性纤维、胶原纤维赋予皮肤一定的伸展性和弹性，皮下脂肪层在一定程度上可缓冲外界力的作用，使皮肤具有对抗挤压及牵拉的能力。对于光损伤，皮肤对光线的防护主要通过吸收作用实现，紫外线照射可促进黑素细胞产生更多黑素，显著增强皮肤对紫外线损伤的防护作用。广义的皮肤屏障作用包括皮肤的物理性屏障作用、免疫屏障作用、色素性屏障作用和神经屏障作用，狭义的通常指表皮，尤其是角质层的物理性或机械性屏障结构[8]。学者们将皮肤屏障的结构形象地比喻为“砖墙结构”，早期的观点认为位于表皮最外层的角质层是由无功能的、死亡细胞构成，无生物学功能，近年研究表明，角质细胞与胞外结构共同构成屏障结构，角质形成细胞为9 “砖”，桥粒起到“钢筋”的支撑连接作用，细胞间脂质又称为“结构性脂质”，连接角质形成细胞，包括脂肪酸、胆固醇、神经酰胺，为“灰浆”。细胞间脂质由表皮棘细胞合成，以板层小体的形式存在于胞质中，在角质细胞分化过程中，随着棘细胞向上移行，板层小体向细胞外周移动，最后板层小体膜与细胞膜融合，结构性脂质以胞吐形式进入细胞间隙。此外，在砖墙结构表面还有一层水脂膜，覆盖于皮肤表面，是皮肤屏障的最外层防线。主要成分包括汗腺透表皮蒸发的水分、角质细胞崩解释放以及皮脂腺分泌产生的脂质、无机盐、代谢产物以及某些水溶性物质，这些代谢产物或水溶性物质的水溶性极强，可减少透皮水分丢失，在皮肤屏障功能中有重要保水功能，被称为“天然保湿因子”[9]。因此，皮肤的屏障功能的正常行使有赖于这些结构的正常与完整，任何导致角质形成细胞、结构性脂质、水脂膜异常的因素，如角蛋白结构异常、脂质代谢障碍、皮脂分泌异常、角质包膜相关基因突变均可导致皮肤屏障功能缺陷。这些异常包括先天性异常以及获得性异常，后者主要指皮肤中的炎症反应。此外，这些皮肤屏障结构之间息息相关，某一结构的缺陷常常导致其他部分的结构及功能异常，如角质细胞异常可导致结构性脂质成分发生变化，细胞间连接出现障碍，渗透性屏障也进一步出现异常。国内外大量研究报道，许多皮肤疾病的发生、发展甚至复发、加重，与皮肤屏障结构破坏、功能减弱息息相关。①特应性皮炎：该病是一种与遗传过敏素质相关的慢性炎症性皮肤病，皮损主要表现为红斑、丘疹、丘疱疹，境界不清，对称分布，具有多形性，慢性者可出现苔癣样变，自觉剧烈瘙痒，常伴过敏性鼻炎、哮喘，外周血嗜酸性粒细胞增多，血清IgE水平升高。在特应性皮炎患者，皮损部位及外观正常皮肤中兜甲蛋白含量明显下降，角化包膜结构缺陷，细胞间脂质含量减少。其中神经酰胺和不饱和脂肪酸含量均减少，导致角质层脂类含量下降，酸性物质减少，这些改变使表皮通透性增加，经皮水分丢失增加，角质层含水量下降，皮肤表面pH值升高，这些局部微环境改变可降低表皮脂质代谢过程中相关酶类的活性，抑制脂质合成，这两方面的因素一同使皮肤屏障功能恶化，形成恶性循环[10]。②湿疹：湿疹是表皮及真皮浅层的慢性炎症，可由多种因素诱发或加重，临床上根据病程可分为急性期、亚急性期、10 慢性期，常反复发作，甚至迁延不愈，可发生于任何部位。急性湿疹的主要病理特征为表皮内海绵形成，慢性湿疹则为角化过度伴角化不全，棘层明显肥厚。Elias等人提出，湿疹的病理表现为细胞间水肿，细胞间隙增加，原来的细胞间结构异常，正常“砖墙结构”中“灰浆”及“钢筋”结构被破坏，屏障稳定性下降甚至消失，导致表皮通透性增加，透皮水分流失增多，此外，角质形成细胞间发生炎症反应，炎症细胞的浸润，炎症介质的释放及活化，均使皮肤的正常代谢过程受到干扰，细胞间脂质、天然保湿因子减少、成分异常，导致皮肤干燥、脱屑、皲裂，对外界刺激抵抗力减弱，敏感性增加[11]。③痤疮：该病是常见的发生于毛囊和皮脂腺的慢性皮肤病，在一定程度上具有损容性，青少年多发。好发于颜面部，其次是胸部、背部及肩部。常见皮损表现为粉刺、毛囊性丘疹、浅在性脓疱，随病情加重，可出现结节、囊肿，部分患者甚至发展成为脓肿、窦道及瘢痕。患者常合并不同程度皮肤屏障功能损伤，且损伤程度与病情严重程度相关。在雄激素作用下，皮脂腺增大，皮脂排泄旺盛，且成分发生变化，导致亚油酸被稀释，亚油酸相对缺乏在粉刺形成中起重要作用，因此尽管痤疮皮损处总的皮脂分泌增加，但对表皮屏障具有保护作用的脂质缺少[12]。此外，痤疮患者的经表皮失水增加，角质层含水量显著下降，角质层中游离鞘氨醇和神经酰胺含量下降导致角质细胞间双层脂质膜缺陷，角质层渗透屏障损伤，这些损伤改变在中度痤疮患者中更为明显[13]。④玫瑰痤疮：该病好发于颜面中央、主要累及颜面部表浅血管及毛囊皮脂腺单位，容易反复，迁延不愈。临床疗效欠佳，主要表现为面、鼻或口周的阵发性潮红或持久性红斑，随病情发展可出现丘疹、脓疱，甚至增生形成赘生物。研究表明，皮肤屏障受损是本病发生、发展的重要原因之一，角质层屏障功能的缺陷导致进入表皮和真皮的刺激因子增多，促使炎症发生、加重[14]。在这些因素作用下，皮损部位经表皮失水增加，角质层含水量显著下降，皮肤表面pH值上升。与痤疮皮脂分泌增多不同的是，玫瑰痤疮皮损处皮脂含量变化不明显，主要异常在于皮脂构成比发生变化，丘疹脓疱型患者面部皮疹中肉蔻酸浓度明显升高，长链饱和脂肪酸浓度下降[15]。⑤银屑病：本病的典型病理表现是表皮异常增殖、分化，在这个基础上，可导致表皮屏障结构的异常和功能的改变，皮损部位兜甲11 蛋白、丝聚蛋白表达减少，这些均属于角化过程分化晚期标记物，而半管氨酸酶抑制剂A、TG1这些早期分化标记物表达增加[16]，导致角化包膜形成异常。此外，患者皮损及外观正常部位角质层、棘层水通道蛋白表达下降，导致经表皮失水量增加，角质层含水量下降，颗粒层板层小体数量降低，分泌的神经酰胺含量减少，表皮pH值升高，且TEWL值与病情严重程度呈正相关[17]。临床上通过一些修复皮肤屏障的措施，可明显减轻炎症、缓解症状、减少复发，进一步提示皮肤屏障结构的完整和功能的正常对维持皮肤健康的重要性。皮肤微循环为皮肤提供必需营养物质、氧气、运输并排出代谢废物，是完整的皮肤屏障必不可少的组成部分，在维持皮肤正常代谢、保障皮肤屏障结构完整性和皮肤屏障功能的实现上起着不可替代的作用。位置表浅的皮肤微循环与年龄老化、日晒损伤、皮肤疾患息息相关，同时作为全身微循环的重要组成部分，皮肤微循环受机体整体状态影响，可反应疾病的发生、发展和转归情况，为早期诊断、疗效评估、预后判断提供指导。当环境温度维持恒定于25℃时，健康成人皮肤血流量可达循环总量的8.5%。皮肤的血管在真皮形成两个大致呈层状分布，与皮肤表面平行的重要血管丛——浅层的乳头下血管丛和位置较深的真皮下血管丛。血管丛大部分位于皮面下方1-1.5mm深处。其中位置较浅的乳头下血管丛发出毛细血管环为真皮乳头提供营养，深层的真皮下血管丛发出垂直分支与乳头下血管丛连通，同时发出侧支供应毛球和汗腺。微循环的小动脉富含内弹性膜，内皮细胞被两层平滑肌细胞包围，电子显微镜下基膜具有均一性，完全被弹性纤维和平滑肌细胞包围，细胞间连接紧密，成为皮肤中的阻力血管。随着血管管径逐渐减小，弹性纤维逐渐变得不完整，到15μm水平，弹性纤维从管壁消失，仅作为一种不完整的鞘存在于管壁和周围组织之间，直至10-12μm水平，弹性纤维完全消失，在这个过程中，基膜仍保持均质性。到毛细血管的动脉性成分，管壁基膜仍保持其均质外观，但出现周细胞，与平滑肌细胞相比，这种细胞更薄，缺乏致密小体，肌纤维少，但是含有细胞收缩所必需的的收缩蛋白。随着血管继续走行，管壁基膜均质性骨架中开始出现层状结构，直至某一水平，血管壁呈现层状的高密度与低密度区域交替结12 构，取代均质结构。在毛细血管静脉部分，管壁周细胞仅有一层并覆盖约80%的内皮细胞表面，而到后微静脉，周细胞逐渐增多至2-3层，同样，管壁基膜呈多层状结构，这些超微结构特点使得后微静脉成为微循环中生理功能最为活跃的部分，炎症细胞的粘附、迁徙，内皮细胞间隙形成以及血管通透性增加均发生于此。皮肤的毛细血管环起于乳头下血管丛，由上升肢、发夹状毛细血管袢以及下降肢组成，每个真皮乳头由一个毛细血管袢提供血供。上升肢的乳头外和乳头内部分均有动脉性毛细血管的特点，即管壁的均质基膜。毛细血管环的乳头内部分仍然保持其均匀外观，但在环的顶点，内皮细胞数量减少，但真的桥接窗口很少见。当毛细血管环转变为乳头外成分时，下降肢的特点发生改变，包括内皮管径变宽，管壁中的基膜失去其均匀外观并在汇入血管丛之前出现静脉管壁多层状的特点。不同部位的毛细血管袢之间没有超微结构的差异，仅密度上存在区别。为了实现血管内和组织间分子的快速交换，桥接窗口普遍存在于毛细血管中[18]。银屑病皮损处皮肤血管网十分发达，在水肿的真皮乳头内，这种现象尤为明显。局部毛细血管的密度增大，迂曲，管径增宽、扩张，外观上呈血管瘤样，毛细血管袢发夹样结构延长、扭曲成团，类似肾小球的结构，周围有明显渗出[3,19,20]。毛细血管袢动脉部分呈现静脉的特点，如血管基膜的均一性结构转变为不均匀的单层或多层结构以及内皮间出现桥接窗口，导致管壁通透性增加，这些改变也见于皮损周围外观正常皮肤中[3,19]。但甲襞微循环的异常不同于皮肤微循环，Camila等人发现银屑病患者甲襞微循环毛细血管狭窄、密度降低[19]。我国早期研究表明，患者甲襞微循环障碍主要表现为管袢缩短模糊、弯曲畸形，袢周明显渗出、袢顶多见狭窄，输入支血管管径狭窄，输出支管径增粗，袢周出血，且程度与病情严重程度之间呈正相关[21,22]。新生血管形成是银屑病的另一重要血管改变，新生血管为过度增殖的角质形成细胞提供营养，促进炎症细胞迁移，对银屑病发展和持续性至关重要[23]。皮损处出现新生血管是否合并有血流增强，这一疑问为进一步深入研究银屑病提供了新的切入点。HendriksAG等的研究发现在外观相同的斑块中，血流灌注强度呈现明显异质性，非皮损部位血流灌注强度也明显增加[24]。MicaliG等通过量化皮肤血流灌注情况发现皮损部位血流量较健康人增加9-13倍，13 周围正常皮肤处增加2.5-4.5倍[25]，而MeierTO等人的结果表明皮损部位血流灌注是非皮损处的144%，距离斑块直径4mm范围内均有血流增加，但未见表皮变化和炎症细胞浸润，进一步表明在组织学变化之前，微循环血流增加，可能是皮肤炎症、血管生成和斑块进展的指标[26]。但国内的研究多集中在甲襞微循环的形态学及血液流变学研究上，尚无关于皮损以及甲襞微循环的血流灌注情况的研究。随着科学技术的发展，微循环的检测手段和设备也在与时俱进。最早的皮肤血流量的检测方法是利用同位素标记法，如131I消除率、133Xe清除率，利用仪器测量同位素的分布和数量变化，反应血流强弱及血管结构和功能，但由于其有创性以及检测周期较长，逐渐被淘汰。随后出现的体积描记法、毛细血管显微镜、LDF、LDI、热红外成像等方法克服了上述缺点，使检测过程更短，操作更为简单，结果具有可视化，更易得，针对患者，无创性检测使痛苦明显减少，更易接受和配合。①体积描记法：随着微循环改变，人体皮肤反射光的强度发生变化，光线产生的脉动也随之改变，体积描记法的原理是通过测量这种脉动的强弱变化从而获得光学容积描记图。由光源发出的光束，部分穿过受试部位的皮肤到达毛细血管，在毛细血管中的流动的细胞表面，这部分光线发生散射，部分散射光线被透镜收集并传送至光敏传感器，发生信号转换，获得电信号，目标区域的血流强弱及细胞数量决定电信号大小，总血流越强，所得电信号越强[27]；②毛细显微镜检查法：这种方法早期研究使用较多，用于检测毛细血管的形态学特征，如密度、血管口径、是否渗出、出血等。观察前，在受试皮肤或甲襞表面滴一滴油，其目的在于减少光线在不同密度介质交界处发生反射，然后将受试部位置于毛细显微镜下放大适当倍数进行观察[28]；③热红外图像：皮肤血管具有调节体温的作用从而维持体温恒定，当环境温度低于体温时，人体主要通过热辐射的方式散热。红外线成像的原理是应用红外线探测器探测体表热辐射情况，将辐射信号转换成红外图像，其优点在于不与人体直接接触受干扰因素较小，精确度高，分辨率高，耗时短，无创。④LDF：激光多普勒血流仪：单色激光束照射受试部位，激光束与血流中运动的细胞发生相互作用，运动的红细胞反射光产生频移，频移大小与运动速度相关，运动速度越大，频移越大，散射光强度与运动的红细胞数量相关，14 数量越多，散射光越强。激光扫描头上的探测器检测到这些微小变化，并利用分析软件进行处理，主要用于检测血流的相对变化[29]，但在不同实验室、控制条件不同且未与公认测量方法进行校正时，所得数据的可比性尚待考量；⑤LDI：激光多普勒成像：在传统的LDF的基础上开发出来的水平扫描激光装置，克服了直接接触测量和空间变化对测量结果的影响，可以连续测量一定区域组织在某一连续时间段或截取某一特定时刻的血流灌注量，经过软件分析，形成彩色编码图像[30]。但无论是LDF还是LDI，其缺点均需要较长时间，需受试者较长时间保持静止，这对于一些儿童、老年人及特殊部位的监测存在较大难度，因此，在这个为了克服这一缺陷，激光散斑血流仪应运而生。该设备适用于血流动态变化相对于常规激光多普勒成像技术过于快速的领域，成像时间短，空间分辨率及瞬时分辨率高，可同时获得实时视频、连续图片和单点曲线。随着激光多普勒血流成像技术的不断发展和成熟，以及激光散斑血流仪临床的推广，利用实时、无创技术动态监测皮肤微循环血流变化成为可能。本研究首次利用激光散斑血流仪，检测寻常型银屑病患者皮肤及甲襞微循环血流灌注情况，探讨皮损处皮肤微循环血流与疾病严重程度是否有相关性。2材料与方法2.1研究对象本课题研究以下列入选标准为原则对受试者进行筛选，选取2017年1月-2017年11月在安徽医科大学第一附属医院银屑病专病门诊就诊的慢性斑块型银屑病患者88例，所有患者均经临床和(或)组织病理检查确诊。另选健康对照100名，均为安徽医科大学第一附属医院健康体检中心证实为健康者，且无银屑病家族史，所有受试者均为右利手，以排除用手习惯、手部活动情况对测试结果的影响。患者组和对照组一般信息列于表1。本研究获得安徽医科大学伦理委员会批准同意。向受试者告知研究内容和目的，并征得其同意。15 2.1.1入选标准1）符合临床或病理诊断的慢性斑块型寻常型银屑病患者；2）胫前有典型皮损；3）1月内未局部或系统使用甾体类抗炎药、免疫抑制剂、血管活性药物以及可能影响皮肤微循环中草药；4）测试部位无其他影响皮肤微循环的疾患，如淤积性皮炎、过敏性紫癜、湿疹、丹毒等。2.1.2排除标准1）妊娠及哺乳期、月经期妇女；2）合并系统性或自身免疫性疾病，如高血压、糖尿病、心肝肺肾疾病、静脉曲张等周围血管病、自主神经功能失调；3）近半年做过紫外线光疗者；4）测试当天使用遮盖性化妆品者；5）长期吸烟者。2.1.3患者分组1）根据寻常型银屑病所处病情发展分期①进行期：旧皮损无消退，新皮损不断出现，皮损炎症浸润明显，周围可有红晕，鳞屑较厚，针刺、搔抓、手术等损伤可导致受损部位出现同形反应；②静止期：皮损稳定，基本无新皮损出现，炎症较轻，鳞屑较多，旧皮疹也不见消退；③退行期：炎症浸润逐渐消退，鳞屑减少，皮疹缩小变平，周围出现浅色晕，最后遗留暂时性色素减退的银屑病白斑，基本达临床治愈，亦有出现色素沉着者。2）根据患者有无指（趾）甲受累分组①指（趾）甲银屑病：甲板上有点状凹陷，甲板不平，失去光泽，或甲板出现纵16 嵴、横沟、浑浊、肥厚、游离端与甲床剥离，或整个甲板畸形或缺如；②不伴甲损害：指（趾）甲无上述改变的寻常型银屑病患者表1患者组及对照组一般信息Tab1Generalinformationaboutpatientsandcontrols组别例数男女平均年龄进行期静止期退行期患者组88523639.76±13.99442024对照组100594133.12±11.37NANANA2.1.4PASI评分方法PASI评分标准：皮损面积（A）:1=皮损＜10％2=10％-30％3=30％-50％4=50％-70％5=70％-90％6=90％-100％皮损的严重程度：鳞屑的程度（S）:0=无1=轻度2=中度3=重度4=极重度浸润程度（T）:0=无1=轻度2=中度3=重度4=极重度红斑程度（R）：0=无1=轻度2=中度3=重度4=极重度皮损的部位：头面颈部（h）上肢（u）躯干部（t）下肢（l）PASI=0.1(Rh+Th+Sh)Ah+0.2(Ru+Tu+Su)Au+0.3(Rt=Tt+St)At+0.4(Rl+Tl+Sl)Al各部位所占面积：头面部33％×2，颈部17％×2，上臂10％×2，前臂8％×2，手掌7％×2躯干48％×2，会阴4％，大腿11％×2，小腿7％×2，足部4％×22.2测试仪器2.2.1设备简介本研究采用的是英国摩尔（MOOR）公司生产的激光散斑血流仪(MoorFLPI-2instrument)（见图1）及系统对应的图像处理软件（MoorFLPI-2Review4.0）评价皮肤微循环的血流灌注水平。Moor-FLPI激光散斑血流仪是以散斑图的方式分析血流的波动，能对一个时间点上的整个视野进行实时成像，克服因身体轻微移17 动给成像带来的运动伪影问题。该仪器的激光发射器发出波长为785nm的激光，激光穿过皮肤进入皮肤微血管，被测组织毛细血管的平均血液速度与活动的红细胞浓度的乘积决定了分析结果。激光束被微血管内移动的血细胞表面所散射，形成多普勒频移，同时散射的激光被电荷藕荷装置视频相机收集，形成由16种不同颜色编码的组织灌注彩图。图像编码软件产生灌注图的原理是高灌注水平在视频相机中表现为激光斑点的快速变化，经过CCD相机处理后，形成低对比度区域，低灌注引起的激光斑点变化小，经处理后在视频图像中形成高对比度区域。这种对比度被量化，形成血流灌注彩图（见图2）。高血流灌注表现为红色或橙色，低灌注则在彩图上显示为蓝色或绿色。该仪器主要测量距皮肤表面深度为1mm的左右微循环血流量。图1英国摩尔公司生产激光散斑成像仪Fig1FullFiledLaserPerfusionImager-2，Moor，UK18 图2设备工作原理示意图Fig2Principlediagramoftheinstrument2.2.2设备特点①非接触：不与受试组织直接接触，避免接触压力对微血管造成压迫，减少血流量；②灵活性和易用性高；③自动变焦及聚焦时仍可得到实时图像，易于选择扫描区域；④高空间分辨率：分辨率达每平方厘米4百万像素；⑤高采样频率：约100帧每秒；⑥可同时获得实时视频、连续图片和单点曲线（以折线表示自定义目标区域-ROI内的血流值）。2.2.3设备技术参数①激光光源：近红外激光，波长约785nm；②扫描面积：5.6mmx7.5mm至15cmx20cm范围内可变缩放；③扫描距离：仪器探头与检测部位间距10cm-38cm；④图像分辨率：可达5μm/像素；⑤CCD相机：分辨率最高可达1728x2304像素；⑥电源要求：100-230VAC，50-60Hz.19 2.3测试条件1）室温控制在22℃-24℃；2）相对湿度控制在40%-60%；3）无阳光直射，无空气流动，无振动。4）室内光线控制在较暗水平。2.4受试者要求1）所有受试者的检测均在上午8:00-11:30进行，测试当日清晨正常进食；2）测试前30分钟禁止饮酒、咖啡及浓茶，规避冷热刺激及剧烈运动；2）受试者尽量放松，保持平静呼吸，测试过程中保持绝对静止。2.5测试过程2.5.1受试者准备受试者提前15分钟进入检测室以适应测试环境的温度及湿度，暴露胫前受试部位，在检查床上取仰卧位以减少因重力作用导致的下肢循环充血，手掌平置于身体两侧，掌心向下，保证所有受试部位与心脏在同一水平。所有测试均由同一名经过严格培训、经验丰富的技师进行。完成测试后对患者进行银屑病皮损面积和严重程度指数(psoriasisareaandseverityindex，PASIscore)评分，询问病史，评估病情所处分期。2.5.2仪器操作1）连通电源，取下探头保护盖，打开探头工作按钮；2）右键单击桌面数据采集图标（如图3），以管理员身份运行程序，进入测量窗口，单击设置参数图例，出现参数设置主界面（如图4），调整仪器参数如下：高分辨率/低速，时间滤波器=25帧（1秒/帧），图像数量=10，曝光时间=20ms，20 时间间隔=1秒；3）测试过程中仪器探头垂直向下，与被测部位距离均保持在25cm，依次测量患者胫前皮损、非皮损、左手无名指指尖背侧以及对照组胫前中部、左手无名指尖背侧皮肤微循环灌注情况（如图5）。每个部位测量持续至少10秒，若测试过程中因受试者移动导致血流图效果不佳或出现伪影，则适当延长测量时间；4）测试结束后，将测量结果储存在提前建好的文件夹中图3计算机桌面的数据处理图标（左）和数据采集图标（右）Fig3Dataprocessingicon(left)anddataacquisitionicon(right)oncomputerdesktop.图4参数设置窗口Fig4Parametersettingwindow.21 图5分析软件显示的CCD相机照片及血流灌注图Fig5PhotosinCCDcameraandimageofbloodflowinanalysissoftware.a(1)患者胫前皮损及非皮损检测部位；a(2)患者胫前皮损及非皮损血流灌注图；b(1)伴甲损害银屑病患者甲襞微循环检测部位；b(2)伴甲损害银屑病患者甲襞微循环血流灌注图；c(1)无甲损害银屑病患者甲襞微循环检测部位；c(2)无甲损害银屑病患者甲襞微循环血流灌注图；d(1)正常对照甲襞微循环检测部位；d(2)正常对照甲襞微循环血流灌注图。a(1)Targetregionsoflesionandclinicallyunaffectedskinonanteriortibialinapatient;a(2)cutaneousperfusionmapoflesionandclinicallyunaffectedskinonanteriortibialinapatient;b(1)targetregionsofnailfoldinapatientwithnaildamage;b(2)cutaneousperfusionmapofnailfoldinapatientwithnaildamage;c(1)Thetargetregionsofnailfoldinapatientwithoutnaildamage;c(2)thecutaneousperfusionmapofnailfoldinapatientwithoutnaildamage;d(1)Thetargetregionsofnailfoldinahealthindividual;d(2)thecutaneousperfusionmapofnailfoldinahealthyindividual.2.5.3数据处理1）右键单击桌面上的数据处理软件图标（如图3左），以管理员身份运行，出现数据处理主页面（如图6）；2）导入存储测量结果的文件夹，选择需处理的数据，即可在数据处理软件中同时显示某一时刻普通相机采集照片、CCD相机采集照片以及血流灌注彩图，拖动图片下方的滚动条，可显示不同时间点采集的图片；22 3）选取图片清晰、无伪影、对比度高的血流灌注图像，手动在其上添加感兴趣区域（RegionofInterest,ROI），可获得该部位的血流灌注数值列表，同时可对所有时间内的该ROI血流值进行分析，生成折线图和柱状图（如图7）；4）对数据分析结果进行保存。图6数据处理软件主界面Fig6Themaininterfaceofdataprocessingsoftware.图7一个对照个体无名指血流灌注的的折线图Fig7Linechartofperfusionvalueonringfingertipinahealthycontrol.23 图8手动标注ROI的血流值柱状分析图Fig8BaranalysischartofperfusionvalueofamanualdefinedROI2.6统计学分析本研究所得数据均符合正态分布。测量所得皮肤微循环血流灌注值BPU均属于定量资料，用均值±标准差（x±s）表示。应用SPSS16.0统计软件对所得数据进行描述性分析，对各组数据进行单因素方差分析（ANOVA）后，再利用SNK-q检验对组间进行两两比较，利用Pearson相关分析对皮损部位灌注值与PASI评分之间进行相关分析，以α=0.05作为检验水准,p＜0.05时，表明差异具有统计学意义。3结果3.1患者皮损、非皮损及对照组皮肤微循环灌注值比较患者胫前皮损、非皮损及对照组胫前中部皮肤微循环灌注水平列于表1。整体比较差异具有统计学意义（p＜0.05）。皮肤微循环灌注值患者皮损、非皮损部位高于对照组，皮损部位高于非皮损部位（p＜0.05）。24 表2患者皮损、非皮损及对照组皮肤微循环灌注值比较Tab2Comparisonofperfusionvalueonlesion,clinicallyunaffectedskininpatientsandcutaneousmicrocirculationincontrols组别例数皮肤微循环灌注值（BPU）胫前皮损(A)88319.96±124.65胫前非皮损(B)88100.87±19.74对照(C)10060.10±13.90整体比较：F,P488.09，0.000多重比较：SNK-qAvsBp＜0.05AvsCp＜0.05BvsCp＜0.05500450）400BPU350（300250200150100皮肤微循环灌注值500胫前皮损胫前非皮损对照图9患者皮损、非皮损及对照组皮肤微循环灌注值比较Fig9Comparisonofperfusionvalueonlesion,clinicallyunaffectedskininpatientsandcutaneousmicrocirculationincontrols3.2疾病不同时期皮损处皮肤微循环灌注值比较进行期、静止期及退行期患者皮损皮肤微循环灌注水平列于表2。整体比较差异具有统计学意义（p＜0.05）。进行期灌注值高于静止期及退行期，静止期高于退行期（p＜0.05）。25 表3不同时期皮损处皮肤微循环灌注值比较Tab3Comparisonofcutaneousperfusionvalueindifferentperiod时期例数皮肤微循环灌注值（BPU）进行期（A）44370.50±95.21静止期(B)20295.58±70.85退行期(C)24220.21±40.49整体比较：F,P29.10，0.000多重比较：SNK-qAvsBp＜0.05AvsCp＜0.05BvsCp＜0.05450）400BPU350（300250200150100皮损皮肤微循环灌注值500进行期静止期退行期图10不同时期皮损处皮肤微循环灌注值比较Fig10Comparisonofcutaneousperfusionvalueindifferentperiod3.3无甲受累患者、伴甲损害患者及对照间甲皱微循环灌注值比较无甲受累、伴甲损害患者及对照间甲襞微循环灌注水平列于表4。整体比较差异有统计学意义（p＜0.05），甲银屑病指尖微循环灌注值高于不伴甲损害患者（p＜0.05），与对照组间差异无统计学意义（p＞0.05），不伴甲损害患者甲襞微循环灌注值低于对照组（p＜0.05）。26 表4无甲受累、甲银屑病及对照间甲襞微循环灌注值比较Tab4Comparisonofnailfoldperfusionvalueinpatientswithnailinvolvement,withoutnailinvolvementandthecontrols组别例数甲襞微循环灌注值（BPU）甲银屑病(A)17406.31±64.01无甲受累（B）71270.13±69.41对照（C）100361.15±113.70整体比较：F,P32.54，0.000多重比较：SNK-qAvsBp＜0.05AvsCp＞0.05BvsCp＜0.05500450）400350300250200150100甲襞微循环灌注值（BPU50图11无甲受累、甲银屑病及对照间甲襞微循环灌注值比较0甲银屑病无甲受累对照图11无甲受累、甲银屑病及对照间甲襞微循环灌注值比较Fig11Comparisonofnailfoldperfusionvalueinpatientswithnailinvolvement,withoutnailinvolvementandthecontrols3.4PASI评分与皮损皮肤微循环灌注值之间的相关分析运用Pearson相关分析对PASI评分与皮损部位灌注值之间进行分析，相关系数为0.744，对相关系数进行假设检验的结果为p=1.07×10-19，就总体而言，PASI评分与皮损微循环灌注值之间正强相关。27 表5PASI评分与皮损微循环灌注值相关分析Tab5ThecorrelationanalysisbetweenPASIscoreandskinmicrocirculationperfusioninlesionPASI评分皮损微循环灌注值（BPU）相关性相关系数p7.09±6.55319.96±124.65正相关0.7441.07×10-19700）600BPU500400300200100皮损皮肤微循环灌注值（005101520253035PASI评分图12PASI评分与皮损微循环灌注值散点图Fig12ScatterpotbetweenPASIscoreandskinmicrocirculationperfusioninlesion4讨论银屑病是一种免疫介导的慢性、终身性、炎症性皮肤病，任何年龄均可发生，但大部分患者发生病于40岁之前[31]。临床上，寻常型银屑病在四种类型最为常见，可占全部患者的90%，甲银屑病约发生于50%患者，这一比例在关节病型银屑病患者中更高[32]。研究表明银屑病与多种免疫性疾病、心血管系统疾患和代谢综合征等合并症相关[33]。包括皮肤症状、治疗困难、残疾在内的多种因素导致患者生活质量下降，造成严重心理、社会和经济负担[34]。寻常型银屑病基本病理改变为角质层增厚，角化过程异常，出现角化过度伴角化不全，颗粒层减薄甚至消失，棘层增厚，表皮嵴向真皮延伸，末端常较宽，角层内或角质下可出现Munro微脓肿，该脓肿由中性粒细胞在局部聚集形成，真28 皮乳头出现水肿，上方的棘层变薄，毛细血管扩张，延伸并迂曲，周围炎性细胞浸润及红细胞外溢，电镜下真皮乳头内毛细血管管腔扩大，内皮细胞变薄，出现桥接窗口[35]。微血管改变是可检测到的最早的组织学变化，在病理改变中有特征性意义，对疾病发生发展起着基础性作用[25]。本实验首次利用多普勒激光散斑血流仪对银屑病疾病组和健康对照组的皮损及甲襞微循环血流灌注情况进行研究。本研究发现，银屑病患者皮损与非皮损处皮肤微循环灌注绝对值较对照明显升高，与国外AnkeG.M.Hendriks等人的研究结果一致[24-26]。血流增加与微血管形态、结构改变和功能障碍密切相关。银屑病皮损处血管网发达，血管增生导致毛细血管数量增多，走形迂曲，管径增宽、扩张，呈血管瘤样，毛细血管袢发夹样结构延长、扭曲成团，形成“假肾小球”结构[3,19,20]。这些改变也见于皮损周围外观正常部位，但程度较轻，可解释本研究中皮损灌注值高于非皮损。此外，皮损中肿瘤坏死因子、血管内皮生长因子、内皮细胞刺激血管生长因子、血小板源性内皮细胞生长因子/脱氧胸腺嘧啶苷磷酸化酶、缺氧诱导因子、白介素-8、白介素-17、血管生成素等促血管生成介质的含量升高导致的新生血管形成也促进灌注值进一步升高[3,25]。本研究发现无甲受累患者甲襞微循环血流灌注值低于对照组，发生机制目前尚不清楚，一方面可能与炎症状态造成的管壁增厚、血管管径变小、血流阻力增大相关，另一方面可能是由于该部位血管内皮细胞的功能障碍[36]。形态学上，患者甲襞微循环与皮损处微循环表现相反，主要为毛细血管管腔狭窄、密度减低，管袢缩短、弯曲畸形，袢周明显渗出、袢顶多见狭窄，输入支血管管径狭窄，输出支管径增粗，导致毛细血管内血量减少[19,21,22]。但HuseinEl-AhmedH的研究表明，与无甲受累患者相比，甲银屑病血流阻力升高幅度更大，理论上甲银屑病患者甲襞微循环血流灌注应低于无甲受累者，与本研究结果不一致，可能与检测方法及样本病情严重程度不同有关，HuseinEl-AhmedH的研究对象为PASI评分大于10的中重度银屑病患者。本研究将患者按病情进展分为三组，进行期、静止期、退行期皮损血流灌注逐渐下降，提示皮损皮肤微循环血流灌注水平可能与病情严重程度相关，进一步29 将血流灌注绝对值与PASI评分进行相关分析，发现灌注水平与PASI评分呈正相关。PASI评分是临床最为常用的银屑病严重程度评估工具，但由于其评估指标多元性、计算复杂、敏感性低、准确性低以及非线性等缺点，其有效性和可靠性不能满足临床需求[37]。对于银屑病严重程度的监测目前尚无最佳方法及共识[38]。激光多普勒散斑血流仪是一种非接触、无创、实时、全面、快速评估技术，通过这种设备，组织表浅血流分布在数秒内即可获得，相比较与临床评估，能更早地分辨功能性血流量变化[39]。早期研究表明，患者出现银屑病临床症状和皮损之前，皮肤微血管就已经发生改变，经有效治疗，临床缓解之前，微血管异常开始逐渐恢复，相比于自然病程，二丙酸倍他米松/卡泊三醇乳膏、糠酸莫米松乳膏局部外用治疗后皮损整体灌注减少，依那西普和环孢素全身给药后皮损处典型微循环异常逐渐恢复，且血流减少出现于临床缓解之前，但临床症状完全缓解后，微循环仍存在异常改变，这可能是银屑病复发的病理基础[20,24,40,41]。5结论微循环异常是银屑病重要的组织病理表现，在各种致病因素作用下出现结构和功能改变，导致炎症反应的发生和维持。其中，血流灌注变化伴随疾病发展和转归过程，并与严重程度相关。相比较于其他指标，其检查过程更为简单，结果更易得，敏感性更高，可作为治疗前后评估疗效、病情监测的有效指标。参考文献1.ChristophersE.Psoriasis--epidemiologyandclinicalspectrum[J].Clinicalandexperimentaldermatology,2001,26(4):314-320.2.LinAM,RubinCJ,KhandpurR,etal.MastcellsandneutrophilsreleaseIL-17throughextracellulartrapformationinpsoriasis[J].Journalofimmunology(Baltimore,Md:1950),2011,187(1):490-500.3.HeidenreichR,RockenM,GhoreschiK.Angiogenesisdrivespsoriasispathogenesis[J].Internationaljournalofexperimentalpathology,2009,90(3):232-248.4.SchonMP,ZollnerTM,BoehnckeWH.Themolecularbasisoflymphocyterecruitmenttotheskin:cluesforpathogenesisandselectivetherapiesofinflammatorydisorders[J].TheJournalofinvestigativedermatology,2003,121(5):951-962.5.BoehnckeWH,SchonMP.Psoriasis[J].Lancet(London,England),2015,386(9997):983-994.6.RappSR,FeldmanSR,ExumML,etal.Psoriasiscausesasmuchdisabilityasothermajormedical30 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26.MeierTO,KovacicovaL,HuggenbergerR,etal.Increasedpermeabilityofcutaneouslymphaticcapillariesandenhancedbloodflowinpsoriaticplaques[J].Dermatology(Basel,Switzerland),2013,227(2):118-125.27.RauhR,PosfayA,Muck-WeymannM.Quantificationofinspiratory-inducedvasoconstrictiveepisodes:acomparisonoflaserDopplerfluxmetryandphotoplethysmography[J].Clinicalphysiologyandfunctionalimaging,2003,23(6):344-348.28.AbbinkEJ,WollersheimH,NettenPM,etal.Reproducibilityofskinmicrocirculatorymeasurementsinhumans,withspecialemphasisoncapillaroscopy[J].Vascularmedicine(London,England),2001,6(4):203-210.29.BircherA,deBoerEM,AgnerT,etal.GuidelinesformeasurementofcutaneousbloodflowbylaserDopplerflowmetry.AreportfromtheStandardizationGroupoftheEuropeanSocietyofContactDermatitis[J].Contactdermatitis,1994,30(2):65-72.30.ForresterKR,TulipJ,LeonardC,etal.Alaserspeckleimagingtechniqueformeasuringtissueperfusion[J].IEEEtransactionsonbio-medicalengineering,2004,51(11):2074-2084.31.NestleFO,KaplanDH,BarkerJ.Psoriasis[J].TheNewEnglandjournalofmedicine,2009,361(5):496-509.32.LyndeCW,PoulinY,VenderR,etal.Interleukin17A:towardanewunderstandingofpsoriasispathogenesis[J].JournaloftheAmericanAcademyofDermatology,2014,71(1):141-150.33.DavidoviciBB,SattarN,PrinzJ,etal.Psoriasisandsystemicinflammatorydiseases:potentialmechanisticlinksbetweenskindiseaseandco-morbidconditions[J].TheJournalofinvestigativedermatology,2010,130(7):1785-1796.34.KurdSK,TroxelAB,Crits-ChristophP,etal.Theriskofdepression,anxiety,andsuicidalityinpatientswithpsoriasis:apopulation-basedcohortstudy[J].Archivesofdermatology,2010,146(8):891-895.35.DeRosaG,MignognaC.Thehistopathologyofpsoriasis[J].Reumatismo,2007,59Suppl1(46-48.36.HuseinEl-AhmedH,Garrido-ParejaF,Ruiz-CarrascosaJC,etal.Vesselresistancetobloodflowinthenailfoldinpatientswithpsoriasis:aprospectivecase-controlechoDoppler-basedstudy[J].TheBritishjournalofdermatology,2012,166(1):54-58.37.ChalmersRJ.Assessingpsoriasisseverityandoutcomesforclinicaltrialsandroutineclinicalpractice[J].Dermatologicclinics,2015,33(1):57-71.38.PuzenatE,BronsardV,PreyS,etal.Whatarethebestoutcomemeasuresforassessingplaquepsoriasisseverity?Asystematicreviewoftheliterature[J].JournaloftheEuropeanAcademyofDermatologyandVenereology:JEADV,2010,24Suppl2(10-16.39.BinzoniT,VanDeVilleD.Full-fieldlaser-Dopplerimaginganditsphysiologicalsignificancefortissuebloodperfusion[J].Physicsinmedicineandbiology,2008,53(23):6673-6694.40.StincoG,LautieriS,PiccirilloF,etal.Responseofcutaneousmicrocirculationtotreatmentwithmometasonefuroateinpatientswithpsoriasis[J].Clinicalandexperimentaldermatology,2009,34(8):915-919.41.StincoG,LautieriS,ValentF,etal.Cutaneousvascularalterationsinpsoriaticpatientstreatedwithcyclosporine[J].Actadermato-venereologica,2007,87(2):152-154.32 附录1、一般情况姓名：费文敏性别：女出生年月：1992年9月籍贯：湖北武昌民族：汉族政治面貌：共青团员2学习经历2007年9月—2010年7月黄石市有色一中高中2010年9月—2015年7月湖北科技学院本科2015年7月—至今安徽医科大学皮肤病与性病学专业硕士研究生3在校期间所获奖励2015-2016学年度获得安徽医科大学研究生一等学业奖学金2015年9月舞蹈《多彩的哈达》获得安徽医科大学第一附属医院文化节优秀奖2016-2017学年度获得安徽医科大学研究生二等学业奖学金2016年12月被评为安徽医科大学第一附属医院住院医师规范化培训优秀学员2017-2018学年度获得安徽医科大学研究生三等学业奖学金4读研期间参加的学术会议1）2015年8月中华医学会第二十一届全国皮肤性病学术年会2）2016年5月安徽省皮肤科医联体教育课程3）2016年12月安徽省医学会皮肤性病分会第十九次学术会议暨大疱性皮肤病诊疗进展继教班4）2017年1月中华医学会激光美容高峰论坛暨基层大讲堂5）2017年10月中华医学会首届中国银屑病大会、安徽省医学会皮肤性病分会第二十次学术会议1）2017年12月安徽省医学美容学年会33 5读研期间参加的科研项目1）国家卫计委重大疾病防治科技行动计划创伤修复专项皮肤屏障功能及修复应用研究（2017ZX-01E-002）2）参与特应性皮炎与系统性红斑狼疮的CNV发病机制研究及实验操作6读研期间发表的文章1）费文敏，汤华阳，杨森，张学军.银屑病皮肤微循环改变研究进展[J].中国皮肤性病学杂志,2018,06):112-115.2）费文敏，汤华阳，杨森，张学军.寻常型银屑病皮肤及甲襞微循环变化分析[J].中国麻风皮肤病杂志,2018,04):203-206.3）WenminFei,WanfangZhai,ShashaCheng，YulingChang,JieMa,ShuangjunXu,XiaomengWang,JinpingGao,HuayangTang,SenYang,XuejunZhang.FundamentalsupplyofSkinBloodFlowintheChineseHanPopulation:Measurementsbyafull-fieldlaserperfusionimager.SkinResTechnol.2018May8.doi:10.1111/srt.12581.4）ShashaCheng，YulingChang,WenminFei,WanfangZhai,HuiCheng,SenYang,XuejunZhang.NoninvasiveQuantitativeanalysisofceramideinskinofhealthyChinesepopulation.SkinResTechnol.2018Feb9.doi:10.1111/srt.12457.5）JinyingSun,ChaoYang,WenminFei,XueleiZhang,YujunSheng,XiaodongZheng,HuayangTang,WanlingYang,SenYang,XuejunZhang.HLA‐DQβ1aminoacidposition87andDQB1*0301areassociatedwithChineseHanSLE.MolGenetGenomicMed.2018Apr19.doi:10.1002/mgg3.403.6）WanfangZhai,YongHuang,WenminFei,YulingChang,ShashaCheng,YiZhou,JinpingGao,XianfaTang,XuejunZhangandSenYang.EvaluationoftheSkinMicrobiotainaHealthChinesePopulation.(修回)34 致谢时光荏苒，不经意间三年的研究生时光就到了说结束的时刻，还来不及细数三年来的点点滴滴，却不得不收拾好行囊踏入人生的下一段旅程；曾几何时，稚嫩的我们带着满怀的期待步入校门，如今却不得不褪去天真迎接生命中的下一批归人。曾经为了来安医读研艰苦奋战的日子仍然历历在目，曾经收到录取通知书的喜悦却历久弥新，曾经带着重重的行李来安医报道的情景似乎就在昨天。那天，风满路，雨满路，风雨满路，憧憬满路。三年的研究生生活里，有坎坷也坦途，有波折也有顺遂，有苦涩也有甘甜，有泪水也有欢笑。在安徽医科大学皮肤科这个集体里，我付出很多却也收获满满；在这人生中承上启下的三年里，我经历很多，成长很多，得到了很多的帮助和关爱，在此，向每一位襄助过我的人表达最真挚的感谢！难忘师生情。首先衷心感谢我的导致张学军教授这三年来的谆谆教诲。师者,所以传道受业解惑也。张老师在科研上有着敏锐的洞察力，学术上有着严谨的治学态度，工作上兢兢业业、呕心沥血，在张老师身上，我不仅学到了专业知识、科研思维，更重要的是作为一名学生尊师重道的理念，作为一名医生推己及人的善良，作为一个社会人的勇于担当和奉献的责任感。感谢杨森老师三年来在我的课题上孜孜不倦的指导。杨老师为人和蔼可亲，严谨治学，对待生活积极向上，对待工作勤勤恳恳。杨老师再三地给我们修改综述直至深夜，探讨课题方案顾不上吃饭，每当课题进行得举步维艰的时候，杨老师总是能给我们信心，给我们带来希望，尊敬之余，更多的是感动和震撼。衷心的感谢李卉老师、林达老师、王培光老师、王再兴老师、王红艳老师、沈颂科老师的悉心指导。感谢老师们在我临床学习期间给予的精心指导，尽管再忙，老师们也会耐心给我讲解每个疾病的特点、典型的临床表现、考虑的鉴别诊断以及如何选择最佳的治疗方案，给我众多的临床操作机会，对我犯的错误给予最大限度的包容，同时各位老师也以身作则，告诉我如何成长为一名好医生、好35 的带教老师。衷心感谢我的二导汤华阳老师的精心教导，感谢老师在我的课题进展中给以的帮助。当我的课题遇到瓶颈一筹莫展时帮我分析问题，积极寻找方案，提出中肯的建议；当我面对纷繁的数据统计茫然无助时教我处理数据，摸索思路。感谢您在我迷茫的时候给我指路，在我失望的时候给我信心，在我难过的时候给我安慰，在我消极的时候给我疏导，您是良师，更是益友，您的教诲将让我获益终生。难忘同窗情。三年前，我们从五湖四海来到一个叫做安徽医科大学的地方共同学习，初见时羞涩的目光，夹着方言生怯的问好，到熟悉时放肆的大笑，不顾形象随意的奔跑，三年后，我们已经成为来自异乡的家人。三年的时光，见证了我们每一个人的成长，我们用勤奋培育成果，用刻苦书写青春，用拼搏开创未来，曾经的汗水和泪水，终将化为笑声在校园里绕梁。感谢我的同窗好友们，感谢他们对我的无私帮助，在我生病时给我无微不至的照顾，感谢他们对我的大力支持，在我需要时献身给我做实验对照，感谢他们对我的温情陪伴，在我失落时为我设身处地的着想。三年的异地求学，你们让我感受到家的温暖，这一段时光里的你们，我将永生难忘。往昔的故事，最真，最纯，最痴，最动心，许多的粗糙和鲁莽终将成为把酒桑麻的笑谈。难忘父母恩。父母在，不远游，游必有方。在一般的父母含饴弄孙、颐养天年的年纪，我的父母不仅得不到我的供养，反而还要担心我的生活，没有谁的生活是容易的，他们把艰辛藏在笑容之下，给我支持和理解，鼓励我走过这段辛苦而充实的时光。最后，再一次向每一个帮助过我的老师、朋友、家人表示最真挚的谢意！祝愿你们生活愉快，一生平安！36 课题综述银屑病皮肤微循环改变研究进展摘要银屑病是遗传因素和环境因素共同作用于免疫系统导致的复杂性皮肤病，影响皮肤、代谢及多个器官系统结构和功能。自20世纪初发现皮损处微血管增生以来，微循环与银屑病的关系逐渐引起研究者的关注。在致病因素作用下，微循环血管及淋巴管发生形态学改变，促进炎症细胞迁移和炎症因子产生，导致皮肤微循环出现新生，血流量、血液流变学、血管内皮功能均发生改变。本文就银屑病皮肤微循环改变研究进展进行综述。关键词银屑病、微循环、微血管、淋巴管ChangesofcutaneousmicrocirculatoryinpsoriasisAbstractTheoccurrenceofpsoriasisistheconsequenceofcomplexinteractionsbetweengeneticandenvironmentalfactors,whichaffectsthestructuresandfunctionsoftheskin,metabolismandmultipleorgansystems.Sincethebeginningofthe20thcentury,microvascularhyperplasiahavingbeendetectedinthelesion,therelationshipbetweenmicrocirculationandpsoriasisgraduallyarousedtheinterestsofresearchers.Microcirculationstructuresandfunctionschangeundertheactionsofpathogenicfactors,promotingmigrationsofinflammatorycellsandtheoccurrenceofinflammation,thusplayanespeciallyimportantroleinthedevelopmentofpsoriasis.Thisarticleisareviewontheresearchprogressofmicrocirculationinpsoriasis.Keywordspsoriasis/microcirculation/microvascular/lymphaticvascularsystem银屑病是一种常见的慢性、复发性、炎症性皮肤疾病，存在明显季节性，多在冬季复发或加重，夏季缓解，严重影响患者美观及生活质量。其确切发病机制尚不明确，目前认为是遗传因素、环境因素共同作用于免疫系统的结果[1]。自从银屑病患者中微循环异常被发现以来，皮肤微循环改变在银屑病发病机制中的作37 用日益受到重视。皮肤的微循环分为微血管和微淋巴管，主要分布在真皮层及皮下脂肪层。银屑病患者皮损、非皮损[2]部位皮肤微循环及甲襞微循环存在不同程度损害，包括微血管、微淋巴管形态和功能障碍、血流量改变、血液流变学异常以及血管内皮功能障碍。1银屑病微血管改变1.1微血管形态学改变在所有病理改变中，皮肤微血管形态学异常是最早可检测到的组织学变化[3]。微血管异常在这些病理改变中有特征性意义，对疾病的发生发展中起着基础性作用。银屑病皮损处血管网十分发达，在水肿的真皮乳头内，这种现象尤为明显。局部毛细血管密度增大，迂曲，管径增宽、扩张，外观上呈血管瘤样，毛细血管袢发夹样结构延长、扭曲成团，类似肾小球的结构，周围有明显渗出[4-6]。毛细血管袢动脉部分呈现静脉的特点，如血管基膜的均一性结构转变为不均匀的单层或多层结构以及内皮间出现桥接窗口，导致管壁通透性增加，这些改变也见于皮损周围外观正常皮肤中[4,5]。与非皮损部位相比，皮损处血管内皮表面积增加近四倍，内皮细胞间间距增宽。出现表皮增生之前，血管改变已经存在[3,5]。作为全身性疾病，微循环改变并非局限于皮损部位，不伴甲损害的患者甲皱微循环也出现异常。Camila等人发现银屑病患者甲皱微循环毛细血管狭窄、密度降低[5]。我国学者研究发现，患者甲襞微循环障碍主要表现为管袢模糊、缩短、弯曲畸形，袢周明显渗出、袢顶多见狭窄，输入支管径狭窄，输出支血管扩张，可见红细胞溢出，随病情加重，这些异常改变更为明显[7,8]。1.2新生血管形成目前认为，新生血管形成是银屑病的发病机制之一[9]。新生血管为过度增殖的角质形成细胞提供营养物质，其结构的不完整性可促进炎症细胞迁移，对银屑病发展和维持至关重要。研究表明，皮损中肿瘤坏死因子（TNF）、血管内皮生长38 因子（VEGF）、内皮细胞刺激血管生长因子（ESAF）、血小板源性内皮细胞生长因子/脱氧胸腺嘧啶苷磷酸化酶（PDECGE/TP）、转化生长因子（TGF）、血小板衍生因子（PDGF）、缺氧诱导因子（HIF）、白介素-8（IL-8）等促血管生成介质的含量升高；在新生血管形成过程中，辅助T细胞17（Th17）分泌的白介素-17（IL-17）也发挥了一定作用[3,4]。血管生成素VEGF-A和VEGF-B通过与血管内皮细胞表面受体VEGFR-1、2结合，启动下游一系列反应从而刺激新生血管形成，其中VEGFR-2决定血管内皮细胞的增殖、迁移以及血管通透性增加[9]。在遗传修饰小鼠中，过度表达VEGF可诱导银屑病样皮损，对银屑病小鼠模型进行系统性抗VEGF及受体治疗可抑制皮肤炎症，炎性细胞浸润和血管生成[10,11]。皮损处血管内皮细胞中，IL-36γ在mRNA翻译和蛋白表达上均处于高水平，与IL-17,IL-23和TNF-α的水平升高相关，后者可直接或间接参与血管生成。IL-36γ介导的局部内皮细胞分泌IL-8可促进皮损部位的血管增生[12]。皮损部位趋化素样生长因子（CKLF1）及其受体CCR4都高度表达，在局部微环境中TNF-α的刺激下表达上调更为明显。CKLF1衍生肽C19以及C27在引起表皮高度增生的同时能促进真皮微循环的增生[13]。皮损中角质形成细胞过度合成IL-33，介导肥大细胞分泌VEGF促进血管增生[14,15]。由于具有转分化和促血管形成的潜能，间充质干细胞在血管生成中的作用显得尤为重要[16]。皮损局部微环境可诱导定植的间充质干细胞产生血管生成介质和炎症介质[17]。通过旁分泌和细胞直接接触机制促进早期血管生成事件的发生、降低血管内皮细胞的通透性。皮损处该细胞中EDIL3、AMOT及ECM1基因高度表达。EDIL3是一种胞外基质蛋白，可促进内皮骨架形成、抑制细胞凋亡从而有利于血管生成。作为一种新型旁分泌因子，ECM1可刺激血管内皮细胞增殖和血管形成。AMOT是血管抑素的受体，后者是一种血管生成抑制剂，对特异性内皮细胞靶向牵引和血管生成有一定作用[18]。2银屑病微淋巴管的变化相比较于微血管改变，银屑病微淋巴管的变化容易被轻视，皮损处真皮乳头淋巴管及毛细淋巴管增生、密度增加、管径显著扩张[19]；组织学研究发现淋巴管39 从真皮较深部位向上移动，同时引流量增加，渗透率较正常增加7.5倍[20]。银屑病小鼠模型的皮损中可观察到新生淋巴管形成，肥大细胞和巨噬细胞分泌的淋巴生成素VEGF-C和VEGF-D通过激活淋巴管内皮细胞表面受体VEGFR-3R调节淋巴管生成[9,11,19,21]。血管生成素不仅能促使血管再生，对淋巴管重构也起到一定作用。表皮中VEGF-A过度表达改变皮肤淋巴管生理功能，促进病理性淋巴管再生和扩张，抑制VEGF-A及其受体可降低淋巴管微循环的密度[20,22]。Ⅰ型跨膜糖蛋白（LYVE-1）是皮肤淋巴管的特征性标志物。淋巴内皮细胞VEGF-A通过ERK途径和解整合素金属蛋白酶17（ADAM17）介导LYVE-1溶蛋白性裂解，使其胞外域脱落。在银屑病皮损部位，利用免疫组化可以观察到LYVE-1胞外域脱落，提示这种变化可能在银屑病新生淋巴管形成中起到一定作用[23]。3银屑病皮肤微循环血流变化3.1血流量的改变利用多普勒激光血流仪观察银屑病皮损局部微循环血流灌注情况，在外观相同的斑块中，血流灌注强度呈现明显异质性，非皮损部位血流灌注强度也明显增加[2]。皮损部位血流量较健康人增加9-13倍，周围正常皮肤处增加2.5-4.5倍[3]，皮损部位血流灌注是非皮损处的144%[20]，经有效治疗后逐渐下降[24]。距离斑块直径4mm范围内均有血流增加，但未见表皮变化和炎症细胞浸润，进一步表明在组织学变化之前，微循环血流增加，可能是皮肤炎症、血管生成和斑块进展的指标[20]。但银屑病患者甲襞微循环的血流灌注较正常人下降，一方面可能是因为该部位血管内皮细胞的功能更为复杂，另一方面可能是因为银屑病与动脉粥样硬化有相同的发病基础[25]，具体的原因尚需进一步阐明。3.2血液流变学改变Vaya等的研究表明银屑病患者血液中纤维蛋白原水平、血浆粘滞程度以及红细胞聚集能力均较健康人群升高，这些血液流变学指标改变可能由代谢异常和炎40 症反应引起[26]。微血管管径小于红细胞直径，红细胞在通过微血管时形状发生改变以便其通过的能力即为红细胞变形能力。Gornicki等发现银屑病患者红细胞细胞内粘度增加，平均容积降低，引起变形能力低下，此外Na+–K+-ATP酶的活性升高和Ca2+–Mg2+-ATP酶活性下调也有发挥一定作用[27]。但BrezinskiEA等人的研究中在高切变力及低切变力下，患者红细胞变形能力均未下降，平均血红蛋白浓度（CHCM）、红细胞平均体积（MCV）、红细胞平均血红蛋白（HCM）与健康人相比也没有差异[28]。银屑病患者甲襞微循环的血流阻力指数升高，与无甲受累的银屑病相比，甲银屑病甲襞微循环的血流阻力升高幅度更大。血管阻力取决于三个因素：血管管径（r）、血管长度(L)、血液粘度(n)，阻力R=(L•n)r4。银屑病甲襞微循环血管阻力升高和血流量减少的原因可能是血管内皮细胞的功能障碍和炎症状态造成的管壁增厚、血管管径变小[25]。3.3血管内皮功能改变关于银屑病患者血管功能状态的研究存在争议。大量研究表明中至重度银屑病患者的血管功能受损，内皮功能损伤、氧化应激和血管炎症是银屑病患者高心血管疾病风险的基础[29]。AmanSHARMA等发现银屑病关节炎患者血管内皮功能受损，即使损伤尚未发生者，其内皮受损的危险较正常升高。舌下含服硝酸甘油可改善内皮功能，表明内皮细胞释放的一氧化氮减少是内皮功能受损的原因[30]。但SalimS.Hayek等人认为中度银屑病患者与对照组之间血管内皮功能和动脉硬度没有统计学差异，使用依那西普治疗后患者临床症状缓解但治疗前后血管功能并没有受到影响[31]。4皮肤微循环与银屑病治疗患者出现银屑病临床症状和皮损之前，皮肤微循环改变业已出现，经有效治疗，临床缓解之前，微循环异常开始逐渐恢复。与自然病程相比，予以二丙酸倍他米松/卡泊三醇乳膏局部治疗的皮损整体灌注减少，红斑、浸润和脱屑随之减轻，SUM评分降低[2]。依那西普是一种TNF受体融合蛋白，从而阻断其促血管生成功41 能，引起真皮血管数量减少。依那西普全身给药，皮损处典型微循环形态异常逐渐恢复，临床PASI评分降低，随治疗时间推进，改变更为明显，但在临床症状完全缓解的患者，微循环异常仍然存在，这可能是银屑病易复发的结构基础[6]。同样的结果也见于糠酸莫米松乳膏局部外用和环孢素全身给药后[32,33]。予以生物制剂治疗后，临床症状和微循环异常恢复的同时，炎症指标下降，血液流变学异常也趋于正常[26]。5结语微循环变化是银屑病重要的组织病理改变，在各种致病因素的作用下出现结构和功能改变，引起炎症反应的发生和维持。出现临床症状前微循环即出现改变，治疗后微循环异常开始恢复后临床症状才开始逐步缓解。因此，微循环改变可作为评估疾病严重程度、药物疗效、病情监测的有效指标。我国早期针对银屑病微循环的研究焦点集中在甲皱微循环的改变，鲜见关于皮损部位微循环的报道。随着激光散斑成像技术的成熟，利用无创手段实时动态监测皮肤微血管血流变化成为可能。42 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