趋化因子受体CCR研究概述

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1、趋化因子受体CCR研究概述趋化因子要发挥生物学作用，必须与相应的受体结合才行。趋化因子受体(ChemokineReceptor)属于G蛋白偶联受体，具有7个富含疏水氨基酸的a螺旋穿膜区结构，主要表达于骨髓来源的各白细胞亚群，同时也表达于上皮细胞、血管内皮细胞、神经细胞等类型的细胞。趋化因子受体根据其结合的配体不同也分为4个亚家族：CCR、CXCR、XCR和CX3CR。其中CCR亚族已克隆□种(CCRl-CCRM),CXCR亚族6种(CXCR1-CXCR6),另俩个亚族分别各有1种：XCR1和CX3CRlo

2、本文主要论述CCR的研究进展。CCL4CCL5CCL6CCL14CCL16CCL16CCL23CCLI^CCL21CCL25CCL2CCR11CCR10CCR1CCR?LCCL3CCL5■CCL17■CCL22CCL8CCL16CCL3CCL4CCL5CCL7CCL11CCL13CCL1CCL15CCL18CCL24CCL26CCL28CCL16CCR1对多种人类CC趋化因子有反应，包括钙动员、腺背酸坏化酶抑制、细胞外酸化和趋化性增加。CCR1已经从多个种属获得克隆，如恒河猴、兔、小鼠和大鼠，并且这些序列

3、之间存在高度的序列同源性，人和恒河猴的相似性为87%。人CCR1序列的大部分显著特征是保守的，其存在的变化主要限于N末端和细胞外环，可能参与配体结合的区域。人和小鼠CCR1蛋白以高亲和力结合人和小鼠CCL3和CCL5o通过靶向基因破坏研允和通过有效的CCR1拮抗剂的研究，提供了对CCR1的生理和病理生理作用的了解。CCR2的cDNA可以编码两个蛋白质CCR2A和CCR2B。CCR2B是主要表达形式，并且在慢性炎症中起作用，特别是动脉粥样硕化和多发性硕化疾病。CCR2的mRNA可以在单核细胞、血源性树突状细

4、胞、天然杀伤细胞和T淋巴细胞屮检测到，但不能在嗜川性粒细胞或嗜酸性粒细胞中检测到。抗体研究显示CCR2B在单核细胞、活化记忆T细胞、B细胞和嗜碱性粒细胞中表达。CCR2通过与配体结合，产生许多生物学信号，包括腺背酸环化酶的抑制、细胞内钙动员和细胞趋化性的增加。CCR2已从许多物种克隆，包括小鼠、大鼠和恒河猴。序列高度同源并且显示与人CCR2的78-95%氨基酸一致。小鼠CCR2特异性结合了具有高亲和力的与MCP-1和MCP-3o在诱发的腹膜巨噬细胞以及儿只小鼠器官屮检测到CCR2mRNA表达。Spirop

5、iperidine家族的成员是CCR2的拮抗剂之一，对以特异性的阻断CCL2与CCR2的结合，而不会抑制CXCR1、CCR1或CCR3与相应配体的结合。小鼠敲除CCR2的结果表明，CCR2在动脉粥样硬化形成中起重要作用。CCR3主要在嗜酸性粒细胞发现，在调节这些细胞的迁移小起重要作用。近期研究结果显示CCR3屮和单克隆抗体7B11,阻断嗜酸细胞活化趋化因子与CCR3转染子或嗜酸性粒细胞的结合。CCR3可能更多参与TH2反应，并在哮喘和特应性皮炎在内的过敏反应中发挥重要作用。CCR3由几组显示为HIV・1共

6、同受体，并且在脑的小胶质细胞上表达，其可能潜在地促进HIV-1对AIDS的感染，从而导致艾滋病、痴呆等疾病。此外，CCR3也被证明在树突细胞上表达，并且可能在HIV-1感染中发挥作用。CCR4最初是从人类嗜碱性白血病细胞系文库克隆出来的。许多研究表明CCR4是TH2淋巴细胞的选择性标记，并被T细胞受体激活上调。CCR4可在血液中的记忆T细胞检测到，参与全身性的淋巴细胞免疫反应。CCR4可能在肝损伤的病理生理学屮起作用。CCR5除了作为趋化因子受体外，还被证明在HIV-1的关键细胞进入共感受器的病理学上起作

7、用。最近的三篇研究论文表明，人类CCR5基因(CCR5-32)中的32个碱基对缺失导致了氨基酸的移码并产生严重截短。CCR5也可以通过将修饰的CC趋化因子(intrakine)靶向内质网来阻断新合成的CCR5的表面表达而失活。CCR5配体还包插来自M-TropicHIV-1菌株的gp!20包膜糖蛋白，其碍要CD4结合。CCR5拮抗剂包括Met-RANTES和AOPRANTES,它们都是N末端修饰的RANTES蛋白，它们是有效的CCR5扌吉抗剂，并抑制巨噬细胞和淋巴细胞'pM-tropicHIV-1^株的感

8、染。虽然CCR5在TH1和TH2系上均表达，但在儿个TH2克隆川没有表达，其表达受到白介素IL・2的显著影响。这些结果表明，趋化因子受体基因表达的灵活程序可以控制效应T细胞的组织特异性迁移并发挥作用。CCR6主要表达于脾脏、淋巴结、阑尾和胎肝。在各种白细胞亚群中，在淋巴细胞(CD4(+)和CD8(+)T细胞和B细胞)中检测到CCR6mRNA,而在自然杀伤细胞、单核细胞或粒细胞屮未检测到。CD4(+)和CD8(+)T细胞屮CCR