吗啡预处理对缺血性心肌保护作用的研究进展

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1、中华麻醉在线http://www.csaol.cn2007年9月吗啡预处理对缺血性心肌保护作用的研究进展李锐张野安徽医科大学第一附属医院麻醉科随着心血管疾病发病的增加和心脏内、外科手术的飞速发展，麻醉医生经常遇到围术期心肌缺血的病人。而麻醉医生对心肌保护的认识直接关系到这类病人的预后。心肌缺血再灌注损伤不仅是心肌缺血对心脏的损害，而且缺血后的再灌注对心脏也有损害心肌缺血时。缺血缺氧的心脏产能障碍致离2+子通道功能障碍、Ca超载，心肌持续收缩加重能量耗竭和组织酸中毒，最终心肌细胞死亡。心肌缺血后再灌注对心肌损害

2、更严重，主要表现在氧利用障碍、高能磷酸盐缺乏、心肌水肿和顺应性下降。心肌[1]缺血再灌注损伤的临床表现多种多样,主要是心肌梗塞和心肌顿抑。减少心肌缺血再灌注损伤的措施和方法，称为心肌保护[2]（myocardialprotection）.1986年Murry等发现狗心脏多次短暂的缺血可以减轻随后较长时间的缺血再灌注带来的心肌损伤，并提出了缺血预处理的概念（IschemiapreconditioningIPC）。缺血预处理虽有心肌保护作用但由于道德伦理问题使其临床应用受到限制。此后人们研究发现许多麻醉药物（如阿

3、片类药）预处理能产生与经典缺血预处理同样的心肌保护作用，这为预处理心肌保护的临床应用开辟了新的途径。现将阿片类麻醉药吗啡预处理心肌保护作用的研究进展综述如下：一、吗啡预处理的心肌保护作用吗啡是一种非选择性的阿片受体激动剂，以激动μ受体为主，同[3]时也激动δ和κ阿片受体。对吗啡预处理的心肌保护作用的研究集中在两个时相和三种动物模型。吗啡预处理心肌保护作用包括即时预处理和延迟预处理两个时相。即时预处理心肌保护作用出现在预处理[4]后的1-3h，而延迟预处理则出现在预处理后的24—72h。吗啡预处理心肌保护作用的

4、研究主要是通过在体、离体和心肌细胞三种水平的动物模型来进行的。1.在体动物模型的研究[5]早期的研究表明吗啡对心脏是有害的。在1982年Markiewicz等就研究了吗啡对心脏的影响，发现在冠脉结扎前10min皮下注射吗啡-13mg·kg的大鼠48h后的心肌梗死范围扩大。此后很少有人研究吗[6]啡对心脏是否有保护作用。直到1996年Schultz等发现吗啡静脉注射可以模拟经典的缺血预处理。在麻醉开胸大鼠，30min缺血120min再灌注前模拟缺血预处理方式予静脉注射吗啡三次（每次100-1μ·kg），结果发现

5、心脏缺血梗死区面积较对照组小,说明吗啡预处理对心脏是有保护作用的。这是第一次在动物在体心脏用吗啡模拟缺血预处理。此后人们通过不同动物和给药方法对吗啡预处理作了大量研究。[7]2003年Ludwig等研究发现吗啡扩大异氟烷预处理心肌保护的作用。这表明吗啡与其他心肌保护药物可能具协同作用。2004年Groban[8]等发现大鼠鞘内注射吗啡对缺血再灌注损伤心肌有保护作用。2004[9]-1年Okubo等研究发现吗啡预处理（0.3mg·kg）除减小缺血再灌注兔心脏缺血梗死区面积外，还减少缺血再灌注后心肌细胞凋亡。[1

6、0]2004年Peart等发现一次性给药的吗啡预处理方式对老年C57/BL6鼠心肌缺血再灌注损伤没有保护作用，而慢性暴露的吗啡预处理方式（植入75mg的吗啡小球5天）对老年C57/BL6鼠心肌缺血再灌注损伤有保护作用。2.离体动物模型的研究[11]1998年Miki等用吗啡在离体兔心脏模拟缺血预处理，发现在离-1体兔心脏30min缺血120min再灌注前用吗啡(0.3μmol·L)预处理可以显著减小心脏缺血梗死区面积。这是第一次在离体心脏模型研究[12]-1吗啡预处理的心肌保护作用。2003年Shi等用吗啡(

7、0.3μmol·L)在离体大鼠心脏模拟缺血预处理,发现吗啡预处理可以减轻心脏心肌缺血再灌注损伤。3.心肌细胞模型的研究[13]1999年Liang等对鸡胚心室肌细胞培养的心肌细胞模型研究发现：90min缺血前10min以1μm的吗啡预处理5min可以显著减少心肌细胞死亡的百分数和肌酸激酶的释放量，吗啡的这种作用呈浓度依赖性且同缺血预处理相似。这是第一次在心肌细胞水平研究吗啡预[14]处理的心肌保护作用。李洪等在成年大鼠心肌细胞以吗啡模拟缺血预处理,发现吗啡预处理能剂量依赖地产生心肌保护效应。该作用与-1吗啡的

8、剂量有关,只有当吗啡浓度高于0.1μmol·L才具有预处理-1心肌保护效应,在0.1～1μmol·L的浓度范围内,吗啡的预处-1理保护效应随浓度的升高而增强。但当浓度过高(10μμmol·L)时,吗啡的预处理保护效应将不再随剂量增加,而且有减少的趋势。4.吗啡预处理延迟相的心肌保护[15]缺血预处理具延迟相心肌保护作用。2004年Shi等研究了吗啡预处理对野生型鼠和iNOS基因敲除鼠在体心脏缺血再灌