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１０１１４分类号ｔＲ７４１学校代码：０２１４２０７１９：学号：密级＿＿山而ｇ斜大学ＳＨＡＮＸＩＭＥＤＩＣＡＬＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ硕士学位论文普拉克索缓释片治疗帕金森病非运动症状的临床观察Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｒａｍｉｅｘｏｌｅｅｘｔｅｎｄｅｄｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓｉｎｔｈｅｐｐｆ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎｏｎｍｏｔｏｒｓｙｍｐｔｏｍｓｏｆ’Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓｄｉｓｅａｓｅ研宄生：马义鹏指导教师：胡为民主任医师专业名称：神经病学研究方向：帕金森病学位类型：专业学位所在学院：第二临床医学院中国山西二Ｏ—七年六月四日Ｉ｜ 分类号：R741学校代码：10114密级：学号：021420719普拉克索缓释片治疗帕金森病非运动症状的临床观察Efficacyofpramipexoleextendedreleasetabletsinthetreatmentofnon-motorsymptomsofParkinson'sdisease研究生：马义鹏指导教师：胡为民主任医师专业名称：神经病学研究方向：帕金森病学位类型：专业学位所在学院：第二临床医学院中国山西二O一七年六月四日 学位论文独创性声明本人声明，所呈交的学位论文系在导师胡为民指导下，本人独立完成的研究成果。文中任何引用他人的成果，均已做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上已属于他人的任何形式的研究成果，也不包含本人己用于其他学位申请的论文或成果一。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本文如违反上述声明，愿意承担以下责任和后果：１、交回学校授予的学位证书；２、学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报；３、本文按照学校规定的方式，对因不当取得学位给学校造成的名誉损害，进行公开道歉；４、本人负责因论文成果ｆ实产生的法律纠纷。论文作者銮名：名Ｍ幣日期：年６月ｆ日学位论文版权使用授辍书本人完全了解山西医科大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山西医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位仍然为山西医科大学。（保密论文在解密后应遵此规定）ｔ￣弓义＾ｆ７ｆ：樵论文作者签名：年月曰日期ｈ以年〈导师签：为：月日指教名难日期￥彳（本山医，，声明的版权归西科太所有未经许可任单位及不得学何任何个人擅自使用） 目录中文摘要................................................................................................................................I英文摘要..............................................................................................................................III常用缩写词中英文对照表...................................................................................................V前言....................................................................................................................................11研究内容与方法...............................................................................................................31研究对象......................................................................................................................32诊断标准......................................................................................................................33研究方法......................................................................................................................44统计学方法..................................................................................................................52结果..............................................................................................................................62.1普拉克索缓释片组与多巴丝肼片组一般资料的比较...........................................62.2普拉克索缓释片组与多巴丝肼片组16周后在情绪障碍、认知功能等方面的差异分析.........................................................................................................................72.3普拉克索缓释片组与多巴丝肼片组16周后在睡眠障碍方面的差异分析.........82.4普拉克索缓释片组与多巴丝肼片组16周后在自主神经症状、感觉障碍发生率的比较.........................................................................................................................92.5普拉克索缓释片组与多巴丝肼片组16周后在运动症状方面的差异分析.......102.6两组患者不良反应发生率的比较.........................................................................113讨论............................................................................................................................124结论............................................................................................................................17参考文献..............................................................................................................................18综述..................................................................................................................................21致谢......................................................................................................................................31个人简介..............................................................................................................................32 山西医科大学硕士学位论文普拉克索缓释片治疗帕金森病非运动症状的临床观察摘要目的：探讨盐酸普拉克索缓释片对于治疗帕金森病非运动症状的临床疗效。方法：收集2015年9月至2016年7月期间在山西医科大学第二医院及山西医学科学院神经内科首诊的101名帕金森病合并非运动症状病人的患病资料（运用MDS最新诊断标准）[11]，用随机分配法分为多巴丝肼片组与普拉克索缓释片组，通过4周的药物滴定期和12周的药物维持期，并分别于2、4、6、8、10、14、16周进行随访观察，运用汉密尔顿焦虑及抑郁量表、帕金森病睡眠量表及认知功能等量表进行观察评分，同时记录不良反应，观察单用多巴丝肼片组与多巴丝肼联合普拉克索缓释片组在治疗非运动症状方面的疗效。结果：通过治疗观察，联合运用普拉克索缓释片组的患者在睡眠障碍，焦虑及抑郁等情绪障碍的治疗效果较单用多巴丝肼片组显著，差别存在统计学意义（P＜0.05），但在认知功能障碍、感觉异常和自主功能紊乱等方面，两组之间差别不存在统计学意义（P＞0.05）。结论：（1）普拉克索缓释片作为新型多巴胺受体激动剂，对于治疗帕金森病非运动症状，具有较好的疗效，明显改善患者焦虑、抑郁状态及睡眠障碍；（2）普拉克索缓释片对于治疗帕金森病运动症状同样具有较好的疗效；（3）针对帕金森病患者的治疗方案，药物拥有较好的安全性，可以长期使用。Ⅰ 山西医科大学硕士学位论文关键词：帕金森病；非运动症状；普拉克索缓释片；临床观察II 山西医科大学硕士学位论文Efficacyofpramipexoleextendedreleasetabletsinthetreatmentofnon-motorsymptomsofParkinson'sdiseaseAbstractObjective:Discussionhydrochloridesustained-releasetabletsPramipexoleclinicalefficacyforthetreatmentofidiopathicParkinson'sdiseasemotorsymptoms(Non-motorsymptoms,NMS)terms.Methods:TobecollectedinOctober2015periodfrom1July2016thedateofJuly1,ShanxiMedicalUniversitySecondAffiliatedHospitalofShanxiandtheneurologyclinicof80patientswithnon-motorsymptomsofParkinson'spatientswithclinicaldata(usingthelatestdiagnosticMDSstandard),usingrandomallocationintoDuoBasihydrazine-piecesetwithpramipexoleextendedreleasetabletsgroup,by4weeksand12weeksofdrugtitrationofdrugmaintenanceperiod,and2,4,6,8,respectively,10,14,16weeksoffollow-upobservationsusingtheHamiltonanxietyscale,theHamiltonRatingscalefordepression,Parkinson'sdiseasesleepscaleandcognitivefunctionswereobservedscalescores,andrecordadversereactionswereobservedaloneDuoBasihydrazinepiecesetwithDuoBasihydrazinesheetjointeffectofsustained-releasetabletsofpramipexoleinthetreatmentgroupofnon-motorsymptoms.Results:ThetherapeuticeffectofPramipexSlowReleaseTabletsonsleepdisorders,anxietyanddepressionwassignificantlydifferentfromthatofdoparazinetabletsalone(P<0.05),andthedifferencewassignificant(P<0.05)However,therewasnosignificantdifferenceIII 山西医科大学硕士学位论文betweenthetwogroupsincognitivedysfunction,sensorydisturbanceandautonomicdysfunction(P>0.05).Conclusion：(1)pramipexoleextendedreleasetabletsasanoveldopaminereceptoragonists,forthetreatmentofnon-motorsymptomsofParkinson'sdiseasehaveagoodeffect;(2)forthetreatmentofParkinson'sdiseaseprogram,theaveragedoseofthedrug.lessthanabroad,hasagoodsafety;(3)pramipexoleextendedreleasetabletsforthetreatmentofmotorsymptomsofParkinson'sdiseasealsohaveagoodeffect;.Keywords:Parkinson'sdisease;non-motorsymptoms;pramipexoleextendedreleasetablets;clinicalobservationIV 山西医科大学硕士学位论文常用的缩写词及中英文对照表英文缩写英文名称中文名称ADAlzheimer’Disease阿尔兹茨海默病ESSEpworthsleepinessscaleEpworth嗜睡程度评价表ERmirapexex-tendedreleasetablets盐酸普拉克索缓释片RLSRestlesslegssyndrome不宁腿综合症HAMD17TheHamiltonDepressionRatingScale汉密尔顿抑郁量表HAMA14HamiltonAnxietyAnxietyScale汉密尔顿焦虑量表pramipexoledihydrochlorideimmediateIR盐酸普拉克索片releasetabletsMMSEMini-MentalStatusExamination简易智能状态量表NMSNon-motorsymptomsofParkinson'sdisease帕金森病非运动症状H-YHoehn-Yahr帕金森病情分级量表PSQIPittsburghSleepQualityIndex匹兹堡睡眠质量指数PDParkinson'sdisease帕金森病PDSSParkinson'sDiseaseSleepScale帕金森病睡眠量表rapideyemovementsleepRBD快速眼动期睡眠障碍behaviordisorderUPDRSUnitedParkinson'sDiseaseRatingScale帕金森病综合评分量表V 山西医科大学硕士学位论文前言帕金森病（Parkinson'sDisease，PD）属于广泛发生于中老年人群里的神经系统变性疾病，当代科学家在关注其相关运动症状的同时，非运动症状（Non-motorsymptoms，NMS）也越发受到了高度重视，诸如睡眠障碍、情绪障碍、感觉异常、自主神经功能失调等表现均给患者带来了巨大的痛苦。随着病情的发展，运动与非运动症状变得更为严重与明显，以至于出现了药效减退、“开-关”现象、异动行为等表现，使受其困扰的人们生活质量逐步下降。作为一种常见的神经系统变性疾病，65岁之上的老年人群当中，患病率可以达到1%~2%,85岁人群中，患病率为3%~5%[1]，在我国，患病率逐渐增加，其中人口老龄化是一项重要的原因,且在未来我国帕金森病发病率将居高不下[2]。病理学研究认识到，起病原因可能在于中脑含有黑色素的多巴胺能神经元选择性的逐渐丢失，同时具有嗜酸性的包涵体-路易小体（Lewybodies）出现，它是PD最重要的病理特征，由α-突触核蛋白(α-synuclein)及其他含有细胞骨架成分的蛋白质构成[3]，PD不仅损害黑质致密带，同时也损害迷走神经背核及蓝斑等重要部位，对非运动症状产生一定的影响。多巴胺能神经元的病变使黑质纹状体结构破坏及多巴胺含量降低，从而造成了乙酰胆碱效用的进一步增强，中枢神经系统锥体外系功能受损，形成了一系列的运动功能障碍，例如静止性震颤，僵直，运动减缓，姿势及平衡障碍等运动症状。但与此同时，一系列非运动症状也表现明显，如嗅觉减退、焦虑、抑郁、情感淡漠、认知水平下降、体位性低血压等自主功能下降和消化功能减退。尽管发病原因以上述为主，但仍不能完全了解其发病机制，还可能与自然生活环境、家族基因遗传、线粒体功能障碍、氧化应激、免疫和神经变性有很大的关系。非运动症状相对复杂，表现形式多样，诊治的医师在诊断及治疗过程中容易产生遗漏及忽视，从而影响对整体疾病的把控，更不利于患者的健康，对非运动症状的诊治已成为治疗帕金森病的重点之一[4,5]。抗PD的最常用药剂为左旋多巴，然而该类药物并未能满意改善PD的非运动症状，盐酸普拉克索（Pramipexolehydrochloridetablets）是新型的氨噻唑类的药剂，经过试验发现，普拉克索治疗患者非运动症状的疗效比较肯定。焦虑和抑郁是常见的非运动症状，患病率为7%~90%,平均发病率为40%，影响因素有年龄、性别、病程、长期服药史与患病程度等[6]。抑郁及焦虑等表1 山西医科大学硕士学位论文现不仅与中枢神经系统中去甲肾上腺素能、胆碱能神经系统及5-羟色胺系统（5-HT）有关，还与大脑皮质-额叶及边缘系统多巴胺含量减少关系密切，然而普拉克索可以与大脑纹状体外的相关情绪调节区域多巴胺D3/D2受体结合，产生一定的抗抑郁作用；焦虑的发生与多巴胺受体的减少不足有关，所以，对受体的激动作用同样可以改善焦虑症状[7]。睡眠障碍（sleepdisorder）也是PD频发的一种非运动症状，发病于PD的早期，有时发生在PD运动症状前，主要形式包括有：夜间失眠、白天嗜睡、睡眠发作及快速眼动期睡眠障碍（Rapideyemovementsleepbehaviordisorder，RBD）、片断性睡眠。睡眠障碍的发生率可达75%-95%[8]，睡眠状态的维持和黑质-纹状体多巴胺系统具有密切的联系。PD患者大脑中黑质红核中存在明显的多巴胺能神经细胞缺失，致使脑内递质失衡，同时，一系列的运动症状、不宁腿综合征（RestlessLegsSyndrome，RLS）、肢体的感觉异常使患者的睡眠质量下降。普拉克索不仅可以刺激多巴胺受体，还可以改善运动症状及精神和自主神经功能症状来改善睡眠障碍。有文献指出70%-89%PD病人患有各异的自主神经症状（Autonomicsymptoms），可呈现为消化道功能异常、体位性低血压、口水增多、多汗、性功能下降等，上述症状的发病机制较为复杂，黑质、蓝斑、下丘脑背侧及迷走神经中的背核均受到侵犯[9]。与此同时，患者除以上症状外，还出现肢体的疼痛、尤其表现在僵硬的肢体上，疼痛的原因可能与痉挛有关，有一部分人还有感觉异常，表现为针刺感、麻木感、及烧灼感和蚁走感。其次，不宁腿症状和静坐不能也频繁发生，给患者带来较大的痛苦。有临床试验结果显示：NMS病人在服用普拉克索后，对PD伴发的抑郁、焦虑、感觉异常、不宁腿等表现的疗效明显；而流涎、泌尿障碍、性功能障碍、便秘和嗅觉减退在用药前后变化不明显[10]。本研究旨在应用于我国新上市的普拉克索缓释片，参考先前研究者们的科研方法，去探讨新剂型对伴有非运动症状PD患者的疗效，通过药物滴定期和药物维持期的随访，运用相关评分量表对比观察，探讨缓释片剂型治疗NMS的有效性，为更进一步治疗PD提供新思路。2 山西医科大学硕士学位论文1研究内容与方法1.研究对象1.1病例选择所有纳入普拉克索缓释片组和多巴丝肼片组的101例首诊患者均来自于2015年9至2016年7月就诊于山西医科大学第二医院和山西医学科学院的神经内科门诊及住院部。1.2纳入标准①符合国际运动障碍协会（InternationalMovementDisordersAssociationMDS）最新标准确诊为帕金森病[11]，合并伴有非运动症状；②年龄为30~80岁，性别不限；③病情“开”期Hoehn-Yahr分级为1.5~4级；④若服用其他类抗帕金森类药物者，剂量稳定达到30天以上；⑤患病本人、有法律依据的代理家人签订知情许可书。1.3排除标准①帕金森叠加综合症患者；②合并有严重异动症的PD患者；③不能服从研究安排的服药计划、不能填写家庭记录及不良反应记录；④基线期至少1月前服用过其他类多巴胺受体激动剂；⑤对药物有严重过敏或不良反应者；⑥有严重肾功能不全或其他脏器损害者；⑦基线前1个月内服用过镇静类或抗精神病类药，以及诱发锥体外系症状的药物。2.诊断标准2.1帕金森病诊断标准全数纳入的患者均符合2015年国际运动障碍协会（InternationalMovementDisordersAssociationMDS）[11]最新帕金森病诊断标准确诊为PD，同时经临床观察及问卷评分患有NMS。2.2相关非运动评价标准3 山西医科大学硕士学位论文运用汉密尔顿抑郁评分问卷(TheHamiltonDepressionRatingScale，HAMD17)及焦虑评分问卷（HamiltonAnxietyAnxietyScale，HAMA14）、简易智能状态问卷（Mini-MentalStatusExamination,MMSE）、Epworth嗜睡程度问卷（Epworthsleepinessscale，ESS）、帕金森病睡眠量表（Parkinson'sDiseaseSleepScale，PDSS）、匹兹堡睡眠指数问卷(PittsburghSleepQualityIndex，PSQI)、帕金森病综合评分量表(UnitedParkinson'sDiseaseRatingScale，UPDRS)进行评估。3.研究方法3.1病例分组将收集的101例首诊为PD伴随非运动症状的病人随机分为两组，第一组50例病人服用多巴丝肼片，以下简称为多巴丝肼片组，第二组51例病人在服用多巴丝肼片的同时加用普拉克索缓释片，以下简称为普拉克索缓释片组。3.2研究方式①4周的药物滴定期，患者从小剂量开始服药，病情达到稳态或者满意即可。多巴丝肼片以62.5mg/次起始，普拉克索缓释片以0.75mg/次起始，由普拉克索片转换时以0.125mg/次起始。若使用他类非多巴胺受体激动类药物，应继续使用并沿用原剂量。所用药物为上海罗氏制药公司研制的多巴丝肼（美多芭）片，规格250mg；由德国勃林格殷格翰企业研制的普拉克索（森福罗）片，规格0.25mg；普拉克索（森福罗）缓释片，规格0.75mg。②12周的药物维持期，并且于2、4、6、8、10、14、16周进行随访，随访内容包括汉密尔顿抑郁问卷及焦虑评分问卷、简易智能问卷、Epworth嗜睡程度评价表、帕金森病睡眠问卷、匹兹堡睡眠指数问卷、PD综合问卷(Ⅱ＋Ⅲ部分)进行评分，同时记录患者便秘、大汗、口水增多、尿频、体位性低血压等相关自主神经症状及感觉异常等症状的发生率。③随访期间有不能完成记录观察及服从用药计划者，应及时剔除，保证研究准确性。4 山西医科大学硕士学位论文3.3安全性评估药物的安全性通过询问患者用药后有何不良感受，例如：头晕、嗜睡、恶心、便秘、视物模糊、失眠等，并及时记录出现时间和维持时间，严重程度与调整用药剂量的关系，判断药物对患者的影响。4.统计学方法本次试验通过SPSS17.0比较分析，定量资料采用均数±标准差(xs)表示，计数资料以百分率（%）表达，定量资料进行正态性分析，呈正态分布，方差齐性。详细的研究步骤主要包含下述2步：1.检验两组所有测量指标的基线资料是否无差别，此步骤中两组间比较采用两独立样本T检验或χ2检验方法；2.检验在药物服用16周后，组间及组内各项数据前、后的差别是否存在统计学意义，组内对比运用配对T检验，两组间对比运用两独立样本T检验或χ2检验方法，以P=0.05为检验水准。5 山西医科大学硕士学位论文2结果2.1普拉克索缓释片组与多巴丝肼片组一般资料对照基线资料比较目的是检验在服用治疗药物前，两组病人的一般资料是否具有统计学差异，可以减少由于组间基数资料差异对结果造成的影响。由表（2-1）可知，两组在年龄、性别、病程、病情严重程度等指标无统计学意义(P＞0.05)。表（2-1）基线期一般资料比较结果指标项普拉克索缓释片组(n=51)多巴丝肼片组(n=50)T/χ2值P值性别男27(52.9%)22(44%)0.8080.369女24(47.1%)28(56%)年龄64.49±7.5366.36±9.051.1270.262病程3.41±2.813.42±2.760.0150.988H&Y分级2.15±0.672.18±0.660.2500.803UPDRSII21.08±5.5722.36±5.071.2080.230UPDRSIII21.84±5.9423.00±5.481.0160.312UPDRSII+III42.92±10.5445.36±9.921.1970.234HAMA14焦虑16.82±7.0414.30±6.74-1.8400.069HAMD17抑郁17.27±6.2016.00±6.38-1.0180.311ESS11.10±1.9910.74±2.20-0.8570.393MMSE26.47±1.8426.20±2.84-0.5690.570PSQI14.82±1.9914.56±1.95-0.6730.503PDSS125.53±10.54125.16±10.36-0.1780.8596 山西医科大学硕士学位论文2.2普拉克索缓释片组与多巴丝肼片组16周后在情绪障碍、认知功能等方面的差异分析通过16周用药观察，由表（2-2）检验结果可知，通过对比两组病人在治疗前、后的评分差值，普拉克索缓释片组在改善焦虑、抑郁障碍方面的效果优于多巴丝肼片组，指标均有统计学意义（P＜0.05），但在改善认知功能方面，普拉克索缓释片组与多巴丝肼片组疗效相似，差别无统计学意义（P＞0.05）。表（2-2）两组患者在用药前后组间各项指标的比较结果（xs）普拉克索缓释片组多巴丝肼片组(n=51)d(n=50)d指标t值P值差值差值治疗前治疗后治疗前治疗后HAMA1416.82±7.049.78±3.437.03±3.9914.30±6.7412.72±6.381.60±0.709.5870.005HAMD1717.27±6.2011.90±4.005.37±3.0316.00±6.3814.44±5.881.56±0.738.7390.007MMSE26.47±1.8426.14±1.820.33±0.7926.20±2.8426.06±2.760.14±0.351.5920.1167 山西医科大学硕士学位论文2.3普拉克索缓释片组与多巴丝肼片组16周后在睡眠障碍方面的差异分析通过16周治疗，由表（2-3）检验结果可知，通过对比两组治疗前、后的评分差值，普拉克索缓释片组在改善睡眠障碍的效果优于多巴丝肼片组，指标均有统计学意义（P＜0.05）。表（2-3）两组在治疗前后组间各指标的对照结果（xs）普拉克索缓释片组多巴丝肼片组(n=51)d(n=50)d指标t值P值差值差值治疗前治疗后治疗前治疗后ESS11.10±1.998.08±1.573.02±1.0710.74±2.209.68±2.121.06±0.4711.9790.000PSQI14.82±1.9911.98±1.222.84±1.7114.56±1.9513.84±1.420.94±0.966.9110.009PDSS125.53±10.54134.92±5.25-9.39±6.72125.16±10.36128.60±10.04-3.44±1.97-6.0560.0088 山西医科大学硕士学位论文2.4普拉克索缓释片组与多巴丝肼片组在自主神经症状、感觉障碍发生率的比较经过16周药物治疗后，由表（2-4）可知，普拉克索缓释片组与多巴丝肼片组在改善患者自主神经症状和感觉障碍方面无明显差异，疗效相似。两组间的卡方检验结果P值均＞0.05，故两组之间的自主神级症状和感觉障碍的发生率不存在统计学差异。表（2-4）两组患者自主神经症状与感觉异常发生率的卡方检验结果普拉克索缓释片组多巴丝肼片组项目χ2P值n=51例n=50例自主神经症状便秘46470.5010.479出汗10110.0880.767流口水21200.0140.904口干1061.0960.295体位性低血压19112.8140.093感觉障碍疼痛12203.1640.075痉挛13191.8250.177嗅觉减退24260.2470.6199 山西医科大学硕士学位论文2.5普拉克索缓释片组与多巴丝肼片组16周后在运动症状方面的差异分析由表（2-5）结果可知，多巴丝肼片组的患者通过16周治疗后，UPDRSⅡ、Ⅲ部分及Ⅱ+Ⅲ部分评分较前较少，即运动症状得到改善（P＜0.05）；普拉克索缓释片组病人的UPDRSⅡ、Ⅲ部分及Ⅱ+Ⅲ部分分值较前较少更为明显，差距有统计学意义（P＜0.05），且对两组运动症状治疗前、后的差值比较显示，普拉克索缓释片组的治疗效果更为明显，优于多巴丝肼片组，有统计学差异（P＜0.05）。表（2-5）两组患病者运动症状指标在用药之前、后的对照结果(xs)普拉克索缓释片组多巴丝肼片组(n=51)d(n=50)d指标t值P值差值差值治疗前治疗后治疗前治疗后UPDRSII21.08±5.5714.73±4.636.35±1.2822.36±5.0718.94±4.693.46±1.709.6350.005UPDRSIII21.84±5.9415.37±4.646.51±1.9523.00±5.4820.00±5.563.04±1.819.2370.005UPDRS42.92±10.5430.10±8.3712.86±2.8645.36±9.9238.94±9.386.50±1.6413,7510.000II+III10 山西医科大学硕士学位论文2.6两组病人用药后不良反应表现对比由表(2-6)可知，普拉克索缓释片组患者中共出现不良反应者9人，是该组总数的17%，多巴丝肼片组患者中共出现不良反应者5人，是该组总数的10%，且均于随访过程间逐渐耐受，两组不良反应的出现情况并无明显差距，表明单用普拉克索缓释片或者联合运用多巴丝肼片的患者服药安全性是一致的。表(2-6)两组病人不良反应出现情况普拉克索缓释片组多巴丝肼片组不良反应n=51n=50失眠1（1.9%）1（2%）嗜睡2（3.9%）1（2%）头晕4（7.8%）1（2%）恶心2（3.9%）2（4%）合计9（17%）5（10%）11 山西医科大学硕士学位论文3讨论3.1非运动症状的产生及治疗依据多年来，学者们认识到PD是一种运动障碍性疾病，患者的僵直、震颤、运动缓慢以及姿势异常等症状为首要的观察要点，但随着对该疾病的长期临床研究和探索，学者们发现，帕金森病不仅仅累及大脑内黑质纹状体系统，其所影响的区域极其广泛，不仅给病人带来上述运动症状外，同时引起一系列的NMS，例如焦虑、睡眠障碍、感觉异常、抑郁、出汗、便秘等现象，上述各现象的结合，使病人产生了较大的生理及心理上的伤害。普拉克索缓释片为最新研制的多巴胺受体激动剂且对多巴胺D2受体家族存在良好的针对性，更有意义的是，其中的D3受体亚型与普拉克索结和力较高，且该现象已被世界其他地区的研究者们所证实[12]，在改善运动症状的同时，一定剂量的普拉克索对啮齿类动物存在抗焦虑、抑郁的效果，相对于传统的抗精神病类药物起效更快[13]，这成为了治疗帕金森病非运动症状的药物学基础。Braak[14]等人通过实验研究，提到了新的PD病理分期，在运动症状出现之前即可出现一系列的非运动症状，1期病变并不是首先损害黑质致密部，而是在运动症状表露前在一定程度上损害了延髓的运动神经背核、前嗅核及嗅球，且主要表现为嗅觉减退；2期影响延髓及脑桥背盖、尾状核、中缝核、及基底前核，并体现为嗜睡或失眠、情绪低落、精神激越及迟滞；3期主要为损害中脑黑质致密部，主要表现有抑郁、焦虑等表现；4期表现为四肢、躯干运动功能下降，日常生活行动受牵连；5期损害涉及大脑皮质，患者可表现为精神萎靡、视幻觉、痴呆及其他精神症状，Braak所阐述的病理学分期意义很大，为我们今后在研究和治疗PD的同时，掌握该疾病产生各种症状的理论基础。3.2普拉克索缓释片治疗情感障碍的疗效观察3.2.1普拉克索缓释片治疗抑郁状态的疗效观察19世纪20年代开始，抑郁已被公认为帕金森病中最常见的非运动症状，众多患者具有类似该方面的精神异常，主要表现为注意力差，精神涣散，情绪低落，悲观，12 山西医科大学硕士学位论文但自杀倾向不多见，国内外文献在帕金森病患者有抑郁的患病率约为7%~90%[6]，患病率差别的出现不除外与采用的诊断方法及标准存在差异相关，同时也与调查群体的质量有差别相关。有专家认为抑郁为帕金森病的并发症，是本身的临床表现，但也有学者考虑为两种独立的疾病，造成该疾病抑郁的具体原因目前尚不能完全定论，但目前考虑抑郁的发生与边缘系统的多巴胺含量减少以及去甲肾上腺素能的神经支配减少有关，因此增加边缘系统的多巴胺递质含量对帕金森病的抑郁状态有较好的治疗效果，多巴胺受体激动剂改善抑郁状态的效果已得到了临床研究的证实。普拉克索缓释片可以经中脑边缘系统及前额叶内部通路的多巴胺D3受体，从而对患者抑郁状态、情绪低落等表现起到治疗的作用，在与五羟色胺再摄取阻制剂的比较试验中，多巴胺受体激动剂的治疗效果更加显著。通过多中心对照平行实验比较了普拉克索与舍曲林在改善PD伴有抑郁状态的疗效，结论显示两种药物均能改善抑郁状态，但普拉克索的治疗效果优于后者[15]。与此同时，我们也发现，帕金森病患者的抑郁症状与运动障碍也有密切关系，例如疾病的严重程度，随着疾病的发展，患者了解到疾病的不可治愈性，运动障碍带来行动上的不便，使日常生活能力和社会地位的下降从而出现情绪障碍[16]。我们在此次的试验研究中，探讨了单用多巴丝肼治疗伴有抑郁的帕金森病患者的治疗效果，该组患者在16周后的抑郁状态得到改善，考虑为随着对运动障碍的控制，患者在社会功能和生活自理方面自信心的提高带来的情绪障碍的外源性改善，具有相关性。同样联合服用普拉克索缓释片的患者在16周后的抑郁症状得到明显改善，且与前者比较，差距有统计学意义。我们的结论与先前学者们的结论一致，且可以认为普拉克索缓释片在治疗运动症状方面效果优于前者，而在治疗抑郁方面更明显优于多巴丝肼片，药物的特定作用靶点是疗效显著的主要原因。3.2.2普拉克索缓释片治疗焦虑状态的疗效观察焦虑也是PD中较为常见的情绪障碍并发症，其发病并率约占到40%~50%左右[17]。目前对于造成PD伴发焦虑的研究因素有很多，且结论不能统一。有学者认为，焦虑的形成可能与多巴胺受体的数量下降有关[18]，多巴胺所投射的纤维可以阻止蓝斑的去甲肾上腺素能神经元放电，随着多巴胺含量的减少，去甲肾上腺素含量正常，产生焦虑表现，经过以动物为实验观察目标的研究显示，普拉克索具有抗焦虑作用，然而在相当一部分帕金森病患者中，焦虑表现常常先发于运动障碍，这也表示焦虑不13 山西医科大学硕士学位论文排除与PD拥有相同的神经生物学靶点。患者不同程度的自主活动困难，对家人依赖程度的提高，社会家庭的支持态度转变及自信心的打击都会造成焦虑。目前PD患者的焦虑症状主要表现为烦躁，紧张，惊恐发作以及社交障碍，对自身价值的否定，同时也存在运动性不安，例如肌肉紧张，肢体不自主震颤，容易与帕金森病的运动障碍产生混淆，焦虑的发生与运动障碍的程度及运动并发症联系密切。Barlow[19]在此前通过研究公布了一份抑郁同时伴随焦虑的新诊断标准，用来研究伴有情绪障碍的PD患者，证实焦虑、抑郁可能有相同的患病机制。现在PD病人伴发焦虑状态的具体原因仍不清楚，须要我们继续探究。在我们的研究中，衡量帕金森的焦虑程度选用了汉密尔顿焦虑问卷，它对焦虑水平的衡量具有较好的准确性和可靠性，我们发现在筛选病人初期，两组患者的焦虑量表问卷均数为（14.3±6.73）和（16.82±7.03）分左右，均代表处于焦虑状态，经过16周后的随访观察，我们了解到，多巴丝肼片组的焦虑评分及UPDRSⅡ、Ⅲ部分均有小幅度的下降，但与普拉克索片缓释片组间的对比分析中，后者对焦虑及运动障碍的改善更加明显，在组内的前、后对照中，UPDRSⅡ、Ⅲ部分及HAMA分值也具有统计学意义，均较治疗前有明显好转，证明了普拉克索缓释片具有改善焦虑状态的作用，与之前学者们的研究结论相似。有些研究认为，左旋多巴的治疗可以延长“开”期，减少“关”期时间，运动障碍的控制进一步改善了焦虑症状[20]，但也有研究证明帕金森病的焦虑与大剂量、长时间的运用多巴丝肼有关[21]，在我们的研究中，所入组的患者Hoehn-Yahr分级为2-4级,且多数处于疾病中期，服用多巴丝肼及普拉克索缓释片均未达到大剂量，尚不能证实长期服用大剂量的多巴丝肼与焦虑有关，因此，仍需做长期大样本量研究试验予以证明。在此次随访观察中，非运动症状的改善确实与运动症状的控制存在统计学意义，我们认为焦虑状态的改善主要是来自普拉克索缓释片对脑内多巴胺受体激动后产生的直接抗焦虑作用，同时也是对运动症状的有效控制带来的综合疗效。3.3普拉克索缓释片治疗睡眠障碍的疗效观察病人除上述情绪障碍外，还表现出睡眠问题，在相关文章记录中，PD病伴发睡眠障碍的发病率约60%~98%[22]，是正常人群的2倍，更高于其他神经科慢性病的睡眠障碍的发病率[23]，给患者的生活质量带来严重困扰，从另一方面也加重了患者的情绪异常，造成了焦虑及抑郁的高发病率。造成PD睡眠障碍的成分有许多，年龄是14 山西医科大学硕士学位论文其基础性的成分，随着患者年纪不断提高，其睡眠结构也会形成生理性改变，睡眠能力的不足、睡眠状态易受打扰，有一定比例的老年人[24]患有慢性失眠，但PD患者的睡眠问题不能用上述结论来解释。造成睡眠障碍的主要原因是脑内中枢结构和递质的异常，与睡眠紧密相联系是上行网状结构激活系统，且该系统与中脑的边缘系统的多巴胺能神经元有关，其结构内的蓝斑、脑桥被盖核及黑质的神经核团受损，使唤醒系统失衡，形成了睡眠障碍，表现为干扰觉醒状态，白天睡眠时间增多[25]。夜间肢体活动困难、僵直及震颤难以有效的控制也是影响睡眠的因素，在浅睡期、睡眠觉醒移行期、觉醒期出现的肌强直、震颤、肢体活动困难、翻身不能、RBD均能影响睡眠。大剂量左旋多巴药物的使用，及夜间药效的减退和“关”期的延长，也是原因之一，有研究认定[26]，多巴胺能药物对睡眠具有两重影响，合理药量之内在一定程度上有利于调节睡眠结构紊乱，如超出合理药量有诱发睡眠障碍的可能。PD伴发睡眠障碍的种类大致可分为失眠、异型形态睡眠、白天过度嗜睡，也有部分学者将突发睡眠发作、睡眠呼吸暂停列入其中。失眠的患者感觉入睡困难、早醒、睡眠持续状态差，片段睡眠是PD患者最常见的异常睡眠，每晚有2-5次觉醒，30%~40%处于清醒时间[27]。其次，有一部分患者存在白天睡眠时间增加，常会出现不可抑制的睡眠，在我们的随访过程中，常有家属反馈患者在午后及读报、静坐、看电视状态下的突发睡眠。快速眼动期行为障碍（REM）是指在患者在睡觉过程中发生尖叫、伤人、自伤、惊恐及粗暴动作等表现，该症状常先于帕金森病等神经系统退行性疾病的发生，初步断定是该类疾病的前期临床表现，对预测该类疾病也有一定作用。在我们的研究中，共运用三类评价睡眠障碍的量表，经过16周的随访观察，我们发现运用可信度更高、敏感性好、可重复性的PDSS量表比较后，运用普拉克索缓释片组的患者睡眠情况优于多巴丝肼片组，整体睡眠质量有较明显改观，夜间睡眠时间延长，入睡时间缩短，且随着运动症状的改善，患者夜间翻身困难，不自主震颤均有明显改善，且对于多巴丝肼片组相比，有统计学意义。ESS是一项针对白天过度嗜睡的评价的量表，经过4个月的随访调查，ESS的评分下降，同样说明普拉克索具有改善白天嗜睡状况，与张克忠[28]的研究一致。但在随访研究中，有2例普拉克索缓释片组的患者出现白天嗜睡加重，考虑为普拉克索本身的药物不良反应，但在随后的连续服药过程中，症状好转。3.4普拉克索缓释片治疗自主功能紊乱的疗效观察15 山西医科大学硕士学位论文随着学者们对PD非运动症状的不断研究，对自主功能紊乱也有了进一步的理解，有学者发现α-突触核蛋白是Lewy小体的关键组成部分，且该小体最先出现在脑干靠下位置，延髓的迷走神经背核即为受损害的部位之一[29]，从而出现一系列自主神经症状。有外国文章提出，PD伴发自主功能紊乱的发病率为14%~80%[30]。自主功能紊乱体现为消化道功能紊乱、尿频、性功能减退、心血管功能障碍，可大致概括为便秘、流涎、尿频、头晕、汗多、体位性低血压等症状，在我们的试验中，两组患者平均年龄65岁左右，故未评价性功能障碍问题，通过观察发病率的变化，我们发现，在治疗前和治疗后，两组患者的上述症状均没有明显改善，而普拉克索缓释片组中，头晕的发生率反而增高，头晕伴随乏力症状一直持续于随访始终，但病人尚可耐受，未出现呕吐、恶心等表现，可以认为是药物的正常不良反应。因此，我们的结论是普拉克索缓释片未能有效改善自主功能紊乱，需要进一步观察研究。3.5普拉克索缓释片治疗其他非运动障碍的疗效观察在其他的非运动症状中，我们的研究主要观察了感觉异常与认知功能的变化。感觉异常主要包括了嗅觉减退、肢体疼痛异常及痉挛，Ross[31]等人发现嗅觉减退与PD的发生明显相关，Heahner[32]的研究发现约96.7%的患者存在嗅觉减退。疼痛的机制我们尚不得知，但与肌张力高不无关系。在我们的研究中，两组患者在感觉异常及认知功能两项指标对比中，差异均不明显，这表明普拉克索缓释片在治疗感觉障碍与认知功能的效果与多巴丝肼的效果相当，但也有不少国内外文献报道，普拉克索在改善认知功能的效果优于单用多巴丝肼片，我们的随访共持续16周，结合帕金森病的病理分期，不能排除为随访期限较短，药效对认知功能及感觉异常等表现的影响不明显所致。综上所述，经过16周的对比研究，我们认为长效多巴胺受体激动剂普拉克索缓释片可以改善PD患者非运动症状，效果优于多巴丝肼片，同时也是一种可以有效改善运动症状的药物。但本次研究的不足之处在于：1.样本数量较少，与国内外研究者的结论不完全一致，仍需扩大样本量进一步验证；2.随访时间偏短，关于普拉克索缓释片在治疗非运动症状的长期疗效，须要更为长期大样本量的试验予以证明。16 山西医科大学硕士学位论文4结论4.1普拉克索缓释片作为新型多巴胺受体激动剂，能够有效治疗帕金森病非运动症状，明显改善患者焦虑、抑郁状态及睡眠障碍。4.2普拉克索缓释片对于治疗帕金森病病人运动症状同样具有较好的疗效。4.3针对帕金森病患者的治疗方案，药物拥有较好的安全性，可以长期使用。17 山西医科大学硕士学位论文参考文献[1]AlvesG,ForsaaEB,PedersenKF,DreetzGjerstadM,LarsenJP.EpidemiologyofParkinson’sdisease[J].JNeurol,2008,9(255):18-32.[2]CosentinoC,NuñezY,TorresL.Frequencyofnon-motorsymptomsinPeruvianpatientswithParkinson'sdisease[J].ArqNeuropsiquiatr,2013,71(4):216-219.[3]WangZ,ZhangY,ZhangS,GuoQ,TanY,WangX,XiongR,DingJ,ChenS.DJ-1caninhibitmicrotubuleassociatedprotein1Bformedaggregates[J].MolNeurodegener,2011,6(1):1-10.[4]陈生弟,陈伟.帕金森病非运动症状的识别与处理:从忽视到重视[J].中华神经科杂志,2012,45(6):361-363.[5]张媛，郭纪锋，唐北沙.帕金森病非运动症状评定量表的研究进展[J].中华神经科杂志，2014,47(9):658-660.[6]FarabaughAH,LocascioJJ,YapL,WeintraubD,McDonaldWM,AgostonM,AlpertJE,GrowdonJ,FavaM.PatternofDepressiveSymptomsinParkinson'sDisease[J].Psychosomatics,2009,50(5):448-454.[7]PitchotW,AnsseauM,GonzalezMorenoA,HansenneM,vonFrenckellR.Dopaminergicfunctioninpanicdisorder:Comparisonwithmajorandminordepression[J].BiolPsychiatry,1992,32(11):1004-1011.[8]LouterM,AardenWC,LionJ,BloemBR,OvereemS.RecognitionanddiagnosisofsleepdisordersinParkinson'sdisease[J].JNeurol,2012,259(10):2031-2040.[9]ZesiewiczTA,BakerMJ,WahbaM,HauserRA.AutonomicnervoussystemdysfunctioninParkinson’sdisease[J].CurrTreatOptionsNeurol,2003,5(2):149-160.[10]王心宁，刘桂冬，肖勤，陈生弟.多巴胺受体激动剂普拉克索治疗帕金森病非运动症状的疗效观察[J].临床神经病学杂志，2010,23(4):299-301.[11]PostumaRB,BergD,SternM,PoeweW,OlanowCW,OertelW,ObesoJ,MarekK,LitvanI,LangAE,HallidayG,GoetzCG,GasserT,DuboisB,ChanP,BloemBR,AdlerCH,DeuschlG.MDSclinicaldiagnosticcriteriaforParkinson'sdisease[J].MovDisord,2015,30(12):1591-1601.[12]GuM,IravaniMM,CooperJM,KingD,JennerP,SchapiraAH.Pramipexoleprotectsagainstapoptoticcelldeathbynon-dopaminergicmechanisms[J].JNeurochem,2005,91(1):1075-1081.18 山西医科大学硕士学位论文[13]PellecchiaMT,GrassoA,BiancardiLG,SquillanteM,BonavitaV,BaroneP.PhysicaltherapyinParkinson’sdisease:anopenlong-termrehabilitationtrial[J].JNeurol,2004,251(5):595-598.[14]BraakH,RübU,GaiWP,DelTrediciK.IdiopathicParkinson'sdisease:possibleroutesbywhichvulnerableneuronaltypesmaybesubjecttoneuroinvasionbyanunknownpathogen[J].JNeuralTransm(Vienna),2003,110(5):517-536.[15]PicilloM,RoccoM,BaroneP.DopaminereceptoragonistsanddepressioninParkinson'sdisease[J].ParkinsonismRelatDisord,2009,15(Suppl4):81-84.[16]KitamuraS,NagayamaH.DepressioninParkinson'sdisease[J].SeishinShinkeigakuZasshi,2013,115(11):1135-1141.[17]LeentjensAF,DujardinK,MarshL,Martinez-MartinP,RichardIH,StarksteinSE.SymptomatologyandmarkersofanxietydisordersinParkinson'sdisease:across-sectionalstudy[J].MovDisord,2011,26(3):484-492.[18]PontoneGM,WilliamsJR,AndersonKE,ChaseG,GoldsteinSA,GrillS,HirschES,LehmannS,LittleJT,MargolisRL,RabinsPV,WeissHD,MarshL.PrevalenceofanxietydisordersandanxietysubtypesinpatientswithParkinson'sdisease[J].MovDisord,2009,24(9):1333-1338.[19]BarlowDH,CampbellLA.Mixedanxiety-depressionanditsimplicationsformodelsofmoodandanxietydisorders[J].ComprPsychiatry,2000,41(2Suppl1):55-60.[20]GanjaviH,MacdonaldPA.ON-OFFEffectsofDopaminergicTherapyonPsychiatricSymptomsinParkinson'sDisease[J].JNeuropsychiatryClinNeurosci,2015,27(2)：134-139.[21]FungVS,HerawatiL,WanY;MovementDisorderSocietyofAustraliaClinicalResearchandTrialsGroup;QUEST-APStudyGroup.QualityoflifeinearlyParkinson'sdiseasetreatedwithlevodopa/carbidopa/entacapone[J].MovDisord,2009,24(1):25–31.[22]Bernal-PachecoO,LimotaiN,GoCL,FernandezHH.NonmotormanifestationsinParkinsondisease[J].Neurologist,2012,18(1):1-16.[23]NazzaroJM,PahwaR,LyonsKE.Theimpactofbilateralsubthalamicstimulationonnon-motorsymptomsofParkinson'sdisease[J].ParkinsonismRelatDisord,2011,17(8):606-609.[24]GhorayebI,YekhlefF,ChrysostomeV,BalestreE,BioulacB,TisonF.Sleepdisordersandtheirdeterminantsinmultiplesystematrophy[J].JNeurolNeurosurg19 山西医科大学硕士学位论文Psychiatry,2002,72(6):798-800.[25]FerrerI,López-GonzalezI,CarmonaM,DalfóE,PujolA,MartínezA.Neurochemistryandthenon-motoraspectsofPD[J].NeurobiolDis,2012,46(3):508-526.[26]WailkeS,HerzogJ,WittK,DeuschlG,VolkmannJ.Effectofcontrolled-releaselevodopaonthemicrostructureofsleepinParkinson'sdisease[J].EurJNeurol,2011,18(4):590–596.[27]LiH,ZhangM,ChenL,ZhangJ,PeiZ,HuA,WangQ.Nonmotorsymptomsareindependentlyassociatedwithimpairedhealth-relatedqualityoflifeinChinesepatientswithParkinson'sdisease[J].MovDisord,2010,25(16):2740-2746.[28]张克忠,袁永胜,宋春杰,张廉.盐酸普拉克索改善帕金森病非运动症状疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志,2012,15(14):11-14.[29]VerbaanD,MarinusJ,VisserM,vanRoodenSM,StiggelboutAM,vanHiltenJJ.Patient-reportedautonomicsymptomsinParkinsondisease[J].Neurology,2007,69(4):333-341.[30]JostWH.AutonomicdysfunctionsinidiopathicParkinson'sdisease[J].JNeurol,2003,250(1):128-130.[31]RossGW,PetrovitchH,AbbottRD,TannerCM,PopperJ,MasakiK,LaunerL,WhiteLR.AssociationofolfactorydysfunctionwithriskforfutureParkinson'sdisease[J].AnnNeurol,2008,63(2):167-173.[32]HaehnerA,BoesveldtS,BerendseHW,Mackay-SimA,FleischmannJ,SilburnPA,JohnstonAN,MellickGD,HertingB,ReichmannH,HummelT.PrevalenceofsmelllossinParkinson'sdisease--amulticenterstudy[J].ParkinsonismRelatDisord,2009,15(7):490-494.20 山西医科大学硕士学位论文综述普拉克索缓释片治疗帕金森病的研究进展帕金森病作为慢性中枢神经系统退行性疾病，其大致表现为运动迟缓、静止性震颤（四肢及下颌）以及肌肉僵直等运动症状[1]，于此同时，可表现有情感、睡眠障碍及自主功能紊乱和不宁腿等非运动症状，随着对PD患者的关注日益增多，对非运动症状的治疗也逐渐引起人们的关注[2]。该疾病给患者带来了极大的身心痛苦，降低生活质量的同时也缩短了寿命[3,4]。PD是排在阿尔兹海默病之后的又一种神经系统退行性疾病，根据流行病学调查表明，60岁之上老年人群中患病率约为1%[5]，在欧洲，大约有120万人患有帕金森病，中国65岁之上人群帕金森患者为1700/10万[4]。1左旋多巴在治疗PD中遇到的问题从病理学上看，PD以高度选择性的黑质-纹状体多巴胺能神经元的丢失为特点[6]，一直以来，左旋多巴被认为是治疗PD运动症状的经典药物之一，大部分病人在患病过程会被推荐服用该药物。然而，在长期服用多巴胺类药物而带来良好效果的同时，其有效性也是有限的，药物引起的一系列并发症也会随之出现，即所谓的波动效应（“开”或“关”期）及异动表现。一项研究显示[7]，接近30%的原发性PD病人在使用左旋多巴近2年后即会产生症状波动或异动症，出现该现象的具体原因还有待进一步明确，但这可能与多巴胺类药物药代动力学（例如不稳定的吸收器和较短的半衰期）有关，从而导致了其脉冲式和不规律的多巴胺活动，在基底节神经回路中的神经可塑性改变也是造成副作用的原因之一。因此，当代科学研究者们通过研制多巴胺受体激动剂（DAs）、单胺氧化酶抑制剂（MAO-B）等药物试图更加持续稳定的形成多巴胺能刺激，能够有效治疗运动症状并且尽量抑制并发症[3,5]。2多巴胺受体激动剂位于抗PD中的重要角色2014年中国帕金森病治疗指南（第三版）中指出[1]：大多数研究者推崇非麦角类多巴胺受体激动剂为首选，USA神经病学会、运动障碍学会也将其作为PD治疗指21 山西医科大学硕士学位论文南所建议的一线药物[8]，国际运动障碍协会（MDS）对于非麦角类多巴胺受体激动剂的作用也给予了高度肯定[9]。在以往的临床观察中，诸如溴隐亭、卡麦角林等麦角类多巴胺受体激动剂有损害患者心脏瓣膜进而有可能导致血液返流的可能性[10]，而非麦角类多巴胺受体激动剂类药物却没有以上损害，对早期PD患者效果肯定，该种长半衰期药物不仅不会对纹状体突触后膜的多巴胺受体产生“脉冲”样作用，而且能预防减少并发症的出现。普拉克索，一种口服的非麦角类多巴胺受体激动剂，在欧美及世界各地区，普拉克索被广泛用来治疗PD，既可单一使用，诊治起病早期的PD病人，同时也可以与左旋多巴共同运用改善中、晚期阶段PD病人的运动症状。盐酸普拉克索片（pramipexoledihydrochlorideimmediatereleasetablets,MirapexIR）,最先由德国勃林格殷格翰（Boehringer-Ingehelm）公司开发研制，在上世纪90年代最先于美国各医院开始使用，普拉克索现已在许多地区销售，到目前为止，拥有10余年的用药历史，大量的药物试验数据表明IR治疗PD的安全可靠性和药效是有依据的[11,12]。盐酸普拉克索缓释剂（Mirapexex-tendedreleasetablets,MirapexER）于2009年率先于欧美等国家上市，并积极用于治疗原发性PD，临床研究资料表明，ER在治疗中晚期PD患者过程中，对运动及非运动症状的治疗效果均优于IR，ER的推荐起始剂量为0.75mg,每日1次，而IR推荐起始剂量为0.25mg,每日3次，减少了患者的服药次数。2015年，ER正式在我国上市，商品名：“森福罗/Sifrol”,给我国抗PD领域带来了新的治疗方案，更为广大PD患者提供了极大的便利。3普拉克索缓释片的药学性质及药代动力学ER在内部拥有一种类似羟丙甲维生素的骨性结构物质，其中的氨基苯并噻唑化合物对大脑内的D2受体家族（D2、D3、D4）具有较高的结合力，而对其中的D3受体的激动作用又更为突出[13]，其亲和力要高于同家族的D2及D4受体，而对多巴胺D1及D5受体缺乏刺激作用，从而直接或间接作用于黑质纹状体神经传导通路中的突触后D2、D3受体。患者服药后，药片在胃肠液的作用下，表皮被溶解，普拉克索与控制其释放速度的物质凝聚成一种与果冻状物相似的化学物质，通过药物扩散与其内部骨架侵蚀的协同作用使药物在胃肠液中释放长达24小时[14]。口服药物6小时左右达到血药浓度的最大值及顶峰，然而IR的血药浓度达峰时间是1至3小时[15]，22 山西医科大学硕士学位论文至于在其他药物代谢与动力学方面，ER与IR则保持了高度的协同性，未有任何较大差别。按照说明要求口服药物后，ER在人体内达到的生物利用度高于90%[16]。实际上，经药理学研究显示表明，在服药过程中，进食高脂肪及高热量食物后可以增加药物的血药浓度值，但是在药物浓度与曲线下的面积却没有特别明显的改变（AUC0-24）[17]。ER在人体内血浆与蛋白结合率＜20%，且药剂基本以原物的方式代谢，约小时90%的药物是经过肾脏代谢排除的，且排泄率达到400ml/min,药物的半衰期（t1/2）在青年试验者中为8小时，在老年人中仅达到12小时。就目前为止，在国际上出售的的ER剂量类型有0.375mg、0.75mg、1.5mg、3mg等规格，而在我国，根据临床医师治疗规范，目前上市的有0.75mg规格剂量，所有缓释片的包装外表是以IR为基础设计的，为广大患者提供识别与认可的帮助。ER已开始成为对抗早中期PD，也作为伴随非运动症状PD的药剂。4普拉克索缓释片的神经保护作用通过试验观察，普拉克索具有神经保护作用[18]，其缓释剂型也有同样的效应，原因在于缓释片在药理学性质上与前者相同，只是在释放形式上有差异。普拉克索能够阻止氧化应激反应及细胞凋亡，一定程度上阻隔谷氨酸的毒性效应造成的多巴胺能神经元变性，调节多巴胺转运并激活部分具有活性的神经营养因子延缓黑质神经元变性缺失。有研究表明，普拉克索能有效减少β-淀粉状蛋白低聚物产生的神经损害，干扰该物质被激活后产生活性氧簇[19]，减少体内活性化羟自由基含量。1-甲基-4-苯基-1.2.3.6-四氢吡啶（MPTP）在神经胶质细胞内通过单胺氧化酶的作用形成了能够产生神经毒性的1-甲基-4-苯基吡啶离子（MPP+）,它通过多巴胺转运蛋白聚集于多巴胺神经元的线粒体当中，导致线粒体功能受损，干扰ATP的形成同时产生具有神经毒性的自由基，进一步损伤黑质多巴胺能神经元，使细胞持续凋亡，普拉克索可以影响多巴胺转运蛋白的数量，减少多巴胺神经纤维内MPP+的聚合含量，从而有利于减轻对神经细胞的损害。因此，临床上普拉克索的运用对减缓PD症状及保护神经细胞方面均有益处。5普拉克索缓释片的临床使用新探索23 山西医科大学硕士学位论文5.1普拉克索缓释片治疗早期PD病人运动症状的疗效Poewe等学者对此问题的研究非常具有价值[20]，这个团队详细描述了539名平均患病12月以上的原发性PD患者，并将IR、ER及安慰剂按照2:2:1的比率随机发配给患者服用治疗，并对其进行26周的随访观察，在18周后及26周后进行效果对比。除了帕金森病综合量表（UPDRS）Ⅱ+Ⅲ部分外，临床总体印象量表评分（CGI-I）、患者总体印象量表评分（PGI-I）也作为参照项目，结果在第18周试验证明ER组病人的疗效要比安慰剂组优异，同时在第26周的结果试验证明ER组的治疗效果并不差于IR组（-8.8分比-8.6分），临床总体印象量表评分（CGI-I）和患者总体印象量表评分（PGI-I）ER组分别增加46.1%和33.3%，IR组分别增加43.3%和34.4%，在副作用方面两者也无特别差异。Sailn[21]等人完成的一项研究显示，对101名原发PD患者进行为期33周的跟踪调查，最后84人完成调查，具体方案为35名患者服用ER，31名患者服用IR，18人服用安慰剂，于18周及33周后分别运用UPDRSⅡ、Ⅲ部分进行统计对比，ER组分别平均下降11.8分及11.5分，IR组分别下降11.9分及11.9分，安慰剂组分别于18周及33周后下降4.2分及2.7分。在另一项研究中，Hauser[22]等人将259名处于PD前期的患者同样以2:2:1的比例随机分为3组，分别服用ER（以0.75mg为起始剂量，1次/日）、IR（以0.25mg为起始剂量，3次/日）、安慰剂，通过7周的药物滴定期及18周的药物持续期后，服用ER和IR患者的UPDRSⅡ+Ⅲ部分总分分别下降7.5（n=99例）及7.4（n=99例）分，而服用安慰剂组的患者UPDRSⅡ+Ⅲ部分总分减少了2.7分（n=42例）。上述作者的结论是：两种多巴胺受体激动剂的治疗效果均优于安慰剂，且ER和IR在治疗PD早期患者的效果相当，在副作用及不良反应上几乎无差异。5.2普拉克索缓释片改善中、晚期PD病人运动症状的效果Schspira[23]等人运用ER对进展期PD病人的治疗研究意义很大，将517名服用左旋多巴日剂量达到600mg的患者随机分为3组，并在服用左旋多巴的基础上分别联合运用ER和IR及安慰剂，在第18周后的3组UPDRS总分分别下降11.0分、9.1分、4.0分，且疾病的“关期”也显示两种剂型较安慰剂组显著缩短，有统计学差别，在第33周后，ER组患者UPDRSⅡ+Ⅲ评分降低6.1分，且比安慰剂组在关期时间多24 山西医科大学硕士学位论文延长0.7小时，与IR相比差异却不明显。然而在诸如头晕及恶心、腹部不适等不良反应的发生率中，安慰剂组却优于ER及IR[24]。5.3普拉克索在治疗PD患者非运动症状的作用PD除特异性的影响损害黑质-纹状体多巴胺能神经系统外，同时还涉及损害其他部位的多巴胺能神经系统，例如嗅觉和胃肠道的多巴胺神经元通路。不仅如此，还累及5-羟色胺、去甲肾上腺素及脑啡肽等递质结构通路，造成一系列的非运动症状[25]。Barone[26]等人通过近14周随机、非盲调查，对比普拉克索与舍曲林来改善PD病人抑郁状态的疗效，结果表明，通过汉密尔顿抑郁问卷（HamiltonDepressionScale，HAMD17）的分值对比，规定14周后分值下降≤8分为治愈，普拉克索组治愈率为60.6%，舍曲林组为27.4%，表明普拉克索在治疗抑郁症状的有效性。Rektorova[27]等人也通过运用普拉克索联合左旋多巴对比培高利特联合左旋多巴改善PD伴发抑郁症状的效果，随访期结束时，以蒙哥马利和阿斯伯格抑郁量表（Montgomery-AsbergDepressionRatingScale,MADRS）为依据证明了普拉克索组患者基线下降水平优于培高利特组，提示了该药物的抗抑郁作用。临床实验说明，普拉克索在改善PD病人睡眠障碍方面拥有肯定的疗效，Fantint[28]等人通过评估普拉克索对几名快速眼动期睡眠行为障碍患者（Rapideyemovementsleepbehaviordisorder，RBD)的疗效发现，患者在睡眠时肢体活动的频率和强度有所改善，运用多导睡眠监测也发现了同样结论，其它一些观察性研究也发现了类似的结果[29]。除表现有RBD外，部分患者还患有失眠，表现为入睡困难及睡眠维持时间短，症状的出现可能与夜间肌张力障碍和药效减退、“关期”时间延长有关，同时不宁腿症状、RBD及夜尿频繁也是造成睡眠障碍的原因[30]。Poewe[7]等人进行的一项研究，201例病人服用普拉克索、204例病人服用罗替伐汀治疗，101例使用安慰剂，结果运用帕金森病睡眠量表（Parkinson’sDiseaseSleepScale，PDSS）对比观察，普拉克索组比罗替伐汀效果显著。Pahwal[31]等人也通过研究证实了上述结论。6临床实践中的结论上述研究表明，ER与IR仅在释放方式上有所不同，但药物本身并没有发生质的改变，具有相同的作用靶点及作用效果，以持续缓慢释放的方式使其产生更长的半25 山西医科大学硕士学位论文衰期。正在使用IR的患者同样适用于ER，该药剂可用于早期及中晚期PD患者，药物剂量可以等比转换，例如，某患者服用IR（0.25mg3次/日）可以直接转换为ER（0.75mg1次/日），在大多数已经改变用药剂型的患者中，并没有出现运动障碍加重及不可预估的副作用，仅在极小部分中出现了效果减退，而需要调整药物剂量。在一部分患者中，他们更偏好于选择IR，原因在该类药物能够迅速达峰，获得短暂的高峰值作用。到目前为止，没有发现ER相比于IR更容易产生某种不良副作用，其较慢的血药浓度达峰时间反而更有利于减少副作用的发生。7普拉克索缓释片在抗PD道路上的展望一天单次用药已经成为了ER最基本的优势，它具有更加良好的药物顺从性，易于加强对疾病的控制，给病人和家属提供便利[32]。对长期服用左旋多巴的患者来说，控制疾病引起的各种症状并不容易，高蛋白饮食常影响左旋多巴在肠内吸收[33]。根据药理学性质和临床上的优异疗效，ER已被推荐成为治疗PD的新方法，绝大部分患者可以隔夜将IR转换为ER[34]，它的研制开创了药物治疗PD的新选择[35]。26 山西医科大学硕士学位论文参考文献[1]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南（第三版）[J].药学与临床研究，2014（04）：I0002-I0002.[2]YamamotoM,UesugiT,NakayamaT.DopamineagonistsandcardiacvalvulopathyinParkinsondisease:acase-controlstudy[J].Neurology,2006,67(7):1225-1229.[3]LöhleM,RambergCJ,ReichmannH,SchapiraAH.EarlyversusdelayedinitiationofpharmacotherapyinParkinson'sdisease[J].Drugs,2014,74(6):645-657.[4]SalawuFK,DanburamA,OlokobaAB.Non-motorsymptomsofParkinson’sdisease:diagnosisandmanagement[J].NigerJMed，2010,19(2):235-245.[5]SprengerF,PoeweW.Managementofmotorandnon-motorsymptomsinParkinson'sdisease[J].CNSDrugs,2013,27(4):259-272.[6]ZhangZX,RomanGC,HongZ,WuCB,QuQM,HuangJB,ZhouB,GengZP,WuJX,WenHB,ZhaoH,ZahnerGE.Parkinson'sdiseaseinChina:prevalenceinBeijing,Xian,andShanghai[J].Lacent,2005,365(9459):595-597.[7]PoeweWH,RascolO,QuinnN,TolosaE,OertelWH,MartignoniE,RuppM,BoroojerdiB;SP515Investigators.EfficacyofpramipexoleandtransdermalrotigotineinadvancedParkinson'sdisease:adouble-blind,double-dummy,randomisedcontrolledtrial[J].LancetNeurol,2007,6(6):513–520.[8]InzelbergR,NisipeanuP,SchechtmanE.Practiceparameter:initiationoftreatmentforParkinson'sdisease:anevidence-basedreview[J].Neurology,2002,59(8):1292.[9]FoxSH,KatzenschlagerR,LimSY,RavinaB,SeppiK,CoelhoM,PoeweW,RascolO,GoetzCG,SampaioC.TheMovementDisorderSocietyEvidence-BasedMedicineReviewUpdate:TreatmentsforthemotorsymptomsofParkinson'sdisease[J].MovDisord,2011,26(Suppl3):S2-41.[10]AntoniniA,CalandrellaD.Pharmacokineticevaluationofpramipexole[J].ExpertOpinDrugMetabToxicol,2011,7(10):1307-1314.[11]ParkinsonStudyGroup1.Pramipexoleinlevodopa-treatedParkinsondiseasepatientsofAfrican,Asian,andHispanicheritage[J].ClinNeuropharmacol,2007,30(2):72-85.[12]葛许华，于春雨，孔德莲，秦敬翠，周联生.普拉克索添加治疗帕金森病的临床研究[J].浙江临床医学,2011,13(10):1094-1096.27 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山西医科大学硕士学位论文个人简介一、基本情况马义鹏，男，1989年8月24日生，汉族，山西省大同市人，中国共产党员。专业：神经病学，主要研究方向：帕金森病二、学习工作经历（从大学起）2008年9月—2013年7月，山西医科大学晋祠学院，临床医学院，临床医学专业，学士2014年9月—至今，山西医科大学，第二临床医学院，神经病学专业，硕士三、研究成果（一）科研项目[1]山西省科技厅：山西省国际科技合作项目（2014081057），《利拉鲁肽治疗原发性帕金森病的临床研究》，2014年5月至2016年9月，金额10万元，结题，参与。（二）发表文章1.第一作者文章[1]马义鹏，胡为民，李志霞，梁蔚骏.普拉克索缓释片治疗帕金森病的研究进展[J].临床医药实践,2017,(2):141-145.[2]马义鹏，胡为民，李志霞，梁蔚骏.普拉克索缓释片治疗帕金森病患者非运动症状的临床观察[J]中国药物与临床（已录取）2.其他作者文章[1]李志霞，胡为民，马义鹏，梁蔚骏.帕金森病伴发抑郁的发病机制及治疗研究进32 山西医科大学硕士学位论文展[J].临床医药实践，2017,(2):136-140.[2]LiYF,SunXG,WangGQ,MaYP,WangL,HuWM.Neurobrucellosispresentedaswallenbergsyndrome[J].NeuroinfectDis,2015,6:177.33
