降胆固醇药物的研究进展

《降胆固醇药物的研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、降胆固醇药物的研究进展[摘要]：调血脂药主要用于防治动脉粥样硬化，血脂包括胆固醇、甘油三酯、磷脂等。本综述以降胆固醇药来说明调血脂药物的研究进展。其药物主要包括他汀类，贝特类，烟酸等。这里主要以他汀类为例，阐述其调血脂的机制，药效，不良反应，用药原则等，以及一些中药的降血脂作用。[关键词]：血脂，胆固醇，来源，合成途径，降胆固醇药，机制，不良反应，中药类。[正文]：近年来，随着人民生活水平的提高，饮食营养调节不当，血脂异常症的治疗成为越来越关注的临床课题。其药物治疗方法是降低总胆固醇（ＴＣ）、甘油三酯（ＴＧ）和低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ—Ｃ）水平，提高高密度脂蛋白胆固醇（

2、ＨＤＬ—Ｃ）水平。因此符合有效性、安全性和实用性要求的他汀类、贝特类、中药类、烟酸类和不饱和脂肪酸类调血脂药物为临床常用。　《一》胆固醇的来源血浆胆固醇主要有两种来源途径，一是从食物中吸收来的外源性胆固醇，另一途径是在肝脏中从乙酰辅酶Ａ合成的内源性胆固醇。故可以通过食疗与药疗相结合来治疗高胆固醇血症。《二》胆固醇的合成途径胆固醇生物合成的原料是乙酰辅酶A，其合成过程比较复杂，有近30步反应，整个过程可根据为3个阶段。　　1.3-羟-3-甲基戊二酰CoA(HMGCoA)的生成:在胞液中，3分子乙酰CoA经硫解酶及HMGCoA合酶催化生成HMGCoA，此过程与酮体生成机制相同

3、。但细胞内定位不同，此过程在胞液中进行，而酮体生成在肝细胞线粒体内进行，因此肝脏细胞中有两套同功酶分别进行上述反应。　　2.甲羟戊酸(mevalonicacid，MVA)的生成:HMGCoA在HMGCoA还原酶(HMGCoAreductase)催化下，消耗两分子NADPH+H+生成甲羟戊酸(MVA).此过程是不可逆的，HMG辅酶A还原酶是胆固醇合成的限速酶。　　3.胆固醇的生成;MVA先经磷酸化、脱羧、脱羟基、再缩合生成含30C的鲨烯，经内质网环化酶和加氧酶催化生成羊毛脂固醇，后者再经氧化还原等多步反应最后失去了3个C，合成27C的胆固醇.血浆胆固醇含量增高是引起动脉粥样

4、硬化的主要因素，动脉粥样硬化斑块中含有大量胆固醇，是胆固醇在血管壁中堆积的结果，由此可引起一系列心血管疾病。《三》抑制胆固醇合成途径的代表药—他汀类他汀类：我国上市的该类药物有多种，分别是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、美伐他汀、罗苏伐他汀等。　a:机制３一羟基一３－甲基戊二酸单酰辅酶Ａ（ＨＭＧ．ＣｏＡ）还原酶是体内催化由乙酰辅酶Ａ合成甲羟戊酸这一代谢途径的关键酶。作为异戊二烯的共同前体，甲羟戊酸进一步合成胆固醇。他汀类通过抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶Ａ（ＨＭＧ－ＣｏＡ）还原酶而抑制体内胆固醇的合成，主要可降低血ＴＣ和ＬＤＬ—Ｃ水平，也可降低ＴＧ水平，提高

5、ＨＤＬ－Ｃ水平。b:不良反应他汀类药物是目前临床上应用最为广泛的血脂调节药物。临床应用显示该类药物具有安全有效的调整胆固醇和甘油三酯水平的作用,在肯定他汀类药物突出疗效的同时，安全性问题一直是影响该类药物临床应用的重要因素。他汀类药物常见的不良反应有胃肠道不适、头痛、皮疹、胀气、头晕、白内障、视觉模糊及味觉障碍。最主要的不良反应为肝脏转氨酶升高和肌病，在肝脏毒性方面，表现为用药期间的丙氨酸转氨酶（ＡＬＴ）和天冬氨酸转氨酶（ＡＳＴ）升高，约有　１%　的患者转氨酶指标会超过正常上限３倍，多发于用药最初３个月内，停药后相关酶学指标即可恢复正常[1]　。在肌肉毒性方面的临床表现是

6、肌痛、肌触痛、肌无力，通常伴有肌酸激酶（ＣＫ）增高，最严重者为横纹肌溶解症。最近研究证实，他汀类药物还会引起轻度蛋白尿，这可能是他汀类药物抑制了肾脏近曲小管对蛋白质的重吸收所致[2]。　C:药物的相互作用及用药原则药物相互作用是导致他汀类药物严重不良反应的一个重要因素。ＣＹＰ３Ａ４的主要抑制剂有：阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、伊曲康唑、维拉帕米、地尔硫卓、华法林及三环类抗抑郁药等。ＣＹＰ３Ａ４抑制剂可能会增加他汀类药物浓度，同时增加他汀类药物导致肌病或横纹肌溶解事件的危险性［3］,故两药不可同时用。经ＣＹＰ２Ｃ９途径代谢的氟伐他汀与ＣＹＰ２Ｃ９抑制剂氟康唑、双氯芬酸（经ＣＹ

7、Ｐ２Ｃ９　氧化代谢）、抗凝药华法林等联用时，氟伐他汀会出现血药峰浓度和生物利用度增加，半衰期延长，有可能增加出现肌肉不良反应的危险性[3]　,故两药不可同时用。所有贝特类药物与他汀类药物联用均可能出现ＣＫ升高和肌病,故两药不可同时用。　总之，他汀类药物凭借其突出的降脂作用及良好的安全性，广泛用于血脂异常人群，他汀类药物处于降血脂药物的主导地位。近年来，随着用药人群的进一步扩大，发生药物相互作用及相应不良反应的可能性也随之增加，使用他汀类药物时虽不必常规监测但在多种药物联合应用时要定时检测转氨酶和肌酸激酶，不要选择ＣＹＰ３Ａ４抑