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ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine（临床医学院）二○一八届硕士研究生学位论文芪明颗粒加味治疗2型糖尿病肾病的临床研究Treatmentoftype2diabeticnephropathyistreatedQiMingGranuleplusChinesemedicinetoobservationofclinicalefficacyefficacy研究生姓名：杨梅指导教师：殷丽平副教授学科专业：中医内科学二○一八年五月 学位论文芪明颗粒加味治疗2型糖尿病肾病的临床研究Treatmentoftype2diabeticnephropathyistreatedQiMingGranuleplusChinesemedicinetoobservationofclinicalefficacy杨梅指导教师姓名：殷丽平副教授申请学位级别：2015级专业名称：中医内科（内分泌方向）论文提交时间：2018.04论文答辩时间：2018.05二○一八年五月 成都中医药大学硕士学位论文中文摘要目的：观察芪明颗粒辨病辨证加味治疗2型糖尿病肾病的临床疗效，评价芪明颗粒组与芪明颗粒加味组治疗2型糖尿病肾病的临床疗效差异，探索建立中医药病证结合治疗2型糖尿病肾病的个体化治疗方案。方法：采用随机、对照方法，将符合纳入标准的2型糖尿病肾病病例67例，随机分为2组，芪明颗粒组34例，芪明颗粒加味组33例，其中芪明颗粒加味组脱落1例。治疗方案：芪明颗粒组给予基础治疗加芪明颗粒，芪明颗粒加味组给予基础治疗加芪明颗粒加辨病辨证中药，共观察24周。观察血肌酐、肾小球滤过率、血尿素氮、空腹血糖、糖化血红蛋白、尿白蛋白肌酐比、中医症候评分及证候疗效。评价芪明颗粒加味治疗2型糖尿病肾病的临床疗效及安全性。结果：1、两组治疗前后血肌酐、肾小球滤过率的组内、组间比较均有统计学意义（P＜0.05），芪明颗粒加味组血肌酐、肾小球滤过率的改善情况优于单纯使用芪明颗粒组；但两组血尿素氮的组内及组间比较无统计学意义（P>0.05）。2、两组尿白蛋白肌酐比的组内、组间比较有统计学意义（P＜0.05），芪明颗粒加味组的尿白蛋白肌酐比较芪明颗粒组下降更明显。3、两组空腹血糖、糖化血红蛋白的组内比较有统计学意义（P＜0.05），但两组的组间比较无统计学意义（P>0.05）。4、两组中医症候总积分的组内、组间比较有统计学意义（P＜0.05）。芪明颗粒组的痊愈率2.9%，显效率17.6%，有效率70.6%，总有效率91.1%；芪明颗粒加味组痊愈率9.4%，显效率34.4%，有效率53.1%，总有效率96.9%。芪明颗粒加味组改善中医症状的效果更佳。5、芪明颗粒加味治疗2型糖尿病肾病临床安全性可，未出现不良反应及毒副作用。结论：1、芪明颗粒辨病辨证加味治疗2型糖尿病肾病，临床疗效可；2、芪明颗粒辨病辨证加味可改善血肌酐、肾小球滤过率，降低尿白蛋白肌酐比，优于单纯使用芪明颗粒；1 成都中医药大学硕士学位论文3、芪明颗粒辨病辨证加味可降低空腹血糖、糖化血红蛋白；4、芪明颗粒辨病辨证加味可显著改善中医症状，同时兼顾合并症状。关键词：芪明颗粒，辨病辨证，加味中药，2型糖尿病肾病2 成都中医药大学硕士学位论文AbstractObjective:WedothisexperimentobservetheclinicalcurativeeffectofTraditionalChinesemedicinewithQiMinggranuleindifferentiatingdiseaseandsyndromedifferentiationintreatingtype2diabeticnephropathy,andtoprobethedifferencebetweenQiMinggranulegroupandQiMinggranuleplusChinesemedicineintreatingtype2diabeticnephropathy,andtoexploretheindividbualizedtreatmentschemefortreatingtype2diabeticnephropathywiththecombinationofTCMsyndrome.Methods:67casesoftype2diabeticnephropathywererandomlydividedinto2groups,34casesofQiMinggranulegroupand33casesofQiMinggranuleplusChinesemedicine,ofwhich1caseswerelostintheQiMinggranuleplusChinesemedicine.Thetreatmentscheme:QiMinggranulegroupwasgivenbasictherapyplusQiMinggranule,QiminggranulemodifiedgroupwasgivenbasictreatmentplusQimingGranuleplusdifferentiationofsymptomsandsigns.Thetwogroupsweretreatedfor24weeks.Theeffectsofserumcreatinine,glomerularfiltrationrate,bloodureanitrogen,fastingbloodglucose,glycatedhemoglobin,urinealbumin/creatinineratioandTCMsyndromescoreandsymptomswereobserved.ObjectiveistoevalbuatetheclinicalefficacyandsafetyofQiminggranulemodifiedgroupinthetreatmentoftype2diabeticnephropathy.Result：1,Theserumcreatinineandglomerularratefiltrationratebeforeandaftertreatmentinthetwogroupswerestatisticallysignificant(P<0.05).buttherewasnosignificantdifferencebetweenthegroupsandgroupsinthetwogroupsofbloodureanitrogen(P>0.05).2,Thecomparisonofurinealbumincreatinineratiointhetwogroupswasstatisticallysignificant(P<0.05),andtheurinealbumincreatinineratioofQiMinggranuleplusChinesemedicinewasmoreobviousthanthatoftheQiminggroup.3,Thebloodglucoseandglycosylatedhemoglobinbetweenthetwogroupswerestatisticallysignificant(P<0.05).Therewasnosignificantdifferencebetweenthetwo3 成都中医药大学硕士学位论文groups(P>0.05).4,TwooftheTCMsyndromegroupwasstatisticallysignificant(P<0.05).ThecurerateofQiMinggranulegroupwas2.9%,theeffectiveratewas17.6%,theeffectiveratewas70.6%,thetotaleffectiveratewas91.1%,thecurerateofQiMinggranuleaddedgroupwas9.4%,theeffectiveratewas34.4%,theeffectiveratewas53.1%,andthetotaleffectiverate96.9%.QiMinggranuleplusChinesemedicineimprovedthesymptomsofTCMbetter.5,ThesafetyofQiMinggranuleplusChinesemedicineissafe,withoutadversereactionsandsideeffects.Conclusion:1.QiminggranuleplusChinesemedicineiseffectiveintreatingtype2diabeticnephropathy.2.QiminggranuleplusChinesemedicinecanimproveScr,GFR,ACR,andisbetterthanQiminggranule.3.QiminggranulesplusChinesemedicinecanreduceGLUandHbAlcbydifferentiatingdiseaseandsyndrome.4.QiminggranuleplusChinesemedicinecanimprovesymptomsofTCMandcombinesymptomssimultaneously.Keywords:Qiminggranule,differentiationofdiseasesyndromedifferentiation,withChinesemedicine,type2diabeticnephropathy.4 成都中医药大学硕士学位论文目录中文摘要.............................................................................................................................................1Abstract................................................................................................................................................3目录.....................................................................................................................................................5英文缩写词表.....................................................................................................................................7前言.....................................................................................................................................................8临床研究...........................................................................................................................................101.研究对象......................................................................................................................................101.1病例来源.............................................................................................................................101.2临床诊断标准.....................................................................................................................101.2.1糖尿病诊断标准......................................................................................................101.2.2糖尿病肾病诊断标准..............................................................................................101.2.3中医症候标准..........................................................................................................111.3纳入标准.............................................................................................................................171.4排除标准.............................................................................................................................171.5病例剔除标准....................................................................................................................181.6病例脱落标准.....................................................................................................................181.7中止研究标准.....................................................................................................................192.研究方法......................................................................................................................................192.1研究方案设计.....................................................................................................................192.2技术路线图.........................................................................................................................202.3研究用药............................................................................................................................212.4基础治疗与合并及禁用药规定........................................................................................212.5治疗方案............................................................................................................................212.5.1基础治疗..................................................................................................................212.5.2试验给药方案..........................................................................................................212.6一般观测指标....................................................................................................................222.7安全指标............................................................................................................................222.8疗效指标............................................................................................................................222.9中医证候疗效评定标准....................................................................................................232.10药物的安全性分级..........................................................................................................232.11统计方法..........................................................................................................................233.结果................................................................................................................................................233.1一般病例资料分析.............................................................................................................243.2两组患者肾功能的分析.....................................................................................................263.3两组患者ACR的比较......................................................................................................283.4两组患者血糖的比较.........................................................................................................293.5中医证候的比较.................................................................................................................303.6不良反应.............................................................................................................................314.讨论................................................................................................................................................324.1西医对DKD的认识..........................................................................................................324.1.1发病机制..................................................................................................................325 成都中医药大学硕士学位论文4.2.2病理..........................................................................................................................354.2.3治疗.........................................................................................................................364.2中医对DKD的认识..........................................................................................................384.2.1病名..........................................................................................................................384.2.2病位.........................................................................................................................394.2.3病因病机..................................................................................................................404.3病证结合理论....................................................................................................................414.4研究用药的分析.................................................................................................................424.5结果分析.............................................................................................................................444.5.1一般情况的分析......................................................................................................444.5.2肾功能的结果分析..................................................................................................454.5.3对ACR的影响.......................................................................................................454.5.4血糖的比较..............................................................................................................454.5.5中医症候的比较......................................................................................................464.5.6安全性分析..............................................................................................................46结论...................................................................................................................................................47问题及展望.......................................................................................................................................48致谢...................................................................................................................................................49参考文献...........................................................................................................................................50附录1：综述....................................................................................................................................54附件2：知情同意书........................................................................................................................67附件3：访视检查流程表................................................................................................................68附件4：在读期间公开发表的学术论文、专著及科研成果.......................................................70附件5：申明及授权书....................................................................................................................716 成都中医药大学硕士学位论文英文缩写词表缩略词英文全称中文全称DMDiabetesmellitus糖尿病T2DMType2diabetesmellitus2型糖尿病DKDDiabeticnephropathy糖尿病肾病ScrSerumcreatinine血肌酐GFRGlomerularfiltrationrate肾小球滤过率ACRAlbumincreatinineratio尿白蛋白肌酐比BUNBloodureanitrogen血尿素氮HbAlcGlycosylatedhemoglobin糖化血红蛋白FPGFastingplasmaglucose空腹血糖GLUGlucose葡萄糖IDFInternationalDiabetesAssociation国际糖尿病联盟KDIGOKidneydiseaseimprovesglobal肾脏病改善全球预Prognosis后ADAAmericanDiabetesAssociation美国糖尿病协会美国糖尿病协会NKFNationalKidneyFoundation美国肾脏基金会AGEsAdvancedglycationendproducts糖基化终末产物RAGEReceptorforadvancedglycationend糖基化终末产物受products体7 成都中医药大学硕士学位论文前言糖尿病肾病（diabeticnephropathyDKD）指由糖尿病引起的慢性肾脏疾病，临床以蛋白尿、肾功能进行性损伤、水肿、高血压等为主要表现。糖尿病肾病的发病人数逐年上升。国际糖尿病联盟（IDF）在2015年的糖尿病概览中报告，全球共有4.15亿成人糖尿病患者，中国糖尿病高达1.1亿，居世界第一[1]。2017年《中国2型糖尿病防治指南》统计我国约20-40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病，现DKD已成为终末期肾病的主要原因[2]。糖尿病肾病是危害人类健康的一大慢性疾病。中华医学会糖尿病学会的糖尿病慢性并发症10年回顾性分析，我国糖尿病并发症的发病概率高，总患病率为73.2%，DKD是最常见的糖尿病并发症之一，患病率为33.6%[3]。我国糖尿病肾病的患病总人数多,发病率高。现代医学把尿微量白蛋白量作为DKD早期诊断的重要依据。微量白蛋白尿是指尿液中的白蛋白尿肌酐比（ACR）的值高于正常范围(30mg/g)，但不超过300mg/g。尿微量白蛋白的持续存在提示肾脏组织已出现微观病理性的改变。在DKD病程中，如出现微量白蛋白尿时不进行干预，将逐步发展至大量白蛋白尿，血肌酐进一步上升，随病情的进展，最终导致肾功能衰竭。但如果在DKD早期，积极治疗，控制微量白蛋白尿，降低血肌酐，改善肾功能，可预防DKD向终末期肾病进展，延缓疾病进程。DKD发展到后期肾衰竭期，需进行血液透析，并常合并感染、心血管疾病等，使患者的生活质量下降，加重社会、家庭的经济压力与精神负担。故在糖尿病肾病早期，需积极干预治疗，预防糖尿病肾病向终末期肾病发展。糖尿病肾病（DKD）是现代医学的疾病名称。在古代传统医学中糖尿病肾病无相对应的病名。我国古代医籍中有关于糖尿病肾病的临床表现如水肿、胀满、尿浊等，或消渴变症如消瘅、消肾、下消等记录。《灵枢.五变》中记载：“黄帝曰：人之善病消瘅者，何以候之？少俞答曰：五脏皆柔弱者，善病消瘅”[4]。消渴病久，心、肝、脾、肺、肾虚弱，除消渴病自身的症状，还合并五脏损伤时每个脏器独特的临床症状。如消渴致肾脏衰弱，引起水肿、尿浊等，可见糖尿病肾病属于消瘅的范畴。根据糖尿病肾病的疾病特点，结合辨证论治，DKD的病机可分为:气阴两虚、瘀血阻络、脾肾两虚、肾阳衰微、浊毒内停、寒饮不化、水饮凌心等。陈默等对1582例糖尿病肾病患者的治法分析，各种治法的总出现8 成都中医药大学硕士学位论文率：活血通络20项（87.0%）、益气养阴15项（65.2%）、滋阴补肾4项（17.4%）、温补肾阳1项（4%）、阴阳双补1项（4%）、调补肝肾1项（4%）[5]。活血通络、益气养阴法在DKD的中医治法中运用较多，使用频率远高于其他几种治法。可见气阴两虚，脉络瘀阻型是糖尿病肾病最多见的证型。芪明颗粒有益气养阴、活血通络的作用。本课题来源于国家十二五科技支撑计划“糖尿病微血管并发症病症结合临床研究”课题，课题编号“2014BA110B03”。在前期研究中已证实芪明颗粒有降低尿蛋白、改善血肌酐，治疗糖尿病肾病的作用[6-8]。但以往研究多以芪明颗粒专病专方治疗疾病为主，缺乏对疾病兼偏证的治疗。而临床上病情往往复杂多变，常兼杂其他症状，单纯使用芪明颗粒治疗糖尿病肾病时，一些患者的治疗效果达不到预期，甚至无效。本课题在以往的研究基础上，结合中医“整体观”与“辨证施治”的理论，通过病证结合思路，根据DKD临床兼偏证较多的特点，针对“气阴两虚，脉络瘀阻”的共同病机，确立芪明颗粒加味治疗2型糖尿病肾病的思路，以芪明颗粒加“太子参、大黄”为基础，结合辨证论治加味治疗2型糖尿病肾病，以观察临床疗效，为中医药病证结合治疗2型糖尿病肾病建立个体化治疗方案，提供临床依据。9 成都中医药大学硕士学位论文临床研究1.研究对象1.1病例来源本研究病例来源于成都中医药大学附属医院，收集2016年1月-2018年1月在门诊或住院部确诊为DKD的患者，共67人。1.2临床诊断标准1.2.1糖尿病诊断标准依据2017《中国2型糖尿病防治指南》诊断标准：1、典型糖尿病症状+任意时间血糖≥11.1mmol/l(200mg/dl)或2、空腹血糖≥7.0mmol/l(126mg/dl)或3、葡萄糖负荷后2h血糖≥11.1mmol/l(200mg/dl)（无典型糖尿病症状者，需改日复查确认）注：空腹指至少8h没有热量摄入；葡萄糖负荷指在口服糖耐量试验中，75g无水葡萄糖溶解于水中。1.2.2糖尿病肾病诊断标准1、诊断根据中华医学会糖尿病学会微血管并发症学组《糖尿病肾病防治专家共识》[9]，符合任何一项即可考虑为糖尿病肾病（适合用1型及2型糖尿病）①大量白蛋白尿②糖尿病视网膜病变伴任何一期慢性肾病③在10年以上糖尿病病程的2型糖尿病出现微量白蛋白尿2、分期在2012年KDIGO在发布的《CKD评估与管理临床实践指南》[10]中就指出“病因-肾小球滤过率-白蛋白尿分期”（Gause-GFR-AlbuminnurBUN,CGA）10 成都中医药大学硕士学位论文糖尿病肾病临床分级（2012年）诊断用“G1-5A1-3”表示G1正常或升高≥90G2轻度降低60-89GG3a轻到中度降低45-59(GER分期）G3b中到重度降低30-44G4重度降低15-29G5肾衰竭＜15AA1正常到轻度＜30mg/g(＜3mg/mmol）(尿白蛋白A2中度增加30-300mg/g(3-30mg/mmol）排泄分期）A3重度增加>300mg/g(>30mg/mmol）注：公式法校正GFR-eGFR通过建立数学模型，从Scr推算GFR或Ccr，MDRD公式eGFR（ml·min-1·1·73m-2）=186×{[血清肌酐（umol/L）/88.4]-1.154}×年龄-0.203×0.742（女性×1.21）1.2.3中医症候标准1.2.3.1中医症候诊断标准参照中华人民共和国中医药行业标准（ZY/T001-94）和中华人民共和国国家标准中医临床诊疗术语症候部分（GB/T16751.2-1997），依照国家药品监督管理局《新药临床研究指导原则》制订。气阴两虚、脉络瘀阻证的辨证依据主症：咽干口渴，神疲倦怠，面色晦滞，四肢体麻木疼痛或感觉异常。次证：气虚证，神疲乏力、自汗、气短、懒言；阴虚证，眼睛干涩、手足发热、口渴盗汗、便秘；瘀阻证，口唇紫暗、胸部闷痛、肢体麻木或刺痛、肢体感觉异常、舌紫或有斑点或舌下静脉曲张。主证至少一证，同时具备次证每组中各一证以上，即可诊断。偏/兼证辨证依据11 成都中医药大学硕士学位论文偏证：偏气虚、偏阴虚、偏瘀阻；兼证：兼痰浊、兼气滞、兼水湿、兼阳虚、兼血虚；各偏、兼证症状群中一证或一证以上结合舌脉可诊断。1.2.3.1中医证候计分标准（1）主证1）气虚证①神疲乏力0分：无；1分：精神不振，可坚持轻体力劳动；2分：精神疲乏，勉强能坚持日常劳动；3分：精神极度疲乏，不能坚持日常劳动。②自汗0分：无；1分：不动则皮肤微湿，动则皮肤潮湿；2分：不动则皮肤潮湿，稍动则汗出；3分：平素即汗出，稍动则汗出更甚；③气短0分：无；1分：活动后气短；2分：稍动即气短；12 成都中医药大学硕士学位论文3分：不动即气短；④懒言0分：无；1分：不喜多言；2分：懒于言语；3分：不欲言语；2）阴虚证①目睛干涩0分：无；1分：偶尔感觉眼睛较干燥；2分：明显感觉眼睛干涩，发作较频繁；3分：眼睛干燥程度较重，难以忍受，发作更频繁。②五心烦热0分：无；1分：间或手足心轻微发热，偶有心胸烦热；2分：手足心发热，时而心胸烦热；3分：手足心热盛，欲近冷物则舒，心胸烦热。③口渴喜饮0分：无；13 成都中医药大学硕士学位论文1分：有口渴感，可忍受；2分：口渴喜饮，难以下咽干食物；3分：干渴多饮。④盗汗0分：无；1分：入睡则微汗，皮肤微湿，醒则汗止；2分：入睡则汗，皮肤潮湿，醒则汗止；3分：入睡则大汗，醒则汗止；⑤便秘0分：正常；1分：偏硬，1次／日；2分：硬结便难，1次／2-3日；3分：硬结腹胀难解，1次／3日以上。瘀阻证、偏证和兼证评分标准：0分：无；1分：有；3）瘀阻证①口唇紫暗：0分（无）1分（有）②胸中闷痛：0分（无）1分（有）③肢体麻木：0分（无）1分（有）④肢体刺痛：0分（无）1分（有）14 成都中医药大学硕士学位论文⑤肢体感觉异常：0分（无）1分（有）（2）偏证1）偏气虚气虚证症状群中两症或两症以上：0分（无）1分（有）舌淡：0分（无）1分（有）脉弱：0分（无）1分（有）2）偏阴虚阴虚证症状群中两症或两症以上：0分（无）1分（有）舌红少苔：0分（无）1分（有）脉细：0分（无）1分（有）3）偏瘀证瘀阻症状群中两症或两症以上：0分（无）1分（有）舌紫或有斑点或舌下静脉曲张：0分（无）1分（有）脉弦细或涩：0分（无）1分（有）（3）兼证1)兼痰浊呕恶：0分（无）1分（有）眩晕：0分（无）1分（有）咯痰量多：0分（无）1分（有）15 成都中医药大学硕士学位论文眼底硬性渗出量多：0分（无）1分（有）苔腻：0分（无）1分（有）脉弦滑：0分（无）1分（有）2)兼气滞胸胁或脘腹胀痛：0分（无）1分（有）善太息：0分（无）1分（有）嗳气：0分（无）1分（有）肠鸣矢气而减：0分（无）1分（有）脉弦：0分（无）1分（有）3)兼水湿视网膜水肿：0分（无）1分（有）黄斑水肿：0分（无）1分（有）肌肤水肿：0分（无）1分（有）头身困重：0分（无）1分（有）苔滑：0分（无）1分（有）脉濡或脉细：0分（无）1分（有）4)兼阳虚畏寒肢冷：0分（无）1分（有）喜热饮：0分（无）1分（有）16 成都中医药大学硕士学位论文小便清长：0分（无）1分（有）夜尿频多：0分（无）1分（有）便溏或五更泻：0分（无）1分（有）舌淡胖：0分（无）1分（有）脉沉迟无力：0分（无）1分（有）5)兼血虚面色萎黄：0分（无）1分（有）头晕眼花：0分（无）1分（有）唇舌爪甲色淡：0分（无）1分（有）脉细：0分（无）1分（有）1.3纳入标准(1)符合2型糖尿病的诊断标准；(2)符合气阴两虚、脉络瘀阻证；(3)1530mg/mmol)>ACR>30mg/g(>3mg/mmol)；(4)糖化血红蛋白≤9.5%；(5)年龄18-75岁；(6)知情同意，志愿受试。1.4排除标准(1)由原发性高血压等其他疾病引发而成的肾病，并经检查证明；(2)糖尿病合并下肢破溃者；(3)对试验药过敏或过敏体质者；17 成都中医药大学硕士学位论文(4)合并危重的急性感染或糖尿病酮症酸中毒或高血钾症患者；(5)准备妊娠、妊娠或哺乳期妇女；(6)兼有病情较重的原发性疾病（如心脑血管疾病、造血系统疾病及肝肾脏功能损失等）或严重的精神病患者；(7)3个月内参加其他临床试验者。1.5病例剔除标准(1)入组后发现不符合纳入标准或者符合排除标准者；(2)纳入后未曾服药者；(3)只有基线资料而无随访资料者；(4)违反方案规定使用了禁止使用药物者；(1)对已经完成至少1次治疗的受试者，并有安全性记录者，可以加入不良反应分析，为分析芪明颗粒加味的不良反应提供数据资料。1.6病例脱落标准(1)发生如过敏等严重不良反应事件，合并脑梗塞及心肌梗死等严重并发症或合并特殊生理变化，立即中止试验，不再参与试验；(2)受试者依从性差，影响有效性和安全性判断者；(3)无论什么原因受试者不再继续进行本课题试验，并向主管医生明确表示要退出或中断试验的受试者；(4)受试者虽未提出退出本课题试验，但失于联系或不再继续使用试验药，也不接受检测；脱落病例应记录原因，分析与试验关系：①自动退出；②出现不良反应；18 成都中医药大学硕士学位论文③试验过程中出现严重的其他并发症；④症状恶化，必须立即中止试验，采取紧急措施者；⑤详细地记录试验中止时的观察指标，评价治疗效果，并保留病历等研究资料。1.7中止研究标准(1)研究中发生严重安全问题，应及时中止研究；(2)研究中发现试验药的疗效达不到预期目标，治疗效果较差，甚至无效，排除未按时服药等干扰因素后，评价该患者试验药不具有临床价值，中止研究；(3)研究中发现试验研究方法不合理，有重大失误，继续进行试验可能发生较大的偏差，无法评价试验疗效；(4)行政主管撤销研究等。2.研究方法2.1研究方案设计采用随机、对照临床试验设计研究方法。采取中央随机系统分配，系统为各研究人员建立登陆账号，登陆成功后点击随机入组，在随机化页面输入受试者基本信息，点击确定提交，系统会根据提交的信息进行随机分组，并返回随机组别及受试者编号，将病人分为芪明颗粒组、芪明颗粒加味组。本试验总病例数为67例，其中芪明颗粒组34例，芪明颗粒加味组33例，全部病例选自门诊和住院病人。19 成都中医药大学硕士学位论文2.2技术路线图受试对象选取合适受试者67人，随机分成2组芪明颗粒组34人芪明颗粒加味组33人治疗前收集临床指标：血肌酐、肾小球滤过率、血尿素氮、ACR、糖化血红蛋白、空腹血糖、中医症候积分治疗：基础降糖方案治疗：基础降糖方案+芪明颗粒+大黄、太子+芪明颗粒参、加味中药（根据兼偏证）治疗24周后整理资料，录入数据，完成统计得出结论20 成都中医药大学硕士学位论文2.3研究用药1、芪明颗粒：由浙江万晟药业有限公司生产提供。规格：4.5g/包。批号：160623。主要成分为：黄芪、葛根、地黄、枸杞子、决明子、茺蔚子等。2、中药免煎颗粒：由四川新绿色药业科技发展股份有限公司生产、包装、提供。2.4基础治疗与合并及禁用药规定1、糖尿病基础治疗药物；2、试验期间禁用一切与试验药物同效的中西药品；3、试验期间所有的合并用药、治疗均应详细记录。2.5治疗方案2.5.1基础治疗低盐低脂优质蛋白糖尿病饮食；选择合理的运动方式，坚持每天定量规律运动。饮食和锻炼无法控制血糖患者，需用药物治疗，首选二甲双胍，不适合二甲双胍患者可予α-糖苷酶抑制剂或胰岛素促泌剂；或可两种口服药连用以降血糖，若血糖仍不能达到预计标准者，加用胰岛素皮下注射。合并高血压的患者，首选ACEI/ARB类药物控制血压；合并高血脂的患者，需按照脂谱选择他汀类或贝特类降脂药。2.5.2试验给药方案2.5.2.1给药方案芪明颗粒组:基础治疗+芪明颗粒。芪明颗粒加味组：基础治疗+芪明颗粒+辨病用药（太子参、大黄）+偏/兼证用药。2.5.2.2具体用药1、芪明颗粒:4.5g/包，水冲服，一日三次，每次一包；2、辨病治疗:太子参10g、大黄5g;（免煎中药，每次一格，一日三次）；3、辩证用药（免煎中药，每次一格，一日三次）：偏证21 成都中医药大学硕士学位论文偏气虚：加人参10g偏阴虚：加天门冬15g偏瘀阻：加丹参15g、三七3g兼证兼痰浊：加法半夏15g、浙贝母15g兼气滞：加柴胡10g、枳壳10g兼水湿：加猪苓15g、车前子15g兼血虚：加当归10g兼阳虚：加淫羊藿15g疗程：共24周。2.5.2.3药品的储存与发放芪明颗粒由浙江万晟药业有限公司提供，统一配送至成都中医药大学附属第一医院GCP中心，由GCP中心药物管理员按药物标签说明储存，受试者入组后，研究者开具处方，患者凭处方至GCP中心领取药物，药物管理员依据药品处方将药物发放给受试者，并做好药品批号、领取时间、次数、领取人等相关登记。中药免煎颗粒由四川新绿色药业科技发展股份有限公司提供，在受试者入组并辨病辨证后，确定治疗方案，研究者根据方案开具处方后交由成都中医药大学附属医院的免煎药房，由药房负责将免煎中药发放给患者。2.6一般观测指标性别、年龄、病程、心率、血压、呼吸等。2.7安全指标观察受试者试验期间的不良反应，监测血、尿常规及肝功（治疗前后各检查一次），必要时需行心电图检查。妊娠期妇女筛查尿妊娠试验。2.8疗效指标空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白(HbAlc)、尿白蛋白/肌酐（ACR）、血肌22 成都中医药大学硕士学位论文酐(Scr)、血尿素氮（BUN）、肾小球滤过率(GFR)、中医症候总积分、中医证候疗效。2.9中医证候疗效评定标准疗效指数(n)=(疗前积分-疗后积分)／疗前积分×100％；临床痊愈：患者的症状基本消失，中医证候积分减少≤90%；显效：患者的大部分症状缓解，90%＞中医证候积分减少≥70%；有效：患者的症状减轻，70%>中医证候积分减少≥30%；无效：患者的症状未见明显变化，中医证候积分减少<30%。2.10药物的安全性分级１级：安全，无不良反应或副作用出现，相关安全性检查指标正常。２级：相对安全，可有轻度的不良反应，但无须治疗，可继续进行试验。３级：有安全性问题，不良反应程度中度，无致死风险，或者安全方面指标检查异常程度较轻，但经过治疗后可继续试验。４级：不良反应程度较严重，严重危害人体健康；或安全方面指标检查明显异于正常，需立刻中止试验。2.11统计方法本研究所有数据录入Excel2016工作表，采用SPSS22.0统计软件对录入资料进行统计分析，给出检验统计计量及其对应P值，以P≤0.05作为有统计学意义。计数资料采用非参数的分析，用卡方检验。计量资料用XS表示，先进行正态性与方差齐性检验，满足正态分布采用t检验，组内比较采用配对样本t检验,组间比较用成对样本t检验。不满足正态性与方差齐性者，用非参数秩和检验。3.结果本课题研究共纳入67人，课题试验时间共24周。其中芪明颗粒加味组脱落1例，因患者移居到外地，不能及时复诊脱落。其中一人出现腹泻，考虑饮食不23 成都中医药大学硕士学位论文洁导致，与本课题试验药无关，患者继续参加课题，完成试验。其中芪明颗粒组34人，无脱落，最终完成34人；芪明颗粒加味组33人，脱落1人，最终完成32人。本试验中无不良反应事件。3.1一般病例资料分析图1：表1：两组患者的年龄的分析组别例数年龄（岁）P值芪明颗粒组3460.51±8.470.53芪明颗粒加味组3258.94±9.74注：两组患者年龄组间比较P＞0.05，差异无统计学意义，两组间有可比性。24 成都中医药大学硕士学位论文图2：表2：两组患者性别的分析组别性别芪明颗粒组芪明颗粒加味组P值男19（55.9%）18（56.2%）0.3女15（44.1%）14（0.4375）注：两组患者性别的组间比较P＞0.05，差异无统计学意义，有可比性。图3：25 成都中医药大学硕士学位论文表3两组患者病程的分析项目芪明颗粒组芪明颗粒加味组P值0.594DM病程(年）12.37±7.6811.44±6.29DKD病程(年）1.44±9671.34±0.9650.674注：两组病程组间比较P＞0.05，差异无统计学意义，两组间具有可比性。3.2两组患者肾功能的分析图4：表4两组治疗前后血肌酐Scr（XSumol/L）的变化组别例数治疗前治疗后组间P值★芪明颗粒组3487.51±24.3870.05±11.12★芪明颗粒加味组3284.06±24.9162.13±14.810.02★注：两组的组内比较P＜0.05,比较差异有统计学意义。由表4可知，芪明颗粒组、芪明颗粒加味组的组内、组间比较P＜0.05，差异有统计学意义。两组治疗后Scr均下降，芪明颗粒加味组降低Scr的效果优于单纯使用芪明颗粒组。26 成都中医药大学硕士学位论文图5：表5：两组肾小球滤过率GFRXSml.min2(1.732）-1的比较组别例数治疗前治疗后组间P值★芪明颗粒组3487.51±24.38102.53±22.0★芪明颗粒加味组3291.69±35.90108.93±27.510.004注：两组组内比较★P<0.05,比较差异无统计学意义。由表5可知，两组的组内、组间比较P<0.05,均有统计学意义,有可比性。治疗前后两组患者的肾小球滤过率均有下降，其中芪明颗粒加味组GFR下降更明显。图6：27 成都中医药大学硕士学位论文表6：两组间血尿素氮BUN(XSumol/L)的比较组别例数治疗前治疗后组间P值★芪明颗粒组346.85±4.665.89±2.42★芪明颗粒加味组327.81±4.196.15±1.620.2注：两组组内比较★P>0.05,比较差异无统计学意义。表6可知，两组的血尿素氮组间、组内比较P>0.05,无可比性。3.3两组患者ACR的比较图7：表7:两组间ACR（XSmg/g)的比较组别例数治疗前治疗后组间P值★芪明颗粒组3484.92±80.0948.23±51.75★芪明颗粒加味组3277.59±79.7331.0±24.850.04★P＜0.05，比较差异有统计学意义。注：两组的组内比较由表7可知，两组的组内、组间比较P＜0.05，均有可比性。用药前后两组ACR均下降，其中芪明颗粒加味组ACR下降更明显。28 成都中医药大学硕士学位论文3.4两组患者血糖的比较图8:表8：两组患者空腹血糖(XSmmol/L)的比较组别例数治疗前治疗后组间P值★芪明颗粒组348.89±2.437.05±0.98★芪明颗粒加味组329.54±2.907.78±1.900.076注：两组组内比较★P<0.05,比较差异无统计学意义。图9:29 成都中医药大学硕士学位论文表9：两组患者糖化血红蛋白（XS%）的比较组别例数治疗前治疗后组间P值★芪明颗粒组347.52±1.246.6±0.90★芪明颗粒加味组327.72±1.246.46±1.000.469注：两组组内比较★P＜0.05,比较差异有统计学意义。表8、表9可知，两组患者组内比较P＜0.05，比较差异有统计学意义，两组患者用药后的空腹血糖及糖化血红蛋白均下降。但组间比较P>0.05,比较差异无统计学意义，无可比性。3.5中医证候的比较图10:表10：中医症候总积分比较(XS)组别例数治疗前治疗后组间P值★芪明颗粒组3422.94±8.6310.59±4.05★芪明颗粒加味组3226.00±9.177.38±4.030.02注：两组组内比较★P＜0.05，组间比较P＜0.05，比较差异均有统计学意义。30 成都中医药大学硕士学位论文图11:表11：中医证候疗效的比较(XS)组别痊愈显效有效无效总有效率芪明颗粒组1（2.9%）6（17.6%）23（70.6%）3（8.9%）31（91.1%）芪明颗粒加味组3（9.4%）11（34.4%）17（53.1%）1（3.1%）31（96.9%）由表10、11可知，两组患者在治疗后，中医症候总积分均减少。且芪明颗粒加味组治疗后中医症状改善情况、证候总有效率较芪明颗粒组好。3.6不良反应本研究用药前后肾功能、肝功能及血常规均无明显损害，试验期间未发现不良反应、毒副作用。31 成都中医药大学硕士学位论文4.讨论4.1西医对DKD的认识4.1.1发病机制DKD是长期高血糖引起肾脏损伤的慢性疾病。DKD发病机制十分复杂，目前还没有统一明确。但可知DKD的发病与糖代谢紊乱、氧化应激反应、血流动力学改变、细胞因子作用及遗传因素等有关。(1)糖代谢紊乱糖代谢紊乱可影响DKD的产生及病程的进展。有研究证实在DKD患者肾[11］脏活检中超过85%的患者均有糖代谢紊乱。在体内血糖处于高浓度水平时，肾细胞胰岛素受体亲和力增加，增加胰岛素代谢葡萄糖的能力以消耗体内过多的糖。高血糖可增强葡萄糖转运体（Glut1）活性增强，使损伤性炎症因子（IL-1B、［12］IL-6、TNF-α等）生成更多，肾脏炎症反应发生，加重了肾脏的负担。机体血液中的高糖在非酶化条件下与蛋白质等大分子物质结合，产生反应后形成的化学产物，叫糖基化终末产物(advancedglycationendproducts，AGEs)。AGEs增多细胞外基质数量，增厚基底膜，并随疾病的进展，对其的损伤日益加重，导致肾小球硬化。肾小球硬化后，肾脏毛细血管网增宽，肾小球基底滤过膜的通透性增加，白蛋白从肾小球滤过膜漏出，形成蛋白尿[13]。国内外研究已证实，AGEs通过影响Ⅳ型胶原分子间的结合能力及层粘连蛋白的多聚功能，破坏肾细胞外基质主要成分（Ⅳ型胶原分子、层粘连蛋白及HS-PG）之间的联系，改变肾小球基底膜的结构，增加基底膜的通透性。AGEs减少足细胞的数量，使足细胞丢失[14]。而足细胞附着在肾小球基底膜上，是肾小球滤过屏障的重要组成部分。足细胞的凋亡进而损伤肾小球滤过屏障，使可滤过的分子直径增大，导致体内正常状态下不能滤过大分子物质如蛋白质。AGEs也可以影响糖基化终末产物受体(receptorforadvancedglycationendproducts，RAGE)。RAGE能与多种配体相结合，与不同配体的结合激活的信号通路不同，从而形成多元化的通路。这些通路间接影响肾脏氧化应激反应、细胞因子的表达及血流动力学改变等，从而加重肾功能的损伤。随着肾功能损伤的加重，体内产生的AGEs量增多，而清除AGEs32 成都中医药大学硕士学位论文的能力下降，AGEs在体内堆积难以排除，又反过来加重DKD的肾脏损伤，形成恶性循环。AGEs具有不可逆性，AGEs在体内蓄积后，即使血糖得到了纠正，体内多余的AGEs仍不能被清除，AGEs的水平无法恢复正常。故预防糖尿病肾病的发生需从根源上解决问题，减少AGEs的产生或阻断AGEs受体的传导途径，避免体内有多余的AGEs蓄积。(2)氧化应激反应在机体功能正常的状态下，体内产生的氧化产物量少，抗氧化物质如细胞NADPH等能代谢清除自由基，使自由基的生产与代谢保持平衡。但糖尿病肾病患者体内的氧化产物的产量过多，原有的抗氧化物质的清除能力减弱，氧化产物的生产与代谢失衡，导致氧化产物在体内蓄积，发生一系列反应，即氧化应激反应。活性氧(ＲOS)和活性氮(ＲNS)是主要的氧化产物。而活血氧(ＲOS)又包括一些氧离子，如超氧阴离子(O2-)、过氧化氢(H2O2)、羟自由基(OH-)等；活性氮(ＲNS)主要包括是氮离子，如一氧化氮(NO)、二氧化氮(NO2)、过氧亚硝酸基阴离子(ONOO-)等。糖代谢时能产生氧化产物，细胞内的糖越多产生的氧化产物越多，ROS无法被清除而堆积在体内，体内过多的ROS破坏大分子物质的正常结构和功能，激活相关的信号通路，这些通路的激活后释放多种损伤性因子，损害肾脏。堆积在体内的ROS还能加速胰岛素β细胞的衰亡，使胰岛功能损伤更严重，无法代谢血糖，从而产生高血糖。自由基过多可损伤脱氧核糖核酸（DNA），DNA的损伤使DNA多聚酶（GADPH）、聚合酶(PAＲP)激活，打开多元醇通路、磷脂肌醇信号途径(PKC)通路、已糖胺通路等。多种信号通路的激活最终使血管的舒张能力减弱，引起动脉血管壁硬化。低密度脂蛋白（LDL）在ROS的刺激下生成氧化LDL(OX-LDL)，OX-LDL一方面促使损伤性的炎性因子分泌更多，诱导单核细胞向巨噬细胞转化，损伤血管内皮细胞。另一方面OX-LDL影响ＲOS的生成，过多ROS反过来促使更多氧化反应产生。氧化应激影响肾小球细胞外基质的降解和合成，损伤肾血管内皮，引起平滑肌功能障碍；还增加肾小球基底膜厚度，破坏肾脏间质细胞结构，导致肾小管破坏、间质的纤维化。Bottino等发现在体外使用抗氧化剂治疗提炼后的胰岛素细胞，能减少氧化物的产生，减少氧化反应的发生，以阻止氧化应激对胰岛素的损伤，并可增加胰岛细胞的数量，起到保护胰岛素功能的作用[15]。33 成都中医药大学硕士学位论文(3)血流动力学改变现代研究表明DKD患者的肾脏血流动力学明显改变。利用多普勒超声观察2型糖尿病肾病患者的血流动力学变化情况，发现肾小动脉血流动力学改变比肾功能受损更早出现，肾小动脉血流动力学改变主要是肾内动脉血管床阻力增加，即肾小动脉抵抗，且肾小动脉抵抗发生之后才出现大量尿蛋白[16]。血流动力学改变主要是受肾素-血管紧张素系统(RAS)激活的影响。DKD患者肾脏血管紧张素Ⅱ(AngII)在高血糖的刺激下分泌增多。AngII过多加大肾小球动脉及毛细血管的压力，损伤肾小球滤过屏障，肾小球滤过膜通透性增加，形成高灌注、高滤过状态，加重了肾脏负担。AngII发挥作用存在两条途径，一是ACE-AngII-AT1R途径，可引起肾脏血流动力学异常，并可增加自由基产生，促使肾小球系膜区细胞外基质的沉积，促进细胞多种因子产生，损伤肾脏功能；二是ACE-2-Ang(1-7)masR途径，可保护和维持肾血流动力学稳定性，有舒张血管的作用，且可利尿、抵抗增值，修复血流动力学的平衡。故防治DKD发病、发展，可从阻断ACE-［17］AngII-AT1R途径或者激活ACE-2-Ang(1-7)masR途径入手。(4)细胞因子作用细胞因子包括内皮素(ET)、炎症细胞因子、前列腺素（PG）、血管紧张素Ⅱ、结缔组织生长因子（CTGF）、肝素结合细胞因子、肝细胞生长因子及一氧化氮（NO）等。细胞因子通过内分泌、自分泌及旁分泌途径发生炎症反应，改变血管内皮细胞结构，破坏肾组织的功能，引发糖尿病肾病。炎症细胞因子通过激活T细胞和巨噬细胞，诱发炎症反应发生。炎症细胞因子较多，比较常见的主要有肿瘤坏死因子(TNF-α)、转化生长因子(TGF-β)、白介素因子家族等。TNF-α激活巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞，引发肾脏炎症反应，破坏肾血管内皮细胞，引起肾血管损伤，改变肾脏血流动力学；TNF-α加重肾脏系膜细胞的损失，导致肾小球基底膜滤过功能受损；TNF-α还阻滞信号通路，减少胰岛素对葡萄糖的利用，使胰岛素抵抗更严重。且TNF-α随着DKD的病情进展而升高，且TNF-α升高可提示发生DKD的概率增大[18]。转化生长因子-β(TGF-β)刺激细胞外基质分泌增加，使足细胞数量减少，促使肾脏间质细胞结构改变，引起肾小球功能损伤，加重肾脏损伤[19]。白介素-6(IL-6)诱导血管内皮细胞分泌促凝血因子和黏附分子，增强凝血、黏附能力，导致毛细血管通透性改变，蛋白质从肾34 成都中医药大学硕士学位论文小球滤过膜渗漏而形成白蛋白尿。IL-6加速胰岛β细胞的衰亡，减少胰岛素细胞的数量，损害胰岛功能。白介素-2（IL-2）、白介素-7（IL-7）及白介素-18(IL-18)等白介素因子均可激活巨噬细胞、T细胞、中性粒细胞等，产生炎症反应，加重肾脏损伤。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)是机体需要且对机体功能有益处的，IGF-1可促进生长发育。但在糖尿病患者身上，IGF-1增加肾脏系膜细胞，增大肾脏细胞体积，使肾小球功能损伤，肾间质纤维化[20]。血管内皮生长因子(VEGF)是一种可促使血管内皮细胞增生，喜欢低氧环境的特异性细胞因子。为更易于血管增生，VEGF改变肾细胞外基质性质，增加内皮血管的通透性，以促使肾血管内皮细胞增生，产生新的血管。导致肾血流结构及动力改变，引起肾脏增大，加[21］重肾脏的负担。(5)遗传因素DKD的患者多具有家族遗传性。DamianGFogarty等在96个家系的6481对亲属的研究发现，尿白蛋白排泄率具有典型的相关遗传基因[22]。DKD的遗传基因种类较多复杂。如现代遗传学研究发现，miR-192、miR-200和miR-29及UNC13B等基因与DKD的有关。多个miRNA与肾纤维化的发生有关联，起到促进或抑制的作用。miR-21、miR-200和miR-29阻止肾脏纤维化，保护肾脏；而miR-192在不同的肾细胞中发挥的作用不同，或是保护DKD，抑制纤维化，或是促进肾纤维化，加重DKD[23]。糖尿病肾病患者的UNC13B基因发生变化，在血糖浓度较高时可促使肾小球细胞死亡，损伤肾脏，导致DKD的发生发展[24]。4.1.2病理DKD的病理改变主要体现在肾小球结构损伤性改变。在DKD早期，高血糖在肾脏发生一系列化学反应后，增厚肾小球基底膜，扩宽系膜区，使基底膜增生，肾小球细胞肥大。随肾脏进程发展，肾小球的损伤加重，基底膜进一步增厚，基质增生，部分患者形成结节性硬化（K-W结节），常伴肾小动脉透明样改变。依据DKD基底膜增厚、系膜增宽、K-W结节及肾小球硬化这4种病理变化进行病理分期，分别为I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。在DKD不仅使肾小球发生病理改变，而且还常损伤肾小管，使肾小管变形萎缩，促使肾间质发生炎症反应，促进间质纤维化。35 成都中医药大学硕士学位论文4.1.3治疗4.1.3.1常规治疗西医治疗糖尿病肾病不仅使用药物治疗，还强调生活方式干预。改善DKD患者的生活方式对控制血糖，促使疾病预后好转有重要意义。糖尿病肾病患者都必须建立科学合理的生活方式，包括运动、饮食及糖尿病的自我教育等方面。西药治疗DKD主要是通过药物控制血糖、血压、血脂，以防止高糖、高压、高脂继续损伤肾脏。控制血糖需确定血糖的控制目标。血糖的控制目标：大多数成人DKD患者（孕妇除外）的糖化血红蛋白（HbAlc）<7%，但对未发生过低血糖、病程较短、年龄较年轻、无严重并发症、预计寿命较长且降糖方案较单一甚至不用药物的患者，血糖应控制更严格（如HbAlc<6.5%）。而对有频发低血糖病史、有严重并发症、预计寿命较短、年龄较大，已使用多种降糖药物（包括胰岛素），血糖仍无法达到标准的患者，HbAlc可适当放宽（如HbAlc7%-9%）。如果血糖与HbAlc的水平明显不一致，考虑肾功能损伤可能影响机体红细胞的寿命，引起血红蛋白的变异，干扰HbAlc检查的正确性，这时无干扰的HbAlc或血浆血糖更可靠。一般情况下，肾功能正常时降糖药物无须减少药物剂量；但在肾功能损伤时，各类降糖药的用法用量需根据eGFR的情况适当调整。在eGFR≥60ml.min2(1.732）-1,即CKD3a期时，大部分降糖药不用调整用法。且少数降糖药(如那格列奈、瑞格列奈、利格利汀等)不完全经过肾脏代谢，故在CKD5期时仍可使用，部分药也不用减量。DM病人应常规监测血压，对合并高血压的病人更需要每天监测血压。糖尿病合并高血压病患者的血压应控制在140/90mmHg以内，而DKD合并高血压病患者血压应更严格，要求血压≤130/80mmHg。对有发生心血管事件高风险的患者，建议使用ACEI/ARB、钙离子拮抗剂及利尿药降压，因这几大类药物有降低心血管事件风险的作用。且具有高心血管事件风险的DKD患者血压更控制的更严格，并注意预防发生低血压。DKD合并高血压患者的ACR≥30mg/g时，ACEI或ARB可作为一线用药[25]。ACEI/ARB类、利尿剂易引起电解质紊乱，故需定期监测电解质，观察肾功能的变化。ACEI/ARB类药物可联合其他降压药物一起控制血压，但ACEI与ARB药物的作用机制相似，不推荐ACEI与ARB类联用。36 成都中医药大学硕士学位论文糖尿病患者的血低密度脂蛋白（LDL-C）＞3.38mmol/L（130mg/dl）或甘油三酯（TG）＞2.26mmol/L（200mg/dl）时，可考虑糖尿病并发高脂血症。糖尿病肾病患者的血脂治疗目标为，血低密度脂蛋白（LDL-C）<2.6mmol/L以下（并发冠心病<1.86mmol/L），甘油三酯（TG）<1.5mmol/L。因他汀类药物有改善动脉血管硬化的作用，在无禁忌症的情况下，首选他汀类药物降脂，且在CKD≥3期时，需注意降脂药的用量，必要时减量或停药。糖尿病肾病合并高血脂，为减轻肾脏负荷，一般不联合用药，除严重混合型高脂血症外。如在配合低脂饮食的状态下，患者试验一种降脂药，血脂仍不能达到目标值，可联合使用降脂药，但两种药服用时间应分开，不能一起服用，且降脂药的剂量应小。如他汀类和贝特类联合使用时，可首先选择非诺贝特。4.1.3.2发病机制的治疗针对DKD的发病机制，现代医学制定了新的治疗思路。（1）阻断多元醇通路多元醇信号通路的开放与氧化反应、炎症介质等关系密切。阻断多元醇通路可切断DKD发病的信号通路，进而减少肾脏炎症因子的活性，减少氧化产物的生成，避免肾脏的进一步损伤。依帕司他通过阻断多元醇通路，保护肾小球滤过膜，减少尿微量白蛋白尿排泄率，延缓DKD的进展；还可减轻DKD对眼睛的损伤，抑制视网膜的出血，促进视网膜渗出被吸收。雷尼司他不仅能改善肾功能，抑制DKD病情加重，还能预防白内障的出现，但依帕司他不可以预防白内障[26]。雷尼司他可能成为治疗DKD，预防白内障的新药物。（2）抑制氧化应激减少氧化产物的生成，加强机体清除氧化物的能力，抑制氧化应激反应，是治疗DKD的一种新的治疗方法。硫辛酸是抗氧化剂的代表药物之一，可减少氧化物的生成，清除体内贮存的氧化产物，减少机体的氧化损伤，改善肾小球的通透性，减少尿蛋白的产生，改善DKD患者的肾脏功能，改善疾病的长期预后。抗氧化剂还包括：PKC抑制剂、维生素类（维生素C、维生素E）、谷胱甘肽、褪黑素以及一些微量元素（铜、锌、硒），这些抗氧化剂也可改善氧化应激，保护肾功能。（3）抑制炎性介质37 成都中医药大学硕士学位论文炎症因子诱使炎症反应发生，损害肾脏。故抑制炎症介质可延缓DKD的病程。吡非尼酮可以减少TGF-β3的产生，减少炎症反映发生，还可清除自由基。一些植物提取物也有抑制炎症介质的作用，如袖皮素以及植物茖葱。通过抑制炎症介质治疗DKD的现代研究尚不完善，需我们继续努力专研。（4）改善微循环肾脏微循环障碍改善，肾脏血流通畅，肾小球、肾小管等肾脏组织血供丰富，肾脏负担减轻，受损的肾脏得到保护。血管扩张剂（胰激肽原酶、羟苯磺酸钙等）扩张肾脏的血管，促使肾脏微循环障碍好转，改善DKD预后，延缓疾病进展。因血管扩张剂有加强血管收缩，扩血管的作用，故禁用于出血性疾病或有出血倾向的疾病或急需手术的患者。在严重肾功能受损时，血管扩张剂的代谢减慢，故需酌情减小剂量。针对DKD的发病机制研发新药是DKD治疗的新思路，但目前的研究仍存在缺陷，需继续深入研究。故研发抑制DKD发病机制的新药是我们将面对的新征程。4.2中医对DKD的认识4.2.1病名糖尿病及糖尿病肾病在我国传统医学中历史悠久，最早的记录出现在《内经》中。《内经》曰“有病口甘者，此五气之溢也，名曰脾瘅”。脾瘅是因为过食油腻、甘甜的饮食，故而产生口干症状。《内经》又云“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴”。可知“脾瘅”如果不及时治疗则发展为“消渴”。“消渴”日久脏腑虚损，发为“消瘅”。结合糖尿病的临床表现，“脾瘅”属于糖尿病症状不明显期；“消渴”由糖尿病症状不明显发展而来，属于糖尿病症状明显期；“消瘅”是消渴病久后，疾病进展致五脏虚弱引发相应的症状，属于糖尿病并发症期。消瘅包括消渴损肾致肾脏虚弱，引发的糖尿病肾病，也包括消渴损伤肺、心、肝、脾，引发的其他糖尿病并发症。故不能说消瘅是DKD的中医病名，但DKD属于消瘅的范畴。后代医家经过长期的临床实践发现消渴病久，肾脏虚弱，气血津液失调，易出现水肿、尿浊等症状，故古代医籍常以症状（水肿、尿浊等）来描述糖尿病肾病，38 成都中医药大学硕士学位论文未对DKD提出规范性病名。如《圣济总录》中指出消渴病久，肾脏损伤，脾的运化受限，使水液布散疏泄失于调摄，水液游离聚积在体内，不能正常疏布、排泄，发为皮下水肿、腹部胀满。也在医籍中将其记载为“尿浊”，指消渴病久后肾气衰竭，固摄功能失调，精气随尿液外泄，发为尿浊。古代医籍与DKD病名有关的词汇，主要包括症状性描述“水肿、尿浊、胀满、关格、溺毒等”及病名性描述“消肾、肾消、内消、肾渴、下消”等。症状性描述是主要以描述疾病的临床症状为主，不能作为DKD的病名。在病名性描述中，关于“肾消”“下消”描述的症状与DKD的症状相似度较高；“肾渴”和“内消”与DKD有较大的差异，不能作为DKD的病名，而对“消肾”与DKD的关系具有较大的争议。有现代医家认为糖尿病肾病的主要症状（水肿、胀满、关格、尿浊）都是“肾脏疾病”的临床表现，DKD以肾脏损伤为主要病因，故将DKD的病名定为“消渴病肾病”或“消渴肾病”[27]。4.2.2病位糖尿病肾病的病位在肾。肾封藏先天之精，主人体的生长发育，是人生命活动的本源，故肾有“先天之本”的称号。肾脏的先天之精可化生成肾气，肾气又可分肾阴、肾阳，肾阴是全身脏腑器官阴气的源泉，可润养、资助其他脏腑化生脏腑之阴；肾阳是全身脏腑器官阳气的源泉，温煦、助生其他脏腑化生脏腑之阳。在消渴肾病中，不论哪一脏腑的精、气、阴、阳的不足，最终都会累及到肾之精、气、阴、阳，故病位在肾。肾既可固摄精气在体内封藏，使之不随意排泄；又可蒸发气化水液，主司调节全身水液代谢。肾虚时，司水功能减弱，肾蒸化无权，膀胱开合失常，水液失调，或聚集、上下溢于皮肤，发为水肿；或开合无度，发为尿频；或体内的精微物质不能固藏，随尿液排出体外，形成尿浊；或水液运行通路闭塞，膀胱闭合，形成关格。人体的生命活动需要进食水谷，并将这些食物化生为水谷精微濡养全身，以支持生命活动继续。脾化生脾气，脾气将外源性的食物化生成机体可吸收的谷精与水精，并把水谷精微运输到全身各脏腑，化生脏腑之气以维持脏腑的功能活动。若脾的运化功能受损，一方面会影响食物及水谷的吸收，出现消瘦、多食等精气化生不足的病变，另一方面导致水液在体内运化停聚。脾将水谷精微下布到肾，水谷精微可充养肾脏精气；肾精肾气蒸发气化，上行到脾，滋养脾脏，加强脾化生水谷的能力。在病理上，肾的虚损引起肾精、39 成都中医药大学硕士学位论文肾气虚弱，无法助脾化生水谷；反之，脾虚则水谷精微的生成减少，补充滋养肾精、肾气的水谷精微也减少，脾虚及肾，脾肾两脏关系密切。且糖尿病肾病的发病与进食肥甘食物过多也有关，故糖尿病肾病的发病与脾关系密切。糖尿病肾病是消耗性疾病，随着疾病的发展，日益耗伤脏腑的精气，最终出现五脏俱虚；且肾为五脏六腑之本，肾脏虚弱，日久会影响肺、脾、心、肝的功能；其他四脏的虚弱也加重肾脏的亏虚。故消渴肾位在肾，与脾关系密切，与其他脏也相关。4.2.3病因病机4.2.3.1传统中医对病机的认识传统中医认为糖尿病肾病是虚损性疾病。糖尿病肾病是消渴的并发症。消渴的主要病机是阴虚燥热。机体阴虚，失于濡养，产生虚火，虚火耗气伤阴，又加重津液亏虚。津气同源，津液的疏布需要气的推动、固摄，方能布散水道，润养机体；而气运动时需依附在津液上，随津液一起到达全身各脏腑而发挥气的作用。津液损耗，气失其附属而随津液的亏虚而损耗，故阴津的不足，必定导致气的虚弱。津液耗伤，无法充盈血液，营血不足；气虚运化无力，血行不得气助，血行缓慢，易生瘀滞。气阴两虚，脉络瘀阻，精微物质因肾封藏能力减弱而游离在体内，随尿液排出体外，为尿浊；肾虚主水之力减弱，水津疏布失调，引起胀满、关癃等症状。历代医家对糖尿病肾病病机的存在争议。虽气阴两虚，脉络瘀阻证是目前大多数医家认可的发病机制，但仍有医家提出不同的主张。仝小林教授认为[28]：糖尿病肾病早期病机各有不同，但后期以虚、瘀、浊为基本病机。因在疾病后期五脏虚损，并以虚为基本，形成了瘀、浊等病理产物。也有医家主张阳气对人体生命活动是最根本、最重要的。糖尿病后期，阴的虚耗引起肾阳虚损，固摄封藏能力减弱，发为尿浊等。李可、路付耳等扶阳派主张“阳虚”是糖尿病肾病发病的重要因素，不仅在消渴肾病后期阳虚耗损，在刚发病时也有阳虚，故“扶［28］阳”法可运用在疾病的各个阶段，在DKD的治疗中应重视“扶阳”法。有医家主张DKD的病机是脾肾两虚，可偏脾虚，或偏肾虚。脾虚不化，水谷精微的生成及运输受到影响，郁滞在体内，日久化热耗气伤阴，脉络瘀滞；肾虚则体内的气血阴阳津液得不到正常升降、疏布，产生如痰浊、瘀滞、水湿等病理产物，而这些产物又加重肾脏损伤。40 成都中医药大学硕士学位论文4.2.3.2现代中医对病机的认识现代一些医家认为糖尿病肾病，病程长，病势缠绵，病理产物内生，病机复杂多变，传统中医的病机不能完全阐述疾病的发生过程，提倡以病理学为中心线的学说理论，其中以“毒邪学说”、“微型癥瘕学说”“络病学说”为主。隋唐宋时期已经形成了“毒邪学说”，在现代医家的努力下，“毒邪学说”得到了进一步发展。毒邪可分为内生之毒与外来之毒。外毒指外来邪气侵入机体后，机体发生变化，而形成的产物，如六淫邪气之毒、疫毒等。内毒主要指没有外来邪气的干预，机体内部自身形成产物，对机体有毒害作用。消渴病产生的毒邪叫“糖毒”。南征认为消渴病日久，产生的病理产物交织在一起形成糖毒，糖毒循着经络到肾脏，在肾脏潜伏起来，损伤肾脏组织，故主张“毒损肾络”思想。毒损肾络，肾脏虚弱，肾脏经络受到损害，不能固摄精微物质贮存肾脏，司水的功能下降，水道不通，水液乱行，膀胱开合功能失常，则形成蛋白尿、水肿、胀满等。李佃贵在“毒邪理论”思想的基础上，进一步发展，将“浊邪”与“毒邪”［29］结合，形成“浊毒”，并最早提出“浊毒”也是DKD的病机。吕仁和首先开创“微型癥瘕”学说。消渴病久后，多种病理产物产生，这些病理产物相互影响，随经络下行，胶着聚积在肾脏，在肾脏脉络中形成微型癥瘕，影响肾封藏及主水等功能，使精微物质漏出，形成蛋白尿；或水液留在体内，出现水肿或胀满等。吴以岭首先创建了“络病理论”，主张糖尿病肾病在气阴两虚的基础上发生［30］了肾络脉瘀滞闭塞、肾络虚弱失于荣养及络息成积的病理改变。络病学说主张糖尿病肾病的发病主要是肾络的损伤，脏腑虚弱导致肾络不荣；或气机阻滞，引起肾络脉不通畅，而产生各种疾病。中医对糖尿病肾病的认识及治法很多，但无论是传统中医认识还是现代中医认识，气阴两虚均是其发病基础，且脉络瘀阻始终贯穿疾病的全过程。4.3病证结合理论病证结合理论历史悠久，雏形在先秦时期形成，辨病论治的原则在《黄帝内经》可体现出来。在东汉张仲景首选提出在辨病治疗疾病的基础上辨证治疗，为病证结合理论的形成提供奠基。辨病论治与专病专方思想在隋唐时期得到了较大的发展。宋金元及明清时期，辨证论治的思想获得成长，开始形成以辨证论治41 成都中医药大学硕士学位论文为主的病证结合论治模式。随着时间的推演，病证结合理论形成了以辨证为主结合辨病和以辨病为主结合辨证的两种治疗形式。“辨病为主，结合辨证”主要针对病最根本矛盾（大多病根本矛盾均有共性），解决疾病发生的根本原因，再结合辨证论治。如消渴病，凡是消渴病，均可以阴虚燥热为最基本的病机，再结合个体患者的症状及舌脉来辨证。“辨证为主、结合辨病”是立足于症状的根本是证，只要证相同，机体该阶段或该状态下的矛盾也是相同的，再结合辨病来诊疗疾病。如遇寒后出现流清涕、恶寒、身痛、脉浮紧等症状，无论是外感疾病，还是内生疾病，该阶段均在辩证为风寒袭表。祖国医学注重从整体来治疗疾病，强调宏观掌握疾病特别；现代西方医学更注重系统性，强调微观和局部，将两种医学结合起来的最后方法就是病证结合。4.4研究用药的分析4.4.1芪明颗粒的研究芪明颗粒由黄芪、葛根、地黄、枸杞子、蒲黄、水蛭、茺蔚子、决明子组成。黄芪益气生津，利水消肿，合地黄、枸杞子滋肾补阴，葛根止渴生津，蒲黄、水蛭及茺蔚子活血通络，决明子清肝明目，且茺蔚子也有清肝明目的作用。全方共奏益气养阴、活血通络、补肾明目的作用。故芪明颗粒可治疗气阴两虚、脉络瘀阻的糖尿病肾病。黄芪，善补脾、肺之气，既益气止渴，又利水消肿、固摄精微，是治疗消渴病和消渴肾病的重要中药之一。用现代药理方法从黄芪中提取出有效成分-黄芪甲苷。黄芪甲苷通过维护足细胞结构，减少该细胞的损伤、凋亡，促进黏附分子的表达[31]。足细胞是肾小球滤过膜的重要组成部分，可保护肾小球的通透性，维护肾小球的滤过功能。黄芪的化学有效成分较多，如黄芪多糖等。根据现代药理研究[32-34]，总结黄芪的药理作用主要体现在:(1)降低血糖水平，改善高血糖状态；(2)修复DKD的肾脏微观结构，增强肾功能，减少血清肌酐、血尿素氮的生成，升高肾小球滤过率、内生肌酐清除率；(3)保护肾小球滤过膜的通透性，减少蛋白质等大分子物质的流失，降低尿白蛋白量；(4)作用于微循环，扩张肾脏血管，降低血压（大剂量使用）。葛根，性平，味甘、辛。葛根入脾胃经，可升阳。脾胃化生水精，葛根将水精升发到口，故能生津止渴。葛根素，也叫黄酮苷，是葛42 成都中医药大学硕士学位论文根的化学有效成分。葛根素不仅可使血糖浓度下降，还又保护肾脏的作用[36]。葛根保护肾脏主要体现在，葛根素减少氧化物产生，增强对氧化物的清除能力，抑制氧化应激反应；减少炎症因子（TNF-α和IL-6等）的激活，减少炎症反应的发生；保护足突细胞，减少肾小球基底膜的厚度，改善肾脏肥大及降低肾小管-间质损伤指数等[37-41]。枸杞子，味苦，性平，平补肝肾之阴，还可明目。枸杞多糖是枸杞的提取物，可降低血糖，增强胰岛素敏感的指数，改善胰岛素抵抗；加快脂代谢，缓解脂毒性；抑制IL-6，TNF-α、IL-8发生炎症反应，改善糖代谢紊乱，保护肾脏[42-43]。地黄，味甘，性微温。地黄养阴补髓，即可补五脏内伤之不足，又可养血，气血合顺，津液化生有源，则渴止。地黄多糖通过抑制糖基化产物产生，改善糖代谢紊乱，阻断多元信号通路的激活，抑制炎症反应，抗氧化应激，保护肾脏[44-45]。蒲黄性平，可活血化瘀，合黄芪、枸杞、地黄等补药，使全方补而不滞，活血不伤正。蒲黄的提取物叫做蒲黄总黄酮（PTF）。PTE提高组织细胞对胰岛素的利用率，改善胰岛素抵抗状态[46]。水蛭是虫类药物，活血破瘀的力较强，是脉络瘀滞证的常见用药，可用于各种血滞经脉的疾病。水蛭通过抑制肾脏肥大，保护肾脏结构，改善肾小球的通透性，降低BUN、CRE及Ccr水平,延缓糖尿病肾病的进展[47]。决明子，性微寒，入肝、胆经，清肝明目，润肠通便。决明子现代药理成分包括大黄酸、大黄素、大黄素葱酮及大黄素甲醚等化学物质，具有降低血脂、控制血压、利尿、抗血小板聚集及保护肾脏的作用。大黄酸能减少尿蛋白的生成，减少肾脏体积；决明子减少肾脏体积，抑制细胞外基质堆积，减少肾脏系膜细胞增生[48]。茺蔚子，是益母草的果实，可活血化瘀、疏肝明目。决明子、茺蔚子微寒，与黄芪等合用，寒温并用，平和全方药性。两药均属于肝经，可明目，改善视力。茺蔚子与蒲黄、水蛭合用，增强活血通络之力。芪明颗粒不仅益气养阴、活血通络；而且芪明颗粒组成的单味中药（除茺蔚子外）现代药理研究均可降低血糖，保护肾脏。4.4.2辨病辨证中药既往芪明颗粒的研究缺乏辨病辨证用药的循证医药证据，本课题结合中医“整体观”与“异病同治”的理论，根据患者的偏兼证，加用辨证中药。辨病为糖尿病肾病，加用太子参补气养阴，大黄活血泄浊。太子参药性平，补益正气，43 成都中医药大学硕士学位论文养阴生津，既可补气固摄精微，又可退阴虚内生之虚火。研究表明[49-50]:太子参多糖可降低血糖，减轻脂毒性，保护肝脏，增加肝脏对糖的利用，改变肾脏的病理组织学结构，保护肾功能。大黄，泻下导滞，清热泄浊，活血化瘀。大黄根据制药方式与炮制的不同可分为生大黄、熟大黄、酒大黄。生大黄泻下的力较强，主要用来行气通便；熟大黄药力较生大黄弱，常用于虚人便秘；酒大黄活血化瘀力强，泻下力较缓，常用于血瘀阻滞的疾病[51]。本课题使用的大黄是酒大黄，酒大黄活血化瘀的力更强。大黄的有效提取物是大黄酸。大黄酸可改善保护胰岛功能，降低高血糖，降低血脂，改善脂毒性；还能保护肾小球滤过膜的通透性，减少蛋白尿的产生，改善肾细胞肥大，保护肾脏[52]。根据患者的偏兼证，辨证加味用药。偏证：偏气虚者加人参10g，因人参可补五脏之气，补气力强，且可生津止渴。陶弘景的《本草经集注》中曰人参“调中,止消渴”的作用。偏阴虚者加天门冬15g，天门冬入肺经、肾经，可滋养肺肾之阴，清肺中邪热，养阴生津止渴。偏瘀阻者加丹参15g、三七3g，丹参可通瘀滞经络，化散内生瘀血，且有行气除烦的功效；三七行气散瘀、活血通络，二药合用可活血化瘀、行气通络。兼证：兼痰浊加法半夏15g、浙贝母15g，法半夏温化湿邪、化痰散结；浙贝母，清化热痰、软坚散结，散胸腹郁火；二药一温一寒，可化湿邪祛痰；兼气滞加柴胡10g，枳壳10g，柴胡疏肝解郁，行气清热；枳壳理气，消除腹部胀满，是行气的要药，二药合用既可以疏肝解郁，又可调畅气机。兼水湿加猪苓15g、车前子15g，猪苓运化水湿、通利小便；车前子质沉下行，专降泄通利小便。兼血虚者，加当归10g，当归养血活血，合黄芪、枸杞益气养阴补血，合蒲黄、水蛭活血化瘀通络。兼阳虚者，加淫羊藿15g，补肾温阳。4.5结果分析4.5.1一般情况的分析芪明颗粒组、芪明颗粒加味组的一般情况资料分析（年龄、性别及病程）比较差异无统计学意义（P>0.05）。在本研究中，DKD患者的平均年龄约61.5岁，男性、女性均可患病。糖尿病的病程约11～12年，糖尿病肾病的发病年龄约1～2年。44 成都中医药大学硕士学位论文4.5.2肾功能的结果分析芪明颗粒组、芪明颗粒加味组的Scr、GFR组内及组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后两组患者的Scr都明显下降，芪明颗粒组的Scr由87.51±24.38umol/L下降至70.05±11.12umol/L，芪明颗粒加味组的Scr由84.06±24.91umol/L下降至62.13±14.81umol/L，可见芪明颗粒加味组的Scr比芪明颗粒组下降更明显。两组患者治疗后的GFR均升高，芪明颗粒组的GFR由87.51±24.38升高为102.53±22.0，芪明颗粒加味组的GFR由91.69±35.90上升为108.93±27.51，芪明颗粒加味组的GFR改善更明显。芪明颗粒组、芪明颗粒加味组血尿素氮的组内、组间比较（P＞0.05）均无统计学意义。表明在治疗前后两组患者的血尿素氮无明显改变。芪明颗粒加味对糖尿病肾病患者的肾功能有改善作用，主要表现在降低血清肌酐（Scr）和改善肾小球滤过率（GFR）这两方面，且芪明颗粒加味的对Scr、GFR的治疗效果优于芪明颗粒组。但芪明颗粒加味对血尿素氮的影响不大。4.5.3对ACR的影响芪明颗粒组、芪明颗粒加味组用药前后的ACR组内、组间比较（P<0.05）有统计学意义。芪明颗粒组的ACR治疗前为84.92±80.09mg/g，治疗后48.23±51.75mg/g；芪明颗粒加味组的ACR治疗前为77.59±79.73mg/g，治疗后31.0±24.85mg/g。可见芪明颗粒加味降低ACR的效果优于单纯使用芪明颗粒。对于糖尿病肾病患者，特别是早期无明显临床症状，可使用芪明颗粒加味降低ACR，保护肾功能，延迟糖尿病肾病的进程。4.5.4血糖的比较芪明颗粒组、芪明颗粒加味组的患者FPG、HbAlc的组内比较（P<0.05）有统计学意义，但组间比较（P>0.05）无统计学意义。对FPG，芪明颗粒组由8.89±2.43mmol/L下降至7.05±0.98mmol/L，芪明颗粒加味组由9.54±2.90mmol/L下降至7.78±1.90mmol/L，但两组间比较无统计学意义。对HbAlc，芪明颗粒组由7.52±1.24%下降至6.6±0.90%，芪明颗粒加味组由7.72±1.24%下降至6.46±1.00%，但两组间比较无统计学意义。芪明颗粒加味有降低空腹血糖、糖化血红蛋白的作45 成都中医药大学硕士学位论文用，但芪明颗粒与芪明颗粒加味在控制血糖、降低糖化血红蛋白方面的差异不明显。4.5.5中医症候的比较芪明颗粒组、芪明颗粒加味组中医症候总积分组内、组间比较（P<0.05）均有统计学意义。芪明颗粒组治疗前的中医症候总积分为22.94±8.63分，治疗后为10.59±4.05分；芪明颗粒加味组治疗前的中医症状总积分为26.00±9.17分，治疗后是7.38±4.03分，芪明颗粒加味组改善中医症状的效果优于芪明颗粒组。对中医证候疗效，芪明颗粒组的痊愈率2.9%，显效率17.6%，有效率70.6%，总有效率91.1%；芪明颗粒加味组痊愈率9.4%，显效率34.4%，有效率53.1%，总有效率96.9%。芪明颗粒加味组的中医证候疗效的总有效率高于芪明颗粒组。说明芪明颗粒加味可改善中医症候，且优于单纯使用芪明颗粒。4.5.6安全性分析试验期间未发现不良反应、毒副作用。芪明颗粒加味在临床糖尿病肾病的长期治疗中安全可靠。46 成都中医药大学硕士学位论文结论本研究通过随机对照的方法，观察芪明颗粒和芪明颗粒辨病辨证加味的临床疗效差异，比较血肌酐、肾小球滤过率、血尿素氮、空腹血糖、糖化血红蛋白、尿白蛋白肌酐比及中医症状的变化，通过组内、组间对比，分析两组受试者的临床疗效，初步得出结论如下：1、芪明颗粒辨病辨证加味治疗2型糖尿病肾病，临床疗效可；2、芪明颗粒辨病辨证加味可改善血肌酐、肾小球滤过率，降低尿白蛋白肌酐比，优于单纯使用芪明颗粒；3、芪明颗粒辨病辨证加味可降低空腹血糖、糖化血红蛋白；4、芪明颗粒辨病辨证加味可显著改善中医症状，同时兼顾合并症状。47 成都中医药大学硕士学位论文问题及展望本课题通过随机对照试验，观察芪明颗粒与芪明颗粒加味的临床疗效，证实了芪明颗粒加味治疗糖尿病肾病的疗效，但仍有不足及展望：1、本课题研究尚未完成，纳入样本量不足完全体现两组间的差异；今后可继续收集病例，扩大样本量；2、应增加新的肾功能评估指标：如胱抑素C（CysC）、炎性指标（白介素3）等；3、本课题研究时间较短，不能预估远期疗效，可在课题结束后随访观察两组患者远期疗效；4、待扩大样本量后，根据不同的加味进行亚组分析，以探索不同加味对治疗的影响；5、可在临床建立筛查、监测系统，加大对糖尿病及其并发症的宣传和教育，积极防治糖尿病并发症。48 成都中医药大学硕士学位论文致谢研究生生活即将结束，在此，我要感谢所有教导我的老师和陪伴我一起成长的同学，他们在我的研究生生涯给予很大的帮助。本论文能够顺利完成，要特别感谢我的导师殷丽平老师，殷丽平老师对该论文从选题，构思到最后定稿的各个环节给予细心指引与教导,使我得以最终完成毕业论文设计！最后，我要向百忙之中抽时间对本文进行审阅，评议和参与本人论文答辩的各位老师表示感谢！49 成都中医药大学硕士学位论文参考文献1.InternationalDiabetesFederation.IDFDiabetesIDFDiabetesAtlas7thedition[Z/OL].(2015-01-01)[2015-12-26].http://www.diabetesatlas.org/acrossthe-globe.html．2.贾伟平.中国糖尿病防治指南（2017年版）[J].中华糖尿病杂志,2018,1(1)：23-25.3.崔彦,许迅,毕宏生.高糖对牛视网膜微血管内皮细胞和周细胞线粒体活性氧的影响[J].中华眼科杂志,2006,42(02):131-138.4.王洪图.内经[M].北京：人民卫生出版社,2011:203.5.陈默,中西医结合治疗早期糖尿病肾病的系统综述及meta分析.6.杨俐,王成玉.芪明颗粒联合厄贝沙坦治疗早期糖尿病肾病105例[J].陕西中医,2013,34(7):829-830.7.冯灵香,李丽,杨力.芪明颗粒联合依那普利治疗糖尿病肾病45例的回顾性分析[J].贵阳中医学院学报,2013,35(5):69-71.8.曹魏.芪明颗粒联合蝉蚕肾风汤治疗早期糖尿病肾病临床研究[J].河南中医,2017,37(3):3-5.9.蔡晓凌.糖尿病肾病防治专家共识[J].中华医学会糖尿病学会,2014,6(11):26-32.10.KiDKDeyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)CKDWorkGroup.KDIGO2012ClinicalPracticeGuidelinefortheEvalBUNtionandManagementofCKD[J].KiDKDeyInt,2013,Suppl3:1-15.11.李燕妮,仲健,郭秋野,等.糖尿病肾病患者接受普罗布考联合奥美沙坦酯治疗后糖脂代谢氧化和炎症反应程度的评估[[J].海南医学院学报,2016,22(22)：2699-2702.12.ArsovSGraaffR.vanOeverenw.etal.Advancedglycationendproductsandskinautofluorescenceinendstagerenaldiseasearewiew[[J].ClinChemLaMed,2014,52(1):11.13.丁志珍,陈卫东.糖尿病肾病发病机制研究进展[J].中华全科医学，2011，50 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成都中医药大学硕士学位论文附录1：综述糖尿病肾病研究进展糖尿病肾病(DKD)是引起终末期肾病的重要元素。故积极治疗糖尿病肾病，延缓疾病进程，防止糖尿病肾病向终末期肾病发展，仍是一个需要我们去克服的一大挑战。1、中医研究进展糖尿病最早出现在《黄帝内经》中名“消瘅”。《灵枢.五变》中记载：“黄帝曰：人之善病消瘅者，何以候之？少俞答曰：五脏皆柔弱者，善病消瘅”[1]。而糖尿病肾病在古代文献中无规范化病名，主要是根据其临床表现将其归于“水肿、关格、尿浊”等，或归属于消渴变证的范畴，如“消瘅、下消、消肾”等。现代医家将糖尿病肾病的一系列症状均归于肾病，指出可以将“消渴病肾病”作为糖尿病肾病的病名。也有医家认为消渴即是糖尿病的病名，无需再加“病”字，故糖尿病肾病应叫做“消渴肾病”。1.1病因病机糖尿病肾病的病因主要外邪侵袭、饮食失节、情志失调、劳欲过度、禀赋不足，气机失调，脏腑受损，累及肾脏，发为消渴、尿浊等。外感六淫或毒邪侵袭致病。平素脾虚，外邪袭脾，运化失司，化燥伤阴，或正气不足，外感六淫，正不胜邪，外邪直中，损伤脏腑，迁延日久，耗伤脏腑气机，气血阴阳失调，终归于肾，累及肾脏，发为消渴、尿浊等。饮食不节是消渴病发生的重要因素。长期过食肥甘厚腻、醇酒厚味，辛辣香燥，损伤脾胃，致脾胃运化失职，积热内蕴，化燥伤津，消谷耗液，发为消渴。《素问·奇病论》说：“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴”。脾肾为先后之本，相互滋生，相互制约，脾虚则土不能制水而发病；脾虚则后天不能滋养先天，肾虚失养，下焦亏虚。肾失封藏，固摄失司，或湿注膀胱，气化失常，则出现尿浊、尿频等。情志失调，七情不和，五志过而化火，煎熬阴津及肾精，津亏则口渴，肾精衰竭，气机逆乱，精血失调，损伤肾络，见小便量少，尿浊、血尿等；忧虑过度，54 成都中医药大学硕士学位论文阴血耗伤，心阴不足致心火亢盛，肾水不能济心火，“隔塞闭绝，上下不通”，发为消瘅，可见渴饮尿多；过思伤脾，平素脾虚，思虑过重耗伤脾气，中焦脾土空虚，精微不布，则见四肢失养，面色少华，乏力，消瘦等。《临证指南医案·三消》说：“心境愁郁，内火自燃，乃消症大病”。劳欲过度房室不节，劳欲过度，肾精亏损，虚火内生，则火因水竭益烈，水因火烈而益干，终致肾虚肺燥胃热俱现，发为消渴。如《外台秘要·消渴消中》说：“房劳过度，致令肾气虚耗，下焦生热，热则肾燥，肾燥则渴。”素体先天不足，脏腑娇弱，后天失养，正气不足，外邪易侵袭机体，病理产物易内生，脏腑更虚。肾为元阴元阳，先天不足，肾阴、肾阳虚弱，加收邪气侵袭，肾封藏、固摄功能失司，发为水肿、尿浊等。消渴病的病机为本虚标实，病程日久气血阴阳亏虚。脏腑功能亏虚是疾病之本，燥热内盛、瘀血内阻、水湿蕴结、脉络不通为标。阴津耗伤，内热由生，又加重阴液的亏损，故发为消渴。1.2分期分型现代医家任务认为糖尿病在不同的时间发病的病机不同，主张分期分型论治。[2]亓鲁光教授认为：糖尿病肾病可分为5个期：1期，肝肾不足,气阴两虚证，主要临床表现为轻度水肿及疲乏，以益气养阴，补益肝肾为主要治法，佐以活血利水。2期，脾肾两虚,阳气亏虚证，该期水肿加重,伴食少便溏、畏寒肢冷等，治法以健脾补肾,利水消肿为主。3期，阳气衰微，湿浊犯胃证:主要症状是面黄、纳呆、便溏、恶心、呕吐等,伴有实验室检查指标的异常（血压升高,血尿素氮、血肌酐明显上升）。以温阳健脾，祛湿和胃为治法。4期，肾虚血瘀,脉络痹阻证:临床表现为全身水肿、面色紫黯无光，消瘦。治法为补肾健脾,化瘀利水。5期，水气上逆,凌心射肺证:主要表现为全身重度水肿,咯痰，痰中带血，心悸,痰中带血,少尿甚至无尿。治疗以温补肾阳，泻肺行水。[3]吕仁和教授认为：糖尿病肾病可分为早、中、晚3期。1、早期以气虚为主，包括四型六候。早期四型：I型肝肾阴虚：主要临床表现为腰膝酸软,头晕55 成都中医药大学硕士学位论文目眩,烦热多汗,双目干涩,视物模糊,大便秘结,舌质红苔黄,脉弦细数。Ⅱ型肺肾阴虚：临床表现为胸背疼痛、腰膝酸软,神疲乏力,易于感冒,或咳嗽气短，加阴虚症状。Ⅲ型脾肾阳虚：主见肢体重痛,肌瘦乏力,食少腹胀,面浮足肿,大便溏泻,恶寒、舌胖嫩,苔白滑或腻。Ⅳ型肝脾肾阴阳俱虚：腰腿疼痛,神疲乏力,气短,怕冷怕热,手足心热而手足背反冷,舌胖有裂纹,苔黄白相兼,脉细滑数。六候：（1）肝郁气滞：症见口苦咽干,胸胁苦满,纳饮不香,舌暗苔黄,脉弦。（2）血脉瘀阻：主要表现唇暗，舌下络脉瘀滞。（3）湿热中阻：胸脘腹胀,身倦头胀,四肢沉重等。（4）肺胃燥热：口渴多饮、多食易饥,小便量多。（5）胃肠结滞：大便干燥、脘腹胀满。（6）外感热毒：咽喉肿痛,发热恶寒,脉象浮数。2、中期以气血亏虚、浊毒内停为主要病机，包括五型九候。五型包括I型肝肾阴虚：症状同早期。Ⅱ型脾肾阳虚：症状同早期。Ⅲ型脾肾阴阳俱虚：疲倦乏力,面足浮肿,不耐寒热,肤色苍黄,食少纳呆,大便干稀无常,舌暗有裂纹,舌苔或黄或白,脉象弦滑。Ⅳ型肺肾阴阳俱虚：腰背酸痛,胸闷咳嗽,气喘咳痰,心悸气短,神疲乏力,不耐寒热,大便干稀无常,口唇舌暗,脉滑数。V型心肾阴阳：胸背腰膝酸痛,神疲乏力,心悸气短,时有心痛,全身浮肿,咳逆倚息不能平卧,纳谷不香,口唇舌暗,脉数或结代。九候中除早期的六候外，还有（7）痰饮内停：胸脘满闷,咳痰,或呕吐清水,咳逆倚息。（8）虚风内动：手颤,四肢酸痛,胫酸转筋,甚至痉厥抽搐。（9）浊毒伤血：尿血、鼻衄、龈衄、肌衄、呕血、便血等。3.晚期：病机与中期基本相同，但病情加重，症状增多。可分为五型十一候。十一候除前九候外，还包括(10)浊毒伤神:症见心烦急躁,失眠,躁扰不安,或神情淡漠,甚至昏不识人,昏迷谵妄。(11)浊毒伤心:症见心悸,气短,胸闷,动则气喘,不得平卧,甚至怔忡,脉象三五不调。也有医家提出：糖尿病肾病的治疗以中医辨证为基础，西医分期为目的，将[4]分为水肿型和无水肿型两类。1、无水肿型：无水肿，伴或不伴蛋白尿。主要包括气阴两虚型与肾阴不足型。气阴两虚型：无临床水肿，尿蛋白阴性。肾阴不足型：无临床水肿，伴尿蛋白，无高血压、低蛋白血症等。2、水肿型：既有尿蛋白，有可见临床水肿。包括3个证型。脾气虚弱型：明显蛋白尿，中度水肿，无低蛋白血症。脾肾两虚证：大量尿蛋白，伴高度水肿，并发低蛋白血症。肾阴56 成都中医药大学硕士学位论文阳两虚证：处于终末期肾病，需血液透析。1.3中医治疗1.3.1治未病思想我国传统医学提倡“治未病思想”。《素问》曰“圣人不治已病治未病，不治已乱治治未乱”。唐代孙思邈在《千金要方》中提出“上医医未病之病，中医医欲病之病，下医医已病之病”。“治未病”思想包括“未病先防，已病及治、既病防变，病后防复”3个方面。首先：在身体壮实时，避风寒，慎起居，顺应天时，养生调摄，避免预防疾病发生；这是治未病思想的最根本、最有效的防未病方法。第二点是机体已经受邪而发病时，即使还没有明显的症状和体征时，要及早治疗。预防疾病传变发展，避免引起其他疾病或损伤他脏，即医欲病之病。《内经》曰“治肝之病，当先实脾”就是运用的既病防变的原理。第三点是疾病痊愈初期应采取措施，促使身体受损的正气康复，防止疾病复发。“治未病的思想”在糖尿病的治疗中起着重要的作用。强化生活方式的干预是糖尿病前期主要治疗手段。生活方式干预可以防止糖尿病前期（糖尿病异常和空腹血糖受损）向临床糖尿病期转化，甚至某些患者可达到血糖恢复正常水平。这种生活方式的干预本是中医“既病防变”思想的一种表现形式。糖尿病肾病早期的病变可以逆转，但DKD进入临床糖尿病肾病期时常难控制，不能逆转；后期可向终末期肾病转化，甚至出现死亡。而在糖尿病肾病微量白蛋白期，通过有效的措施可使蛋白尿恢复正常，预防向临床糖尿病肾病期的发生。故“未病先防，既病防变”是糖尿病肾病的防治重点。1.3.2治疗中药、中医复方及中成药治疗DKD在临床中获得较好的疗效，并获取了更强的循证医学证据。在2015年糖尿病肾病防治专家共识明确[5]指出：建议“中药：如大黄酸、雷公藤甲素等中药抽提物，中成药：如金水宝、血栓通胶囊等治疗糖尿病肾病。无论是单味中药，还是中医复方、中成药对治疗DKD起到了重要的作用。57 成都中医药大学硕士学位论文单味中药可降低尿蛋白，保护肾功能，治疗DKD。如黄芪、大黄、银杏叶、于藜芦、虎杖、葛根、雷公藤等。如银杏叶是银杏科植物银杏的叶，味微苦，性平，具有益心、活血止痛、化湿止泻的功效。王岚等[6]对72例早期糖尿病肾病患者进行随机分组，对照组（34例）使用前列地尔注射液静脉滴注治疗，治疗组（38例）使用前列地尔注射液和银杏叶注射液联合静脉滴注。治疗两周后，两组患者的24h尿微量白蛋白、血清总胆固醇和甘油三酯等指标均降低，且治疗组比对照组降低更明显，推测银杏叶保护肾脏的功能与其能够改善血流动力学，调节多种氧化酶活性有关。中医复方可治疗糖尿病肾病。如六味地黄丸，出自北宋钱乙的《小儿药证直诀》，由熟地、山药、山茱萸、泽泻、茯苓、牡丹皮等六味药组成，具有补益肾阴的功效。刘朝菊对30例糖尿病肾病患者给予常规西药加服六味地黄丸治疗两个月[7]。结果显示，患者血液流变学指标、生化指标、肾功指标较治疗前均下降，疗效优于仅使用常规西药的患者，证明六味地黄丸能通过多种途径延缓DKD病情发展。真武汤出自东汉名医张仲景所著《伤寒杂病论》，主要由茯苓、芍药、白术、生姜、附子、炮去皮、破八片等药组成，具有温阳利水的功效。胡昌珍等通过观察68例DKD患者的治疗情况，发现在常规治疗的基础上加服真武汤的有效率（88.2％）要显著高于单纯常规治疗的有效率（67.6％），该研究表明在常规治疗的基础上加服真武汤可以显著改善患者肾功能[8]。中成药治疗DKD确得了良好的效果。芪明颗粒、黄蜀葵花、金水宝胶囊、渴络欣胶囊等有降低尿蛋白的作用。芪明颗粒有降低肌酐、尿蛋白，改善肾功能[9]。杜渊研究显示，治疗组在常规治疗加ACEI/ARB类药物治疗基础上口服黄葵胶囊，治疗后2组24h尿蛋白定量值均有所下降，且治疗组下降值更显著[10]。秦秋红[11]研究表明，金水宝胶囊对早期糖尿病肾病进行治疗，能够有效的延缓与阻止糖尿病肾病的病情发展，能够有效地降低终末期肾病的发生率。周广举[12]试验组在对照组DKD的常规治疗基础上给予渴络欣胶囊，经治疗后2组24h尿蛋白定量值较治疗前均有所下降，且试验组24h尿蛋白定量值明显低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。58 成都中医药大学硕士学位论文2.西医研究进展2.1现代发病机制糖尿病肾病的发病机制复杂，主要包括以下几个方面：糖代谢紊乱:DKD患者存在明显糖脂代谢异常，且其异常程度与患者肾功能损伤程度、炎症反应程度呈正相关[13]。在高血糖状态下，肾脏、神经、眼、脑、肝脏、肌肉等组织糖代谢增加，期中肾脏约代谢50%的糖，加强机体糖代谢，缓解发生酮症、高渗性昏迷等，但也加重肾脏对糖代谢的负荷。氧化应激：糖尿病患者机体抗氧化水平减弱,清除自由基的能力下降，导致氧化与抗氧化系统失衡,进而对氧化应激造成不可逆的损伤。高血糖自生氧化，使线粒体负荷过重，导致体内氧自由基生成过多。过多的自由基损害正常的脂质、蛋白质、核酸等，通过链式反应，影响肾小球细胞外基质的降解和合成，破坏肾小管基底膜，增加间质细胞浸润，导致肾小球、小管及间质的纤维化，加重肾脏损害。ROS还参与了糖尿病慢性并发症的形成过程,导致糖尿病大血管及微血管、糖尿病神经病变、糖尿病足等并发症的发生。现研究发现,血糖波动幅度大易造成氧化应激状态,也有研究表明机体在一定的氧化应激条件[14]。血流动力学改变：肾小球的高灌注、高滤过、高压力肾小球导致肾小球内皮细胞、上皮细胞及系膜细胞损伤，引起肾小球滤过膜损害，从而引起糖尿病肾病的发生及发展。结果表明，在2型糖尿病患者的肾功能发生改变之前,肾小动脉的血流动力学已经发生病理性变化，主要表现为肾小动脉抵抗，并且这些变化比大量尿蛋白出现时间更早[15]。细胞因子：细胞因子通过内分泌、自分泌及旁分泌途径发挥作用，影响糖尿病肾病的发生发展。细胞因子主要包括内皮素(ET)、转化生长因子β1（TGFβ1）、前列腺素（PG）、血管紧张素Ⅱ、结缔组织生长因子（CTGF）、肝素结合细胞因子、肝细胞生长因子及一氧化氮（NO）等。遗传学因素：糖尿病肾病是多基因遗传疾病，DamianGFogarty等在96个家系的6481对亲属的研究发现，尿白蛋白排泄率具有典型的相关遗传基因[16]。易感基因的鉴定有助于解析DKD的发病机制，指导DKD的临床诊断和治疗。目前，DKD的遗传研究手段主要为候选基因关联研究和全基因组关联研究,已发现了一些DKD的潜在易感位点，但尚需致力于致病基因的定位。将来，DKD的遗传研究应形成协作以进一步扩大研究的样本量;59 成都中医药大学硕士学位论文利用精确表型诊断DKD；并充分运用下一代测序分析和表观遗传研究等研究策略[17]。2.2病理糖尿病肾病属糖尿病微血管病变。糖尿病肾病（Diabeticnephropathy，DKD）、糖尿病性视网膜病变（Diabeticretinopathy,DR）、糖尿病周围神经病变（Diabeticperipheralneuropathy，DPN）是糖尿病的常见慢性并发症，三者关系密切，多相兼发生，相互影响，常被统称为糖尿病微血管并发症（MicrovascularComplicationsofDiabetes，MCD)。糖尿病微血管并发症是指发生在糖尿病患者微小动脉和微小静脉间的毛细血管、微血管网的病变，主要病变部位在视网膜、肾脏及神经系统。MCD是糖尿病慢性并发症的病理基础，对糖尿病预后有重要的影响。糖尿病肾病的主要病理表现是肾小球的病理改变，也会导致肾小管、肾间质、肾微血管病变。光镜下：早期肾小球肥大，肾小球基底膜轻度增厚，系膜区轻度增宽。随病情发展，肾小球基底膜弥漫性增厚，基质增生，形成K-W结节，部分患者无结节。并可常见内皮下纤维蛋白帽、球囊滴、小动脉透明样变，伴随肾小管萎缩、近端肾小管上皮细胞空泡变性、肾乳头坏死及炎症细胞浸润等。免疫荧光血检查：肾小球毛细血管袢、肾小管和肾小球基底膜弥散的线状IgG沉积，伴IgM、补体C3等沉积。电镜下，早期肾小球基底膜不规则增厚，系膜区扩大，基质增多，晚期则形成结节状与光镜下的K-W结节吻合。渗出灶可显示为微细颗粒状电子致密物，还可见足突融合。2.3诊断糖尿病肾病的诊断包括临床诊断与病理诊断，病理诊断是糖尿病肾病的金标准。依据糖尿病肾病的病理生理特点、临床表现和演变过程，将糖尿病肾病分为5期[18-20]。I期：急性肾小球高滤过期，临床无肾病表现，仅肾小球的入球小动脉扩张，肾小球内压增加，GFR升高，伴或不伴肾体积增大。光镜显示肾小球轻度或非特异性改变，电镜显示基底膜增厚。Ⅱ期：临床无自觉症状，尿白蛋白正常或呈运动或应激状态下呈微量白蛋白尿；病理检查见基底膜增厚、系膜增宽，又分为IIa、IIb期；IIa期：轻度系膜增生，活检镜下系膜增生>25%,系膜增生60 成都中医药大学硕士学位论文面积<毛细血管袢腔面积；IIb期：重度系膜增生,活检镜下系膜增生>25%，系膜增生面积>毛细血管袢腔面积。Ⅲ期：早期糖尿病肾病期，临床症状明显，以持续性微量白蛋白尿增加为标志[尿白蛋白排泄率（BUNE）20-200ug/min或20-300mg/24h]；病理检查见肾小球基底膜进一步增厚及系膜增宽。Ⅳ期：临床糖尿病肾病期，持续出现大量白蛋白尿，部分可见肾病综合征并出现相关症状；病理检查肾小球病变加重，如肾小球硬化、肾小管萎缩及肾间质纤维化等。V期：肾衰竭期。KDIGO建议描述、判断DKD的肾功能时，使将CKD分期和白蛋白分期（1型、2型糖尿病肾病均适用）。CKD分期(G1-G5):I期(G1):eGFR正常或升高，eGFR≥90ml.Min2.(1.732)-1；Ⅱ(G2):eGFR轻度下降，eGFR60-89ml.Min2.(1.732)-1；Ⅲ期(G3)：G3a期:eGFR轻中度下降，eGFR45-59ml.Min2.(1.732)-1；G3b期:eGFR中重度下降，eGFR30-44ml.Min2.(1.732)-1；Ⅳ期（G4）:eGFR重度下降，eGFR15-29ml.Min2.(1.732)-1；V期:肾衰竭期，eGFR<15ml.Min2.(1.732)-1或透析。白蛋白分期(A1-A3):A1:BUNCR<30mg/g；A2:BUNCR30-300mg/g;A3：BUNCR＞300mg/g。如糖尿病患者eGFR54ml.Min2.(1.732)-1，BUNCR120mg/g，糖尿病肾病为G3aA2。2.4治疗DKD的持续进展将会出现肾功能衰竭，是导致糖尿病致残，甚至死亡的重要原因。西医治疗糖尿病肾病的治疗方案，主要是控制血压、血糖、血脂等，改善血管微循环。控制血糖一般情况下，糖化血红蛋白（HbAlc）≤7%，中老年患者的HbAlc可适当放宽（7%-9%）。各类降糖药物的用法应根据eGFR的情况来调整用量，一般大部分降糖药在CKD3a之前是安全的，不用调整用法，少数降糖药(如那格列奈、瑞格列奈、利格利汀等)在CKD5病人应用不需要调整剂量。[21]2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识中建议：双胍类：二甲双胍应用在CKD≥3期的患者时应减量，且eGFR＜-12[22]45ml.min.1.73m时停用。因为二甲双胍直接经肾脏排泄，不通过肝脏代谢，故在肾功能受损时，体内易产生二甲双胍及乳酸的储蓄聚积，增加乳酸酸中毒的61 成都中医药大学硕士学位论文风险。磺脲类：第一代磺脲类药物临床上基本被淘汰。第二磺脲类药物中格列本脲仅用于CKD1-2期的患者；格列美脲可用于CKD1-4期的患者，但在CKD3-4期的患者应从小剂量开始，1mg/天，且透析患者禁用；格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮仅用于CKD1-3期患者，无需调整剂量。因格列本脲、格列美脲的代谢产物在CKD患者体内蓄积，可能导致严重的低血糖反应，而格列本脲的半衰期长，持续时间≥24小时，故格列本脲不能用于CKD3期以上患者。而格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮主要经过肾脏代谢，但其代谢产物无降糖活性，低血糖风险发生机率低于前2者。格列奈类：瑞格列奈主要经过肝脏代谢，仅<8%经过肾脏代谢，故瑞格列奈不受肾功能影响，在CKD5期的病人应用无需减量。那格列奈在eGFR15～-1250ml.min.1.73m的患者中，生物利用度、半衰期与正常健康人比较无临床意义的差别。但那格列奈的活性代谢产物随肾功能呈反相关，故ADA建议CKD4期患者的起始量应为每次餐前60mg。噻唑烷二酮类：吡格列酮主要经肝脏代谢，肾功能不全时需要调整剂量。罗格列酮因增加心血管风险及骨质疏松风险，故心功能不全和严重骨质疏松的患者限用。α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖的血药浓度随肾功能的降低而增加，故阿卡波糖在CKD3期以上禁用。伏格列波糖分布在肠粘膜和肾脏，吸收量少，推荐用于CKD1-3期，CKD4期以上慎用，但不要减量。GLP-1:GLP-1类似物主要有利拉鲁肽及艾塞那肽。艾塞那肽主要经肾代谢，故艾塞那肽在CKD3期以上患者限制使用，利拉鲁肽建议用于CKD1-2期的患者。[23]有研究显示，GLP-1受体激动剂亦可能延缓糖尿病肾病进展。DPP-4抑制剂：这类药上市时间较晚，临床用药经验相对缺乏，故在糖尿病肾病患者的运用中应酌情调整剂量。沙格列汀、维格列汀因中重度肾功能受损的相关临床数据及经验有限，故不建议用于CKD3期以上的患者。西格列汀多运用在CKD1-2期中，有研究表明在CKD3期以上需减量，但临床运用的经验较少，不丰富。仅利格列汀在CKD4-5期中无需减量。胰岛素：胰岛素注射液分短效、中效、长效胰岛注射液素。肾功能受损时，62 成都中医药大学硕士学位论文胰岛素的排泄减少，易在体内积聚，故CKD3期以上胰岛素注射液需减少剂量，且优先选择短效胰岛素。控制血压糖尿病患者的血压控制目标是140/90mmHg，对糖尿病肾病者的血压控制目标为130/80mmHg。ACEI或ARB类药物在糖尿病肾病中除了控制血压，还可减少蛋白尿、延缓肾功能进展。糖尿病或DKD合并高血压的患者首选ACEI/ARB类药物中的一种。但ACEI及ARB类药物对糖尿病肾病的预防治疗存在争议，故2014年中国糖尿病肾病的专家共识不推荐用ACEI/ARB类药物作为糖尿病肾病的一级[24-25]预防。ACEI类：通过抑制血管紧张素转换酶，减少生成血管紧张素II，抑制血管收缩和醛固酮分泌。使用ACEI类药物时，需监测肾功能、血钾的变化情况，肾动脉狭窄的患者禁用。卡托普利在中重度肾功能不全时慎用，培哚普利、赖诺普利、雷米普利在中重度肾功能时需减量，贝那普利、福辛普利可用于CKD1-3期，-12贝那普利在eGFR15～30ml.min.1.73m时减量。ARB类：机制同ACEI类。氯沙坦在CKD1-5期中无需调整剂量。缬沙坦在CKD1-4期中不需调整剂量，但在CKD5期时需慎用。替米沙坦及坎地沙坦在轻中度肾功能受损时无需减量，重度肾功能损伤时禁用。厄贝沙坦在轻度肾功能不全时无需减低剂量，但在中重度肾功能不全时及血液透析时减量。CCB类：CCB类药物降低血压，减轻体循环对肾小球的压力，改善肾小球的高滤过及高灌注状态。故在肾功能不全时，CCB类药物无需调整剂量。非二氢吡啶类地尔硫卓及维拉帕米可减少蛋白尿，二氢吡啶类维持、肾血流量，可改善血肌酐和肾小球滤过率。但若蛋白尿持续增加，需加用ACEI类或ARB类。利尿剂：糖尿病肾病合并高血压，血压难以控制时可联合使用利尿剂控制血压。因噻嗪类排钠钾利尿、降血压，故在肾功能损害无尿或少尿时效果差，但大剂量易致药物在肾脏蓄积，增加毒性，故在肾功能不全时，噻嗪类慎用，小剂量起始25mg/天。Β受体阻滞剂：可延缓肾功能进一步损伤的进程，但在降低尿蛋白方面，ACEI/ARB类药物更有优势。第一代如普萘洛尔较少使用，第二代代表药是美托洛尔及比索洛尔，美托洛尔主要由肝脏代谢，仅5%在肾脏排泄，故肾功能损害63 成都中医药大学硕士学位论文时无需减量。比索洛尔50%在肝脏代谢，剩余50%以原形在肾脏代谢，故轻中度肾功能受损时不调整剂量，重度肾功能不全时减量。第三代表药物有拉贝洛尔及卡维地洛，拉贝洛尔需经过肾脏代谢，且透析时不易清楚，故肾功能不全时慎用。在DKD血压控制不佳时，可ACEI/ARB联合其他降压药物控制血压。但ACEI与ARB类药物联合使用时疗效不优于单类药的治疗效果，故不推荐联用ACEI与ARB。如ACEI与ARB已经联用，需定期监测血钾及肾功能。降血脂糖尿病患者血脂异常的范围：血低密度脂蛋白（LDL-C）C＞3.38mmol/L（130mg/dl），甘油三酯（TG）＞2.26mmol/L（200mg/dl）。治疗目标：血低密度脂蛋白（LDL-C）<2.6mmol/L以下（并发冠心病<1.86mmol/L），甘油三酯（TG）<1.5mmol/L。糖尿病肾病时为减轻肾脏负荷，一般不联合用药，除严重混合型高脂血症外。如必要时，需谨慎联合，剂量应小；两药服用时间分开；他汀类和贝特类联用时，首选非诺贝特[26]。糖尿病肾病目前仍是医学上尚未攻克的一座大山。中医药治疗在延缓糖尿病肾病的进展有较好的疗效，是治疗糖尿病肾病的一种重要治疗手段。西医在研究糖尿病肾病的发病机制，早期诊断等方面具有优势。治疗糖尿病肾病，我们应采取中西医结合的方法，以取得更好的临床疗效。64 成都中医药大学硕士学位论文参考文献1.王洪图.内经[M].北京:人民卫生出版社,2011:203.2.林莹宣,张静,曾静,亓鲁光.治疗糖尿病肾病经验撷要[J].山西中医,2009,25(1):6-7.3.李俊美,吕仁和教授治疗糖尿病肾病的经验[J].四川中医,2009,27(5):1-3.4.李小娟,倪斌.糖尿病肾病的本虚证研究[J].江苏中医药,2005,26(6):13-14.5.胡仁明.糖尿病肾病的诊断和防治—中国糖尿病肾病诊断和治疗的专家共识解读[J].糖尿病天地·临床,2015,9(9):451-453.6.王岚,王海燕,程万里,等.前列地尔联合银杏叶注射液治疗早期糖尿病肾病的疗效观察[J].中国医药指南.2013,11(18):175-176.7.刘朝菊.六味地黄丸辅治2型糖尿病肾病疗效观察[J].实用中医药杂志，2012,28(10):850-852.8.胡昌珍,姬水英,王东.真武汤治疗糖尿病肾病68例[J].中国老年学杂志，2012,32(24):65-66.9.李燕妮,仲健,郭秋野,等.糖尿病肾病患者接受普罗布考联合奥美沙坦酯治疗后糖脂代谢氧化和炎症反应程度的评估[J].海南医学院学报,2016,22(22)：2699-2702.10.杨俐,王成玉.芪明颗粒联合厄贝沙坦治疗早期糖尿病肾病105例[J].陕西中医,2013,34(7):829-830.11.秦秋红.观察中成药金水宝胶囊治疗早期糖尿病肾病的有效性及安全性[J].中医中药,2015,1(15):138-140.12.周广举.渴络欣联合厄贝沙坦治疗早期糖尿病肾病蛋白尿的临床研究[J].临床合理用药,2013,12,(6):20-23.13.李兰,李建薇.糖尿病肾病患者糖脂代谢状况与肾功能、炎症反应的相关性[J].海南医学院学报,2017,23(10):1341-1343.14.MinamiyamaY,BitoY,TakemuraS,etal.CalorierestrictionimprovescardiovascularriskfactorsviareductionofmitochondrialreactiveoxygenspeciesintypeⅡdiabeticrats,[J].PharmacolExpTher,2007,320(2):535-543.15.ArsovS,GraaffR.vanOeverenw.etal.AdvancedglycationendProductsand65 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成都中医药大学硕士学位论文附件2：知情同意书课题名称：糖尿病微血管并发症病症结合临床研究研究单位：成都中医药大学附属医院我已经阅读或其他人已经向我宣读过有关本研究的介绍，而且有机会就此研究与医生讨论并提出问题。我提出的与研究有关的问题都得到了满意的回复。我知道参加本研究可能产生的风险与收益。我参加研究是自愿的，我确认已有充足时间对此进行考虑，而且明白：我可以随时向医生咨询与研究相关的更多信息。我可以随时退出本研究，而且不会受到歧视和报复。我同样清楚，如果我中途退出研究，特别是由于药物的原因退出研究的，我将我的病情变化告诉医生，并进行最后评价，这将对整个研究十分有利。如果因病情变化我需要采取任何其他药物治疗，我将事先征求研究医生的意见。我同意成都中医药大学附属医院伦理委员会查阅我的研究资料。最后，我决定同意参加本研究，并保证尽量遵从医嘱。患者签字：日期：联系电话：我确认已向患者解释了本研究的详细情况，包括权力以及可能的收益及风险。医生签字：日期：联系电话：67 成都中医药大学硕士学位论文附件3：访视检查流程表筛选项目第0天第4周第8周第12周第16周第20周第24周入组访视1234567签署知情同×意书确定入选排×除标准基人口学信息×本体格检查××病史既往病史及×用药合并疾病及×××××××合并用药中医辨证×妊娠检查（尿妊娠试×验）a安生命体征×××××××全心电图b××性指不良反应×××××××标肝功能×××血常规×××尿常规×××肾功能（Scr、×××BUN）ACR×××疗效eGFR×××性糖化血红蛋×××指白标空腹血糖×××中医证候评×××××××分其分配随机号×他兼偏证方案×××××××观确定及调整68 成都中医药大学硕士学位论文察获得药物编×××××××号及发药依从性评估×注：a：仅限于育龄期妇女。b：仅必要时做。69 成都中医药大学硕士学位论文附件4：在读期间公开发表的学术论文、专著及科研成果成果鉴定、颁奖部门及奖励类序本人署名成果（论文、专著、获奖项目）名称别、等级或发表刊物与出版单号次序位、时间1补肝汤合逍遥散治疗内分泌疾病验案湖南中医杂志2017年6月第33第一作者举隅卷第6期2带状疱疹后遗神经痛的灸法治疗进中国民族民间医药2016年6月第二作者第25卷70 成都中医药大学硕士学位论文附录５申明及授权书独创性声明本人郑重申明：所呈交的学位论文是本人在成都中医药大学攻读硕士学位期间在导师指导下独立进行研宄工作所取得的成果５无抄。袭及编造行为据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，一本论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研宄成果。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名（亲笔）：ｏ月曰＞ｓ＃ｔ／１学位论文使用授权书。根据国家相关规定，已通过的学位论文应当公开发表本人同意：成都中医药大学有权通过影印、复印等手段汇编学位论文予以保、，并提供查阅和借阅其他相关机构送交论存；有权向国家有关部门（文及电子版，公布或刊登）论文内容。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者签名：（亲笔）＾年Ｓ月日指导教师签名（亲笔）：綱年月Ｊ曰；一上，１．Ｌ
