抗肿瘤药物的合理应用-(2)

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抗肿瘤药物的合理应用同济医院肿瘤科褚倩1.

1安全(safety)：承受最小的风险，获取最大的治疗效果有效(efficacy)：药物治疗产生预期治疗效果适当(suitability)：包括用药的各环节，如给药剂量、途径等经济(cost)：尽可能少的药费支出换取尽可能大的治疗收益评价合理用药四要素2.

2安全(safety)有效(efficacy)适当(suitability)经济(cost)？如何评价肿瘤合理用药3.

3一、抗肿瘤药物概述二、循证医学与肿瘤合理用药三、镇痛药的合理使用内容4.

4肿瘤的药物治疗发展药物治疗在综合治疗中的作用常用抗肿瘤药物一、抗肿瘤药物概述5.

5古代中国：《周礼》上记载肿疡和疡医强调内因为“邪之所凑，其气必虚”埃及：草纸时代（公元前3000～1500年）应用砷化物制成的油膏治疗肿瘤溃疡肿瘤的药物治疗发展6.

6近代（20世纪）40年代——氮芥、己烯雌酚70年代——MMC等50年代——MTX、5-Fu等80年代——Taxol、EPI等60年代——ADM、PPD等90年代——GCSF、EPO等现代（21世纪）分子靶向治疗——单克隆抗体/酪氨酸激酶抑制剂药物靶向传输系统——微乳、脂质体等肿瘤的药物治疗发展7.

7无限生长新生血管形成侵袭和转移无限增殖凋亡逃逸对生长抑制信号不敏感肿瘤细胞肿瘤治疗是一种综合性治疗药物治疗在综合治疗中的作用8.

8姑息治疗根治性治疗手术放疗药物治疗肿瘤综合治疗切除肿瘤或姑息，减瘤荷杀灭迅速生长的肿瘤细胞化疗：杀灭迅速生长的肿瘤细胞激素：调节受体或抑制合成靶向：特异性抑制肿瘤或血管生长信号药物治疗在综合治疗中的作用9.

9细胞毒类（亦称为化疗药）激素类（糖皮质激素亦可作为细胞毒类）生物反应调节剂分子靶向药物常用抗肿瘤药物10.

101烷化剂抗代谢药抗生素类植物类其他2干扰核酸合成干扰蛋白质合成直接与DNA结合3细胞周期特异性药物细胞周期非特异性药物对正常细胞和肿瘤细胞均有杀灭作用，而一定剂量的化疗药物只能杀灭一定比例的癌细胞。细胞毒类11.

111烷化剂抗代谢药抗生素类植物类其他对正常细胞和肿瘤细胞均有杀灭作用，而一定剂量的化疗药物只能杀灭一定比例的癌细胞。司莫司汀、环磷酰胺、白消安甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷、羟基脲、氟尿嘧啶丝裂霉素、依托泊苷、多柔比星、柔红霉素长春新碱、紫杉醇、高三尖杉酯碱顺铂、奥沙利铂、卡铂、亚砷酸、替加氟、门冬酰胺酶、亚叶酸钙、维A酸细胞毒类12.

12S期DNA合成期G2有丝分裂前期M前期中期后期终期有丝分裂G1DNA合成前期G0静止期S期特异性抗代谢类M期特异性植物类非特异性：烷化剂、抗生素类、顺铂、达卡巴嗪细胞周期和细胞毒类药物作用的关系13.

13一般不良反应血液系统毒性消化系统毒性普遍存在，对增殖活跃的细胞产生较强的抑制作用特殊不良反应肾脏：顺铂膀胱毒性：异环磷酰胺心脏毒性：蒽环类药物神经毒性：长春碱类肺毒性：博来霉素过敏反应：紫杉醇细胞毒类药物的不良反应14.

14补充作用雌激素、孕激素、雄激素早期应用于子宫内膜癌、前列腺癌等，现逐渐被取代，目前可用于改善恶病质竞争作用抗雌激素类、抗孕激素类、抗雄激素类乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌治疗一线药物可明显提高患者生存时间和生存率抑制作用促性腺激素释放激素类药物对前列腺癌治疗提供一种药物切除模式与抗激素类合用疗效更优调节激素作用于细胞核或细胞浆激素受体的活性，并诱导mRNA合成/蛋白质合成/细胞功能改变。激素类15.

15非特异性作用机体免疫能力，可有利影响患者对肿瘤的生物学反应生物来源细菌来源制剂卡介苗等真菌产物香菇多糖等免疫系统产物胸腺素、干扰素自然化合物或衍生物合成化合物含硫化合物左旋咪唑核苷酸化合物异丙肌苷其他TextText间接调节抗肿瘤效应直接分化诱导肿瘤细胞生物反应调节剂16.

16对特异性靶点，进行精确攻击，可减少对正常组织的损害。靶向治疗的主要类型单克隆抗体作用于细胞外生长因子(配体)或生长因子受体主要在细胞外起作用通过静脉给药的大蛋白质：无法配制口服剂型如贝伐单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗等酪氨酸激酶抑制剂可拟合进入ATP结合位点、抑制RTK磷酸化作用的分子细胞内起作用口服给药使用单个小分子TKI可靶向作用于多个RTK如吉非替尼、伊马替尼、索拉非尼等分子靶向药物17.

17一、抗肿瘤药物概述二、循证医学与肿瘤合理用药三、镇痛药的合理使用内容18.

18循证医学可避免以下误区恶性肿瘤化疗有害无益，只会加速死亡以个人经验或个别报道决定化疗方案借鉴、移植、套用其他肿瘤化疗经验化疗药物组合、用量、用法随意贸然使用新药、新方法推广规范化、标准化治疗最大限度保护患者利益二、循证医学与肿瘤合理用药19.

19明确病理性诊断和分期明确治疗方针和目标根据药物治疗作用选择充分利用联合化疗的优势了解患者对化疗的耐受性应达到有效的剂量强度选择合适的给药途径注意给药方法和用药间隔实施个体化用药重视治疗药物的毒副反应理解和应用？是否选择药物治疗如何进行药物治疗肿瘤合理用药的一般原则与策略20.

20决定有无必要化疗化疗药物的选择预测治疗结果制定综合治疗方案没有组织病理学诊断，就没有肿瘤的诊断和治疗明确病理性诊断和分期21.

21根治治疗姑息治疗辅助治疗研究治疗治疗方针：尽早开始规范强烈足疗程治疗目标：治愈治疗方针：毒副作用小痛苦少不需根治治疗目标：缓解症状延长生存期治疗方针：手术或放疗后辅助化疗尽早开始治疗目标：提高生存率改善预后治疗方针：针对治疗不理想者不宜选择有治愈希望者治疗目标：探索新方案明确治疗方针和目标22.

22根治性化疗：化疗是其决定性治疗术后或放疗后：辅助化疗，提高手术和放疗治愈率术前或放疗前：减少肿瘤体积，有利手术切除（新辅助化疗）增加放疗敏感性及早控制远处微小转移灶……生物与基因治疗：配合化疗，可提高化疗敏感性根据药物治疗在综合治疗中的作用加以选择23.

23针对同一肿瘤，均有较好疗效1避免毒性、作用机制、耐药机制重叠2采用药物的最佳剂量和用法3遵循细胞周期间隔给药时间4充分利用联合化疗的优势24.

24既往化疗史既往病史评价患者全身状况Karnofsk评分：40分以下难以耐受化疗ECOG评分：4级的患者不宜进行化疗未用过化疗：选用一线标准方案已用过化疗：根据复发情况选择其他重大疾病肝肾功能损伤决定：是否化疗是否减量是否避免某种药物全面了解患者对化疗的耐受性25.

25患者男60岁因“右肺小细胞癌术后两月余”入院患者两月前行“右中上肺叶切除术+肺门淋巴结清扫术”，术中见肿块约4×4cm2大小，肺门淋巴结肿大。病检示：右中上肺小细胞癌，淋巴结未见转移。术后复查CT示：纵隔淋巴结肿大；MRI示：双枕叶侧脑室后角旁异常信号，转移癌可能性大。后行EP方案化疗两周期，第二周期出现Ⅱ0呕吐反应。诊断：右肺小细胞癌广泛期术后PT2N2M1（脑）。体检：KPS评分80，无特殊异常既往：Ⅱ型糖尿病7年余，口服二甲双胍控制可肿瘤合理用药的一般原则与策略26.

26病理类型小细胞肺癌非小细胞肺癌发生率20%～25%75%～80%恶性程度较高，转移快相对较低治疗方法全身化疗为主辅以放疗或手术早期手术辅助化疗或放疗化疗疗效对化疗敏感部分病理类型对化疗敏感首选方案EP、IP等GP、TP等肿瘤合理用药的一般原则与策略27.

27病理诊断和分期是否符合化疗要求化疗是否可达到治疗目标药物治疗目的是否可经由化疗达到联合化疗是否合理患者是否可耐受化疗该患者可否进行化疗？28.

28患者男60岁因“右肺小细胞癌术后两月余”入院患者两月前行“右中上肺叶切除术+肺门淋巴结清扫术”，术中见肿块约4×4cm2大小，肺门淋巴结肿大。病检示：右中上肺小细胞癌，淋巴结未见转移。术后复查CT示：纵隔淋巴结肿大；MRI示：双枕叶侧脑室后角旁异常信号，转移癌可能性大。后行EP方案化疗两周期，第二周期出现Ⅱ0呕吐反应。诊断：右肺小细胞癌广泛期术后PT2N2M1（脑）。体检：KPS评分80，无特殊异常既往：Ⅱ型糖尿病7年余，口服二甲双胍控制可肿瘤合理用药的一般原则与策略29.

29治疗方案：VP-16（依托泊苷）100mg/m2D1-3ivdripDDP（顺铂）75mg/m2分三天D1-3ivdrip治疗过程：期间出现Ⅱ0呕吐反应，对症处理后好转化疗期间，血糖较高，予胰岛素对症治疗肿瘤合理用药的一般原则与策略30.

30明确病理性诊断和分期明确治疗方针和目标根据药物治疗作用选择充分利用联合化疗的优势了解患者对化疗的耐受性应达到有效的剂量强度选择合适的给药途径注意给药方法和用药间隔实施个体化用药重视治疗药物的毒副反应是否选择药物治疗如何进行药物治疗肿瘤合理用药的一般原则与策略31.

31对敏感肿瘤：淋巴瘤、乳腺癌、小细胞肺癌等最大耐受剂量强度（DI）达到线性剂量——疗效曲线应达到有效的剂量强度32.

32给药途径优点缺点静脉和口服方便、经济、持续时间长、普遍有效肿瘤局部浓度小，全身副作用大腔内化疗对癌性积液、种植性转移疗效好对肿瘤无法根治，吸收反应鞘内化疗透过血脑屏障具有操作风险介入治疗对体积大、药物浓度分布低肿块有效全身反应选择合适的给药途径33.

33判断时间依赖性和剂量依赖性静脉或动脉内推注：环磷酰胺/甲氨蝶呤缓慢滴注、肌注、口服：吉西他滨/阿霉素对肿瘤的杀灭以对数递减，需周期性给药根据细胞生长周期化疗药物的周期特异性联合化疗的顺序和间隔给药顺序：AT方案/给药间隔；GP方案药物相互作用注意给药方法和给药间隔34.

34肿瘤的分子病理学类型肿瘤细胞对药物敏感性既往治疗的情况是否存在耐药营养状况活动能力重要器官的综合能力………实施个体化用药35.

35PatientsWiththeSameDiagnosisandClinicalFeatures(StageIVNSCLC)65-yr-oldmalesmoker,squamousKRASMtIn2013:MostoncologistswouldagreethatthesepatientshaveverydifferentmalignanciesMostoncologistswouldagreethatthesepatientsshouldreceivedifferenttherapyInterpatientHeterogeneityintheMolecularCharacteristicsofNSCLC36.

36PatientsWiththeSameDiagnosisandClinicalFeatures(StageIVNSCLC)39-yr-oldfemalenever-smoker,adenocaEGFRMtIn2013:MostoncologistswouldagreethatthesepatientshaveverydifferentmalignanciesMostoncologistswouldagreethatthesepatientsshouldreceivedifferenttherapy65-yr-oldmalesmoker,squamousKRASMtInterpatientHeterogeneityintheMolecularCharacteristicsofNSCLC37.

37ALKfusion54-yr-oldmalenever-smoker,adenocaPatientsWiththeSameDiagnosisandClinicalFeatures(StageIVNSCLC)In2013:MostoncologistswouldagreethatthesepatientshaveverydifferentmalignanciesMostoncologistswouldagreethatthesepatientsshouldreceivedifferenttherapy39-yr-oldfemalenever-smoker,adenocaEGFRMt65-yr-oldmalesmoker,squamousKRASMtInterpatientHeterogeneityintheMolecularCharacteristicsofNSCLC38.

38全面权衡毒性反应与治疗效果之间的利弊关系考虑不良反应发生的一般状况普遍性毒性和特殊毒性的针对性处理考察影响毒性反应发生发展的有关因素预知毒性反应可能导致的后果重视治疗药物的毒副反应39.

39一、抗肿瘤药物概述二、循证医学与肿瘤合理用药三、镇痛药的合理使用内容40.

40WHO三阶梯止痛原则三、镇痛药的合理使用41.

41非阿片类镇痛药±辅助药物弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物疼痛轻度中度重度疼痛消失“三阶梯”止痛方案42.

42WHO癌症止痛专家Foley博士访谈：WHO"三阶梯”止痛发表20周年的成就.疼痛治疗管理：1-3资源贫乏的国家多数病人就诊时癌症已处于晚期晚期癌症患者已不能从预防和治愈性治疗手段中获益疼痛是其最常见的伴随症状严重影响患者的生活质量“三阶梯”止痛原则的制定背景43.

43WHO癌症止痛专家Foley博士访谈：WHO"三阶梯”止痛发表20周年的成就.疼痛治疗管理：1-31.医护人员对癌痛的认识不统一癌痛的影响因素复杂缺乏统一的、合理用药的指导原则对吗啡成瘾性的担心2.政府对吗啡类镇痛药物的政策限制“三阶梯”止痛原则的制定背景44.

441986年WHO发布“癌症止痛”第一版11990年进入我国21990年12月广州全国性专题会议和学习班1991年卫生部关于我国开展“癌症病人三阶梯止痛治疗”工作的通知1.WHO癌症止痛专家Foley博士访谈：WHO"三阶梯”止痛发表20周年的成就.疼痛治疗管理：1-32.刘端祺,告别癌痛－“三阶梯”止痛在临床实践中的丰富和发展.中国医疗前沿.2006，4：81-83WHO“三阶梯”止痛原则的发展45.

45体温、脉搏、呼吸、血压、疼痛Painisthe5thvitalsign2002年第十届世界疼痛大会“三阶梯”止痛原则的内容46.

46充分相信患者的主诉！只有患者能够解说疼痛的特征可以为症状的重要性排序可以澄清症状如何妨碍个人的重要功能“三阶梯”止痛原则的内容47.

47口服按时按阶梯个体化细节化三阶梯止痛的基本原则48.

48口服给药口服是人类摄入物质的最佳途径最大程度避免药物毒性和药物依赖调整剂量方便患者依从性好不易成瘾及产生耐药PortenoyRK:ComprTher1990;16:60;PrinciplesofAnalgesicUse,ed3.Skokie.III,APS,1992,p10:RaneAetal:ActaAnesthesiolScand1982:74(suppl):102.三阶梯止痛的基本原则49.

49按时给药按需给药按时给药过量镇痛疼痛疼痛发作，需要服止痛药时间时间三阶梯止痛的基本原则50.

50超前镇痛51.

51误区：疼痛剧烈时才用止痛药及时、按时用止痛药更安全有效，而且需要的止痛药强度和剂量也最低，避免出现痛觉过敏、异常疼痛等难治性疼痛长期得不到有效止痛治疗的癌痛病人，容易出现因疼痛导致的与神经病理性疼痛相关的交感神经功能紊乱，发展为难治性疼痛52.

52按阶梯给药非阿片类镇痛药±辅助药物弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物疼痛轻度中度重度三阶梯止痛的基本原则53.

53第一阶梯：阿司匹林、对乙酰氨基酚第二阶梯：可待因、曲马多例如：奇曼丁(盐酸曲马多缓释片)“三阶梯”止痛方案54.

54第三阶梯：吗啡（即释片、缓释片）芬太尼剂量滴定：TIME原则“三阶梯”止痛方案55.

5524-36小时剂量滴定一次如有必要，每次剂量增加25-50%；不需增加给药次数爆发性疼痛发作时，使用即释吗啡的剂量为美施康定12小时剂量的1/4-1/3每日使用即释药物控制爆发性疼痛超过3次时,需要增加美施康定的每次剂量TitrateIncreaseManageElevateTIME原则56.

56个体化给药个体敏感度差异很大阿片类药物并没有标准量凡能使疼痛得到缓解的剂量就是正确的剂量三阶梯止痛的基本原则57.

57注意具体细节密切观察疗效与不良反应目的：患者能获得最佳疗效发生的副作用却最小三阶梯止痛的基本原则58.

58常用的疼痛评估方法数字分级法（NRS）目测模拟法（VAS）主诉疼痛程度分级法（VRS）脸谱法（7岁以下儿童或有认知障碍的成年人）三阶梯止痛的基本原则59.

59数字分级法(NRS)0为无痛，1-3为轻度痛，4-6为中度痛，7-10为重度痛无痛最痛012345678910评估疼痛程度的分级法三阶梯止痛的基本原则60.

607岁以下儿童或认知障碍成年人的疼痛评估0246810Wong-Baker面部表情量表无痛有点痛轻微疼痛疼痛明显疼痛严重剧烈痛评估疼痛程度的分级法三阶梯止痛的基本原则61.

61控制疼痛的标准-1(3-3标准)数字评估法的疼痛强度<3分24小时爆发痛次数<3次，需要解救药物次数<3次吗啡剂量滴定时间在5天以内，最好2-3天三阶梯止痛的基本原则62.

62控制疼痛的标准-2睡眠不受疼痛影响白天安静时无疼痛站立活动时无疼痛三阶梯止痛的基本原则63.

63最佳药物剂量最低不良反应最好的镇痛作用三阶梯止痛的基本原则64.

64“三阶梯”止痛治疗效果循证医学：大多数疼痛可以通过“三阶梯”达到止痛的目的1一组最大病例数(1229例)的报告显示2：严格用三阶梯治疗，71%患者成功止痛。1.WHO癌症止痛专家Foley博士访谈：WHO“三阶梯”止痛发表20周年的成就.疼痛治疗管理：1-32.Ventafriddaetal1987“三阶梯”止痛原则20年的成就65.

65从认识到实践都发生了翻天覆地的变化止痛药的消耗量(吗啡为代表)从不足2吨增加到20多吨受益患者逾数千万影响戒毒的局面并未出现李晓梅,WHO三阶梯止痛指南20年.中国医疗前沿.2006，4：87“三阶梯”止痛推广20年的国际成就66.

66“扫盲”基本结束整个医疗界对此原则已有所了解持续半个世纪的“度冷丁”情结被动摇吗啡年消耗量80年代初目前几公斤200余公斤累计上千万名患者获益刘端祺,告别癌痛－“三阶梯”止痛在临床实践中的丰富和发展.中国医疗前沿.2006，4：81-83中国推广“三阶梯”止痛20年的成就67.

67药物治疗方面：吗啡仍然为中至重度疼痛治疗的金标准强阿片类药物用于中度癌痛取得同样好的效果小剂量强阿片类比大剂量二阶梯药物更安全、有效可兼用于二、三阶梯的新止痛药的出现需要确定哪些类型病人对何种药物和剂型更加敏感微创治疗可能适合于中重度病人,应根据病人需要选用主要的新认识要点68.

68优点缺点吗啡-有效-容易得到-价格便宜-可多途径给药-副反应可预测-安全-可能存在政策顾虑-患者及家属思想顾虑-可能难于处理便秘羟考酮-比吗啡更有效-可多途径给药-比吗啡更广谱的镇痛作用，尤其适用于神经病理性疼痛-费用＋＋-可能难于处理便秘芬太尼-有效-若无法口服给药或口服药物出现严重便秘时方便换用-费用＋＋＋-剂量调整不够方便？69.

69部分难治性癌痛的止痛效果不理想遵循“三阶梯止痛”原则制定个体化治疗方法：个体化分析诊断癌症疼痛并个体化综合止痛治疗确定哪些类型病人对何种药物和剂型更加敏感目前存在问题70.

70从单纯镇痛到更加关注副作用副作用高危人群的确定和分层区分疼痛的性质，分别采用控缓释药物和即释药物联合镇痛和多模式镇痛超前镇痛慢性疼痛治疗的新理念71.

71多模式镇痛PaikS,etal:NEJM200472.

72一线药物二线药物或疼痛没有得到控制难治性疼痛脊柱/硬膜外阿片类药物±可乐定±局部麻醉剂选择性的神经阻滞神经损毁术氯胺酮TotalSedation对乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±辅助用药阿片类药物-控缓释剂型-即释剂型+NSAIDs+辅助用药脊柱/硬膜外阿片类药物±可乐定±局部麻醉剂选择性的神经阻滞神经损毁术氯胺酮TotalSedationFinePG.AnesthAnalg2005;100:183-188.WHO癌痛治疗三阶梯的更新73.

73阿司匹林和扑热息痛家庭和社会的关心THEHOUSEOFPAINRELIEF镇痛房子类固醇阿片类镇痛药74.

74FirstlineSecondlineThirdlineMaintenanceNotapproved1970198019902000MedianOS(mos)12+~6~2-4BSCSingle-agentplatinumDoubletsBevacizumab+PCCarboplatin*1989ErlotinibPemetrexed2004Docetaxel1999PaclitaxelGemcitabine1998Vinorelbine1994Docetaxel2002Bevacizumab2006Gefitinib2003Standardtherapies*LabeldoesnotincludeNSCLC-specificindicationPemetrexed2008/2009Histology-directedtherapy~8-10Cisplatin*1978FDAWebsite.2.NCCN.Clinicalpracticeguidelinesinoncology.v.3.2011.3.Schrump,etal.Non-smallcelllungcancer.In:Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005.晚期肺癌的药物治疗发展史75.

75肿瘤临床合理用药解析：关注肿瘤合理用药尊重患者合法权益指南在心中，注重个体化小结76.

76谢谢！