链接化学及其应用

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1、链接化学及其应用鲜跃仲冉琴（华东师范大学化学系，上海200062）摘要：链接化学是诺贝尔化学奖获得者Sharpless教授所提出的一套快速、高效、几乎定量地合成新化合物的实用方法，本文主要介绍了链接化学的基本概念、几种常见的反应类型以及一些实际应用，并对其发展前景进行了展望。关键词：链接化学；药物研究；生物共轭；高分子链接化学(clickchemistry)又称为点击化学，是2001年度诺贝尔化学奖获得者斯克里普斯（Scripps）研究所的巴利·夏普莱斯（K.B.Sharpless）教授（左图）在2000年首先提

2、出的一套强有力、极为可靠而又选择性高的化学新方法，这套方法是继组合化学之后又一给传统有机合成化学带来重大突破的一项新技术，开创了快速、有效、100%可靠及选择性的合成新化合物的合成化学新领域。链接反应易于操作，并能高产率生成目标产物，很少甚至没有副产物，在许多条件反应良好，而且不会受相邻的其它官能团的影响。链接化学自提出到现在，还处于初步发展阶段，但却在众多领域得到迅速发展，展示了良好的应用前景，如药物化学、生物科学、高分子化学等，引起了人们的重要关注，应用范围也越来越广泛。1.链接化学的基本概念链接化学[1]是

3、指利用易得的原料，通过高效、可靠而又具有选择性的反应来实现杂原子连接(C—X—C)，低成本、快速地合成新化合物的一套实用的合成方法。该方法最大的突破点在于开辟了一整套以杂原子连接为基础的、快速合成新化合物的组合化学新方法，其核心是利用一系列可靠的、模块化的反应生成含杂原子的化合物。链接化学形象地把反应过程描述为像点击鼠标一样简单、高效、通用，这类反应通常具有如下特征：14（1）反应模块化，主要体现在Huisgen1，3-偶极环加成反应(Huisgen1,3-dipolarcycloaddtion)上，即叠氮化合物

4、和带炔基的化合物反应都能生成含有三唑的化合物。（2）起始原料或反应物易得。（3）反应操作简单，条件温和，如反应过程对氧气和水不敏感。（4）不需溶剂或用一些易于除去的溶剂，如水。（5）反应具有立体选择性，但不要求对映异构选择性。（6）反应收率高，副产物少。（7）产物在生理条件下稳定。（8）产物易分离，后处理简单。（9）有很广的应用范围，如在组合化学、有机物合成、蛋白质和DNA标记方面都有应用。2.链接化学的反应类型2.1张力环的亲核开环反应（Nucleophilicopeningofhighlystrainedri

5、ngs）主要是指环氧衍生物、氮杂环丙烷、环状硫酸酯等烯烃氧化、加成中间体的SN2开环反应（SN2ringopeningreactions）。这些有扭转张力的杂环的SN2开环反应具有很高的区域选择性、立体专一性，反应可靠且几乎定量，产物分离简单。如，反式-5-苄氧基-1，1-二溴-3，4-环氧-1-烯[2]在路易斯酸存在下可以和烯丙基三丁基锡烷发生立体专一的环氧化物开环反应，反应在烯丙基位置发生立体选择的SN2开环，产物只有一种。2.2“保护基”反应（“protectingGroup”reactions）羧基化合物

6、具有热力学稳定性，在链接化学中的应用相对有限，但也有一些可逆的羧基化学（Reversiblecarbonylchemistry）过程几乎能定量的进行，如醛（酮）与邻羟基反应生成缩醛（酮）的“保护基”反应。郑[3]等人以对甲苯磺酸（p-TsOH）为催化剂，N，N－二甲基乙酰胺（DMAc）为溶剂，环己烷为带水剂，通过直链饱和脂肪族醛和D－异抗坏血酸反应得到D－异抗坏血酸缩醛。142.3环加成反应（CycloaddtionReacions）链接化学的思想在杂原子参与的环加成反应中得到了充分的体现，通过两个不饱和化合物的

7、模块化融合过程，可以生成许多有趣的五元杂环和六元杂环。该类反应主要包括含杂原子的Diels-Alder反应和Huisgen1，3-偶极环加成反应。其中，Huisgen1，3-偶极环加成反应由于其近年来在芳香和非芳香五元1，2，3-三唑杂环合成中的重要性而引起了人们的广泛关注。叠氮化合物和炔基化合物经环加成反应可以生成1，4-取代和1，5-取代的1，2，3-三唑混合物，该反应的反应过程如下所示：最近，Rostovtsev等人发现：在Cu(Ⅰ)催化下，此反应得反应速率可增加大约106倍，几乎定量的选择性生成1，4-取

8、代的1，2，3-三唑，反应时间也明显缩短。其反应机理为：143.链接化学的应用3.1链接化学与药物化学：链接化学在药物化学方面的应用越来越广泛，无论是先导化合物的合成和优化，还是新药的研究中。3.1.1先导化合物库的建立：通过一些短的反应序列，链接化学可以在实验室制备一系列新颖的、结构复杂并具有多样性的先导化合物库，如：五元芳杂环库、非芳杂环化合物库、1，2，3-三唑衍生