HaCaT细胞中UVB诱导的Smad4的可变剪接及其调控作用

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1、HaCaT细胞中UVB诱导的Smad4的可变剪接及其调控作用重庆大学博士学位论文学生姓名:IRFANULLAH指导教师：唐丽灵教授专业：生物医学工程学科门类：工学重庆大学生物工程学院二〇一七年十月AlternativeSplicingofSmad4andItsFunctioninHaCaTCellsinResponsetoUVBIrradiationAThesisSubmittedtoChongqingUniversityinPartialFulfillmentoftheRequirementfortheDoctor’sDegreeofEngineeringByI

2、RFANULLAHSupervisedbyProf.LilingTangSpecialty:BiomedicalEngineeringCollegeofBioengineeringofChongqingUniversity,Chongqing,ChinaOctober2017中文摘要摘要皮肤是身体表面包在肌肉外面的组织，是与外环境最大接触面积的器官。皮肤覆盖全身，防止体内水分、电解质及营养物质的丢失，并在一定程度上保护体内组织和器官免受病原体和外部诱变剂（热，光）的侵袭。皮肤具有调节体温，储存脂肪，水分和维生素D等功能。由于皮肤直接与外界环境接触，因此易受到外界环

3、境的损伤，比如太阳光辐射和空气污染物感染。皮肤由表皮、真皮和皮下组织构成。皮肤在受到紫外线照射，电离辐射，或一些化学致癌物质的刺激下可能会发生癌变，形成皮肤癌。在美国，皮肤癌是发病率最高的三大癌症类型之一。预计每10万名男性中皮肤癌患者56例，每10万名女性中皮肤癌患者61例，男女患病比例为：1.5-2:1。皮肤癌称为皮肤恶性肿瘤，根据肿瘤细胞的来源不同有不同的分类和命名，比如鳞状细胞癌、基底细胞癌、恶性黑色素瘤等。皮肤鳞状细胞癌，由表皮顶部的呈扁平状的鳞状细胞恶化形成。基底细胞癌，由位于鳞状细胞下的呈圆形状的基底细胞恶化形成。恶性黑色素瘤，是由存在于表皮下的黑素

4、细胞恶化形成。其中，皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌，也称为非黑素瘤皮肤癌，是皮肤癌中最常见的一种类型。非黑素瘤皮肤癌患者平均年龄为60岁，40岁以下患者居多。非黑素瘤皮肤癌中皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌的发病率为4:1。大多数的皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌患者接受治疗后，病情可以得到控制。而恶性黑色素瘤确难以治愈，患者由皮肤癌造成的死亡中75%是由于恶性黑色素瘤所致，因为恶性黑色素瘤细胞具有极容易向附近的组织和器官转移扩散的能力。如果患者在黑色素瘤细胞转移到真皮层之前进行及时的检测和有效的治疗，就能极大提高患者治愈率。因此，黑色素瘤细胞的早期检测和诊断有助于提高患者的存活

5、率。皮肤癌的发生与长期的日光暴晒，紫外线照射，热辐射，长期性接触焦油、石油、砷、沥青等致癌性化学物质等因素有关。紫外线照射被认为是最有可能诱发皮肤癌的原因之一，虽然人们的防护意识逐渐提高，并采取了一些有效的防晒措施，但是皮肤癌的发病率确逐年增高。其中，人体眼睑部位基底细胞癌发病率占非黑素瘤皮肤癌发病率的很大一部分比例，据报道，英国2000年至2010年，仅眼睑部位基底细胞癌患者新增33610例。而人体眼睑部位中，上眼睑和下眼睑中点的内侧角膜又是是眼睑部位基底细胞癌发病最常见部位。推测，可能是由于眼睑部位中上眼睑和下眼睑中点的内侧角膜，是人体皮肤中最薄的一层外表皮，

6、它在长期受到外界太阳光中紫外线的辐射下，更容易损伤，更容易恶化形成皮肤癌。据研究报道，过度暴露于紫外线（UV）辐射是皮肤癌致癌的危险因素之一，I重庆大学博士学位论文但是对于UV诱导的皮肤癌发病机制还并不清楚，这也是目前生物学和临床研究中的一个热门课题。自然界中，主要紫外线光源是太阳，由原子外层电子激发产生。紫外线指的是太阳光中波长10-400纳米(nm)的光线。根据波长的不同，可分为长波紫外线(UVA，波长为320-400nm)、中波紫外线(UVB，波长为290-320nm)和短波紫外线(UVC，波长为100-290nm)。紫外线经过臭氧层的吸收，到达地球后在太阳

7、光谱中仅占5%。UVC基本全被臭氧层阻隔，到达地面的主要有UVA和UVB组成。UVB只占到达地球表面紫外线的4%-5%，虽然它的含量很少，但是UVB致癌性最强，对皮肤的灼伤能力最大，晒红及晒伤作用为UVA的1000倍。紫外线辐射是诱导皮肤癌的重要原因，紫外线辐射可诱导DNA损伤，当机体受到外界紫外辐射时，细胞DNA吸收紫外波长的能量，体内磷酸二醋键或脱氧核糖与碱基的共价键发生断裂，从而造成碱基脱落或DNA链断裂，引发DNA损伤，而DNA损伤会激活细胞周期检查点，细胞出现周期停滞现象，从而诱发细胞凋亡机制。紫外线辐射除了诱导DNA损伤外，还能激活原癌基因，导致肿瘤抑

8、癌基因的失