药理学第42章四环素与氯霉素

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1、第四十二章四环素类与氯霉素河北医科大学药理教研室重点内容四环素类抗菌谱及应用不良反应氯霉素类不良反应第一节四环素类【基本结构、分类】1.氢化骈四苯（四个环）2.不同品种为环上5、6、7位上取代基团不同。3.分类天然：四环素，土霉素，金霉素，地美环素半合成：多西环素，米诺环素，美他环素四环素类【抗菌谱及应用】1.大多数的细菌G+抗菌效力不如青霉素G-菌谱广（布鲁杆菌、霍乱弧菌）2.四体支原体：支原体肺炎、盆腔炎衣原体：鹦鹉热,衣原体肺炎,非淋菌性尿道炎,子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼病。立克次体：斑疹伤寒、恙虫病（首选）螺旋体：回归

2、热（多西环素首选）3.阿米巴原虫---土霉素（抑共生菌）四环素类G+菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球菌、炭疽、破伤风、产气杆菌G-菌：脑膜炎球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布鲁杆菌、霍乱弧菌、百日咳杆菌抗菌活性：米诺环素>多西环素>地美、美他>四环素>土霉素【抗菌机制】1.抑制蛋白质合成：与细菌核糖体30s亚基结合，抑制始动复合物形成；阻止氨基酰-tRNA进入A位-----抑制肽链延伸。2.增加细菌细胞膜通透性----核苷酸外漏，抑制DNA复制3.为速效抑菌药，高浓度有杀菌作用。四环素类【耐药性】核糖体保护蛋白能够阻止药物与核糖

3、体结合；药物泵出增加；药物摄入减少；细菌产生灭活酶。耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌对天然四环素有完全交叉耐药性，天然与半合成四环素有部分交叉耐药性。四环素类天然四环素类----四环素、土霉素【药动学】吸收：口服吸收不完全,Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+减少其吸收，空腹。分布：广泛，肝、肾等组织分布高，易沉积在骨骼,牙齿，可透过胎盘。代谢、排泄：尿路和胆汁浓度高，有肝肠循环。天然四环素类----四环素、土霉素【不良反应】1.局部刺激症状胃肠道反应：恶心、呕吐、腹部不适等，饭后服减轻（但减少吸收）2.二重感染敏感菌株受抑，不

4、敏感菌株大量繁殖。真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道,肠炎,阴道,尿路感染等.假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死a.停广谱b.抗菌真菌：制霉菌素、二性霉素难辨梭菌性肠炎：万古、甲硝唑天然四环素类----四环素、土霉素3.对骨、牙生长的影响沉积于骨、牙，与Ca2+结合，牙齿变黄，发育不全、畸形、龋齿、骨骼发育障碍，禁用于妊娠４月以上的妇女及8岁以下的儿童天然四环素类----四环素、土霉素4.肝、肾毒性(差向四环素）为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇5.过敏反应药热、皮疹、光敏

5、性皮炎等，偶可致剥脱性皮炎半合成四环素特点（与天然者比较）：抗菌作用强对天然类耐药者仍敏感，用于敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染。穿透性好米诺环素能穿透前列腺及唾液腺及血脑屏障，预防流脑良好。口服基本不受食物及金属离子影响t½长，多西20h，米诺14h不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调）。第二节氯霉素【药动学】吸收：口服吸收迅速、完全，不宜肌注分布：全身组织和体液，易通过胎盘、血脑屏障和眼屏障，可用于细菌性脑膜炎。代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合而灭活。当肝功能降低时，可蓄积中

6、毒，为肝药酶抑制剂。排泄：约10%原形经肾排泄，尿路感染有效。氯霉素【抗菌谱】广谱，偏重于G-菌G+菌：

7、青霉素＋氯霉素）、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，及厌氧菌属的脆弱类杆菌所致腹、盆腔感染、立克次体感染及衣原体沙眼、眼内炎及全眼球炎（穿透力强）2.伤寒、副伤寒及其它沙门菌属感染：首选（非流行期间的散发病例）3.立克次体感染氯霉素【不良反应】本品毒性大，严格控制使用1.抑制骨髓造血机能(1)可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红C），与剂量和疗程有关，可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关(2)再障—与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可

8、达50%氯霉素2.灰婴综合征新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善，氯霉素蓄积，呼吸、循环衰竭，BP下降，苍白、发绀。出现症状后约40%患者在2-3天内死亡。新生儿、早产儿禁用3.其他：二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌受抑而引起