第四十一章抗结核药药理

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1、药理学内蒙古医学院药学院第四十一章抗结核病药与抗麻风病药第一节抗结核病药结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各个器官和组织，如肺、肾、脑及其他结核感染，其中以肺结核最多见。由于对多种药物具耐药性致病菌的出现及AIDS全球流行。结核分枝杆菌、鸟-胞内分枝杆菌引起的感染明显增加。分枝杆菌感染的治疗显得更为重要和迫切。抗结核病药分类抗结核病药(antituberculosisagents)常用于临床的可分为两大类:第一线药物:疗效高，不良反应少，患者较易接受。它们包括:异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺。大多数结

2、核病人用一线药物可以治愈。第二线药物:如对氨基水杨酸、乙硫异烟胺等，抗菌作用弱或毒性较大，主要用于对第一线抗结核药产生耐药性时的替换治疗。一、常用抗结核病药异烟肼isoniazid(雷米封，rimifon)为异烟酸的酰肼类化合物，性质稳定，易溶于水。其疗效高，毒性小，口服方便，价廉，是抗结核病的首选药。【药动学】口服吸收快而完全，1~2h后血药浓度达高峰。吸收后广泛分布于各种体液及细胞内，脑脊液中药物浓度与血浆中相似，容易渗入纤维化或干酪化的结核病灶中。药物经较长时间积累，可使病变组织中含量高于抑菌所需的量。【药动学】异烟肼大部

3、分在肝中代谢为乙酰化异烟肼和异烟酸等，代谢物及小量原形药最终由肾排泄。异烟肼乙酰化的速率受患者遗传因素的影响随人种及个体而有所不同，分为快代谢型和慢代谢型，中国人中快代谢型者占50%，而慢代谢型者占26%，白种人中慢代谢型占50%~60%。【药动学】慢代谢型者肝中乙酰化酶活性低，服药后异烟肼血药浓度较高，尿中游离异烟肼亦较多，t1/2约2~5h。而快代谢型者t1/2约70min。由于异烟肼相对毒性较低，对快代谢型者给予足量药物达到的治疗效果与慢代谢型者相等。肝功能不全者血浆药物可延长。【抗菌作用】异烟肼对结核杆菌具有高度选择性，

4、抗菌力强(MIC为0.025~0.05μg/ml)，易穿透入细胞内，对静止期细菌有抑制作用，对繁殖期细菌有杀菌作用。单用时结核杆菌易产生耐药性，但与其他抗结核药无交叉耐药性。与其他抗结核病药联用可延缓耐药性产生，并使疗效增强。异烟肼抗菌机制异烟肼是前体药，被分枝杆菌的过氧化氢-过氧化酶激活，成为活性型异烟肼。活性型异烟肼通过共价键与细胞的β-酮脂酰载体蛋白合成酶形成复合体，抑制细菌分枝杆菌酸的合成。分枝菌酸为分枝杆菌细胞壁的重要组成部分。只存在于分枝杆菌中，故异烟肼对结核杆菌具高度选择性，而对其他细菌无作用。【临床应用】除作为预

5、防用药可单独使用外，对治疗各种类型结核病均与其他第一线药物联合应用。【不良反应】发生率与剂量有关，一般治疗量下发生率低。1神经系统毒性周围神经炎多见于剂量大，维生素B6缺乏者及慢乙酰化型患者。表现为四肢感觉麻木，反射迟钝，共济失调，随后出现肌肉萎缩。【不良反应】发生的原理系由于异烟肼与维生素B6结构相似，能竞争同一酶系或两者相结合从尿排泄增多，导致维生素B6缺乏。预防性地给予维生素B6不仅可以防止此种反应，而且可以大大减少其他神经系统副作用如兴奋、精神失常、或惊厥等的发生。【不良反应】2．过敏反应如发热、皮疹、狼疮样综合征等。

6、3．肝毒性肝细胞坏死可能与异烟肼的毒性乙酰化代谢产物有关，慢代谢型患者发生率更高。随年龄增加，肝损害出现机会增多。用药期间应定期检查肝功能，有肝病者慎用。4．其他异烟肼是肝药酶抑制剂，可抑制苯妥英钠羟化而导致苯妥英钠毒中毒，尤其在慢代谢型者更常见。利福平利福平rifampicin(甲哌力复霉素rifampin)为利福霉素的半合成衍生物、是桔红色结晶粉末。和异烟肼一样，都是目前治疗结核病最有效的药物。【药动学】口服吸收迅速而完全，2~4h血药浓度达峰值，吸收后广泛分布于全身，包括脑脊液，并可渗入细胞内，结核空洞，痰液及胎儿体内。主

7、要经肝代谢为脱乙酰基的利福平，此种代谢物仍保留全部抗菌活性。重复口服利福平可诱导肝药酶，加快自身及其他药物的代谢。主要从胆汁排泄可形成肝肠循环。30%从尿中排泄，60%~65%经粪排泄。【药动学】本药的t1/2自1.5~5h不等，肝功能不全者t1/2延长，合并服异烟肼的慢代谢型患者t1/2缩短。服药过程中，粪、尿、痰、唾液、汗液等均可染成桔红色，宜事先告诉服药者。对氨基水杨酸可干扰利福平吸收，二者合用时，其服用应间隔8~12h。【抗菌作用】为广谱抗生素。对结核杆菌、麻风杆菌、大多数革兰氏阳性细菌，特别是金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌

8、均有强大抗菌作用。对某些革兰氏阴性细菌亦有抑菌作用。其易透入细胞内，对静止期、繁殖期结核杆菌均有作用，为杀菌剂。其抗结核作用与异烟肼相近，而较链霉素强。在体外，利福平能增强链霉素及异烟肼的抗结核杆菌活性。【作用机制及耐药性】利福平与敏感细菌的DNA依赖性RNA多