药物体内与体外研究评价方法及其相互关系

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1、药物体内与体外研究评价方法及其相互关系　　论文关键词：生物药剂学分类系统　溶出度　生物利用度　生物等效性　体内体外相关性　　论文摘要：目的：综述药物体内-体外研究评价方法及其相互关系；方法：分析评述国内国外相关　　3.2.2药效动力学研究　　所谓药效动力学是研究药物对机体的作用,也就是药效和药物浓度的关系。对某些药物来说，在实际操作中无可行的药代动力学研究方法用于建立生物等效性研究时，例如无灵敏的血药浓度检测方法、浓度和效应之间不存在线性相关等，可以考虑用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应-时间曲（Ef

2、fect-Timecurve）与参比制剂比较来确定生物等效性。　　3.2.3临床比较试验　　当无适宜的药物浓度检测方法，也缺乏明确的药效学指标时，也可以通过以参比制剂为对照的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性。如果对照的临床试验因为样本量不足或检测指标不灵敏而缺乏足够的把握度去检验差异，应尽量采用药代动力学研究方法。　　3.2.4体外研究根据生物药剂学分类证明属于高溶解度，高渗透性，快速溶出的口服制剂即BCS分类系统中第一类药物的制剂,可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效，既可以获

3、得生物豁免（Biol容积的小杯，而是如100ml、50ml等更小的溶出杯测定法。开发小杯法还可以减少在研究难溶性药物时应用较为昂贵的与生物相关的溶出介质的量。将来小容量溶出杯及配套的桨或篮也将是溶出测定考察装置的补充。　　4.4溶出度测定的基本媒介　　提高体外溶出度试验与体内生物利用度的相关性，及确立溶出度试验条件来科学有效地进行评价制剂质量是研究的重点之一。溶出度试验装置中的转篮、桨板及转速可用于模拟人体胃部和小肠的蠕动。目前国际上通常采用以下4种溶出介质来模拟：(1)0.1mol/L盐酸溶液，我国目前通常

4、采用取9ml盐酸以蒸馏水稀释到1000m1方法配制。国外目前倾向于氯化钠2.0g，加水适量溶解，加盐酸7ml，再加水稀释至1000ml的方法配制；(2)pH4.5醋酸盐缓冲液；(3)pH6.8磷酸盐缓冲液；（4）水。　　一般口服固体药物可选用上述溶出介质，但对于水溶性差的药物来说可能不合适，实际实验操作中可加入不同量的表面活性剂、醇类、胆酸、胆酸盐和卵磷脂配成不同浓度的溶出介质来增加这些口服难溶性药物的体外溶出度。因为，在体外溶出介质中加入一定浓度的表面活性剂或增溶剂等附加剂，可改善难溶性药物在水溶性介质中的

5、浸润状态，更好地模拟体内过程。为了更接近人体胃肠环境，还可以用与生物相关的溶出介质（Biorelevantdissolutionmedias）,因为其造价较高配制复杂，因此应用范围还不是很广泛，这些溶出介质有FaSSIF、FeSSIF、SGF和FaSSGF，其pH值分别为：pH6.5、pH5.0、pH1.2和pH1.8。　　5、体内-体外的相互关系　　本文分别从BCS、溶出度研究方面和BA/BE研究评价方法方面作了一些介绍。溶出度测定在药物研发过程中已经成为一种重要的工具，应用体外溶出度测定反映其体内的生理循

6、环过程，模拟药物体内的释放行为，作为质量控制以保证批与批之间的一致，其反映的是生产工艺的可重复性，这些作用已成为体外溶出度测定的重要价值体现。如叶冬梅等[16]研究比较了不同厂家的别嘌呤醇片的溶出度，结果A、B两厂家溶出度45min结果符合规定，C厂家则不符合规定，三厂家的溶出参数T50、Td、m有极显著差异。说明体外溶出度试验对控制药物质量具有重要作用。　　通过溶出度测定结果既能反映产品的一致性又能反映其体内生物利用度当然是再好不过了，但对于药物制剂和分析工作者来说显然是需要大量体内-体外试验去验证的。水难

7、溶性药物制剂是药典规定需要进行生物利用度和溶出度测定的药物类型之一，因此，在实际工作中，对于具有良好体内-体外相关性的药物，通过测定体外溶出度来预测难溶性药物的体内生物利用度，进而筛选制剂处方和控制其质量具有重要的意义，例如BCS分类中的第一类药物。药物的生物利用度试验操作过程较溶出度试验复杂，药物制剂的活性成分只有在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度才能产生最佳疗效。但是大部分药物体外评价还不能代替其体内研究试验，如王萍等[17]研究比较了四厂家的卡马西平片溶出度和生物利用度结果。从体

8、外实验看出，不同药厂及同厂不同批号卡马西平片的含量、崩解时限均符合规定，但各样品间的崩解时限及溶出度差异较大(P<0.01)，且C厂的卡马西平片溶出度未达中国药典规定要求；从体内吸收实验看出，不但不同厂卡马西平片的主要药代动力学参数Tmax、Cmax和AUC有显著的差异(P<0.01)，而同一厂家B厂的2个批号样品的体外质量虽然均符合药典的要求，但其生物利用度却存在着非常显著的差异。由此