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学校代码10459学号或申请号201422443706密级公开专业硕士学位论文帕金森病伴嗅觉障碍患者脑结构和脑功能改变的MRI评价作者姓名：张春艳导师姓名：程敬亮教授专业学位名称：影像医学与核医学培养院系：郑州大学第一附属医院完成时间：2017年5月 AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterMRIAssessmentofBrainStructuralandFunctionalChangesinParkinson’sDiseasePatientswithHyposmiaByChunyanZhangSupervisor:Prof.JingliangChengMedicalImagingandNuclearMedicineTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityMay2017 原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下ｔ独立进行研宄所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研宄做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：曰期：＾年２门今月曰学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时一，第署名单位仍然为郑州大学１保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者曰期：ｗ月曰＾＾丨ｐ 帕金森病伴嗅觉障碍患者脑结构和脑功能改变的MRI评价研究生张春艳导师程敬亮郑州大学第一附属医院磁共振科河南郑州450052中文摘要背景和目的帕金森病是一种常见的中枢神经系统变性疾病，多见于中老年人，平均发病年龄约为60岁。其临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓和肌强直等，同时患者可伴有嗅觉障碍、睡眠障碍和认知障碍等非运动症状。帕金森病患者不能治愈和逆转，患者晚期容易失去独立自主能力，给家庭及社会造成严重负担。嗅觉功能障碍是帕金森病患者最常见的前期临床非运动症状之一。帕金森病患者的嗅觉磁共振研究有助于其临床早期诊断、鉴别诊断以及发病机制的探究，具有重要的研究意义和临床诊断价值。近年来研究者们使用磁共振各种成像技术，发现了帕金森病伴嗅觉障碍患者存在脑结构和脑功能的改变。本研究采用高分辨磁共振成像技术、基于体素的形态学分析（VBM）及功能连接（FC）相结合的分析方法，探究帕金森病伴嗅觉障碍患者的嗅球、大脑灰质结构及脑功能的变化。材料与方法本研究共收集56例帕金森病伴嗅觉障碍患者和43例年龄、性别相匹配的正常对照。采用Prisma3.0T磁共振扫描仪对所有被试进行高分辨磁共振成像（T2-spc-cor）序列、3D-T1WI结构像（T1-mprage）序列和静息态功能磁共振（rs-fMRI）序列扫描。扫描时尽可能固定住被检查者的头部，同时嘱其闭眼、保持清醒、精神放松、全身静止。1.在T2-spc-cor序列图像上逐层手工勾画出嗅球轮廓，各层面内嗅球面积乘I 以层厚相加得到嗅球体积，每例均测量3次取平均值。2.采用基于Matlab平台的SPM8软件对3D-T1WI结构像行预处理：分割配准、空间标准化、重采样和空间平滑。3.采用DPARSFA和SPM8软件对rs-fMRI数据进行后处理。选取两组大脑灰质体积有差异的脑区作为ROI，然后与全脑进行静息态功能连接分析。4.统计学分析：运用SPSS19.0软件，对病例组和对照组的嗅球体积行两独立样本t检验。运用Spearman相关分析法对嗅球体积结果和临床指标的相关性进行分析。采用SPM8软件进行两独立样本t检验，分别比较病例组和对照组大脑灰质体积及静息态功能连接的差异。各统计分析过程以α=0.05为检验水准，当P<0.05时，认为差异有统计学意义。结果1.帕金森病伴嗅觉障碍组的左、右侧及平均嗅球体积，与正常对照组相比明显减小，差异有统计学意义（t值分别为-3.804，-4.945，-4.593，P均＜0.05）；与临床病程、H-Y分级、UPDRS总分均未发现相关关系（P均＞0.05）；与嗅觉测试分值呈正相关（P＜0.05）。2.与正常对照组相比，帕金森病伴嗅觉障碍组的双侧颞上回（STG）灰质体积（GMV）显著减小（P<0.05，clustersize>1004voxels）。3.将双侧颞上回（STG）作为感兴趣区（ROI）进行全脑体素水平的静息态功能连接分析，发现帕金森病伴嗅觉障碍组左侧颞上回（STG）与右侧中央前回（MPG）、右侧枕中回（MOG）的rsFC减低（P<0.05，clustersize>139voxels）。结论1.帕金森病伴嗅觉障碍患者嗅球体积明显减小，嗅球体积定量分析有助于帕金森病嗅觉障碍的评估，为临床诊断提供帮助。2.帕金森病伴嗅觉障碍患者较正常人存在脑内嗅觉相关区域的结构和功能异常，主要表现为灰质体积萎缩和功能连接减弱。关键词：帕金森病；嗅觉障碍；结构磁共振；灰质体积；功能磁共振；功能连接II MRIAssessmentofBrainStructuralandFunctionalChangesinParkinson’sDiseasePatientswithHyposmiaPostgraduateChunYanZhangSupervisorJingliangChengDepartmentofMagneticResonanceImaging,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,ZhengzhouHenan450052AbstractBackgroundandpurposeParkinson'sdisease(PD)isacommonneurodegenerativedisorderofunknowncausethatoccursinolderadults.Themeanageofonsetisabout60yearsold.TheprimarysymptomsofPDincludesrestingtremor,muscularrigidity,bradykinesiaandposturalinstability.Besidesmotorsymptoms,inrecentyearsalsonoted,almostallPDpatientswillappeardifferenttypesanddegreesofnon-motorsymptoms.ThelifequalityofPDpatientswillbeinfluencedseriously.Thenon-motorsymptomsincludesdysosmia，dyssomnia，constipationandsoon.Clinically,PDpatientsofterexperiencemotor,cognition,andsensorydysfunction,whichaffectsthequalityofPDpatients’lifeseriously.Dysosmiaisoneofthemostcommonnon-motorsymptomsinPDpatients.ThestudyofdysosmiainPDishelpfultotheearlydiagnosis,antidiastoleandpathogenesisofthedisease.Inrecentyears,researchershavefoundthatPDwithhyposmiahasbrainstructuralandfunctionalchanges.WeaimedtousedhighresolutionMRI,voxel-basedmorphometry(VBM)analysisandfunctionalconnectivity(FC)toresearcholfactorybulbvolume,corticalstructuralandbrainfunctionalchangesinParkinson’sdiseasepatientswithhyposmia.III MaterialsandmethodsAtotalof56Parkinson’sdiseasepatientswithhyposmiaand43ageandgendermatchedhealthysubjectswereexaminedtoundergoolfactorytestandmultimodalMRItechniques.TheimagingdatawereobtainedbyusingPrisma3.0TeslaMRscanner.AllpatientsandcontrolpersonsunderwentT2-spc-cor,T1-mprageandresting-statefunctionalmagneticresonancesequences.1.Theoutlineoftheolfactorybulbwasdrawedonthehigh-resolutioncoronalimages.Theolfactorybulbareasmultipliedbythethicknessmadetheolfactorybulbvolume.Thevolumesaremeasuredfor3times,thenaveragedtheresults.2.TheGMVwerecalculatedbyusingtheVBMtechnique.ThistechniquewasimplementedwithSPM8inMatlab.Processingstepsincludedsegmented,registration,spatialnormalization,resampledandsmoothed.3.Thers-fMRIdataswerepreprocessedbyusingDPARSFAandSPM8software.TheProcessingstepsincludedslicetiming,realignment,spatialnormalization,filter,resamplingandsmoothed.ThenROI-basedrsFCanalysiswasperformedtoanalyzethatwhethertherehadabnormalfunctionalconnectioninVBMsignificantdifferenceregions.4.Twoindependentsamplesttestwereusedbetweenpatientsandcontrolsintheolfactorybulbvolume.TherelationshipofolfactorybulbvolumeandtheclinicalscalescoresusedspearmancorrelationanalysiswithSPSS19.0.DifferencesoftheGMVandrsFCbetweenPDpatientsandhealthycontrolswereanalyzedbySPMsoftwarewiththesignificancelevelofα=0.05.Results1.Therewasstatisticallysignificantdifference(P<0.05wasconsideredassignificant)intheleft,rightandmeanolfactorybulbvolumebetweenpatientsandcontrols(t=-3.804，-4.945，-4.593,P<0.05).Noclearcorrelationwasseenbetweendiseasecourse,H-Ygrades,UPDRSscoresandolfactorybulbvolumes(P<0.05).Olfactorybulbvolumes(P<0.05)weresignificantpositivecorrelationwiththeolfactoryscore.IV 2.Comparedwithhealthycontrols,thePDpatientsexhibiteddecreasedGMVinbilateralsuperiortemporalgyrus(STG)(P<0.05,clustersize>1004voxels).3.ResultsshowedpatientsexhibiteddecreasedFCinrightmiddleprecentralgyrus(MPG)andmiddleoccipitalgyrus(MOG)(P<0.05,clustersize>139voxels).Conclusions1.ThevolumeofolfactorybulbinPDpatientswithdysosmiawassignificantlyreduced,andthequantitativeanalysisoftheolfactorybulbvolumewashelpfultotheassessmentofolfactorydysfunctioninPDpatients.Itisveryhelpfulfortheclinicaldiagnosesandtreatment.2.Comparedwiththenormalcontrolgroup，PDpatientswithdysosmiahadbrainstructuralandfunctionalchanges.Themainmanifestationswerevolumeatrophyanddecreasedfunctionalconnectivityinbrain.Keywords:Parkinson’sdisease;hyposmia;sMRI;graymattervolume;fMRI;functionalconnectivityV 目录正文部分缩略词对照表.......................................................................................................I帕金森病伴嗅觉障碍患者脑结构和脑功能改变的MRI评价..........................1前言...................................................................................................................1材料与方法...........................................................................................................4结果.................................................................................................................10讨论.................................................................................................................15结论.................................................................................................................21参考文献.............................................................................................................22综述部分帕金森病伴嗅觉障碍的磁共振研究进展.........................................................26参考文献.............................................................................................................38附录部分个人简历、所获荣誉、在校期间发表的论文及参加学术会议情况.............43致谢...................................................................................................................45 缩略词对照表英文缩写英文全拼中文全称ADAlzheimer’sdisease阿尔茨海默病ALFFamplitudeoflow-frequencyfluctuations低频振荡振幅BOLDbloodoxygenationleveldependent血氧水平依赖CCCRCconneeticutchemosensoycliniealresearchcenter康乃狄克化学感觉嗅功能检查CTcomputedtomography电子计算机断层扫描DICOMdigitalImagingandcommunicationsinmedicine医学数字成像和通信DKIdiffusionkurtosisimaging扩散峰度成像DPARSFAdataprocessingassistantforresting-statefMRI静息态功能磁共振成像处理DTIdiffusiontensorimaging扩散张量成像DWIdiffusionweightedimaging扩散加权成像FOVfieldofview扫描视野fMRIfunctionalmagneticresonanceimaging功能磁共振成像FWEfamily-wiseerror簇误差率FWHMfullwidthathalfmaximum半高全宽GMVgraymattervolume灰质体积MOGmiddleoccipitalgyrus枕中回MPGmiddleprecentralgyrus中央前回MRImagneticresonanceimaging磁共振成像MRSmagneticresonancespectroscopy磁共振波谱成像MSAmultiplesystematrophy多系统萎缩NIFTIneuroimaginginformaticstechnologyinitiative神经影像信息技术处理方案OERPolfactoryevent-relatedpotentials嗅觉事件相关电位PDParkinson’sdisease帕金森病ReHoregionalhomogeneity静息态脑局部一致性PETpositronemissioncomputedtomography正电子发射计算机断层显像sMRIstructuralMRI结构磁共振成像SPECTsinglephotonemissioncomputerizedtomography单光子发射计算机断层显像I STGsuperiortemporalgyrus颞上回SWIsusceptibility-weightedimaging磁敏感加权成像TEechotime回波时间TRrepetitiontime重复时间UPDRSunifiedparkinson’sdiseaseratingscale帕金森病综合评分量表UPSITuniversityofpennsylvaniasmellidentifieationtest宾夕法尼亚大学嗅觉识别试验VBMvoxel-basedmorphometry基于体素的形态学分析II 帕金森病伴嗅觉障碍患者脑结构和脑功能改变的MRI评价研究生张春艳导师程敬亮郑州大学第一附属医院磁共振科河南郑州450052前言帕金森病是一种常见于中枢神经系统的变性疾病，常发生于中老年人，在临床上以运动系统的功能障碍为主要特征，表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓等。帕金森病起病比较隐匿，病情发展缓慢迁延，呈进行性加重，疾病后期会逐步丧失正常生活的能力。同时，随着我国人口老龄化问题的日益加剧，[1]帕金森病的发病率逐年升高，在精神上和经济上都给家庭和社会都带来了严重的负担。近年来的研究逐渐认识到，帕金森病患者在运动症状出现之前，就已经发生了一系列非运动症状的变化，主要有嗅觉功能障碍、胃肠道异常、睡眠[2,3]以及精神异常等。其中，嗅觉障碍是帕金森病最主要的非运动症状之一，大[4,5]约90%的病人可出现，主要表现为嗅觉中重度减退或嗅觉缺失。帕金森病患者嗅觉障碍的影像学研究，能够用于帕金森病的诊断及鉴别诊断，同时为临床治疗和其发病机制的探究提供帮助。嗅觉障碍的检测方法包括主观嗅觉测试、嗅觉事件相关电位法和影像学检查等。主观嗅觉测试法是指通过被检测者对气味刺激的反应来判断其嗅觉的功能是否正常。常用的检测方法主要包括宾夕法尼亚大学嗅觉识别试验[6](UniversityofPennsylvaniaSmellIdentifieationTest,UPSIT)、Sniffin’Sticks嗅觉[7][8]测试（Sniffin’Stickstest）以及T&T嗅觉测试计（T&Tolfactometertest）等。嗅觉事件相关电位方法是指被检测者先接收气味的刺激，随后记录其脑内有关的电生理改变。嗅觉障碍的影像学检测手段主要有磁共振成像（MagneticResonanceImaging,MRI）、电子计算机断层扫描（ComputedTomography,CT）和正电子发射计算机断层显像（PositronEmissionComputedTomography,PET）等，其中磁共振成像以其安全无辐射、序列多样、对软组织分辨率高等优点被1 广泛应用于帕金森病的研究中。目前，随着对帕金森病的嗅觉障碍关注度越来越高，其在磁共振成像方面的研究也越来越多。近年来，不少国内外研究者通过磁共振成像技术发现，帕金森病伴嗅觉障碍患者存在相关脑结构和脑功能的变化。嗅觉相关结构主要包括嗅球和嗅觉相关脑区。嗅球位于前颅窝底，是嗅觉系统的初级中枢，形状为扁卵圆形，其体积非常细小，中老年人的嗅球体积通3常小于0.1cm。基于体素的形态学分析（voxel-basedmorphometry,VBM）方法虽能够定量分析全脑的体积结构变化，但由于每位受试者的大脑体积均存在着差异，对本身体积就较细小的组织结构来说，其结果的相对误差会较大。而高分辨磁共振成像技术能够清楚显示组织内细微结构的变化，高分辨冠状位扫描能够清晰地显示嗅球的形态结构，是目前公认的能够较准确测量嗅球体积的影[9][10]像学成像方法。Wang等研究显示帕金森病患者的嗅球体积显著小于健康志[11][12]愿者，且与嗅觉测试结果呈正相关。俱西驰和Brodoehl等研究还发现病例组左侧嗅球体积小于右侧,表明左右侧大脑半球在疾病进展过程中，存在不对称性。[13]Chen等研究还表明病例组的嗅球体积和病程进展有关。由此可见，嗅球体积测量对帕金森病的诊断、病情评估等都具有十分重要的研究价值。[14]帕金森病患者发生嗅觉障碍的机制非常复杂，且没有统一的定论，但是嗅觉相关脑区的萎缩及代谢异常是近些年学者们研究较多的方向之一。目前常采用VBM法对帕金森病伴嗅觉障碍的嗅觉相关脑区进行定量分析，探究其脑灰白质结构的变化。多个研究采用VBM定量分析方法的结果显示，帕金森病患者[15][16]发生嗅觉障碍与海马旁回、眶额皮质，或者后扣带回，或者双侧颞上回，[17]梨状皮质等脑区的灰质体积减小相关。同时有研究发现帕金森病伴嗅觉障碍[18]者其枕叶、中央旁小叶及扣带回的白质体积和密度增大，可见病理改变已发生在脑白质区的神经纤维通过部位，进而影响嗅觉功能。因此，利用VBM研究帕金森病伴嗅觉障碍患者的脑结构，有助于深入理解嗅觉相关脑区的结构变化，为探究其可能的病理生理机制提供帮助。静息态功能磁共振成像（restingstate-functionalMRI,rs-fMRI）是反映大脑不同区域的皮层功能活动状态的磁共振成像技术，近些年来已广泛运用到神经退行性病变的脑功能研究中。分析方法主要包括低频振幅（ALFF）、局部一致性（ReHo）、静息态功能连接（rsFC）等。多项研究表明帕金森病患者的大脑[19]内有不少脑区都出现了功能活动的异常改变。康德智等研究发现，帕金森病2 患者脑内多个脑区的局部一致性和低频振幅值的变化与大脑连接通路及嗅觉障[20]碍等非运动症状的异常改变有关。Wen等分析发现帕金森病伴嗜睡患者左侧额叶及小脑的ReHo值降低，中央旁小叶的ReHo值增加，表明其非运动系统的症状与脑内的神经抑制和补偿效应有关。运用功能连接方法分析帕金森病伴嗅觉障碍患者的研究较少，且均没有将脑结构与功能连接改变相结合。本研究运用VBM和fMRI技术相结合的方法探索帕金森病伴嗅觉障碍患者的灰质结构和功能连接（rsFC）的改变。本研究采用高分辨磁共振成像技术、基于体素的形态学分析（VBM）及功能连接（FC）相结合的分析方法，探究帕金森病伴嗅觉障碍患者的嗅球、大脑灰质结构及脑功能的改变，为帕金森病的临床诊断、治疗以及嗅觉功能障碍发生机制的探究提供帮助。3 材料与方法1研究对象本实验分为两组，即帕金森病伴嗅觉障碍组和正常对照组，两组受试者均经过本人或者监护人的同意，同时签署知情同意书。实验已通过郑州大学第一附属医院的伦理道德委员会批准。1.1帕金森病伴嗅觉障碍组选择帕金森病伴嗅觉障碍患者56例，均来自于郑州大学第一附属医院的神[21]经内科，由2名临床经验丰富的神经内科医师依据英国脑库帕金森病诊断标准共同作出诊断。根据严重程度分级标准的修订Hoehn-Yahr（H-Y）分级对其进行分期。并按照帕金森病综合评分量表（UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale，UPDRS）对其各方面进行综合评定。入组标准：（1）确诊的帕金森病伴嗅觉障碍患者；（2）经病人配合，在实验中给予适当的制动后可保证图像质量者。排除标准：（1）反复脑卒中病史，帕金森样症状逐渐加重；（2）症状出现时有镇静类药物治疗史；（3）症状得到持续缓解；（4）大剂量左旋多巴治疗后无效；（5）小脑受损表现；（6）早期严重的痴呆及记忆、行为异常；（7）核上性麻痹；（8）初期表现出严重的自主神经障碍。1.2正常对照组选择43例健康志愿者作为正常对照组，纳入标准：（1）年龄、性别和病例组互相匹配；（2）自愿参加实验；（3）脑部无外伤史；（4）脑部无器质性病变；（5）无神经精神系统疾病；（6）无毒品、药物依赖或滥用史，无过度饮酒史，短期内无服用特殊药物史。4 2实验方法2.1嗅觉功能测试[22]所有受试者均用Sniffin’Sticks检查法来进行嗅觉能力检测，并用TDI得分进行嗅觉功能的分级。Sniffin’Sticks嗅觉检测装置是一种气味试剂笔，利用被检测者鼻腔内的化学感受器来测试嗅觉。测试包括三部分内容：（1）气味阈值试验（odorthreshold,T），由48支检测笔组成，共16组，每组3支。每组包括1支按1：2比例稀释的正丁醇溶剂和2支含蒸馏水的空白对照试剂。得分范围是0至16分。采用反转阶梯法得到的平均值作为结果；（2）气味辨别阈试验（odordiscrimination,D），由48支检测笔组成，共16组，每组3支。每组包括2支含相同物质的溶液和1支含其他物质的溶液。得分为其答对个数，16组均能辨别为16分；（3）气味识别阈试验（odorIdentification,I），由16支测试笔组成，每支含有一种日常生活中常见的香料。满分为16分，所得分数为答对的个数。将以上T、D、I的分值相加，得到TDI的总分；总分大于30为嗅觉正常，小于16为嗅觉缺失，16至30之间为嗅觉减退。2.2磁共振成像参数采用德国西门子生产的PrismaMR3.0T磁共振仪器和64通道头部线圈扫描。对所有受试者行高分辨磁共振成像（T2-spc-cor）序列、3D-T1WI结构像（T1-mprage）序列以及静息态功能磁共振（rs-fMRI）序列扫描。常规T2加权像（T2WI）扫描参数：利用快速自旋回波序列（turbospinecho，TSE）进行横轴位扫描，TR/TE=4000/95ms、层厚=4mm，层间距=1mm，矩阵=256×256，视野（fieldofview，FOV）=240mm×240mm，层数=45。使被检查者快速适应机房内的环境，同时能够排除脑内存在器质性病变的被检查者。T2-spc-cor序列扫描参数：垂直于前颅窝底行冠状位局部高分辨扫描，TR/TE=1140/142ms、层厚=0.5mm，层间距=0mm，体素大小（Voxelsize）=0.3×0.3×0.5mm，视野（FOV）=220mm×220mm，层数=128。T1-mprage序列扫描参数：行矢状位全脑扫描，TR/TE=2300/2.32ms、层厚=0.9mm，层间距=0mm，反转时间（TI）=900ms，视野（FOV）=240mm×240mm，层数=176。rsfMRI序列扫描参数：在矢状位上以颅内前后联合间线作为标准定位，行5 全脑横轴位扫描。TR/TE=2000/30ms、层厚=4mm，层间距=1mm，矩阵=64×64，视野（FOV）=240mm×240mm，层数=32，翻转角（FA）=80度，扫描时间为6min08秒，总共采集时间点为180个，图像为5760幅。2.3实验过程在进行实验之前，向每个被检查者具体讲解整体流程，签订知情同意书，确保完整参与整个实验过程。对病例组行帕金森病综合评分量表（UPDRS）评定，采用修订版H-Y分级对其进行分期。所有被检查者行Sniffin’Sticks嗅觉检测。详细记录上述各测试结果。进行扫描之前，告知被检查者此次MR扫描的注意事项和检查时间。扫描时要求被检查者仰卧位平躺于磁共振检查床，摆正身体，尽可能地固定住被检查者的头部，力求减少其脑部的不自主活动。同时嘱其闭眼、保持清醒、精神放松、全身静止。行冠状位T2-spc、矢状位3D-T1WI结构像和轴位静息态fMRI扫描。2.4图像处理2.4.1嗅球体积测量根据“突然变细”法来辨别嗅球与嗅束，在冠状位T2-spc序列的每一层图像上手动勾画出嗅球的边界，测出每个层面内的嗅球面积，将测得的所有层面内的面积相加之和乘以该序列的层厚，所得即为嗅球的体积。平均嗅球体积是由被检查者的左右侧嗅球体积之和除以2得到的。所有的嗅球都进行三次体积测量，最后取其平均值，以减小测量误差。2.4.23D-T1WI结构像数据处理本研究采用基于Matlab平台的SPM8软件对3D-T1WI结构像进行处理，从而用于基于体素的形态学分析（VBM）。主要包括以下几个步骤：（1）转换数据的格式：把原始图像的医学数字成像和通信（DigitalImagingandCommunicationsinMedicine，DICOM）格式转变成为神经影像信息技术处理方案（NeuroimagingInformaticsTechnologyInitiative，NIFTI）格式；（2）分割结构：利用SPM8软件自有的标准版图像脑结构模版，分割出结[23]构像的脑脊液及脑灰白质；6 （3）配准和空间的标准化：为了减少被检查者因大脑不同而带来的个体差异，本研究需要对数据进行标准化和配准处理。首先将灰质密度图投射到标准空间的灰质模版，对其进行非线性的高阶配准从而获取其空间的标准化版本，采用雅克比横列式将其转换成灰质体积图，然后重新采样，最后得出相对的灰质体积图；（4）空间平滑：运用半高全宽（fullwidthathalfmaximum，FWHM）三维3高斯核（8×8×8mm）对所得图像进行空间平滑处理，从而减少实验偏差、提高数据信噪比，也使图像更符合高斯分布。2.4.3静息态fMRI数据处理2.4.3.1数据预处理[24]本研究运用基于Matlab平台的DPARSFA软件对静息态数据进行预处理，主要包括以下几个步骤：（1）转换格式：把原始数据转换成nii格式，放入命名为FunImg的文件夹里；（2）剔除前5个时间点：在扫描的开始阶段，序列不稳定，受试者也需要对环境适应，故一般剔除5个时间点采集的fMRI图像；（3）时间校正：原始的fMRI图像是逐层扫描的，所扫每一层的时间点不同，有一定的时间差。由于在处理所得数据时，要求保证整个脑部的扫描是在相同的时间点所采集完成的，故要进行层面时间校正来消除隔层扫描所致的时间差；（4）头动校正：受试者在扫描过程中由于噪声大、周围温度升高、空间狭小及时间长等原因，头部会有轻微运动，造成扫描时间点不一样的图像不能够良好地对应。故必须使用头动校正的方法重新将所得图像对齐。方法是采用刚性变换估计六个头动参数：在X、Y、Z三个方向上的旋转和平移参数。去除平移超过3mm，旋转角度超过3度的头动数据；（5）空间标准化：由于不同受试者的大脑形态差异及空间位置不全一致等问题，需要将每组受试者的数据配准到同一标准空间，使所有被检查者的每一个体素都具有相同的解剖结构，从而有利于激活坐标的描述和统计分析。本研3究利用SPM软件中的MNI模版进行一步配准，并用3×3×3mm的体素来重新采样；（6）去线性漂移：去除因受试者扫描时间过长产生疲劳或设备扫描时产热7 而导致的线性趋势；（7）带通滤波：本研究采用0.01~0.08HZ频段的带通滤波对fMRI序列中的信号进行过滤，从而排除高频的伴随噪声及低频的生理信号的影响；（8）回归干扰信号：运用线性的回归模型排除静息态序列信号里产生的干扰信息；3（9）空间平滑：运用半高全宽（FWHM）高斯核（8×8×8mm）对所得数据图像进行空间平滑处理，目的是用来减少实验偏差、提高数据信噪比，也使图像更符合高斯分布。2.4.3.2静息态功能连接将通过VBM分析后灰质体积具有明显差异的两个脑区（双侧颞上回）作为感兴趣区（ROIs），并将其作为功能连接（FC）的种子点。运用DPARSFA软件，把这两个种子点分别与全脑预处理后的功能数据进行FC分析。FC分析的方法[25]是通过REST软件所依据的BOLD对比机制所实现的。2.5统计学分析2.5.1嗅球体积分析运用SPSS19.0软件，对病例组和对照组的嗅球体积结果进行两独立样本t检验，比较二者的嗅球体积有无差异。将嗅球体积结果与临床指标（嗅觉测试得分、H-Y分级和UPDRS总分）进行Spearman相关性分析。分析结果均以α=0.05为检验水准，当P<0.05时，认为差异有统计学意义。2.5.2VBM数据分析用SPM8软件将VBM处理后的病例组和对照组灰质体积数据进行统计分析，把大脑灰质模版定为mask，并将年龄和性别当作协变量，运用两独立样本t检验比较两组之间以及每组左右侧的灰质体积之间的差异。采用cluster-levelFWE方法对结果进行校正，设定体素阈值为P<0.001（双侧）。2.5.3静息态FC数据分析用SPM8软件将FC分析后的病例和对照组数据进行统计分析，将年龄和性别当作协变量，运用两独立样本t检验比较两组之间与全脑功能连接的差异。采8 用AlphaSim方法对结果进行校正，将有意义的脑区设定为大于139个体素的区域。当P<0.05时，认为差异有统计学意义。9 结果1研究对象临床资料帕金森病伴嗅觉障碍患者共56例，男性26人，女性30人，年龄最大者79岁，最小者41岁，平均年龄59.3±10.0岁。正常对照组中符合要求者共43例，其中男20人，女23人，年龄最大者75岁，最小者45岁，平均年龄59.5±8.2岁。病例组和对照组的年龄、性别无统计学差异。病例组和对照组的临床资料详见表1。表1病例组与对照组临床资料均数±标准差临床资料P值病例组对照组数量（例）5643性别（男/女）26/3020/230.67年龄（年）59.3±10.059.5±8.20.92病程（年）2.9±2.3嗅觉测试得分25.1±6.633.7±2.70.00H-Y分级2.2±0.9UPDRS总分41.3±22.2注：α=0.05，P<0.05有统计学意义2影像分析结果2.1嗅球分析结果与正常对照组相比，病例组的左、右侧及平均嗅球体积均明显减小，差异有统计学意义（图1、图2、表2）。病例组的左、右侧及平均嗅球体积分别与临床病程、H-Y分级、UPDRS总分做相关性分析，均未发现相关关系（表3）。与嗅觉测试分值做相关性分析，结果呈正相关（表3）。10 图1图2注：图1示病例组嗅球冠状位扫描图像，图2示对照组嗅球冠状位扫描图像（箭头示嗅球）表2病例组与对照组的嗅球体积比较3嗅球体积（mm）组别右侧左侧平均病例组48.67±12.0044.83±11.7246.75±11.08对照组60.49±19.2359.02±17.1559.76±17.40t-3.804-4.945-4.593P0.0000.0000.000注：α=0.05，P<0.05有统计学意义表3病例组嗅球体积与临床评分的相关性分析右侧嗅球体积左侧嗅球体积平均嗅球体积临床评分相关系数P值相关系数P值相关系数P值病程0.1670.2030.0560.6690.1280.329H-Y分级0.2210.0890.0390.7670.1480.260UPDRS总分0.1810.165-0.0320.808-0.0880.506嗅觉测试总分0.3340.0090.3880.0080.3580.005注：α=0.05，P<0.05有统计学意义11 2.2VBM分析结果病例组双侧颞上回（superiortemporalgyrus，STG）的灰质体积（graymattervolume，GMV）较对照组明显减小（P<0.05，clustersize>1004voxels）（图3，表4、5），未发现GMV增加的区域。同时，病例组的左侧颞上回GMV明显小于右侧颞上回（t=-2.095，P=0.039＜0.05），对照组的左右侧颞上回GMV无显著差异（t=1.146，P=0.161＞0.05）。图3VBM分析结果注：与正常对照组相比，帕金森病伴嗅觉障碍患者的双侧颞上回（A、B）灰质体积减小12 2.3功能连接分析结果以灰质体积减少区即双侧颞上回作为ROI，分别和全脑进行功能连接分析，两组间比较结果见图4和表4、5。与左侧颞上回连接减弱的区域位于右侧中央前回（middleprecentralgyrus，MPG）和右侧枕中回（middleoccipitalgyrus，MOG）（P<0.05，clustersize>139voxels）。未发现全脑中与右侧颞上回连接异常的区域。图4静息态功能连接分析结果注：当以灰质体积减小的区域作为ROI，分别和全脑做功能连接，结果显示当以左侧颞上回为ROI时，帕金森病伴嗅觉障碍患者连接减弱的区域主要位于右侧中央前回(A)和枕中回(B)13 表4病例组与对照组灰质体积和功能连接差异均数±标准差病例组对照组t值P值灰质体积（GMV）左侧颞上回（STG）0.43±0.030.47±0.04-5.400.00右侧颞上回（STG）0.45±0.040.48±0.04-4.230.00功能连接（rsFC）右侧中央前回（MPG）0.08±0.170.24±0.16-4.620.00右侧枕中回（MOG）0.20±0.210.33±0.22-2.810.00注：α=0.05，P<0.05有统计学意义表5病例组与对照组灰质体积和功能连接差异区MNI峰值坐标变量脑区体素大小t值（x,y,z）左侧颞上回（STG）1004-5.40（-50，-8，-3）灰质体积右侧颞上回（STG）1090-4.23（60，5，-2）右侧中央前回（MPG）180-4.62（24，-12，66）功能连接右侧枕中回（MOG）141-2.81（6，-78，30）注：α=0.05，P<0.05有统计学意义14 讨论帕金森病又称震颤麻痹，是严重危害中老年人身体健康的第二大类常见的中枢神经系统退行性病变，仅次于阿尔茨海默病。帕金森病通常发病比较隐匿，进展过程缓慢，在临床上其主要特征为静止性震颤、运动迟缓及肌强直等运动功能障碍。近年来，帕金森病患者的非运动功能症状受到越来越多研究学者的关注，其主要表现有嗅觉障碍、睡眠障碍和胃肠功能紊乱等等。其中嗅觉障碍是非运动症状中较为明显的一种，大约90%的帕金森病患者均可发生，且较运[6,26]动症状出现的时间更早。临床上通常依据运动症状来确诊帕金森病，其主观性强，误诊率也较高，同时由于患者表现出运动功能障碍时已经处于疾病的中晚期阶段，通常会错过最佳的治疗时间段。帕金森病伴嗅觉障碍的发生机制目[27]前仍不清楚，Braak假说中提出帕金森病患者的特异性病理改变首先发生于嗅觉系统，表现为嗅球、前嗅核团及迷走神经背侧核团的变性，导致嗅觉功能异常，随后向上逐渐累及杏仁核和脑干核团，最后累及成熟的大脑皮层，表现出[27-29]特征性的运动症状。目前多项临床影像研究也发现帕金森病患者发生嗅觉障碍可能与脑内嗅觉相关区域的结构和功能代谢的异常有关。因此，帕金森病伴嗅觉障碍的MRI研究一方面有助于疾病的早期诊断和鉴别诊断，从而及时干预治疗，改善患者的生活质量，减少致残率；另一方面通过分析帕金森病伴嗅觉障碍患者的脑结构和脑功能的异常改变，有助于深入探究其嗅觉障碍的发生机制。1帕金森病伴嗅觉障碍患者的脑结构变化1.1帕金森病伴嗅觉障碍患者的嗅球变化嗅觉相关结构主要包括嗅球和嗅觉相关脑区。嗅球位于前颅窝的底部，是嗅觉系统的低级中枢，它连接了嗅黏膜的嗅上皮与脑内的嗅觉相关脑皮层，为嗅觉传导通路的首个中转站。嗅球主要由僧帽细胞构成，其与嗅纤维的突触结构组成了神经嗅纤维球，此外嗅球内少量毛细胞的树突也构成纤维球的一部分。嗅球可塑性强，其内部始终都在进行着不间断的突触发生以及组织细胞的迁移和再生，故嗅球体积的减小能够间接反映嗅觉功能的下降。由于嗅球结构非常15 细小，基于体素的形态学分析法虽然能够自动测算并定量分析全脑各个脑区的密度及灰质体积的变化，但对于细微结构来说其测量结果误差较大，研究者们目前多采用高分辨磁共振成像来显示并测量嗅球的体积。本研究采用T2-spc序列对嗅球进行冠状面扫描，所得图像可三维立体显示嗅球的形态结构，能够结合轴位和矢状位图像，在冠状位上手动勾画出嗅球的边界，从而较准确地测量出嗅球的体积。本研究结果显示，帕金森病伴嗅觉障碍患者的左侧、右侧及平均嗅球体积[31]均较正常对照组显著减小，差异有统计学意义。Tanik等分析25例帕金森病患者及40例正常志愿者的嗅球体积，计算得出病例组平均嗅球体积为（44.18±33[10]9.20）mm，明显低于对照组的平均体积（61.51±13.64）mm。Wang、俱[11][12]西驰、Brodoehl等研究帕金森病患者的嗅觉系统时发现，病例组比对照组的嗅球体积有明显减小。本研究结果和上述研究者们的结论一致，再次证明了帕金森病患者的嗅球体积较正常中老年人有显著的差异，且与帕金森病初期已出现嗅球的病理变化相吻合。本研究结果中，病例组与对照组的嗅球平均体积分33[31]别为（46.75±11.08）mm和（59.76±17.40）mm，此计算结果与Tanik、俱西[11][10][13]驰等的结果较为接近，但与Wang和Chen等的体积结果相差较大。笔者认为，这可能与所选取研究对象的个体间差异、所选取样本量以及扫描序列的不同有关。本研究将所测得的嗅球体积分别与临床相关量表做相关性分析，结果显示帕金森病伴嗅觉障碍患者的左侧、右侧及平均嗅球体积均与患者的病程、H-Y分级和UPDRS总分没有明显的相关性。本研究中患者嗅球体积的改变与其病程的[32][33]长短不相关，这与田立鹏、Haehner等的研究结果相一致，多项研究结果均表明帕金森病患者在疾病的初期甚至于亚临床阶段就已经发生了嗅觉功能的减退，而且不与患者的病程相平行。H-Y分级和UPDRS总分均反映了患者的病情[34]严重程度。Bohnen等采用心理物理检测的方法分析帕金森病患者的嗅觉减退[35]或缺失特征，发现其与H-Y分级无关。胡盼盼等分析55例帕金森病患者的嗅觉测试结果，也得出其嗅觉功能的减退和病情的严重程度不相关的结论。Braak等[36]通过研究发现，在帕金森病的疾病发展过程中，嗅球的病理变化相对独立，其病理进展过程与患者整个大脑的病理改变时间并不完全平行，因此嗅球体积的变化与疾病严重性的发展不平行。本研究结论与上述学者的临床及基础病理研究结果相同。与此同时，本研究显示嗅球体积与嗅觉测试得分呈正相关，即16 [10]嗅觉减退越严重，嗅球体积的减小就越明显。此结果与Wang等研究29例帕金森病患者的嗅球体积所得的结论相同。同时也表明利用磁共振成像技术可以对患者的嗅觉功能进行定量检测。综上可知，利用磁共振高分辨成像进行嗅球体积测量，可为帕金森病患者的嗅觉障碍评估提供较为准确详细的影像学定量依据，从而为临床诊断及治疗提供有力帮助。1.2帕金森病伴嗅觉障碍患者的脑灰质变化本研究使用基于体素的形态学（VBM）方法分析伴有嗅觉功能障碍的帕金森病患者的大脑灰质结构与正常对照组之间的差异。VBM技术是一种以体素为[37]基本单位，借助于统计参数图SPM软件平台的全脑分析技术。该技术通过计算全脑范围内所选图像中全部体素的脑灰质（白质）的体积或密度，逐一对图像中的各个体素进行统计比较，进而取得全脑的指标特征，对全脑解剖结构上的差异进行分析评价。VBM的基本步骤主要分为空间的标准化、成分的分割以及平滑处理三步。首先需要将所得到的图像匹配到一个相同的空间里，使其具有空间一致性，并排除了因受试者的大脑形状不同所带来的差异。然后将所得图像里的脑脊液、灰质和白质成分单独分割出来。最后要对分割后的成分采取平滑处理，其目的主要是减小噪声和统计误差对分析结果的影响。VBM技术由Friston和Ashburner于2000年正式提出，因其具有客观性、可重复性、自动化及操作简单等优点，而被广泛应用于精神分裂症、抑郁症、强迫症、多系统萎缩、阿尔茨海默病以及帕金森病等多种中枢神经系统病变的脑结构改变的研究中。本研究利用VBM分析技术发现，帕金森病伴嗅觉障碍患者的双侧颞上回体[36]积较正常对照组明显减小。从神经病理学角度分析，Braak等已经证实帕金森病患者的病理基础主要是中脑黑质致密部的多巴胺能神经元退变和α-突触蛋白路易神经元的沉积，但其病变并不仅仅发生于中脑黑质，随着疾病的发展，病变逐步向大脑的杏仁体、海马旁回和额叶、顶叶、枕叶、颞叶等多个脑区累及，进而引起相应脑区的形态学及功能的改变，临床上则表现为各种复杂多样的临[38]床症状，其中嗅觉障碍就是其非运动症状中比较显著的一种。Bowman等利用任务态fMRI分析研究后发现，颞叶及额叶是主要的嗅觉激活部位。同时有研究证明，帕金森病患者的嗅觉障碍主要是由于有害化学物质或病毒经鼻黏膜进入嗅球，随后到达中枢神经系统，并散布在海马和颞叶结构。此外有研究者通过17 实验研究发现，切除颞叶结构的患者，对其进行嗅觉测试，结果患者的嗅觉识别阈值明显下降。颞叶位于外侧裂的下方，属于嗅觉系统的次级嗅皮层，邻近杏仁核、海马及海马钩回等结构，接收来自初级嗅皮层的嗅觉传导信息，对嗅[39,40][40,41]觉信息进行处理，主要参与了嗅觉的认知和记忆过程。有研究证实嗅觉功能障碍与认知能力下降和记忆力的损伤相关密切，且帕金森病患者出现嗅觉障碍的一个重要因素即为嗅觉认知障碍的缺陷，从而印证了嗅觉障碍的发生与颞叶灰质体积的萎缩有关。国内外有关学者的研究也得到了相似的结论。Baba[41]等利用VBM方法分析14例帕金森病伴嗅觉障碍患者和14例年龄及性别相匹配的对照组后发现，伴嗅觉障碍组的颞叶及杏仁核的灰质体积较对照组明显减小。[42]Beyer等通过分析16例帕金森病患者的VBM结果显示，病例组的颞上回体积显著小于对照组。本研究中还发现病例组的左侧颞上回灰质体积明显小于右侧颞上回，即出现嗅觉障碍的帕金森病组患者的左侧颞上回的灰质体积减小较右侧更明显。而[43]对照组的双侧颞上回灰质体积之间无显著差异。Thompson等研究发现，在中枢神经退行性疾病患者中，虽然随着疾病的进展，病变会逐渐累及患者的多个脑区，但其左右侧大脑半球的变性速率不同。相比于右侧大脑半球，患者的左侧大脑半球变性的速率更快，其结构和功能异常的表现较右侧更明显。本研究结果表明，左右侧大脑半球在帕金森病患者的病变进展过程中，存在着不对称性。2帕金森病伴嗅觉障碍患者的脑功能变化功能磁共振成像（fMRI）是近些年来神经科学领域比较热门的一种新的MRI[44]成像技术，其通常利用平面回波成像的方法在一个重复时间内连续采集多个脑部信号，实现了在短时间内利用大脑脑血流量的变化对脑活动快速成像。利[45]用fMRI技术可以检测全脑以及局部脑组织在各种状态下的功能活动，不仅能够观测大脑局部脑区域的活动变化，更重要的是能够反映大脑内各个不同的脑区之间的功能连接关系。因其具有的无创性、高重复性、低信噪比、高分辨率和便于设计实验等诸多优点，已经被广泛应用于各种中枢神经系统病变，如帕金森病、阿尔茨海默病、抑郁症及强迫症等疾病的发生机制的探究中。相比于任务态fMRI，目前的大多研究都认为采用静息态fMRI技术对全脑进行脑功能的18 研究，对揭示疾病的发病机制更有意义和价值。静息态fMRI的数据处理方法有功能连接（FC）法和局部脑区功能分析法等。其中种子点相关分析的敏感性高、处理简单，是功能连接方法里较常用的一种方法。帕金森病在病变进展过程中，脑内受累的区域除了有体积的改变之外，相应地也会出现该脑区的功能的变化，脑体积和脑功能的变化是密切相关、相互作用的。目前运用静息态功能连接（rsFC）方法分析帕金森病患者嗅觉功能障碍的研究比较少，且没有将脑结构与功能连接改变相结合。本研究采用了VBM技术与静息态功能连接分析（rsFC）相结合的方法，探究帕金森病伴嗅觉障碍患者体积明显减小的脑区与全脑其他区域的功能连接的关系。本研究以灰质体积显著减少的双侧颞上回作为种子点，分别做与全脑的功能连接分析，结果显示与左侧颞上回连接明显减弱的区域位于右侧中央前回和[46]右侧枕中回。贺娜英等采用fMRI中基于体素镜像同伦连接(VMHC)方法分析[47]后，也发现帕金森病患者存在着脑内中央前回及枕回的功能连接的减弱。Hu、[48]江名芳等利用静息态fMRI序列研究帕金森病患者，其结果显示病例组也存在有相同大脑区域的ReHo值的降低。中央前回位于中央沟与前沟之间，属于皮质运动区域，主要负责管理对侧身体的随意运动。中央前回的损伤与帕金森病患[47]者的肌肉强直的运动症状的发生有关。中央前回与颞叶的功能连接减弱，表明帕金森病患者的嗅觉障碍也受到了运动障碍的影响，两者之间也存在着相互作用的关系。枕叶是大脑的视觉皮层中枢，枕中回与视觉感知相关，其受损时患者将会出现视觉障碍，同时还可能发生运动知觉的损伤和记忆的缺陷。视觉[49]障碍也是帕金森病患者的非运动症状之一，主要表现为视幻觉，其通常在患[40][49]者出现明显的临床运动症状之前就已存在。Baba、Ibarretxe-Bilbao等的研究表明嗅觉障碍和视觉障碍是帕金森病患者发生痴呆的两个重要的危险因素及预[50][51]示指标。而且Stephenson和Morley等通过对帕金森病患者进行横向及纵向研究后发现，患者的嗅觉功能和视觉功能、认知功能密切相关，嗅觉功能的减退能够增加患者发生认知障碍及视觉障碍的风险。本研究采用与上述实验不同的分析方法，所得的结论与以上文献报道相一致。此外，在本研究中，未发现全脑中与右侧颞上回连接异常的区域。有研究证明嗅觉信息处理过程中存在着单[53]侧性优势，左侧嗅觉中枢作为嗅觉信息处理通路的次级嗅皮层，其与更高级[53][54]中枢之间的连接损伤在嗅觉障碍的发生中起着主导作用。Westermann等通过fMRI序列研究也发现帕金森病患者左侧嗅觉中枢的神经元功能活动下降更显19 著。故本研究显示左侧颞上回与中央前回及枕中回的连接减弱可能与嗅觉信息处理的左侧性优势有关。3本研究的不足本研究存在以下不足之处：1.本研究样本量相对较少，可能导致结果有偏差；2.本研究未进行静息态fMRI局部指标如ALFF和ReHo等参数的测量；3.本研究为横向研究，没有进行纵向随访和比较，不能动态观察患者脑结构及脑功能的动态演变过程以及药物治疗对其的影响。因此，在今后的研究中需要扩大样本量、测量更多指标以及优化实验设计来进一步探究帕金森病伴嗅觉障碍患者的脑结构及功能的改变。20 结论1.帕金森病伴嗅觉障碍患者嗅球体积明显减小，嗅球体积定量分析有助于帕金森病嗅觉障碍的评估，为临床诊断提供帮助。2.帕金森病伴嗅觉障碍患者较正常人存在脑内嗅觉相关区域的结构和功能异常，主要表现为灰质体积萎缩和功能连接减弱。21 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综述帕金森病伴嗅觉障碍的磁共振研究进展张春艳综述程敬亮审校帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）是一种常见的神经退行性疾病，其发病率约为200-300/10万人，在中老年人中枢神经系统变性病变中位于第二位，仅次于阿尔茨海默病。随着年龄的增长，帕金森病患者的发病率逐年升高，同时由于社会人口的老龄化问题日益严重，我国帕金森病患者的发病率呈现出逐年增多的趋势，且帕金森病具有较高的致残率，给家庭和社会都带来了严重的负担，因此受到越来越多国内外研究者们的关注。帕金森病患者在临床上的主要症状为静止性震颤、肌肉强直及运动迟缓等[1]。目前临床上确诊帕金森病的依据主要是根据临床表现和对左旋多巴制剂的敏感程度，通常误诊率比较高。近年来，研究人员逐步认识到了帕金森病患者在特征性的运动症状之外，还会出现嗅觉减退或缺失、视幻觉、失眠、白天嗜睡、[2,3]味觉减退、顽固性便秘等临床症状，这些区别于帕金森病患者的典型运动系统障碍的表现，统称为非运动症状。多项研究表明非运动症状通常可比典型的[4]运动症状提前数年发生，其中嗅觉功能减退或缺失是帕金森病患者重要的前期[5]临床症状之一，大约90%的患者可伴发。因此帕金森病患者的嗅觉磁共振研究有助于其早期诊断和鉴别诊断，能够为患者的病情评估及治疗效果评价提供参考依据，进而能够尽早发现并及时进行临床治疗，帮助改善患者的生活质量，延长患者的生命。同时对探究帕金森病患者出现嗅觉减退或缺失的发生机制也有着十分重要的意义和价值。目前应用于帕金森病的脑成像研究技术多种多样，主要包括磁共振成像（MagneticResonanceImaging,MRI）、电子计算机断层扫描（ComputedTomography,CT）、核医学中的正电子发射计算机断层显像（PositronEmissionComputedTomography,PET）等。其中磁共振成像技术研究没有辐射，对患者身体无损害，同时研究序列多样，分析方法成熟新颖，能够很好地建立帕金森病26 的临床研究与基础研究之间的关系，同时可以从医学影像学的角度分析帕金森病患者大脑结构和功能的改变，探究帕金森病发病的神经病理机制，从而可以给帕金森病的临床诊断和治疗提供更为有力的依据。因此本文将从磁共振成像的脑结构和脑功能研究两个方面对帕金森病伴嗅觉障碍患者的研究现状及进展进行综述。1嗅觉系统的解剖和生理学特点嗅觉系统的构成部分包含嗅上皮、嗅球嗅束及嗅觉皮层。嗅上皮主要分布于鼻中隔的上三分之一和鼻甲上方的嗅黏膜处，其末端的分支细胞组成附着有纤毛的嗅泡。嗅上皮内通常含有双极神经元，其实质为嗅觉的感受器细胞，从胞体两端发出两个突起，即轴突和树突。约二十多束中枢突形成嗅神经，其通过筛板到达嗅球。嗅球是嗅觉系统的低级中枢，被认为是嗅觉传导通路的首个中转站，位于前颅窝底的额叶眶回与直回之间，形状通常呈扁卵圆形。嗅球具有很强的可塑性，因为它终身都在进行不间断的突触发生，并终身都有新生细胞的补充，嗅球内各组织细胞可以不间断的迁移以及再生，相互之间的连接关系能够不间断地进行重新组建。嗅束的组成部分主要包含嗅球内的僧帽细胞和簇状毛细胞的纤维轴突，此外也包含前嗅核和另一侧嗅球的部分导出纤维。嗅沟位于眶回和额叶直回之间，嗅束走形在其中，连接了嗅球与两侧大脑半球。嗅沟的深度主要由嗅束的体积来决定，其体积减小时嗅沟会变浅，体积增大时嗅沟会相应地变深，故嗅球和嗅束的体积减小可以间接反映嗅觉功能的下降。脑内嗅皮层主要有梨状皮质、[6]眶额叶皮质、杏仁体、海马、丘脑与颞回等。其中梨状皮质、眶额叶皮质和杏仁核等组成了初级嗅觉中枢。此外，嗅皮层中的内嗅皮层、海马和杏仁核复合体等脑区结构与嗅觉的记忆能力和情感处理能力有密切的关联，这些脑区和下丘脑、额叶背外侧区等脑内其他区域也有着广泛地联系。来自前脑基底部位的胆碱能神经冲动能够传导至嗅皮层与嗅球，与此同时黑质与中脑的多巴胺能神[7]经冲动也会传导至相关嗅皮层区域。此外，嗅觉传导系统的上传通路以单侧为主，不以丘脑作为中继站。27 2帕金森病发生嗅觉障碍的机制及病理学基础[8]有关帕金森病患者出现嗅觉减退或缺失的原因,目前并不很清楚。对其发生机制的研究主要集中在路易小体的形成、递质和调质的异常表达、神经萎缩和嗅觉相关脑区皮层的萎缩及代谢异常等方面。有不少学者提出了一些可能的机制，有学者从病理学方面研究后发现，帕金森病患者的嗅球有显著的病理变化，主要包括前嗅核神经元的丢失、路易小体的形成、嗅球内显著增加的多巴胺能中间神经元等。[9]Mundinano等证明了在嗅球中存在着β-淀粉样变和Tau蛋白的沉积等病理变化,同时发现有路易小体存在于嗅前核和嗅球内,从而表明了其与帕金森病患[10]者发生嗅觉减退或缺失有关联。Braak等通过研究发现，帕金森病伴嗅觉障碍患者的病理变化最先发生在嗅球、迷走神经运动核团以及前嗅核团，之后会逐[11]渐向上侵犯脑干和基底核等部位。Wilson等对201例帕金森病患者的脑部进行尸检，其结果表明患者生前嗅觉减退或消失的发生与脑内黑质及边缘系统中路易小体的形成关系密切。由此可知，路易小体、局部神经炎等病理改变并不仅仅发生于嗅球嗅束，而是发生于整个帕金森病患者的嗅觉传导通路的各个组成[12,13]部分。Bohnen和Takeda等的研究发现，帕金森病患者的嗅觉障碍和边缘系[14]统的去胆碱能神经支配以及海马旁回的去多巴胺能神经支配有关。Wu等通过磁共振技术检查测量帕金森病伴嗅觉障碍患者的前额叶皮质体积，发现与对照组相比，嗅觉障碍组的前额叶皮质发生了明显的萎缩，表明嗅觉障碍的发生与前额叶皮质的结构萎缩有关。以上研究均表明帕金森病发生嗅觉障碍的机制非常复杂，涉及人体大脑的多个结构和区域，目前尚没有统一的定论，其详细的分子生物学机制有待国内外研究者们更深入地探索。3嗅觉功能测试方法嗅觉相关疾病的诊断和嗅觉功能的测试方法主要有主观测试及客观测试两类。主观测试是嗅觉系统的生理和心理检测,记录被检测者在受到气味刺激之后的反应，判断被检测者的嗅觉能力。当前常用的测试手段包括以下四种：（1）宾夕法尼亚大学嗅觉识别检测（UniversityofPennsylvaniaSmellIdentifieation28 [15]Test,UPSIT），又称为标准微胶囊嗅功能检查法，是由宾夕法尼亚大学临床医学院的嗅味觉临床实验机构的专家们研究并制定出的一种测试手段，总共挑选大约四十种不同的成分，依次把这些物质成分放置在大小约12～61μm的特制胶囊中，分装成册，使用时用笔尖将胶囊刺破，进行测试。依据这项测试能够把被检测者的嗅觉能力判定为嗅觉正常、轻中重度减退、缺失及伪失嗅六种；[16]（2）T&T嗅觉检测计（T＆Tolfactometertest）：用Takagi和Toyota来命名，是日本研究者们较常用的测试仪器。在我国也应用的比较广泛，但缺点是T&T嗅觉检测计的测试结果比较粗略，不太精准。该测试主要测定的是被检测者嗅觉的识别阈值，将五次测量的结果求取平均数后，可得到最终测试结果。按照所测得的嗅觉阈值数把嗅觉功能分为：嗅觉亢进、正常、轻、中、重度减退和缺失六种；（3）康乃狄克化学感觉嗅觉功能测试（conneeticutchemosensoyclinieal[17]researchcenter,CCCRC）：包含识别能力检测和阈值检测。阈值测试用正丁醇作为嗅素，识别测试选用8种物质作为嗅物，统计被检查者在该检测里面回答正[18,19]确的嗅觉检测物质的数量；（4）Sniffin’Sticks嗅觉检测（Sniffin’Stickstest）：该检测试剂由德国Burghart公司生产，与前三种方法相比，该检测方法具有便于携带、使用简单灵活和能够全方面进行嗅觉评价的优点。本项检测包括气味阈值试验（T）、气味辨别阈试验（D）和气味识别阈试验（I），称为TDI评分。TDI总得分大于30分为嗅觉功能正常，小于16分为嗅觉功能缺失，16～30分为嗅觉功能减退。检测的试剂被溶解到有机溶剂里，然后放在细长型的条棒里，进行检测时，将条棒保持与被检查者的鼻部大约二十毫米的距离。客观测试主要是记录被检测者在受到气味刺激之后所发生的有关电生理的改变。检测方法主要包含嗅觉事件相关电位（olfactoryevent-relatedpotentials,OERP）法和嗅觉脑磁图（olfactorymagneto-encephalography）法，此外还包含利用各种影像学检查手段来对被检测者行嗅觉系统成像。4帕金森病伴嗅觉障碍的磁共振成像技术自二十世纪八十年代以来，磁共振成像技术因其无创性、安全性、可重复性、序列的多样性以及客观性等诸多优点，逐渐成为诊断神经退行性病变的最常用的检查手段，并且广泛运用到诊断中枢神经系统病变和评估患者病情当中。帕金森病是世界上排名第二位的常见中老年人神经退行性病变，发病后不能逆29 转及治愈，患者晚期容易丧失独立自主的生活和工作的能力，故早期诊断及治疗至关重要。嗅觉功能障碍作为帕金森病患者最常见的早期非运动系统症状之一，对其的磁共振影像学研究非常有助于帕金森病患者的临床诊断和鉴别诊断，同时对患者的病情评估、治疗随访以及疗效评价都有重要的价值和意义。磁共振成像技术不仅能够显示帕金森病伴嗅觉障碍患者在嗅觉系统相关结构的形态学改变，而且能够显示其脑功能方面的变化，能够反映疾病进展过程中的生化生理以及功能代谢的异常。脑部磁共振成像主要包括结构磁共振成像（structuralMRI,sMRI）和功能磁共振成像（functionalMRI,fMRI）。sMRI可以反映脑内相关结构的脑灰质和白质密度及体积的改变情况，fMRI可以反映相关组织结构的代谢过程及生理活动改变，主要有扩散加权成像（diffusionweightedimaging，DWI）、扩散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）、扩散峰度成像（diffusionkurtosis,imaging,DKI）、血氧水平依赖功能磁共振成像（bloodoxygenleveldependentfMRI,BOLD-fMRI）、磁敏感加权成像（susceptibility-weightedimaging，SWI）以及磁共振波谱成像（magneticresonancespectroscopy,MRS）等技术和方法。4.1结构磁共振成像脑部结构磁共振成像能够很好地反映帕金森病患者的脑部形态学改变，从而得出相应脑组织成分的体积和密度的改变。分析方法主要有感兴趣区（regionsofinterest,ROI）法及基于体素的形态学（voxel-basedmorphometry,VBM）分析法两种。4.1.1感兴趣区（ROI）方法感兴趣区方法主要是指在磁共振相关序列图像上依次人工勾画出所需大脑相关区域的范围，得出每层ROI的面积，然后用每层面积的总和乘以该序列的层厚即可计算出脑内某特定区域的体积。目前磁共振上用于测量体积的序列主要是高分辨磁共振成像序列。高分辨磁共振成像序列与常规序列相比，有更高的软组织分辨率，嗅球、嗅束及嗅觉相关脑皮层等结构在该序列中能够被清楚地观察到，从而能够精确测量出嗅沟的深度及嗅球、嗅觉相关脑皮层的体积。目前，国内外不少学者都采用高分辨磁共振成像序列来进行嗅球和相关嗅皮层体积的测量，以及嗅球与嗅觉功能之间关系的研究等。已有一些国内外研究人员30 对帕金森病伴嗅觉障碍患者行高分辨磁共振成像检查，研究相关嗅球、嗅沟及[20]嗅觉相关脑灰质区域的相应改变，得出了一些比较可靠的研究成果。Chen等通过测量20例帕金森病患者和14例多系统萎缩患者的嗅球和嗅觉相关脑皮层的体积后，发现前者的嗅球、嗅束及梨状皮质、右侧杏仁核、左侧枕叶等的体积[21]较后者明显减小。Lee等使用高分辨成像序列研究40例帕金森病患者的嗅觉脑皮层体积后，结果显示病例组的眶额皮层及梨状皮层的体积显著减少。Brodoehl[22,23]和Klucken等研究结果均显示帕金森病伴嗅觉障碍患者的嗅球体积较健康志愿者有明显缩小。4.1.2基于体素的形态学（VBM）方法VBM技术是利用SPM软件平台的一种全脑图像分析技术，它以体素为基本单位，定量分析大脑体积或结构密度的改变，进而获得全脑的详细特征数据，通过分析不同实验分组之间的体素差异，来客观地评定大脑中相关结构在形态[24]学上的改变。该方法由Ashburner等在2000年正式提出，主要分为标准化、分割及平滑三个基本步骤，随后广泛应用于精神分裂症（Schizophrenia）、强迫症（Obsession）、多系统萎缩(Multiplesystematrophy，MSA)、阿尔茨海默病[25,26](Alzheimer’sdisease，AD)和帕金森病等多种中枢神经系统病变的研究中。VBM方法与ROI方法相比，其具有简单、敏感、可重复性好等优点，但与此同时也存在有缺陷，因为VBM技术是在一定数量受试者的基础上进行分析的，每个被检测者的大脑体积均存在着差异，这对于本身体积就比较细小的组织结构来说，其结果的相对误差会较大。[27]武峰等对60例帕金森病伴嗅觉障碍患者及相等数量的正常对照组行VBM技术分析得出，帕金森病伴嗅觉障碍组的眶额叶、直回和顶叶等脑内区域存在着明显差异，且与其病情严重程度、病程长短和年龄大小均没有相关性。丁晖[28]等分析26例帕金森病伴嗅觉障碍患者，利用VBM方法分析其嗅觉相关脑白质的密度及体积变化，结果显示其扣带回、枕叶等区域的白质密度和体积均有显著增大。表明实验组的嗅觉相关大脑皮层区，特别是有白质纤维通过的区域出现了显著的病理改变，反映了患者的嗅觉功能减退或缺失也许和中枢神经的变[14]性有关。Wu等分析26例帕金森病患者的VBM结果得出，其海马旁回体积较对照组明显缩小，其中的12例伴嗅觉障碍患者同时有明显的眶额皮质的体积减小。[29]Xia等通过利用VBM的方法分析12例出现痴呆症状的帕金森病患者，发现其双31 侧颞上回、双侧后扣带回、海马、右楔叶、左侧额下回等体积较对照组明显减小，而嗅觉功能障碍是帕金森病患者晚期进展成为痴呆的十分重要的影响因素。总之，目前国内外对帕金森病伴嗅觉障碍的VBM研究其结果虽各有不同，但都发现其较正常的健康志愿者相比，确实存在中枢神经系统相关脑区的脑灰质及脑白质的密度及体积的改变，对临床诊断及探究其发生机制都有一定的价值和意义。4.2功能磁共振成像4.2.1扩散加权成像扩散加权成像（DWI）是反映活体器官和组织中水分子扩散运动信息的一种无创的影像学检查方法。DWI使人体磁共振的研究细化到了分子细胞水平，能够无创性地观察和分析人体内组织的微观功能及结构，从而在微观分子水平反[30]映器官和组织的生理病理改变。b值是扩散的梯度因子，扫描过程中阶梯磁场的幅度及形状通常用b值来显示，它能够使序列的信噪比下降，其值的大小与细胞内水分子的运动离散度和信号的下降程度呈正比。目前脑部DWI的扫描b值选2择通常为800-1000s/mm。通常采用表观扩散系数（ADC）值来反映组织的扩散特性。[31]Chan等通过分析帕金森病患者及健康志愿者的黑质的ADC值后发现，帕金森病组黑质的ADC值显著高于对照组，反映出在帕金森病中黑质发生了细微[32]的病理生理学变化。Schocke等通过测量帕金森病及多系统萎缩患者的壳核ADC值发现，帕金森病患者的壳核区ADC值明显低于多系统萎缩患者，从而为临床上帕金森病的鉴别诊断提供了帮助。目前DWI对帕金森病的研究多集中在黑质及基底节等核团部位，对脑内嗅觉相关脑区及其他脑区的研究相对较少。[33]Scherfler等采用DWI序列对12例帕金森病患者进行扫描，采用统计参数的方法处理数据，结果显示病例组的嗅觉相关皮层的Trace值高于对照组，且结果具有较高的诊断准确性。表明帕金森病患者嗅觉相关区域的完整性受损，这与其病理生理改变相吻合。因此，DWI能够为其临床早期诊断及鉴别诊断帕金森病提供一定的依据和帮助。32 4.2.2扩散张量成像扩散张量成像（DTI）是以常规磁共振及DWI序列技术为基础，逐渐发展起来的功能磁共振新技术，能够详细地反映脑内相关组织和结构的连续性和完整性。DTI能够定量分析指定组织的水分子扩散运动，可显示白质纤维束被病变组[34]织影响后的结构及形态学变化，并且能够定量测定活体微观结构的改变及白质纤维束的走形、结构形态及功能状态等。近年来，在中枢神经系统疾病中应用广泛。FA值是水分子扩散张量的各向异性成分所占全部扩散张量的比值，是[35]定量测定特定区域各项异性的常用参数，也是应用最为广泛的指标。帕金森病患者的多巴胺能神经元会产生退变甚至缺失，同时还会生成胶质细胞，这些变化会使相应区域的脑结构和脑功能发生改变，使相应脑区水分子[27]的扩散运动受到影响，进而表现出FA值的改变。在嗅觉障碍方面，武峰等对60例帕金森病伴嗅觉障碍患者及相等数量的正常对照组行DTI扫描后，发现病例[36]组的左侧眶回、直回和顶叶的FA值明显减小。吴晓阳等研究24例伴嗅觉减退的帕金森病患者的DTI序列后发现，病例组的初级及次级嗅觉皮层的FA值显著下降，表明了其初级和次级嗅觉皮层的白质神经纤维受损，这可能是帕金森病患者发生嗅觉减退或缺失的原因。另外，DTI能够定量测定脑内各种与疾病相关的[37]核团的FA值，能够比较准确地对疾病进行定量分析和评价。Yoshikawa等通过对比分析帕金森病患者与正常志愿者在纹状体和丘脑等部位的DTI相关数据的差异后发现，前者在疾病发展的初期就已经出现高达70％～80％的多巴胺能神[38]经元的缺失。Vaillancourt等对帕金森病患者与健康志愿者的纹状体区的相关数据分析后显示，病例组纹状体区的FA值明显减小，结果的特异度和敏感度均比较高。由此可见，DTI对帕金森病的早期诊断、定量评估病情和探究嗅觉减退或消失的发生机制等都有着重要的意义。4.2.3扩散峰度成像扩散峰度成像（DKI）是近些年才出现的用来探究水分子的非高斯分布的弥[39]散状态的一种方法。它是由Jensen等在2005年提出的，其原理是检测局部组织内的非高斯分布的水分子运动，量化其内部的水分子真实扩散和理想的高斯分布之间的偏离程度，进而来反映复杂脑组织结构的微结构特性。DKI是在DTI基础上发展起来的，能够表现水分子的不均质性和扩散受限程度的多少。与传统DTI序列相比，DKI成像技术能够更加显著地表现组织灰质的不均质性，避免脑33 脊液的干扰，能够较好地避免神经多纤维交叉的影响，更适用于观测大脑结构组织的细微变化。DKI在获得DTI的平均扩散系数及各向异性分数等指标的基础上，同时能够测得DKI序列所独有的数据指标，主要有4个参数：平均扩散峰度（meankurtosis,MK）、径向峰度（radialkurtosis,RK）、轴向峰度（axialkurtosis,AK）及峰度各向异性（kurtosisanisotropy,KA）。4个参数中最常用的指标是MK，代表峰度在多个b值方向的平均值，其数值反映的是组织细微结构的复杂变化程度。MK值越大，表明该区域的组织结构越复杂，相反，MK值越小，表明该区域的完整性遭到了破坏，其组织微结构复杂程度降低。DKI技术已初步应用于中枢神经系统、上腹部、盆腔等人体部位各种疾病的研究当中。在中枢神经系统中，已经广泛应用于精神分裂症、阿尔茨海默病、[40,41]肿瘤性病变及血管性病变等多个方面；在胸腹部中，不少学者已经用于肝脏良恶性肿瘤的诊断及鉴别诊断中。目前国内有关帕金森病的DKI方面的研究还很少，但是国外有关学者已经利用DKI成像在帕金森病方面得出了一些研究结果。[42]Giannelli等利用DKI研究发现，帕金森病患者的MK值在双侧基底节区和双侧黑质体区有明显升高，而DTI中仅发现FA值在双侧黑质体区有显著升高。[43]Kamagata等分析12例帕金森病及10例正常对照组的DKI发现，帕金森病患者的MK值在双侧额顶枕叶及右侧颞叶白质均有明显减低，而在DTI中仅有FA值在双侧额叶白质区的减低。目前，DKI技术在帕金森病的嗅觉功能障碍方面的研究还不成熟，相信经过进一步的深入探索，DKI技术能够更好地为临床服务，为帕金森病的诊断、临床治疗及发病机制的探究提供新的思路。4.2.4血氧水平依赖功能磁共振成像血氧水平依赖功能磁共振成像（BOLD-fMRI）是指利用血氧依赖水平变化的MRI信号来反映大脑内不同区域的功能状态的一种磁共振新技术，可以反映脑内各个区域的功能活动状态。其基本原理是脑内某一局部区域的神经元激活时，相应地局部耗氧量及血流灌注也明显升高，但由于二者所增加比例不等，[44]导致局部的磁场变化不均匀，磁共振信号的强度发生改变，从而被检测出来。fMRI的优点是其空间及时间分辨率都很高，可以分辨出很小的脑内组织结构，比如尾状核、黑质等，同时能够检测到人体特定脑区的即时活动情况，对瞬间事件进行成像。fMRI能够对同一受试者进行多次反复研究，同时具有无放射性34 及无害性等优点，因此众多国内外学者利用此技术研究帕金森病的各个方面，同时可对其病情的发展和治疗后随访进行长时间的观察及研究。fMRI主要有两种：静息态功能磁共振成像技术（restingstate-functionalmagneticresonanceimaging，rs-fMRI）和任务态功能磁共振成像技术。静息态fMRI是指被检查者在扫描时处于相对静止状态，不给与额外的刺激，根据被检查者自身大脑内相关区域的血氧水平依赖的信号同步性波动进行分析研究。任务态fMRI是指被检查者在扫描的同时接收外界一定的刺激或做特定的任务，据此探测到与任务有关的激活脑区的信号变化。国内外研究者们利用fMRI序列研究帕金森病，发现其大脑内存在着各个区[45]域功能活动的异常改变。王丰等对30例帕金森病患者及相等数量的志愿者行静息态fMRI扫描，对其大脑活动的局部一致性进行分析，结果显示病例组存在异常的神经活动，具体表现在右侧舌回及右侧中央前回、双侧楔前叶及左侧枕中回的ReHo值较对照组增高，左侧嗅皮层、左侧角回及右侧颞中回等ReHo值较[46]对照组降低。Cerf-Ducastel等利用任务态fMRI方法，将实验组分为中老年组和青年组，在进行磁共振扫描的同时给予一定的嗅觉刺激，发现两组均在眶额皮质、梨状皮质及岛叶等嗅觉相关脑区有激活，但与青年人相比，中老年人的初级嗅觉皮层的激活明显下降，该结果表明帕金森病的嗅觉功能减退或缺失与嗅[47]觉相关脑区的异常活动密切相关。Hummel等分析8例病例组及12例健康志愿者的fMRI结果发现，帕金森病患者的嗅觉相关脑区（杏仁体、海马旁回和海马[48]等）与对照组相比，其神经活动明显减少。康德智等采用fMRI中的低频振幅（ALFF）分析法分析了12例帕金森病患者及12例对照组后发现，病例组患者右侧的颞叶、海马旁回以及边缘叶的ALFF值升高，左侧丘脑的相应值减低。学者经过分析认为这些脑区ALFF的异常与帕金森病患者出现的嗅觉减退、记忆障碍和焦虑抑郁等非运动症状的发生有着密切的关联。4.2.5磁敏感加权成像磁敏感加权成像（SWI）是利用组织结构在磁场中的磁敏感性的差异而增加[49]磁共振成像对比度的一种序列脉冲技术。它在进行三维梯度回波扫描过程中，可以同时获得解剖位置完全相对应的原始幅值图和相位图，其中相位图对组织[50][51]细胞间磁敏感性的差异显示得更好更清晰。近些年来，由于Hegde和Ward等多位学者通过研究发现神经退行性病变的发病原因之一是脑中相关结构组织35 内铁元素含量的过度沉积以及与铁元素联系密切的氧化应激反应，同时SWI能够对大脑中指定区域的铁沉积含量进行定量测量和分析，具有可重复性、无创性、操作简便及准确等诸多优点，因此SWI技术被广泛应用于神经退行性病变的临床及科研探究中。[52]Salazar等通过研究发现，铁元素能够促使形成及积聚α-突触蛋白，对酪氨酸羟化酶和多巴胺类神经元细胞的正常代谢进行干扰，进而影响帕金森病的[53]发生和进展过程。因此SWI在帕金森病中的应用也十分广泛。张慧萍等分析33例帕金森病及20例对照组的SWI数据参数后发现，病例组黑质的体积和相位值均明显低于正常对照组，且中晚期患者的相位值又显著低于早期患者。Reiter[54]等利用SWI序列观察104例帕金森病及42例健康对照组的黑质背外侧高信号征后发现，帕金森病患者普遍存在着黑质背外侧高信号的缺失。综上可知，SWI可用于帕金森病的早期诊断、鉴别诊断和病情严重程度的评估等，能够为临床及科研提供帮助和参考依据。目前，国内外研究生们利用SWI技术对帕金森病的研究主要关注在大脑内基底节区、红核及黑质等核团的铁沉积测量等方面，在其嗅觉障碍方面的相关文献研究很少，SWI技术在其中的诊断和研究价值还有待进一步地探究。4.2.6磁共振波谱成像磁共振波谱成像（MRS）是一种无创的分析人体组织内的物质生物化学代谢的磁共振技术，还能够定量测量脑内各组织的多种代谢物含量，进而提供更多的生理病理学信息。其基本原理是将化学位移、MRI原理及自旋耦合现象相结合，用来测定人体各组织内不同化学物质中指定原子核的磁共振信号，进而能够在细胞分子水平观测组织代谢活动、神经元功能及能量的变化等。目前MRS1检测的方法主要包括两种，即氢质子磁共振波谱成像（H-MRS）和磷质子磁共311振波谱成像（P-MRS）。H-MRS测量的组织主要代谢物包括：N-乙酰天冬氨酸(NAA)、谷氨酸类化合物（Glx）、肌酸（Cr）、胆碱（Cho）、肌醇（MI）、31乳酸（Lac）等。P-MRS测量的组织主要代谢物包括：α-ATP、γ-ATP、β-ATP、无机磷（Pi）、PCr及磷酸单酯（PME）等。NAA是神经元的标志物，能够反映神经元的活性、数量和功能，如果某种[55]病变导致神经元受损，则NAA的浓度会显著降低。Cho参与了细胞膜的合成，其含量增加则表明细胞的数量和胞膜的合成增加。Cr的含量在大脑内相对固定，36 是能量代谢的产物，经常用作其他代谢产物的参照物。MI可以反映神经胶质细胞的含量，Glx为脑内的兴奋或抑制类神经递质。由于氢原子核占体内原子数量1的比例较大，对MRI信号具有较高的灵敏度，故H-MRS在临床上更常用，已经[56,57]广泛应用在大脑退行性病变、各类精神疾病（如精神分裂症、抑郁症等）、[58,59]脑肿瘤及脑梗死等的诊断和发病机制的研究中，并得出了一些较为被认可的研究结果及结论。[60]Metarugcheep等对12例帕金森病患者行MRI波普扫描后，发现与健康志愿1者相比，病例组在黑质区的NAA/Cr值明显降低，表明H-MRS可以作为一项灵敏有效的工具来研究帕金森病患者黑质区的神经元功能异常，并能够用来监测疾[61]1病的发展进程。Firbank等分析15例帕金森病患者的H-MRS结果显示，与对照组相比NAA峰在豆状核区有一定程度地下降。而进行性核上性麻痹的NAA峰在1豆状核区下降更加明显。因此H-MRS对帕金森病还有一定的鉴别诊断价值。[62]Holshouser等对比分析经药物治疗（左旋多巴）和未经药物治疗的帕金森病患1者的H-MRS结果后，发现未经药物治疗的患者其纹状体区的NAA/Cho值有明显1减低，而经药物治疗的患者其比值无显著的变化。表明H-MRS可用于临床药物[63]1治疗的监测。Baik等分析15例帕金森病患者术前及术后的H-MRS结果后，发1现二者在基底节区、丘脑和纹状体的NAA/Cho比值有明显的不同。因此H-MRS可用来观测患者的术后疗效等情况。由于MRS技术目前在帕金森病伴嗅觉障碍方面的研究很少见，故其在帕金森病伴嗅觉障碍方面的临床及科研应用价值还有待进一步地探索。5结语综上所述，MRI技术具有无创伤性、可重复性强及对软组织分辨率高等优点，在中枢神经系统疾病的研究应用中有着显著的优势，可以提供全面的形态学和脑功能活动的信息，还能够分析活体代谢的情况，已经成为研究帕金森病及其嗅觉功能障碍最有力的技术方法。MRI脑结构及脑功能成像技术能够为帕金森病伴嗅觉障碍患者提供诊断依据，同时有助于帕金森病的诊断、鉴别诊断、临床疗效的评估及发病机制的探究等，其临床及科研应用前景广阔。37 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个人简历、所获荣誉、在校期间发表的论文及参加学术会议情况个人简历2005年09月至2009年06月河南省新密市实验高级中学2009年09月至2014年06月郑州大学本科医学影像学专业2014年09月至2017年06月郑州大学硕士影像医学与核医学专业所获荣誉1、2014-2015年度硕士研究生A类学业奖学金2、2014-2015学年郑州大学三好研究生3、2015-2016年度硕士研究生A类学业奖学金4、2015年度郑州大学第一附属医院优秀研究生5、2016年度郑州大学研究生国家奖学金6、2016-2017年度硕士研究生A类学业奖学金7、2017届优秀应届毕业研究生在校期间发表的论文[1]张春艳,程敬亮,薛康康,等.骶骨神经内分泌癌1例[J].实用放射学杂志,2016,32(3):490-491.[2]张春艳,程敬亮,张勇,等.前列腺恶性外周神经鞘瘤1例[J].中国医学影像技术,2016,32(7):1154.[3]张春艳,程敬亮,张勇,等.第四脑室异位神经鞘瘤MRI表现二例[J].中华放射学杂志,2016,50(11):892-893.[4]张春艳,程敬亮,薛康康,等.鼻腔鼻窦神经内分泌癌的常规CT、MRI表现及ADC值[J].中国医学影像技术,2016,32(12):1857-1861.[5]张春艳,程敬亮,张勇,等.舌小涎腺肌上皮癌1例[J].中国医学影像技术,2017,33(1):158.43 [6]张春艳,程敬亮,白洁,等.DWI联合DCE-MRI对宫颈神经内分泌癌的鉴别诊断价值[J].临床放射学杂志,2017,36(1):61-65.[7]张春艳,程敬亮,张勇,等.鼻咽及鼻窦肌上皮癌的影像学特征[J].临床放射学杂志,2017,36(2):21-26.参加学术会议的情况1、2017年国际医学磁共振学术会议（ISMRM）电子壁报2017年04月论文题目：《Imagingfeaturesofmyoepithelialcarcinomainthenasopharynxandparanasalsinus》2、全国头颈影像学诊断及新技术临床应用进展论坛、河南省第八届磁共振成像临床应用与新进展学术研讨会大会发言2016年12月论文题目：《常规影像学表现联合ADC值对鼻腔鼻窦神经内分泌癌的诊断价值》44 致谢三年硕士生涯即将结束，在硕士学位论文即将完成之际，本人要向在硕士研究生期间对我曾经帮助和指导过的导师、教授、师姐师兄、师妹师弟、同学以及家人送上最诚挚的感谢。首先，我最要衷心地感谢我的导师程敬亮教授，感谢在我攻读硕士学位期间对我的悉心培养和耐心指导。在工作和生活中，程老师对我的严格要求和谆谆教诲都历历在目，使我在三年中学到了丰富的临床知识和经验，也学会了许多为人处世的道理。在科研上，程老师精益求精的工作作风、严谨的学术态度以及对我的指导督促，都使我受益匪浅。衷心感谢敬爱的李树新教授在研究生期间来对我的无私帮助和耐心指导，其常年不歇地每天早晨在科里进行英语读片和讲课，使我们不断进步和提高。衷心感谢郑州大学第一附属医院磁共振科的张勇教授、任翠萍教授、张焱教授和高雪梅教授对我工作和生活的指导和关心。衷心感谢神经内科卢宏教授、赵然同学和杨勤师妹在我进行课题全程中所给予的大力支持。衷心感谢王彩鸿、冉云彩、薛康康、白洁、肖云飞、张晓楠、苗培芳、李颜良、卜春晓、李鹏、程霄、肖翠萍、张赞霞、李淑健、靳亚楠、李舒曼等师兄师姐们在日常的学习、科研及工作中对我的无私帮助和耐心指导。衷心感谢陈苑、高安康、董安珂、王莹莹、李飞、王姗、屈昭慧、韩晶、刘俊宏、杨联培、李娅、林晨等诸位同学对我的帮助、关心和支持。衷心感谢汪卫建、郭亚飞、刘亚楠、郑瑞平、孙囡、黄梦娜、王乾、陈晨、吕青青、马桢、许珂、罗乐凯、高鑫等各位师弟师妹们所给予的大力支持及热心帮助。衷心感谢百忙之中参加我论文审阅和答辩的各位老师。衷心感谢我的家人对我的宽容、理解、包容以及无私的爱，感谢他们一直以来对我的默默支持，是他们的无私奉献和大力支持不断激励着我前进。45
