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分类号：R551.3单位代码：10159密级：公开学号：117908硕士学位论文（临床医学七年制研究生）中文题目：硼替佐米治疗多发性骨髓瘤致外周神经病变50例观察与分析英文题目：ObservationandAnalysisofBortezomibinTreatmentof50CasesofMultipleMyelomaCausedPeripheralNeuropathy论文作者：周端指导教师：张丽君教授学科专业：内科学（血液病学）完成时间：2018年2月 中国医科大学硕士学位论文硼替佐米治疗多发性骨髓瘤致外周神经病变50例观察与分析ObservationandAnalysisofBortezomibinTreatmentof50CasesofMultipleMyelomaCausedPeripheralNeuropathy论文作者周端指导教师张丽君教授申请学位医学硕士培养单位第一临床学院一级学科临床医学二级学科内科学研究方向血液内科论文起止时间2017年9月—2018年2月论文完成时间2018年2月中国医科大学（辽宁）2018年2月 中国医科大学学位论文独创性声明本人郑重声明：本论文是我个人在导师指导下独立进行的研究工作及取得的研究成果，论文中除加以标注的内容外，不包含其他人或机构已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人为获得其他学位而使用过的成果。对本研究提供贡献的其他个人和集体均已在文中进行了明确的说明并表示谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。论文作者签名：日期：年月日中国医科大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权中国医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。保密（），在年后解密适用本授权书。（保密：请在括号内划“√”）论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日 中国医科大学硕士学位论文摘要目的：观察并分析初治的多发性骨髓瘤(MM)及复发或难治的多发性骨髓瘤(MM)患者使用硼替佐米治疗后导致外周神经病变的概率，从而可以指导临床工作中患者用药的剂量及频次，减少不良反应的发生。研究方法：选取在2016年01月至2017年12月这两年期间就诊于中国医科大学附属第一医院血液科同时同意接受硼替佐米治疗的多发性骨髓瘤患者50例，按身高体重计算体表面积以1.3mg/m2算出一次需用硼替佐米剂量，于第1、4、8、11天日1次皮下注射；地塞米松15~20mg/d，日1次口服或静脉滴注×8天；＋/－脂质体阿霉素20mg，日1次静脉滴注×2天；＋/－环磷酰胺0.4g，日1次静脉滴注×4天；＋/－沙利度胺100mg晚1次口服×4天。1个疗程时间为21d，2个疗程后如果患者疾病得到控制则继续应用2~4个疗程；若病情不能得到控制，则停止治疗。结果：50例患者中，经过两个疗程的治疗发生了外周神经病变的概率为24%，继续治疗至四个疗程后概率升高到50%。对外周神经病变的程度分析，发现经过2个疗程的治疗后有76%未发生外周神经病变，有12%患者发生I度外周神经病变，而发生II度外周神经病变的概率为10%，有2%的患者出现了III度病变，经过4个疗程后新发生III度病变的患者占6.25%。对于不良反应的处理预防措施，有8%的患者在未发生不良反应前已给予甲钴胺、木丹颗粒等营养神经药物治疗，有20%的患者在发生不良反应后给予营养神经药物治疗，没有患者减量，有4%患者停药改为服用来那度胺等新药或选择常规化疗。结论：1.多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米治疗发生外周神经病变的不良反应较为常见。2.随着疗程的增加，其外周神经病变的发生概率也在增加。3.随着疗程的增加，其外周神经病变的严重程度也在增加。4.对于在外周神经病变发生前使用甲钴胺、木丹颗粒等营养神经药物从而减少不良反应的发生，其有效率尚待进一步研究确证。关键词：多发性骨髓瘤硼替佐米外周神经病变I 中国医科大学硕士学位论文AbstractObjective:ObserveandanalyzetheprobabilityofperipheralneuropathyaftertreatmentwithBortezomibinnewlydiagnosedmultiplemyeloma(MM)andrelapsedorrefractorymultiplemyeloma(MM)patients,toguidethedosageandfrequencyofBortezomibthatpatientsusedinclinicalwork.Soastoreducetheoccurrenceofadversereactions.Methods:Atotalof50patientswithmultiplemyelomaadmittedtotheDepartmentofHematologyintheFirstAffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversity,whoagreedtoreceivebortezomibduringthetwoyearsfromJanuary2016toDecember2017wereselected.Thedrugdosewascalculatedat1.3mg/m2andwasadministeredsubcutaneouslyondays1,4,8and11,anddexamethasone15-20mgperday,oralorintravenousinfusion×8days;withorwithoutliposomaldoxorubicin20mgperday,intravenousinfusion×2days;withorwithoutcyclophosphamide0.4gperday,intravenousinfusion×4days;withorwithoutthalidomide100mgoncenight×4days.21dforacourseoftreatment,ifafter2coursesoftreatmentorstablecondition,thencontinuetoapply2to4courses;ifthediseaseprogresses,thenstoptreatment.Results:Amongthose50patients,theprobabilityofperipheralneuropathywas24%aftertwocoursesoftreatment,andtheprobabilitywasincreasedto50%afterthetreatmentwascontinueduntilfourcourses.Analysisofthedegreeofperipheralneuropathyfoundthatafter2coursesoftreatment,76%hadnoperipheralneuropathy,12%ofpatientshadadegreeIperipheralneuropathy,andtheprobabilityofadegreeIIperipheralneuropathywas10%.2%ofpatientshadgradeIIIlesions,and6.25%ofpatientshadnewlygradeIIIlesionsafter4coursesoftreatment.Forthepreventionandtreatmentofadversereactions,8%ofthepatientshadreceivedneurotrophicdrugssuchasMethylcobalaminandMudanGranulesbeforeadversereactionsoccurred,and20%ofpatientsreceivedneurotrophicdrugsafteradversereactions.NopatientchoosedtoreducethedoseofBortezomib,4%ofpatientsstoppedusingBortezomibinsteadoftakingnewdrugssuchaslenalidomideorchoosingconventionalchemotherapy.II 中国医科大学硕士学位论文Conclusion:1.Bortezomibtreatmentofperipheralneuropathyinmultiplemyelomapatientsiscommon.2.Asthecourseoftreatmentincreases,theprobabilityofitsperipheralneuropathyincreases.3.Asthecourseoftreatmentincreases,theseverityofperipheralneuropathyincreases.4.TheuseofMethylcobalamin,Mudangranulesandotherneurotrophicdrugsbeforetheonsetofperipheralneuropathytoreducetheincidenceofadversereactions,theeffectivenessofwhichremainstobefurtherconfirmed.Keywords:Multiplemyeloma;Bortezomib;PeripheralneuropathyIII 中国医科大学硕士学位论文英文缩略语英文缩写英文全称中文全称DDay日子MMMultipleMyeloma多发性骨髓瘤FDAFoodandDrugAdministration美国食品与药品管理局NCCNNationalComprehensiveCancer美国国家综合癌症网NetworkBDBortezomib+Dexamethasone硼替佐米+地塞米松BCDBortezomib+Cyclophosphamide+Dex硼替佐米+环磷酰胺+地amethasone塞米松BADBortezomib+doxorubicin+Dexametha硼替佐米+阿霉素+地塞sone米松BTDThalidomide+Dexamethasone沙利度胺+地塞米松VADVincristine+doxorubicin+Dexamethas长春新碱+阿霉素+地塞one米松TDThalidomide+Dexamethasone沙利度胺+地塞米松CADCyclophosphamide+doxorubicin+Dex环磷酰胺+阿霉素+地塞amethasone米松DECPCisplatin+Etoposide+Cyclophospham顺铂+依托泊苷+环磷酰ide+Dexamethasone胺+地塞米松CRCompleteRemission完全缓解VGCRVeryGoodPartialResponse非常好的部分缓解PRPartialResponse部分缓解SDStableDisease疾病稳定PDProgressionDisease疾病进展IgImmunoglobulin免疫球蛋白ISSInternationalStagingSystem国际分期系统IV 中国医科大学硕士学位论文DSDurie-SalmonStagingSystemDurie-Salmon分期系统IMWGInternationalMyelomaWorking国际骨髓瘤工作组GroupARDSAcuteRespiratoryDistressSyndrome急性呼吸窘迫综合征BOOPBronchiolitisObliteransOrganizing闭塞性细支气管炎性机Pneumonia化性肺炎PNPeripheralNeuropathy周围神经病变GBSGuillain-BarréSyndrome格林巴利综合征HBVHepatitisBvirus乙肝病毒ASTAspartateAminotransferase谷草转氨酶LDHLactateDehydrogenase乳酸脱氢酶ALTAlanineAminotransferase谷丙转氨酶AHSCTAutologoushematopoieticstemcell自体干细胞移植transplantationSIADHSyndromeofInappropriate抗利尿激素分泌失调综合征AntidiureticHormoneSecretionDICDisseminatedIntravascular弥散性血管内凝血CoagulationVPBortezomib+Prednisone地塞米松+泼尼松VCPBortezomib+Cyclophosphamide+Pred硼替佐米+环磷酰胺+泼nisone尼松口服VMPBortezomib+Melphalan+Prednisone硼替佐米+环磷酰胺+泼尼松口服V 中国医科大学硕士学位论文目录摘要..............................................................................................................................IAbstract......................................................................................................................II英文缩略语..................................................................................................................IV硼替佐米治疗多发性骨髓瘤致外周神经病变50例观察与分析1前言............................................................................................................................12资料和方法................................................................................................................32.1病例资料........................................................................................................32.2治疗方案........................................................................................................42.3疗效判定标准................................................................................................43结果............................................................................................................................63.1疗效................................................................................................................63.2不良反应........................................................................................................64讨论............................................................................................................................85结论..........................................................................................................................10参考文献......................................................................................................................11综述............................................................................................................................13在学期间科研成绩......................................................................................................22致谢............................................................................................................................23个人简历......................................................................................................................24VI 中国医科大学硕士学位论文硼替佐米治疗多发性骨髓瘤致外周神经病变50例观察与分析1前言多发性骨髓瘤是一种以浆细胞克隆性增殖为发病基础的恶性血液疾病，其主要的特点是M蛋白的出现以及具有特点的溶骨性病变。临床表现有贫血、高钙血症、肾功能不全及骨病变，在目前来看仍不可治愈，只能通过药物来延缓疾病的发展进程。多发性骨髓瘤为血液系统的常见疾病，其发病率在血液系统恶性肿瘤中排名仅次于淋巴瘤，为12%，而它在所有恶性肿瘤的发病率仅为1%。为攻克这一难题，科学家们通过不断地科学研究来探讨其发病机制，同时治疗此病的新药层出不穷，而硼替佐米就是其中之一。它是一种人工合成的硼酸二肽，为可逆性的26S蛋白酶体抑制剂，通过与蛋白酶的活化位点苏氨酸紧密结合，特异性、选择性地抑制哺乳动物细胞中蛋白酶体26S亚单位的糜蛋白酶/胰蛋白酶活性[1]，它的主要生物学效应是抑制核转录因子NF-KB，进而造成肿瘤细胞的细胞周期停止并凋亡，因而达到抑制血管生成和细胞间的黏附的目的，从而治疗疾病。硼替佐米于1997年研发成功，最初被称为PS-341，1999年文献报道了硼替佐米的抗肿瘤作用，2003年5月美国食品与药品管理局（FDA）批准硼替佐米进入临床，2004年其上述适应证又获欧盟批准，是首个进入临床应用的泛素－蛋白酶体抑制剂，对于复发以及难治性多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）的治疗是其主要的临床应用。在2009年美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的MM诊治指南中，硼替佐米被推荐为多发性骨髓瘤的一线用药。在临床治疗多发性骨髓瘤时，临床医生们向患者首要推荐以硼替佐米为基础的治疗方案，同时通过对于病例数据的分析，纷纷得出了硼替佐米相对于之前常规使用的化疗方案来治疗多发性骨髓瘤，其反应率、临床缓解率及无病生存时间均大幅度提高。患者们不用再承受化疗所带来的肠胃不适，呕吐、心脏损害、骨髓抑制等不良反应。同时生活质量也得到了明显提高。硼替佐米的优势一览无余。然而随着临床对于硼替佐米的应用的普及，其缺点也逐渐暴露，最主要的缺点就是应用硼替佐米时所带来的不良反应。一般情况下，硼替佐米常见的不良反应有乏力、血小板1 中国医科大学硕士学位论文减少、外周神经病变、胃肠道反应、感染等，大多轻微且可耐受。外周神经病变为大多数多发性骨髓瘤患者停用硼替佐米的原因。外周神经病变程度严重时会影响到患者的生活质量。患者的疾病虽然得到了控制，然而其本身的痛苦却没有得到缓解。加之使用硼替佐米治疗费用昂贵，大多数家庭会感到经济负担重，承受不起，因而会放弃使用硼替佐米。为了进一步了解硼替佐米所致外周神经病变对于患者的影响，我们收集了自2016年01月~2017年12月这两年期间的患者，探讨以硼替佐米+地塞米松为基础，配合脂质体阿霉素或者环磷酰胺或者沙利度胺的化疗方案治疗的初治及复发或难治性多发性骨髓瘤发生外周神经病变的情况。2 中国医科大学硕士学位论文2资料和方法2.1病例资料50例患者，其中男29例，女21例；年龄范围41~82岁之间，中位年龄为60岁。其中初治41例，复治9例，病例均符合文献诊断标准[2]。其中14例为IgGλ型，14例为IgGκ型，5例为IgAλ型，5例为IgAκ型，3例为IgDλ型，1例为IgMκ型，2例为λ轻链型，1例为κ轻链型，1例不分泌型；1例DS分期为I期，13例DS分期为II期，36例DS分期为III期；3例ISS分期为I期，15例ISS分期为II期，32例ISS分期为III期。患者的临床特征详见表1及表2。入选标准：自2016年01月至2017年12月期间于我科住院治疗并使用以硼替佐米+地塞米松为基础的化疗方案治疗多发性骨髓瘤的患者，用药至少大于4个疗程。初治患者单一采用硼替佐米+地塞米松（BD）为基础，配合脂质体阿霉素（BAD）或者环磷酰胺（BCD）或者沙利度胺（BTD）的化疗方案治疗，复发或难治性多发性骨髓瘤患者既往治疗方案包括VAD、TD、CAD、DECP等，出现1次进展者2例，2次进展者2例。后续硼替佐米治疗方案同初治患者。表1.50例患者的临床特征临床特征N=50IgG型=28例（56％）性别：IgA型=10例（20％）男=29例（58％）IgD型=3例（6％）女=21例（42％）IgM型=1例（2％）年龄：轻链型：≤60岁=27例（54％）κ=1例（2％）＞60岁=23例（46％）λ=2例（4％）DS分期：ISS分期：不分泌型=6例（12％）I期=1例（2％）I期=3例（6％）II期=13例（26％）II期=15例（30％）III期=36例（72％）III期=36例（72％）Ig：Immimogloblin;ISS:InternationalStagingSystem3 中国医科大学硕士学位论文表2.多发性骨髓瘤年龄构成比41-4546-5051-5556-6061-6566-7071-7571-7581-50N=5044613134501(100％)8％8％12％26％26％8％10％0％2％2.2治疗方案50例患者按身高体重计算体表面积以1.3mg/m2算出一次需用硼替佐米剂量，于第1、4、8、11天日1次皮下注射；地塞米松15~20mg/d，日1次口服或静脉滴注×8天（BD）；＋/－脂质体阿霉素20mg，日1次静脉滴注×2天（BAD）；＋/－环磷酰胺0.4g，日1次静脉滴注×4天（BCD）；＋/－沙利度胺100mg晚1次口服×4天（BTD）。1个疗程时间为21d，2个疗程后如果患者疾病得到控制则继续应用2~4个疗程；若病情不能得到控制，则停止治疗。2.3疗效判定标准主要按照国际骨髓瘤工作组IMWG疗效标准行临床疗效评价[3]：1.严格意义上的完全缓解(strigentcompleteremission，sCR)：血清和尿液中游离轻链比率正常以及免疫组化及免疫荧光证实骨髓中单克隆无浆细胞，并且同时符合完全缓解的疗效判定标准；2.完全缓解(completeremission，CR)：血清或者尿液的免疫固定电泳均为阴性，同时任何软组织的浆细胞瘤消失，同时骨髓的中浆细胞比例≤5%；3.非常好的部分缓解(verygoodpartialresponse，VGPR)：常规的血清和尿蛋白电泳不能检测出M蛋白，但是血清或者尿液的免疫固定电泳结果为阳性，或者血清M蛋白成分比之前降低90%并且24h尿中M蛋白<100mg；并且需进行连续2次评估；4.部分缓解(partialremission，PR)：血清M蛋白比之前降低≥50%，同时24h尿M蛋白比之前降低>90%或24h尿中M蛋白<200mg。如果患者的血清、尿液中未检测出M蛋白，则需要有克隆性游离轻链较之前降低≥50%，如果患者的血清、尿液中未检测出M蛋白，同时血克隆性游离轻链也未能检测出，则需要有4 中国医科大学硕士学位论文骨髓浆细胞较之前降低≥50%，可以代替M蛋白标准，前提是初治时的骨髓浆细胞百分比≥30%。除上述标准外，如果患者同时发生了软组织浆细胞瘤，部分缓解的标准还需要软组织浆细胞瘤大小降低≥50%；并且需进行连续2次评估；5.疾病稳定(stabledisease，SD)：不符合完全缓解，非常好的部分缓解，部分缓解以及疾病进展的标准；6.疾病进展(progressivedisease，PD)：满足至少以下一项：1）血清M蛋白较之前的基线值升高≥25%，和/或其绝对值≥5g/L；2)尿液中M蛋白较之前升高，和/或其升高绝对值>200mg/24h，3)对于常规的血清和尿蛋白电泳不能检测出M蛋白者，其游离轻链量应超过25%，并且其绝对值增高>10mg/dL；4）骨髓浆细胞比例增加25%，且其绝对值增加≥10%；5）发生新的骨病变或出现了髓外浆细胞瘤，6）高钙血症：纠正后的血钙水平≥11.5mg/dL或者2.65mmol/L，并且此高钙血症的原因明确，是由于浆细胞增殖导致新的骨质破坏或者浆细胞瘤增殖所导致的血钙增高。在确诊疾病进展前需要进行连续2次评估。我们采用美国国立癌症研究院不良事件通用命名标准(NCICTCAE)(第4.0.3版来)观察不良反应。对于神经系统及周围神经的严重程度的评价，我们采用WHO不良事件分级标准：0度：正常；I度：感觉异常或腱反射减退；II度：严重感觉异常或轻度无力；III度：不能忍受的感觉异常或显著运动障碍；IV度：瘫痪。5 中国医科大学硕士学位论文3结果3.1疗效50例患者均完成2~10个疗程治疗，平均完成5个疗程治疗。50例患者中，2个疗程后50例(100%)患者显示治疗反应，48例(96%)患者有效，其中3例(6.25%)获完全缓解(CR)，2例(4.16%)获非常好的部分缓解(VGPR)，25例(52.08%)获部分缓解(PR)，16例(33.3%)获疾病稳定(SD)，2例(4.16%)进展(PD)。病情未进展患者16例继续治疗2个疗程，再次评价1例(6.25%)获CR，7例(43.75%)获PR，1例(6.25%)PD，其结果详见表3。表3.硼替佐米疗效疗效CRVGCRPRSDPD疗程26.25%4.16%52.08%33.3%4.16%46.25%0%43.75%0%6.25%3.2不良反应50例患者中，经过两个疗程的治疗发生了外周神经病变12例(24%)、继续治疗至四个疗程后概率升高到50%。对外周神经病变的程度分析，发现经过2个疗程的治疗后有76%未发生外周神经病变，有12%患者发生I度外周神经病变，而发生II度外周神经病变的概率为10%，有2%的患者出现了III度病变，经过4个疗程后新发生III度病变的患者占6.25%。其外周神经病变程度详见表4。对于不良反应的处理预防措施，有8%的患者在未发生不良反应前已给予甲钴胺、木丹颗粒等营养神经药物治疗，有20%的患者在发生不良反应后给予营养神经药物治疗，没有患者减量，有4%患者停药改为服用来那度胺等新药或选择常规化疗。6 中国医科大学硕士学位论文表4.外周神经病变程度程度I度II度III度IV度疗程212%10%2%0%40%0%6.25%0%7 中国医科大学硕士学位论文4讨论多发骨髓瘤的治疗仍为当前的临床难题，仍不可治愈，初发患者经治疗后多数演变为复发或难治性。硼替佐米作为一个靶位治疗药物是目前研究的热点，但在治疗过程中还有一些副作用。其不良反应在呼吸、消化、循环等多个系统中均有所涉及，但使患者停用硼替佐米的最常见原因便是外周神经病变[14]。本次研究观察分析50例就诊于中国医科大学附属第一医院血液科的多发性骨髓瘤病例，包括新诊断多发现骨髓瘤和复发/难治性多发性骨髓瘤，均接受以硼替佐米为主方案治疗。分析结果显示：所有接受硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的总有效率96%，完全缓解率6.25%，与国内相关报道有所不同，其原因可能与样本量较小有关。硼替佐米所致外周神经病变的不良反应究其原因同以下几个因素有关：1.硼替佐米的给药方式和给药剂量：研究表明，1.0mg·m-2的给药剂量比1.3mg·m-2的推荐剂量更为合理[8]；皮下注射相对于静脉注射引起不良反应的机率更小[8,9,10]。2.化疗方案的选择：在治疗过程中患者如果出现外周神经病变，可尽量避免使用沙利度胺及长春新碱等同样引起此类不良反应的药物，减少不良反应的发生[11,12,13]。3.及时预防不良反应的发生：在临床工作中,我们可以先预防性的使用甲钴胺等药物营养神经[15,16]，减少不良反应的发生，同时及时发现病情变化，听取患者主诉，询问其四肢末梢神经感觉，以尽早发现副反应，及时治疗和护理，提高患者的生活质量。4.关注高危人群：研究表明糖尿病及高龄同周围神经病变的发生相关[17,18]，故在临床中遇到此类危险因素人群，我们更应该重点预防不良反应的发生。在应用硼替佐米治疗期间，密切注意患者有无上述不适症状，可以予以甲钴胺、木丹颗粒口服或者维生素B12或腺苷钴胺肌内注射营养神经治疗，必要时予口服止痛药物及外敷硫酸镁[4,5]。可以用33%硫酸镁沿注射部位静脉向心性湿热敷，每次30min，3次/d，湿热敷持续到患者肢体感觉恢复正常为止[6]。嘱患者注意四肢保暖，必要时戴手套、穿袜子，不喝凉开水，不进食冷饮及冷食,经常按摩指、趾端，穿鞋要大小合适[7]。每日可以进行适当的功能锻炼，出现了外周神经感觉明显异常时需要有人陪护，并做好安全防护，避免外伤及烫伤。8 中国医科大学硕士学位论文本课题的不足之处，有效性和安全性评价带有主观性，包括记录病例人和评估疗效人的主观性，尤其是安全性评价，不良事件的分级主观性较强。9 中国医科大学硕士学位论文5结论1.本次研究中50例多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米治疗，其发生外周神经病变的不良反应的概率为24%（2个疗程）及50%（4个疗程），说明该不良反应较为常见。2.对外周神经病变的程度分析，发现经过2个疗程的治疗后有24%患者发生了外周神经病变，而经过4个疗程后有50%的患者发生了外周神经病变，说明随着疗程的增加，其外周神经病变的发生概率也在增加。3.对外周神经病变的程度分析，发现经过2个疗程的治疗后有12%患者发生I度外周神经病变，而发生II度外周神经病变的概率为10%，有2%的患者出现了III度病变，而经过4个疗程后新发生III度病变的患者占6.25%，说明随着疗程的增加，其外周神经病变的严重程度也在增加。4.对于在外周神经病变发生前使用甲钴胺、木丹颗粒等营养神经药物从而减少不良反应的发生，其有效率尚待进一步研究确证10 中国医科大学硕士学位论文参考文献[1]ArgyriouAA,IconomouG,KalofonosHP.Bortezomib-inducedperipheralneuropathyinmultiplemyeloma:acomprehensivereviewoftheliterature.[J].Blood,2008,112(5):1593.[2]张之南.血液病诊断及疗效标准[M].科学出版社,2007.[3]DurieBG,HarousseauJL,MiguelJS,etal.Internationaluniformresponsecriteriaformultiplemyeloma[J].Leukemia,2006,20(9):1467.[4]张良满,黄争艳,曾志英.硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者的护理[J].护理学杂志,2007,22(7):72-73.[5]黄萍,陈利群.住院白血病患者社会支持与生活质量的相关性研究[J].中华护理杂志,2005,40(2):141-143.[6]张华,刘淑容.奥沙利铂治疗大肠癌致周围神经炎的观察与护理[J].临床护理杂志,2007,6(3):75-75.[7]邓燕萍,陈秀英,严美丽.护理干预降低奥沙利铂神经毒性反应发生率的探讨[J].护理学杂志,2005,20(13):67-68.[8]LeeSM,BackenrothD,CheungYK,etal.CaseExampleofDoseOptimizationUsingDataFromBortezomibDose-FindingClinicalTrials[J].JournalofClinicalOncologyOfficialJournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology,2016,34(12):1395.[9]BarbeeMS,HarveyRD,LonialS,etal.Subcutaneousversusintravenousbortezomib:efficiencypracticevariablesandpatientpreferences.[J].AnnalsofPharmacotherapy,2013,47(9):1136-1142.[10]白小龙,潘秀丹.皮下注射硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的疗效及安全性的Meta分析[J].现代预防医学,2016,43(19):3635-3639.[11]OrlowskiRZ,NaglerA,SonneveldP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofPegylatedLiposomalDoxorubicinPlusBortezomibComparedWithBortezomibAloneinRelapsedorRefractoryMultipleMyeloma:CombinationTherapyImprovesTimetoProgression[J].JournalofClinicalOncology,2007,25(25):3892-3901.[12]MateosMV,OriolA,Martínez-LópezJ,etal.Bortezomib,melphalan,andprednisoneversusbortezomib,thalidomide,andprednisoneasinductiontherapyfollowedbymaintenancetreatmentwithbortezomibandthalidomideversusbortezomibandprednisoneinelderlypatientswith11 中国医科大学硕士学位论文untreatedmultiplemyeloma[J].LancetOncology,2010,11(10):934-941.[13]KouroukisCT,BaldassarreFG,HaynesAE,etal.Bortezomibinmultiplemyeloma:apracticeguideline.[J].CurrentOncology,2014,26(2):110-119.[14]WangYS,DingSH,WuF,etal.[Safetyandefficacyofsubcutaneousadministrationofbortezomibinthetreatmentofmultiplemyeloma].[J].JournalofSichuanUniversity,2014,45(3):529-532.[15]PengL,YeX,ZhouY,etal.Meta-analysisofincidenceandriskofperipheralneuropathyassociatedwithintravenousbortezomib[J].SupportiveCareinCancer,2015,23(9):2813-2824.[16]中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.多发性骨髓瘤周围神经病变诊疗中国专家共识(2015年)[J].中华内科杂志,2015,54(9):603-606.[17]RichardsonPG,SonneveldP,SchusterMW,etal.Safetyandefficacyofbortezomibinhigh-riskandelderlypatientswithrelapsedmultiplemyeloma.[J].BritishJournalofHaematology,2007,137(5):429.[18]王建芳,王洪涛,刘卓刚.硼替佐米致周围神经病变的研究进展[J].中华血液学杂志,2012,33(2):157-159.12 中国医科大学硕士学位论文综述硼替佐米治疗多发性骨髓瘤所致不良反应概述硼替佐米是一种人工合成的硼酸二肽，为可逆性的26S蛋白酶体抑制剂，通过与蛋白酶的活化位点苏氨酸紧密结合，特异性、选择性地抑制哺乳动物细胞中蛋白酶体26S亚单位的糜蛋白酶/胰蛋白酶活性[1]。硼替佐米1997年研发成功，最初被称为PS-341，1999年文献报道了硼替佐米的抗肿瘤作用，2003年5月美国食品与药品管理局（FDA）批准硼替佐米进入临床，2004年其上述适应证又获欧盟批准，是首个进入临床应用的泛素－蛋白酶体抑制剂，主要用于复发、难治性多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）的治疗。在多发性骨髓瘤治疗中，硼替佐米显示出其独特优势，以其为基础的治疗大大提高了疾病缓解率，延长了患者的无病生存时间，是治疗多发性骨髓瘤新的突破。在2009年美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的MM诊治指南中，硼替佐米被推荐为多发性骨髓瘤的一线用药。一般情况下，硼替佐米常见的不良反应有乏力、血小板减少、周围神经病变、胃肠道反应、感染等，大多轻微且可耐受。近年来，随着临床上的广泛应用，硼替佐米相关的严重不良反应越来越引起重视，本文检索了国内外发表文献报道，旨在了解硼替佐米相关不良反应的发生情况及其临床特点，为促进临床合理用药提供参考。1.呼吸系统硼替佐米在呼吸系统的主要不良反应包括：呼吸困难、喘憋、咳嗽、湿罗音、胸腔积液、渗出性改变、肺水肿、肺浸润、哮鸣音、呼吸音减弱、咯血、干啰音、肺间质改变、哮喘等等。CAkosman[7]等报告了一位57岁的男性，他在初次接受硼替佐米治疗的第三天接受了新诊断的多发性骨髓瘤，伴有呼吸困难，发热和低血压。EVandeix[19]等报道了一名74岁男性，患有IgGκ骨髓瘤，接受硼替佐米，美法仑和地塞米松治疗。化疗后，患者出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。手术肺活检证实存在闭塞性细支气管炎性机化性肺炎（BOOP）病变。全身皮质激素治疗导致患者病情迅速改善。这是首次报道的硼替佐米诱导的BOOP的组织学确诊病例。13 中国医科大学硕士学位论文2.中枢及外周神经系统硼替佐米诱导的周围神经病变通常表现为痛苦的，长度依赖性的感觉优势神经病。症状包括肢端麻木、感觉异常及针刺感。MLMauermann等[4]介绍了一位男性多发性骨髓瘤患者，他们在硼替佐米治疗的情况下发展为严重的运动性多发性神经根神经病，可以表现为肌无力。JAshley[6]等报道了一例硼替佐米诱导的严重周围神经病变（PN），对血浆置换和类固醇治疗反应良好。SSchmitt[16]等报告一例65岁女性骨髓瘤患者最初接受硼替佐米，多柔比星和地塞米松（PAD）治疗的情况。在PAD的第二个周期结束时，患者呈现左臂麻痹的迅速而严重的发作，伴有进行性感觉神经病变和神经性疼痛增加。我们诊断为一种炎性自身免疫性神经病变，推测是由硼替佐米诱发，伴有左臂神经丛加重。TJoh[21]等介绍一例女性多发性骨髓瘤患者接触硼替佐米后的背柱变性情况。TBao[25]等报告一个成功的案例，使用针灸缓解硼替佐米诱导的周围神经病症状。XDai[24]等报道了一例MM患者在完成硼替佐米治疗的第一个疗程后报告了一例GBS（格林巴利综合征）。BToema[5]等描述了与硼替佐米相关的新识别的动眼神经麻痹。其他神经症状还包括：横膈膜麻痹[13]、言语不清、帕金森、头痛、癫痫、嗜睡、头晕、严重精神障碍、意识混乱、共济失调等等。3.心血管系统ASubedi[14]等人介绍了硼替佐米诱导的急性充血性心力衰竭的病例报告。MBockorny[11]等第一例在硼替佐米治疗后描述心包积液和二尖瓣反流伴肺动脉高压的病例。胸闷、心室扩张、低血压、心房扩张、心动过缓、心悸等不良反应也有过报道。4.肝胆系统TCornelis[17]等描述了一种患者发展急性胆汁淤积和实质肝炎并发了多发性骨髓瘤硼替佐米治疗后致命的肝衰竭。LRosiñol[22]等描述了发生硼替佐米诱导的严重复发性肝炎的复发性多发性骨髓瘤患者。SHussain[20]介绍了硼替佐米和来那度胺治疗后发生HBV再激活的MM病例。肝脏受损表现为AST升高、LDH升高、ALT升高、肝增大、黄疸、胆汁淤积，严重者可导致肝硬化。5.胃肠系统JMWaller[3]等报告了一名65岁男性患者，接受硼替佐米治疗的MM患者，加入脂质体阿霉素后，出现严重麻痹性肠梗阻，周围神经病变，瘙痒性皮疹和睾14 中国医科大学硕士学位论文丸疼痛。急性胰腺炎[18,23]也有过报道。消化系统常见不良反应还包括恶心、呕吐、纳差、便秘等症状。6.肌肉骨骼系统MTCibeira[8]等报道发生复发性硼替佐米诱导的横纹肌溶解症的复发MM患者，表现为肌痛及肌酸激酶升高。也有报道过腿部肌肉痉挛，左肩向左臂放射性疼痛[15]等不良反应。7.皮肤及其附件SSanchez-Politta[10]等描述了用硼替佐米治疗后出现红斑和水肿斑块的患者的病例。ZNOzkurt[12]等报道了一名59岁男性多发性骨髓瘤患者接受了自体造血干细胞移植（AHSCT）。尽管沙利度胺维持治疗，但他的疾病仍在继续，因此在AHSCT后开始硼替佐米治疗出现了皮疹。JEMurase[2]等人发现了硼替佐米据报道与Sweet综合征有关。BCBöckle[26]等报道了硼替佐米在治疗多发性骨髓瘤的过程中发生的一例背部肿胀型红斑狼疮。带状疱疹、大疱性表皮坏死松懈综合征药疹、瘙痒等皮肤不良反应也有过报道。8.代谢和营养SBrodmann[9]等报道一名77岁的套细胞淋巴瘤女性患者因快速进行性共济失调，语言模糊和混乱而入院，结果诊断为抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH），硼替佐米是其原因。药物连续停止。CT扫描显示完全缓解（CR）。也有病例报道过低钾血症及低氯血症。9.全身性VNizeica[13]等报告了一位75岁的复发晕厥患者的临床特征和自主神经受累模式。发热、血氧饱和度下降、肿瘤溶解综合征、感染性休克、乏力、寒战这些全身性不良反应也有过相关文献报道。10.其他泌尿系统中出现了肾衰、少尿、尿潴留、肌酐升高等不良反应。血液系统中出现血小板减少、DIC、血栓性血小板减少性紫癜及贫血。其他不良反应还包括睾丸痛、巨细胞病毒感染、视物不清、眼干、四肢肿胀、脚部水肿、全身性水肿、流涎、吞咽困难、双侧颈动脉扩张。讨论15 中国医科大学硕士学位论文硼替佐米2003年在美国上市，2004年欧盟获批，是治疗多发性骨髓瘤的一线用药。进入临床10余年以来，随着硼替佐米的广泛应用，一些前期临床试验中不常见的严重不良反应不断有文献报道，不良反应致死、致残病例也有陆续报道。针对这些严重不良反应，规范硼替佐米的临床应用，保证用药有效性的同时进一步提高用药安全性是临床及药学工作者们的重要任务。1.规范硼替佐米的用法用量以降低用药风险大量文献表明，硼替佐米不良反应与其给药剂量及累积剂量相关。注射用硼替佐米说明书中推荐剂量为单次注射1.3mg·m-2，每周注射2次，连续注射2周；当发生3级非血液学的或任何4级血液学的毒性时，应暂停使用；一旦毒性症状得到缓解，可以重新开始治疗，剂量减少25％。Lee的研究[27]认为，与1.3mg·m-2的推荐剂量相比，1.0mg·m-2的给药剂量更为合理，因为其表现出相似的疾病进展风险，且累积毒性发生率更低。注射用硼替佐米说明书中推荐的给药方法为导管静脉注射，近年来临床上还出现了下腹部或大腿外侧皮下注射的给药方法。从患者安全角度来看，目前文献报道更倾向皮下给药的方式。Barbee的研究[28]指出，与静脉注射用硼替佐米相比，皮下注射对于患者和医疗机构而言更高效，且患者更易接受。白小龙等的研究[29]认为，与静脉注射用药方式相比，皮下注射用药方式不影响硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的疗效，但可以降低周围神经症与腹泻的发生率，具有更好的安全性。2015年《多发性骨髓瘤周围神经病变诊疗中国专家共识》[30]中也提出，给药方式由静脉改为皮下注射，可显著降低周围神经病变的发生率和严重程度。2.选择合适的硼替佐米配伍治疗方案硼替佐米是治疗多发性骨髓瘤的一线用药，是骨髓瘤相关肾损害治疗的基石[31]。硼替佐米可以单药治疗，也可与多柔比星、长春新碱、地塞米松、泼尼松、沙利度胺、马法兰、顺铂、环磷酰胺等药物联用[32]。Larocca的研究[33]显示，硼替佐米维持治疗是有效和可行的，且VP（硼替佐米＋口服泼尼松）、VCP（VP+环磷酰胺）、VMP（VP+马法兰）方案没有本质性差异。然而，VCP、VMP毒性较VP方案高，表明VP方案在一般状况较差的患者中是首选。在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中，硼替佐米联合多柔比星脂质体方案比单用硼替佐米更为有效，但其不良反应发生率显著提高[34]，不能耐受此治疗方案的患者建议单用硼替佐米进行治疗[35]。3.着重警惕硼替佐米引起的周围神经病变、肺损伤等严重不良反应16 中国医科大学硕士学位论文硼替佐米的常见不良反应主要有腹泻、恶心、疲乏、便秘、神经病变、呕吐、厌食、血小板减少等[36]。其中，周围神经病变是硼替佐米最主要的非血液系统不良反应，是造成硼替佐米中断治疗的主要原因[37]。周围神经病变多在用药的前5个周期内开始出现，且随着累积剂量的增加，其发生率也随之增加。据文献报道，初诊骨髓瘤患者周围神经病变的发生率为1％~20％，硼替佐米治疗相关的周围神经病变发生率约为40％~60％[30]。Ling等的研究[38]指出，周围神经病变的根本机制尚未完全阐明，严重程度通常与剂量有关，且皮下给药的发生率及严重程度显著低于静脉给药。及时使用神经保护剂尽可能修复神经的病理变化，减轻周围神经病变的损伤程度。供选择的药物包括：B族维生素（B1、B6、B12、甲钴胺、腺苷钴胺、叶酸）、牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物（神经妥乐平）、神经生长因子、神经节苷脂等促进神经修复的药物，以及谷胱甘肽抗氧化剂等[30]。以上不同种类的药物可单用或联合使用。硼替佐米所致肺损伤具有潜在高致命性[39]，虽为其罕见并发症，但具有起病急、病情进展快的特点，临床以发热、干咳、呼吸困难为主要表现[40]，在使用硼替佐米早期即应密切防范肺损伤的发生。4.重点关注易发生不良反应的高风险人群如何规避硼替佐米不良反应并寻找其治疗中的风险因素一直是研究者们关注的热点。Richardson的研究[41]显示，在硼替佐米联合地塞米松的治疗方案中，65岁以上患者出现3级/4级不良事件的发生率较高，但造成的伤害一般是可控的。对于不同系统的不良反应，其危险因素也不尽一致，例如：程军等在研究[42]中指出，女性、外周血造血干细胞移植治疗史及未联合地塞米松化疗的患者是硼替佐米导致肺损伤的高危因素；王建芳等的研究[43]认为高龄、具有糖尿病史等是周围神经病变的危险因素。硼替佐米作为治疗MM的一线用药，随着其临床应用的增多，各种严重不良反应也不断出现，能够预防并及时发现、处理这些不良反应将有利于该药更好地发挥其治疗作用。17 中国医科大学硕士学位论文参考文献[1]ArgyriouAA,IconomouG,KalofonosHP.Bortezomib-inducedperipheralneuropathyinmultiplemyeloma:acomprehensivereviewoftheliterature.[J].Blood,2008,112(5):1593.[2]MuraseJE,WuJJ,TheateI,etal.Bortezomib-inducedhistiocytoidSweetsyndrome.[J].JournaloftheAmericanAcademyofDermatology,2009,60(3):496-497.[3]WallerJM,MorettoJC,KnopfKB.Multiplesignificantbortezomib-relatedtoxicitiesinonepatient:casereportandliteraturereview[J].ClinLymphomaMyeloma,2009,9(3):E1-E4.[4]MauermannML,BlumenreichMS,DispenzieriA,etal.Acaseofperipheralnervemicrovasculitisassociatedwithmultiplemyelomaandbortezomibtreatment.[J].Muscle&Nerve,2012,46(6):964–970.[5]ToemaB,ElsweilmeenH,HelmyT.Oculomotornervepalsyassociatedwithbortezomibinapatientwithmultiplemyeloma:acasereport[J].JournalofMedicalCaseReports,2010,4(1):1-4.[6]AshleyJ,KangY.Immunemodulationtherapyinthemanagementofbortezomib-inducedperipheralneuropathy[J].ExperimentalHematology&Oncology,2012,1(1):20.[7]AkosmanC,OrduC,ErogluE,etal.DevelopmentofAcutePulmonaryHypertensionAfterBortezomibTreatmentinaPatientWithMultipleMyeloma:ACaseReportandtheReviewoftheLiterature[J].AmericanJournalofTherapeutics,1900,22(3):88-92.[8]CibeiraMT,MercadalS,ArenillasL,etal.Bortezomib-InducedRhabdomyolysisinMultipleMyeloma[J].ActaHaematologica,2006,116(3):203.[9]BrodmannS,KlaasEG,CathomasR,etal.SevereHyponatremiainaPatientwithMantleCellLymphomaTreatedwithBortezomib:ACaseReportandReviewoftheLiterature[J].Onkologie,2007,30(12):651-654.[10]Sanchez-PolittaS,FavetL,KerlK,etal.Bortezomib-inducedskineruption[J].Dermatology,2008,216(2):156.[11]BockornyM,ChakravartyS,SchulmanP,etal.Severeheartfailureafterbortezomibtreatmentinapatientwithmultiplemyeloma:acasereportandreviewoftheliterature[J].ActaHaematologica,2012,128(4):244.[12]OzkurtZN,SucakGT,AkiSZ,etal.Bortezomib-inducedperivasculardermatitisinapatientwithmultiplemyeloma.[J].Cutaneous&OcularToxicology,2009,28(3):141-143.18 中国医科大学硕士学位论文[13]NizeicaV,ColletP,MarotteH.Bortezomibinducedaphrenicpalsyinamultiplemyelomapatient[J].AnnalsofHematology,2013,92(8):1135-6.[14]SubediA,SharmaLR,ShahBK.Bortezomib-inducedacutecongestiveheartfailure:acasereportandreviewofliterature.[J].AnnalsofHematology,2014,93(10):1797-1799.[15]StratogianniA,ToschM,SchlemmerH,etal.Bortezomib-inducedsevereautonomicneuropathy[J].ClinicalAutonomicResearchOfficialJournaloftheClinicalAutonomicResearchSociety,2012,22(4):199-202.[16]SchmittS,GoldschmidtH,Storch-HagenlocherB,etal.Inflammatoryautoimmuneneuropathy,presumablyinducedbybortezomib,inapatientsufferingfrommultiplemyeloma[J].InternationalJournalofHematology,2011,93(6):791.[17]CornelisT,BeckersEA,DriessenAL,etal.Bortezomib-associatedfatalliverfailureinahaemodialysispatientwithmultiplemyeloma.[J].ClinicalToxicology,2012,50(5):444.[18]WangHH,TsuiJ,WangXY,etal.Bortezomib-inducedacutepancreatitisinapatientwithmultiplemyeloma.[J].Leukemia&Lymphoma,2014,55(6):1404-5.[19]VandeixE,FavardF,PichonN,etal.Bortezomib-InducedBronchiolitisObliteransOrganizingPneumonia[J].CaseRepPulmonol,2012,2012(6):430141.[20]HussainS,JhajR,AhsanS,etal.BortezomibinducedhepatitisBreactivation.[J].CaseReportsinMedicine,2014,2014(4):964082.[21]JohT,SigematuK,YasuiJ,etal.DorsalColumnDegenerationafterBortezomibTherapyinaPatientwithMultipleMyeloma[J].CaseReportsinOncology,2009,2(3):184-188.[22]RosiñolL,MontotoS,CibeiraMT,etal.Bortezomib-inducedseverehepatitisinmultiplemyeloma:acasereport.[J].ArchivesofInternalMedicine,2005,165(4):464-5.[23]TalamoG,SivikJ,PandeyMK,etal.Bortezomib-inducedacutepancreatitis:Casereportandreviewoftheliterature.[J].JournalofOncologyPharmacyPracticeOfficialPublicationoftheInternationalSocietyofOncologyPharmacyPractitioners,2014,22(2):13-14.[24]DaiX,SunX,HaiwenNI,etal.GuillainBarréSyndromeinamultiplemyelomapatientafterthefirstcourseofbortezomibtherapy:Acasereport[J].OncologyLetters,2015,10(5):3064.[25]BaoT,ZhangR,AshrafB,etal.AcupunctureTreatmentforBortezomib-InducedPeripheralNeuropathy:ACaseReport[J].PainResearch&Treatment,2011,2011(2090-1542):920807.[26]BöckleBC,BaltaciM,WeyrerW,etal.Bortezomib-inducedlupuserythematosustumidus.[J].Oncologist,2009,14(6):637-639.19 中国医科大学硕士学位论文[27]LeeSM,BackenrothD,CheungYK,etal.CaseExampleofDoseOptimizationUsingDataFromBortezomibDose-FindingClinicalTrials[J].JournalofClinicalOncologyOfficialJournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology,2016,34(12):1395.[28]BarbeeMS,HarveyRD,LonialS,etal.Subcutaneousversusintravenousbortezomib:efficiencypracticevariablesandpatientpreferences.[J].AnnalsofPharmacotherapy,2013,47(9):1136-1142.[29]白小龙,潘秀丹.皮下注射硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的疗效及安全性的Meta分析[J].现代预防医学,2016,43(19):3635-3639.[30]中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.多发性骨髓瘤周围神经病变诊疗中国专家共识(2015年)[J].中华内科杂志,2015,54(9):603-606.[31]DimopoulosMA,SonneveldP,LeungN,etal.InternationalMyelomaWorkingGroupRecommendationsfortheDiagnosisandManagementofMyeloma-RelatedRenalImpairment.[J].JournalofClinicalOncologyOfficialJournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology,2016,34(13):1544.[32]LaroccaA,BringhenS,PetrucciMT,etal.Aphase2studyofthreelow-doseintensitysubcutaneousbortezomibregimensinelderlyfrailpatientswithuntreatedmultiplemyeloma[J].Leukemia,2016,30(6):1320.[33]OrlowskiRZ,NaglerA,SonneveldP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofPegylatedLiposomalDoxorubicinPlusBortezomibComparedWithBortezomibAloneinRelapsedorRefractoryMultipleMyeloma:CombinationTherapyImprovesTimetoProgression[J].JournalofClinicalOncology,2007,25(25):3892-3901.[34]MateosMV,OriolA,Martínez-LópezJ,etal.Bortezomib,melphalan,andprednisoneversusbortezomib,thalidomide,andprednisoneasinductiontherapyfollowedbymaintenancetreatmentwithbortezomibandthalidomideversusbortezomibandprednisoneinelderlypatientswithuntreatedmultiplemyeloma[J].LancetOncology,2010,11(10):934-941.[35]KouroukisCT,BaldassarreFG,HaynesAE,etal.Bortezomibinmultiplemyeloma:apracticeguideline.[J].CurrentOncology,2014,26(2):110-119.[36]MateosMV,OriolA,Martínez-LópezJ,etal.Bortezomib,melphalan,andprednisoneversusbortezomib,thalidomide,andprednisoneasinductiontherapyfollowedbymaintenancetreatmentwithbortezomibandthalidomideversusbortezomibandprednisoneinelderlypatientswithuntreatedmultiplemyeloma[J].LancetOncology,2010,11(10):934-941.20 中国医科大学硕士学位论文[37]WangYS,DingSH,WuF,etal.[Safetyandefficacyofsubcutaneousadministrationofbortezomibinthetreatmentofmultiplemyeloma].[J].JournalofSichuanUniversity,2014,45(3):529-532.[38]PengL,YeX,ZhouY,etal.Meta-analysisofincidenceandriskofperipheralneuropathyassociatedwithintravenousbortezomib[J].SupportiveCareinCancer,2015,23(9):2813-2824.[39]YoshizawaK,MukaiHY,MiyazawaM,etal.Bortezomibtherapy-relatedlungdiseaseinJapanesepatientswithmultiplemyeloma:Incidence,mortalityandclinicalcharacterization[J].CancerScience,2014,105(2):195-201.[40]陈伟,孔庆玲,曹江,等.硼替佐米致多发性骨髓瘤患者急性肺损伤的临床特征、诊断及治疗[J].徐州医学院学报,2015(11):741-744.[41]RichardsonPG,SonneveldP,SchusterMW,etal.Safetyandefficacyofbortezomibinhigh-riskandelderlypatientswithrelapsedmultiplemyeloma.[J].BritishJournalofHaematology,2007,137(5):429.[42]程军,张冠军,韩一萱.硼替佐米致肺损伤33例文献分析[J].中国新药与临床杂志,2017(1):53-56.[43]王建芳,王洪涛,刘卓刚.硼替佐米致周围神经病变的研究进展[J].中华血液学杂志,2012,33(2):157-159.21 中国医科大学硕士学位论文在学期间科研成绩研究生期间，确立研究生方向，通过大量阅读中英文文献按时完成文献综述，在临床工作中收集与研究相关病例资料，通过认真、仔细、严谨的分析、整理数据，顺利完成毕业论文的撰写。22 中国医科大学硕士学位论文致谢首先,感谢我的导师张丽君教授,本课题是在导师的教导下一步步完成的，从最初的课题构思、课题设计到论文的撰写与修改等所有过程都在导师的指导下完成。感谢这两年来，导师在我的工作和学习中给予我的关心和帮助,不仅是临床知识和经验的教授，还包括临床工作的态度、为人处世的方式、宽厚的人格魅力都在时时刻刻影响着我，鞭策着我，成为我的宝贵的人生财富，让我在前行的道路上更加顺畅，谨在此向我的导师致以真擎的感谢。在中国医科大学附属第一医院血液科轮转实习期间，同时感谢李艳主任医师、何娟主任医师、于锦香副主任医师、王柏勋主治医师等老师们在我的临床工作能力培养中倾注了大量的心血，教授了我很多宝贵的临床经验知识，并在我查阅收集临床资料过程中提供大力的支持和帮助。同时感谢心血管内科、呼吸内科和风湿免疫科的各位教授们在我在各科室轮转期间对我的各种临床技能的教授和临床经验知识的传授。感谢中国医科大学教务处对我们研究生期间培养计划的制定和监督完成，及时解决我们学习工作过程中遇到的各种难题。感谢中国医科大学附属第一医院血液科的所有师兄、师姐、师弟、师妹对我的帮助关心和支持，感谢2018级所有硕士研究生两年来对我的关心和帮助。感谢我的家人和朋友，是他们无声的支持才能让我全身心的投入到工作和学习中。最后,向所有关心、帮助、陪伴着我的同门、老师们以及参加答辩指导的专家们表示衷心的感谢。23 中国医科大学硕士学位论文个人简历姓名：周端性别：女出生年月：1993年02月年龄：25政治面貌：团员民族：汉籍贯：湖北省孝感市学历：专业硕士专业：血液内科毕业时间：2018年7月外语水平：大学英语六级计算机：三级手机：邮箱：学习经历：2011年9月—2016年6月中国医科大学七年制本科阶段2016年9月—2018年7月中国医科大学七年制硕士阶段24
