吡格列酮对高脂大鼠内脏肥胖与胰岛素抵抗的影响

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1、吡格列酮对高脂大鼠内脏肥胖与胰岛素抵抗的影响：郝小林，赵明瑾，张志利，李天平【摘要】目的：探讨环境因素引起的内脏性肥胖与胰岛素抵抗的关系，并观察吡格列酮对其的影响。方法：应用59％高脂饮食喂养大鼠4周制成胰岛素抵抗的动物模型后，给予吡格列酮干预4周，观察内脏肥胖对大鼠胰岛素敏感性的影响以及吡格列酮对其的干预。结果：经59％高脂饮食喂养8周后，模型对照组较正常对照组大鼠空腹血糖及胰岛素均明显增高，血脂、血清游离脂肪酸(FFA)亦明显增高。给予吡格列酮干预后药物干预组较模型对照组大鼠空腹血糖及胰岛素均明显减低，血脂、血清FFA亦明

2、显减低。结论：高脂饮食可诱导内脏肥胖并导致胰岛素抵抗，而吡格列酮可干预此过程。【关键词】大鼠；胰岛素抵抗；游离脂肪酸；吡格列酮胰岛素抵抗是多种疾病特别是糖尿病及心血管疾病的共同危险因素，是滋生多种代谢相关疾病的共同土壤。它的发生与遗传和环境密切相关。本课题着重从环境因素出发，探讨胰岛素抵抗的发病机制并观察吡格列酮对其的干预。　　1资料与方法　　1.1胰岛素抵抗大鼠模型的制备造模方法参见文献［1］。清洁级近交系6周龄雄性SD大鼠30只，适应性饲养7d后，根据体重随机分为两组，正常对照组8只，造模组22只。动物单笼饲养，每日定量进

3、食，约310kJ/d。正常对照组大鼠饲以普通动物饲料，造模组饲以猪油提供59％能量的等热量高脂饮食。饲养4周后所有大鼠禁食12h，用毛细玻璃管眼内眦静脉窦采血3mL，离心分离血清检测空腹血糖(FBG)、胰岛素(FIN)，计算胰岛素敏感指数(ISI)，ISI＝1/(FBG×FIN)，结果再取自然对数做数值变换。将造模组中ISI＜正常组ISI均数＋2倍标准差者视为造模成功，取16只(余剔除)随机平均分为两组，继续饲以高脂饮食。同时药物干预组给予吡格列酮20mg/kg灌胃，而模型对照组及正常对照组分别给予等量蒸溜水灌胃，每日1次，干

4、预4周后，分别测体重，禁食12h后颈静脉取血，离心分离血清，测有关指标。　　1.2内脏肥胖指标的测量　　分离附睾白色脂肪垫，称重，作记录。病理组织学检查：取大网膜组织，10％甲醛液固定，石蜡包埋，切片，HE染色，计算机彩色图像分析系统分析，测定大网膜脂肪细胞面积大小。　　1.3血清有关指标的测量FPG采用酶法；空腹胰岛素(FINS)采用放免法；血清甘油三酯采用酶法；血清游离脂肪酸(FFA)采用分光光度计比色法，胰岛素敏感指数为FBG、FIN乘积的倒数取自然对数。　　1.4统计学方法采用SPSS11.0软件进行资料分析。计量资料

5、用±s表示。组间比较采用χ2分析，以P＜0.05为有统计学意义。　　2结果　　2.1体重与体脂分布模型对照组与正常对照组及药物干预组大鼠体重无统计学意义，P＞0.05。模型对照组较正常对照组及药物干预组大鼠附睾白色脂肪垫重量明显增加，大网膜脂肪细胞面积明显增加，差异有统计学意义，P＜0.05(见表1)。表1三组大鼠体重、附睾白色脂肪垫重量及大网膜脂肪细胞面积比较（略）　　2.2血清指标模型对照组较正常对照组及药物干预组大鼠FBG、FINS、TG、FFA明显增高，ISI明显降低，差异有统计学意义，P＜0.01(见表2)。表2三组

6、大鼠FBG、FIN、ISI、FFA及TG比较（略）　　3讨论内脏肥胖与胰岛素抵抗关系非常密切，脂肪不仅是惰性储能组织，还能分泌很多炎性介子如肿瘤坏死因子(TNF)，白细胞介数6(IL6)及抵抗素等脂肪细胞因子(adipocytokines)导致胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是2型糖尿病病情进展、出现各种代谢异常、大血管和微血管并发症的主要原因［1］，因此改善胰岛素抵抗、纠正诸多代谢异常意义重大。盐酸吡格列酮作为一种新型的胰岛素增敏剂，主要激活脂肪组织中的过氧化物酶体增殖物活化受体7(PPAR7)，促进葡萄糖转运子GIUT4在脂

7、肪组织表达，以及抑制TNFα产生，减少FFA的释放，从而增加骨骼肌和肝脏对胰岛素的敏感性，发挥降糖作用［2］。此外，越来越多的研究证实，噻唑烷二酮除具有明显降糖作用外，还具有明显的调脂、抗炎作用。本研究发现药物干预组大鼠TG、FFA下降，分析与吡格列酮不仅作用于PPARγ，还可以作用于PPARα受体，与PPARα具有调脂作用［3］有关。吡格列酮可直接作用于脂代谢相关的酶，最终使脂肪细胞活化，增加脂肪组织中TG的合成，使血中的TG降低，并降低游离脂肪酸，使内脏脂肪转移到皮下，从而减轻胰岛素抵抗。本课题发现，虽然正常对照组和

8、模型对照组两组大鼠体重无显著差异，但附睾白色脂肪垫重量及大网膜脂肪细胞面积差异显著。由于腹部脂肪的堆积，导致脂肪分解活跃，在门静脉形成较高浓度FFA，导致胰岛素抵抗。可见中心性肥胖(脂肪分布部位的异常)与胰岛素抵抗的发生有密切关系。而药物干预组与模型对照组相比，血糖、胰岛素、