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《温肾健脾汤治疗原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
分类号：单位代码：１０４４１密级：学号：２０１４０２２８５？ｃ山东中（医药大学硕士学位ｉ论文丨ａ？＊丄中文题目：温肾健脾汤治疗原发性肾病综合征＾患者激素撤减阶段的临床研究英文题目：ＣｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｓｔａｅｏｆｈｏｒｍｏｎｅｇｗｉｔｈｄｒａｗａｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｉｍａｒｐｙｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｂｙＷｅｎＳｈｅｎＪｉａｎＰｉＴａｎｇ申请人姓名王静入学年月２０１４年９月学科专业中医内科学指导教师郭兆安学位类型临床医学专业学位２０１７年６月１３日 原创性声明位论文，，是在导师的指导下独立完成的本人郑重声明：所呈交的学任何其他已经发表的科研成果。对本文中除注明引用的内容外，不包含均已在文中以明确方式表明。本声明的法律责文研宂做出重要贡献者，任完全由自己承担。论文作者签名－导师签日期．座ｆ关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东中医药大学有关保留使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门机构送交论文的复印件和电子版，允许被查阅和借阅。本人授权山东中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内、容编入冇关数据库进行检索，可以采用影印缩印或其他复印手段保存和汇编本学位论文。）（保密论文在解密后应遵守此规定论文作者签名－＿导师签日期．１Ｍ营下 提要目的：观察在西医常规治疗的基础上加用温肾健脾汤对治疗原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床疗效，并探讨用温肾健脾汤治疗本病的优势及安全性。方法：将符合纳入标准的66例患者随机分为2组，对照组33例，试验组33例。对照组给予西医常规治疗，试验组在此基础上加用温肾健脾汤。分别观察两组患者在治疗前后临床症状、体征及血浆白蛋白、甘油三酯、总胆固醇、血清免疫球蛋白G、血钙、促肾上腺皮质激素、血浆皮质醇、24h尿蛋白定量等化验室指标的变化。临床观察12周。结果：剔除终止试验者后，共计63例患者完成临床观察，试验组32例，对照组31例。两组患者经治疗后比较，试验组在血浆白蛋白、甘油三酯、总胆固醇、免疫球蛋白G、血钙、促肾上腺皮质激素、血浆皮质醇、24h尿蛋白定量等化验室指标的改善优于对照组（P<0.05）。两组患者经治疗后比较，试验组在降低中医症候积分、提高中医临床疗效等方面明显优于对照组（P<0.05）。结论：在西医常规治疗的基础上加用温肾健脾汤可以显著缓解原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床症状、体征，降低中医症候积分，改善患者的血浆白蛋白、甘油三酯、总胆固醇、免疫球蛋白G、血钙、促肾上腺皮质激素、血浆皮质醇、24h尿蛋白定量等化验室指标，从而对肾病综合征患者预后产生积极影响。关键词：原发性肾病综合征；激素撤减阶段；温肾健脾汤；肾上腺皮质功能减退 ClinicalstudyonthestageofhormonewithdrawalinpatientswithprimarynephroticsyndromebyWenShenJianPiTangSpecialty:InternalMedicineofTCMAuthor:WangJingTutor:Prof.GuoZhaoanAbstractObjective:ToobservetheclinicaleffectofhormonewithdrawalstageinthetreatmentofpatientswithprimarynephroticsyndromebyWenShenJianPiTangonthebasisofconventionalwesternmedicinetreatment,andtoexploretheadvantagesandsafetyofWenShenJianPiTanginthetreatmentofthisdisease.Methods:Patientswouldmeettheinclusioncriteriaof66caseswererandomlydividedinto2groups,33casesinthecontrolgroupand33casesintheexperimentalgroup.Patientsinthecontrolgroupweregivenconventionalwesternmedicinetreatments,onthebasis,patientsintheexperimentalgroupwereaddedwithWenShenJianPiTang.Thetwogroupswereobservedbeforeandaftertreatmentinpatientswithclinicalsignsandsymptoms,plasmaalbumin,glycerinthreefat,totalcholesterol,serumimmunoglobulinG,serumcalcium,adrenalcorticalhormone,plasmacortisol,24hurineproteinquantitativeandotherlaboratoryindicators.Clinicalobservationfor12weeks.Results:Aftertheterminationofthetrial,atotalof63patientscompletedclinicalobservation,theexperimentalgroupof32casesandthecontrolgroupof31cases.Comparisonoftwogroupsofpatientsaftertreatment,plasmaalbumin,glycerinthreefat,totalcholesterol,serumimmunoglobulinG,serumcalcium,adrenalcorticalhormone,plasmacortisol,24hurineproteinquantitativeandotherlaboratoryindicatorsintheexperimentalgroupimprovedbetterthanthecontrolgroup(P<0.05).Comparisonoftwogroupsof patientsaftertreatment,theexperimentalgroupwassignificantlybetterthanthecontrolgroupinreducingtheTCMsyndromescoresandimprovingtheclinicalcurativeeffectoftraditionalChineseMedicine(P<0.05).Conclusion:OnthebasisofconventionalwesternmedicinetreatmentwithWenShenJianPiTangcansignificantlyalleviatetheclinicalsymptomsandsigns，andreducetheTCMsyndromescoresofstageofhormonewithdrawalinpatientswithprimarynephroticsyndrome.Atthesametime,itcansignificantlyimprovethepatients'plasmaalbumin,glycerinthreefat,totalcholesterol,serumimmunoglobulinG,serumcalcium,adrenalcorticalhormone,plasmacortisol,24hurineproteinquantitativeandotherlaboratoryindicators,soastohaveapositiveeffectontheprognosisofpatientswithnephroticsyndrome.KeywordsPrimarynephroticsyndrome;hormonewithdrawalstage;WenShenJianPiTang;Adrenocorticalhypofunction 目录引言....................................................................................................................................1临床研究................................................................................................................................31.研究资料.........................................................................................................................31.1资料来源...................................................................................................................31.2诊断标准...................................................................................................................31.3纳入标准...................................................................................................................41.4排除标准...................................................................................................................51.5终止试验、脱落病例标准.......................................................................................52.研究方法.........................................................................................................................52.1随机化分组...............................................................................................................52.2治疗方法及疗程.......................................................................................................53.观察指标.........................................................................................................................63.1安全性指标...............................................................................................................63.2疗效性指标...............................................................................................................63.3疗效评定标准...........................................................................................................64.统计学处理.....................................................................................................................7结果....................................................................................................................................81.治疗前试验组与对照组基本情况比较.........................................................................82.治疗过程中的病例终止、脱落情况.............................................................................83.治疗前后试验组与对照组疗效比较.............................................................................83.1治疗前后两组血浆白蛋白、24h尿蛋白定量的比较............................................83.2治疗前后两组甘油三酯、总胆固醇的比较...........................................................93.3治疗前后两组免疫球蛋白G、血钙的比较...........................................................93.4治疗前后两组促肾上腺皮质激素、血浆皮质醇的比较.....................................103.5治疗前后两组中医症候积分的比较.....................................................................103.6治疗前后两组中医临床疗效的比较.....................................................................12 3.7治疗前后两组中医单项症状疗效的比较……………………………………….113.8治疗前后两组临床综合疗效的比较……………………………………………124.安全性评价...................................................................................................................12讨论..................................................................................................................................141.现代医学对本病的认识...............................................................................................141.1PNS的发生机制.....................................................................................................141.2糖皮质激素治疗PNS的主要作用........................................................................151.3糖皮质激素治疗PNS出现的副作用及其处理....................................................162.祖国医学对本病的认识...............................................................................................163.导师学术观点...............................................................................................................183.1病机探讨.................................................................................................................183.2治则治法.................................................................................................................194.温肾健脾汤的组方及现代药理研究...........................................................................194.1组方特点.................................................................................................................194.2中药功效及药理研究.............................................................................................195温肾健脾汤治疗PNS患者激素撤减阶段的机理探讨..............................................215.1减少24h尿蛋白定量，升高血浆白蛋白，降低甘油三酯、胆固醇水平.........215.2升高血钙、免疫球蛋白G，改善促肾上腺皮质激素、血浆皮质醇水平.........225.3改善患者中医临床症状，提高临床综合疗效.....................................................236.本研究的意义及不足...................................................................................................23结语..................................................................................................................................24参考文献..............................................................................................................................25综述..................................................................................................................................28附录................................................................................................................................34致谢..................................................................................................................................36发表论文..............................................................................................................................37 温肾健脾汤治疗原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床研究引言肾病综合征（nephroticsyndrome，NS）是由多种原因引起的肾小球毛细血管滤过膜的通透性改变而形成的一组症候群，并不属于一个独立的疾病。原发性肾病综合征（primarynephroticsyndrome，PNS）是原发于肾小球本身的疾病所引起的NS，其发病机理目前尚未完全明了。据相关资料显示，在我国PNS中，每年儿童发病率为3/10万，成人发病率为1.5/10万。本病病程较长，缠绵难愈，容易复发，若大量蛋白尿长期得不到控制，最终会发展为终末期肾脏病并危及生命。因此，对PNS进行系统研究，采取有效的治疗措施，尽早控制蛋白尿，防止反复发作，减轻药物的毒副作用是目前亟待解决的问题。目前临床上常用的药物包括糖皮质激素、细胞毒性药物、免疫抑制剂等已取得一定疗效，但这些药物存在肾上腺皮质功能减退、升高血糖、升高血压、抑制骨髓功能、降低免疫力、感染等毒副作用。基于此，本课题研究温肾健脾汤对本病激素撤减阶段的临床疗效及对糖皮质激素副作用的缓解情况。中医古籍中并无“PNS”这一病名，但根据PNS主要表现为水肿、泡沫尿、腰酸腰痛、周身乏力等，故可将本病归属为祖国医学“水肿”、“腰痛”、“尿浊”、“肾水”、“虚劳”等范畴。《诸病源候论》指出本病与肺、脾、肾三脏关系密切。脾为后天之本，可运化水谷精微及津液；上输于肺，通过肺的宣发肃降将精微布散于全身；输送至全身各脏腑的精微经利用后部分可化为浊液归肾或膀胱，经肾气的蒸化作用，浊中之清再次被利用，而浊中之浊为尿液排出体外。脾虚则气血化源不足、运化失职而见水肿、低蛋白血症等，肾虚则蒸化失司、开阖不利，蛋白精微漏泄则形成蛋白尿、水肿等，故脾肾亏虚是本病的病机关键。此外，瘀血贯穿于整个发病过程中，使PNS患者普遍存在血液高凝高黏状态。导师根据其多年临床诊疗经验，并结合古代医籍及现代研究，认为糖皮质激素属于辛热纯阳之品，开始服用时会耗损阴液，出现阴虚阳亢，继而阴损及阳，阴阳两虚，后期则以阳虚为主，故处于本病激素撤减阶段的患者，多属脾肾阳虚证型，以温肾健脾，辅以活血化瘀为原则，应用温肾健脾汤，在临床取得一定疗效。本课题通过观察温肾健脾汤治疗PNS患者激素撤减阶段的临床疗效及缓解糖皮质激素引起的副作用，探讨温肾健脾汤在辅助治疗本病方面的可行性和优势，以期为1 山东中医药大学2017届硕士学位论文广大临床工作者提供新的治疗思路和方法。2 温肾健脾汤治疗原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床研究临床研究1.研究资料1.1资料来源选取66例来自2015年11月至2016年12月于山东中医药大学附属医院肾内科门诊及住院治疗的PNS激素撤减阶段（脾肾阳虚证型）的患者。1.2诊断标准1.2.1西医诊断标准参照2003年中国中西医结合学会肾病专业委员会修订的《肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论纪要》以拟定PNS的诊断标准（1）大量蛋白尿（尿蛋白>3.5g/d）；（2）低蛋白血症（血浆白蛋白<30g/L）；（3）明显水肿；（4）高脂血症；（5）排除感染，药物、毒素及过敏原，肿瘤、糖尿病、系统性红斑狼疮、急性肾炎、紫疲性肾炎、肾淀粉样变等引起的继发性肾病综合征。其中(1)、(2)、(5)为必备条件，其余两项为次要条件。1.2.2中医诊断标准参照2006年中华中医药学会肾病分会修订的《原发性肾病综合征的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）》以拟定脾肾阳虚证的分型标准（1）主症：面浮肢肿、神疲乏力、畏寒肢冷、纳减便溏；（2）次症：少气懒言、面色不华、腰酸刺痛、四肢倦怠、小便短少；（3）舌脉：舌胖暗淡，脉虚无力（弱、涩、软）。凡具备上述主症2项或以上及次症2项或以上并参照舌、脉即可纳入本证型诊断。3 山东中医药大学2017届硕士学位论文表1症状分级量化标准主症正常（0分）轻度（3分）中度（6分）重度（9分）面浮肢肿无明显症状轻度面浮肢肿中度面浮肢肿重度面浮肢肿一般活动即感神安静时或者休偶感神疲乏力，可进神疲乏力无明显症状疲乏力，勉强支息后仍神疲乏行体力劳动持日常活动力，不能活动添衣物可稍缓解添衣物仍畏寒畏寒肢冷无明显症状添衣物则无畏寒肢冷畏寒肢冷肢冷纳减便溏无明显症状偶有纳减便溏时有纳减便溏持续纳减便溏次症正常（0分）轻度（1分）中度（2分）重度（3分）一般活动即少气安静状态下仍少气懒言无明显症状体力劳动后少气懒言懒言少气懒言面色不华无明显症状面色少华面色不华面色苍白体力劳动后偶感腰酸一般活动即感腰腰酸刺痛无明显症状持续腰酸刺痛刺痛酸刺痛安静或者休息体力劳动后偶有四肢一般活动即感四四肢倦怠无明显症状后仍四肢倦怠倦怠肢倦怠无力无力尿量减少尿量减少超过小便短少无明显症状尿量减少不超过1/41/2-1/41/2注：舌象、脉象异常，有记2分，无记0分。1.3纳入标准（1）符合PNS的西医诊断标准，并处于激素撤减阶段；（2）符合拟定脾肾阳虚证型的中医诊断标准；（3）年龄在18-65岁；（4）肾功能正常或处于代偿期，即血肌酐≤177umol/L；（5）无严重的心血管、肺系、神经系统、血液系统等疾病或精神病患者或合并严重感染者；（6）入选的患者对于本次研究知情并自愿配合观察及治疗，且同意并签署知情同意书。4 温肾健脾汤治疗原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床研究1.4排除标准（1）不符合上述诊断标准的患者；（2）年龄<18岁或年龄>65岁；（3）血肌酐>177umol/L；（4）存在严重的心血管、神经系统、血液系统、肺系、肝系等疾病者，或患有精神病病史者，或合并严重感染者；（5）病历资料不完整的患者（如用药方案、疗程、是否发生不良反应及相关治疗措施记录不全），缺乏随访记录者。1.5终止试验、脱落病例标准（1）未按该治疗方案执行的患者，需终止试验；（2）在治疗过程中出现病情恶化或严重并发症的患者，需终止试验；（3）在治疗过程中出现严重不良事件、特殊生理原因不能继续试验，或不愿继续参加试验者，视为脱落病例。2.研究方法2.1随机化分组参照纳入标准和排除标准选入处于PNS激素撤减阶段的66例患者作为受试对象，编号后按随机数字表法随机分为两组，试验组33例，对照组33例。2.2治疗方法及疗程2.2.1对照组（1）定期对入组患者进行有关PNS知识的宣传和教育，嘱患者注意休息、避免劳累、预防感冒，慎用或禁用肾毒性药物；（2）饮食控制：对入组患者嘱以低盐低脂优质蛋白饮食，并根据个别患者的血糖、血尿酸等水平，及时调整饮食结构；（3）激素撤减阶段用药：口服甲泼尼龙片（商品名：美卓乐/Medrol，主要成分：甲泼尼龙，性状：白色片，规格：4mg，生产企业：PfizerItaliaSrl，执行标准：JX20100157，批准文号：H20110064）16mg/d，晨起顿服；2周后减量为14mg/d；4周后减量为12mg/d；6周后减量为10mg/d；8周后减量为8mg/d；（4）控制血压：根据患者的血压水平可选用ACEI、ARB类降压药物，必要时可联合CCB、βRB类等降压药物；5 山东中医药大学2017届硕士学位论文（5）调节血脂：根据患者的血脂水平可选用他汀类、贝特类等调脂药物；（6）调节血糖：根据患者的血糖水平，合理的选用降糖方式和降糖药物；（7）利尿消肿：根据患者的水肿情况可合理选用利尿剂；（8）其他对症治疗：在治疗过程中，要积极控制感染，抗凝，纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱，补充钙剂等。2.2.2试验组在上述治疗的基础上，试验组加用中药治疗：根据本病脾肾阳虚证型的症候特点，以温肾健脾，辅以活血化瘀为原则，方选温肾健脾汤。（1）组成：党参30g、黄芪30g、淫羊藿12g、巴戟天12g、肉桂3g、熟地15g、山药12g、山萸肉12g、杜仲15g、车前子12g、丹皮12g、川牛膝15g；（3）中药来源：以上中药均取自山东中医药大学附属医院门诊或病房中药房；（4）服用方法：水煎400ml，分早晚两次温服，日一剂。2.2.3观察疗程两组患者的观察疗程均为12周。3.观察指标3.1安全性指标（1）常规生命体征检查（体温、心率、呼吸、血压等）；（2）血常规、尿常规、大便常规等检查；（3）常规心电图、胸部X线片、肾功、肝功、血糖等。3.2疗效性指标（1）观察对照组和试验组治疗前后患者的中医症状、体征的变化。根据中医症状分级量化标准（详见表1）计算治疗前后患者中医症候积分，并计算患者中医症候积分减少的百分比。（2）测定对照组和试验组治疗前后患者的血浆白蛋白（ALB）、甘油三酯（TG）、2+总胆固醇（TCHO）、免疫球蛋白G（IgG）、血钙（Ca）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、血浆皮质醇（CORT）、24h尿蛋白定量（24h-UPR）等化验室指标。化验室指标均由山东中医药大学附属医院的门诊及病房化验室提供。3.3疗效评定标准3.3.1中医症候疗效评定标准6 温肾健脾汤治疗原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床研究参照中华人民共和国卫生部2002年制定颁布的《中药新药临床研究指导原则》拟定，见表2。表2中医症候疗效评定标准表疗效评定标准无效中医临床症状、体征均无明显改善甚或加重，症候积分减少＜30%有效中医临床症状、体征均有好转，症候积分减少≥30%，＜70%显效中医临床症状、体征明显改善，症候积分减少≥70%，＜95%痊愈中医临床症状、体征消失或基本消失，症候积分减少≥95%注：积分比=（治疗前总积分－治疗后总积分）/治疗前总积分×100%3.3.2临床综合疗效评定标准参照中华人民共和国卫生部2002年制定颁布的《中药新药临床研究指导原则》拟定，见表3。表3临床疗效评定标准疗效评定标准症状、证候与体征无改善，或加重；24h尿蛋白定量较治疗前无减少，或无效加重；血浆白蛋白（ALB）较治疗前无升高，或降低症状、证候与体征明显好转；24h尿蛋白定量持续在1.0-2.0g/d；血浆有效白蛋白（ALB）较治疗前有所改善，但仍低于30g/L症状、证候与体征基本消失；24h尿蛋白定量持续＜1.0g/d；血浆白蛋白部分缓解（ALB）维持在30g/L-35g/L症状、证候与体征完全消失；24h尿蛋白定量持续＜0.20g/d；血浆白蛋完全缓解白（ALB）≥35g/L4.统计学处理采用SPSS17.0统计学软件进行处理，数据分析用平均数±标准差（±S）表示。2计量资料服从正态分布用t检验，不服从正态分布用秩和检验；计数资料用χ检验。P<0.01有显著统计学意义，P<0.05有统计学意义。7 山东中医药大学2017届硕士学位论文结果1.治疗前试验组与对照组基本情况比较共纳入患者66例，试验组33例，对照组33例。经统计学分析，两组患者治疗前的性别、年龄、病程、病情等基本情况无明显统计学差异（P>0.05），说明具有可比性。两组患者的性别、年龄分布情况，见表4。表4两组性别、年龄分布表组别例数女性/男性年龄（岁）试验组3316/1740.12±12.66对照组3315/1840.23±13.022.治疗过程中的病例终止、脱落情况治疗过程中，试验组有1例患者常出现月经量过多，终止试验；对照组有1例患者出现严重胃溃疡，1例患者发现肺结核，终止试验。剔除终止试验者后，共计63例患者完成临床观察，试验组32例，对照组31例。经统计学分析，调整后的两组患者在治疗前的性别、年龄、病程、病情等基本情况仍无明显统计学差异（P>0.05），说明具有可比性。3.治疗前后试验组与对照组疗效比较3.1治疗前后两组ALB、24h-UPR的比较治疗前，两组患者ALB、24h-UPR均无明显差异（P>0.05）。治疗后，两组患者ALB均明显升高（P<0.01），两组患者组间相比较，试验组患者ALB升高程度高于对照组（P<0.05），说明温肾健脾汤联合激素治疗在升高患者ALB方面的疗效明显优于单纯应用激素。治疗后，两组患者24h-UPR均明显降低（P<0.01），两组患者组间相比较，试验组患者24h-UPR降低程度明显大于对照组（P<0.05），说明温肾健脾汤联合激素治疗在降低患者24h-UPR方面的疗效明显优于单纯应用激素。治疗前后两组ALB、24h-UPR的变化，见表5。8 温肾健脾汤治疗原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床研究表5治疗前后两组ALB、24h-UPR的变化组别ALB（g/L）24h-UPR（g/24h）治疗前31.11±2.951.49±0.87试验组治疗后35.76±3.83△△*0.86±0.56△△*治疗前31.19±2.911.48±0.83对照组治疗后33.67±3.42△△1.22±0.76△△△△△***注：△治疗前后比较，P<0.05，P<0.01；*组间比较，P<0.05，P<0.01，下表同.3.2治疗前后两组TG、TCHO的比较治疗前，两组患者TG、TCHO均无明显差异（P>0.05）。治疗后，两组患者TG、TCHO均明显降低（P<0.05），两组患者组间相比较，试验组患者TG、TCHO降低程度明显大于对照组（P<0.05），说明温肾健脾汤联合激素治疗在降低患者TG、TCHO方面的疗效明显优于单纯应用激素。治疗前后两组TG、TCHO的变化，见表6。表6治疗前后两组TG、TCHO的变化组别TG（mmol/L）TCHO（mmol/L）治疗前1.78±0.356.18±0.48试验组治疗后1.47±0.42△*5.72±0.46△*治疗前1.73±0.296.12±0.54对照组△△治疗后1.62±0.305.91±0.472+3.3治疗前后两组IgG、Ca的比较2+治疗前，两组患者IgG、Ca均无明显差异（P>0.05）。治疗后，两组患者IgG、2+Ca均明显升高（P<0.01），两组患者组间相比较，试验组患者IgG升高程度明显高2+于对照组（P<0.01），Ca升高程度高于对照组（P<0.05）。说明温肾健脾汤联合激2+素治疗在升高患者IgG、Ca方面的疗效明显优于单纯应用激素。2+治疗前后两组IgG、Ca的变化，见表7。9 山东中医药大学2017届硕士学位论文表7治疗前后两组IgG、Ca2+的变化2+组别IgG（g/L）Ca（mmol/L）治疗前5.32±2.751.87±0.28试验组治疗后7.08±2.46△△**2.11±0.21△△*治疗前5.44±2.691.86±0.31对照组治疗后5.89±2.25△△2.01±0.19△△3.4治疗前后两组ACTH、CORT的比较治疗前，两组患者ACTH、CORT均无明显差异（P>0.05）。治疗后，试验组患者ACTH、CORT升高（P<0.05），对照组患者ACTH、CORT降低（P<0.05）。两组患者组间相比较，试验组患者ACTH、CORT改善程度明显优于对照组（P<0.05），说明温肾健脾汤可明显改善ACTH、CORT，缓解激素引起的肾上腺皮质功能减退的状态。治疗前后两组ACTH、CORT的变化，见表8。表8治疗前后两组ACTH、CORT的变化组别ACTH（pg/ml）CORT（ug/L）治疗前5.72±0.9542.32±9.75试验组治疗后6.88±0.79△*58.08±10.46△*治疗前5.76±0.8943.44±10.09对照组治疗后3.69±0.92△38.09±9.95△3.5治疗前后两组中医症候积分的比较治疗后，两组患者的中医症候积分均显著降低（P<0.05）；两组组间相比较，试验组患者中医症候积分的下降幅度明显大于对照组（P<0.05）；说明温肾健脾汤联合激素治疗在降低患者中医症候积分方面优于单纯应用激素。治疗前后两组中医症候积分，见表9。10 温肾健脾汤治疗原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床研究表9治疗前后两组中医症候积分组别例数治疗前治疗后△*试验组3227.43±5.7513.41±2.57△对照组3127.32±4.6321.56±3.313.6治疗前后两组中医临床疗效的比较试验组32例患者经治疗后显效13例，占总数的40.63%；有效17例，占总数的53.13%；无效2例，占总数的6.25%；中医临床疗效有效率为93.75%。对照组31例患者经治疗后显效6例，占总数的19.35%；有效16例，占总数的51.61%；无效92例，占总数的29.03%；中医临床疗效有效率为70.97%。经χ检验，说明温肾健脾汤联合激素治疗在改善患者中医体征、症状方面明显优于单纯应用激素（P<0.01）。两组中医临床疗效的比较，见表10。表10中医临床疗效的比较组别例数显效有效无效有效率**试验组321317293.75%对照组31616970.97%3.7治疗前后两组中医单项症状疗效的比较试验组患者在面浮肢肿、神疲乏力、畏寒肢冷、纳减便溏、少气懒言、腰酸冷痛、四肢倦怠等中医单项症状疗效的有效率均>90.00%；对照组患者在面浮肢肿等中医单2项症状疗效的有效率>90.00%。经χ检验，说明温肾健脾汤联合激素治疗在改善患者的面浮肢肿方面与单纯应用激素疗效相当（P>0.05）；温肾健脾汤联合激素治疗在改善患者的神疲乏力、畏寒肢冷、少气懒言、腰酸刺痛（P<0.01）和改善患者的纳减便溏、面色不华、四肢倦怠（P<0.05）等中医单项症状方面的疗效明显优于单纯应用激素。中医单项症状疗效，见表11。11 山东中医药大学2017届硕士学位论文表11中医单项症状疗效试验组对照组症状n显效有效无效有效率n显效有效无效有效率面浮肢肿25815292.00%24715291.67%神疲乏力281116196.43%**26612869.23%畏寒肢冷281215196.43%**284111353.57%纳减便溏261014292.31%*24812483.33%少气懒言18611194.44%**1958668.42%面色不华1668287.50%*1547473.33%腰酸刺痛20910195.00%**1857666.67%四肢倦怠22911290.91%*23910482.61%小便短少512260.00%411250.00%3.8治疗前后两组临床综合疗效的比较试验组32例患者经治疗后完全缓解9例，占总数的28.13%；部分缓解18例，占总数的56.25%；有效3例，占总数的9.38%；无效2例，占总数的6.25%；临床综合疗效有效率为93.75%。对照组31例患者经治疗后完全缓解5例，占总数的16.13%；部分缓解17例，占总数的54.84%；有效4例，占总数的12.90%；无效5例，占总数2的16.13%；临床综合疗效有效率为83.87%。经χ检验，说明温肾健脾汤联合激素治疗在改善患者临床症状、体征等方面明显优于单纯应用激素（P<0.05）。临床综合疗效，见表12。表12临床综合疗效组别例数完全缓解部分缓解有效无效有效率试验组329183293.75%*对照组315174583.87%4.安全性评价在临床观察过程中，两组分别在治疗前、后行三大常规（尿液、大便、血液）、常规心电图、胸部X线片、肾功、肝功、血糖等安全性指标的检测。其中，试验组有1例患者常出现月经量过多，不良事件发生率为3.03%；对照组有1例患者出现严重胃溃疡，1例患者发现肺结核，不良事件发生率为6.06%。不良事件发生率，见表13。12 温肾健脾汤治疗原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床研究表13不良事件发生率组别入组例数不良事件发生例数不良事件发生率试验组3313.03%对照组3326.06%13 山东中医药大学2017届硕士学位论文讨论1.现代医学对本病的认识原发性肾病综合征（primarynephroticsyndrome，PNS）是原发于肾小球本身的疾病所引起的NS，其发病机理目前还未完全明了。据相关资料显示，在我国PNS中，每年儿童发病率为3/10万，成人发病率为1.5/10万。本病病程较长，容易复发，若大量蛋白尿长期得不到控制，最终会发展为终末期肾脏病并危及生命。目前临床上最常用的治疗药物是糖皮质激素，但糖皮质激素存在肾上腺皮质功能减退、高血糖、高血压、诱发或加重感染、免疫功能低下、骨质疏松等副作用，减轻或消除这些副作用是目前亟待解决的问题。1.1PNS的发生机制1.1.1免疫介导损伤主要包括体液免疫、细胞免疫及肾脏固有细胞介导的免疫损伤。（1）体液免疫介导中等分子大小的循环免疫复合物及原位免疫复合物易沉积于肾小球系膜区、内皮下或上皮侧，活化补体，介导溶细胞效应，引起肾脏组织损伤及疾病；同时在活化补体的过程中，会产生多种活性片段，其中部分活性片段具有趋化[1,2]因子的作用，从而介导并加重肾脏组织的损伤。（2）细胞免疫介导有研究证实T细胞不仅可以帮助体液免疫系统产生免疫球蛋白，而且可以直接参与免疫发病机制，其中，Th1和Th2细胞亚类活化的比例不同可[3]能与肾小球肾炎不同病理类型密切相关。Th1和Th2细胞分泌的炎性因子亦可介导不同病理类型的肾脏组织损伤。（3）肾脏固有细胞介导肾脏固有细胞可以作为免疫反应的一部分而参与免疫应[4]答过程。抗内皮细胞抗体（AECA）可直接作用于肾小球血管内皮细胞导致免疫损伤。系膜细胞可在介质的刺激下发生细胞增生、细胞外基质合成增加，并且自身可释放炎症介质，导致肾小球肾炎的发生、发展及肾小球硬化。沉积于基底膜上皮侧的免疫复[4,5]合物活化补体，形成膜攻击复合物C5b-9而损伤足细胞，并产生炎症介质。肾小管上皮细胞可活化T细胞，表达多种细胞因子、细胞因子受体及补体，参与补体系统的活化与组织损伤。1.1.2补体及补体调节蛋白介导损伤14 温肾健脾汤治疗原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床研究补体活化主要发生在足细胞并能引起细胞内的一系列反应，包括蛋白激酶、磷脂[6]酶的释放，氧化反应，转录和生长因子的激活以及细胞骨架的改变。例如，补体活[7][8]化可诱导GTP酶和RohA蛋白激活，损伤足细胞。吕倩影等发现sC5b-9攻击可导致足细胞的形态异常，同时使得足突减少以及裂孔膜蛋白nephrin的表达下调和分布异常。补体C1q、C3、C4b等激活及补体调节蛋白的功能异常是导致IgA肾病的发病、[9,10]发展的重要环节。1.1.3细胞炎症介质介导损伤现有诸多研究证实炎症细胞在肾脏的浸润不仅与肾脏疾病的发生发展有关，而且[11]与临床及病理类型密切相关。张志诚等发现IFN-γ能够明显增强肾小管上皮细胞C3a受体表达，并提示C3a/C3aR轴与肾脏疾病发生发展有关系。NF-κB可参与肾病综合征的发病，并且不同的肾脏病理类型与NF-κB上调水平程度有关。TGF-β的过[12]度表达可能导致肾小球系膜基质扩张、肾小球基底膜增厚及足细胞凋亡。1.1.4脂质异常介导损伤血脂代谢紊乱不仅是NS的一个重要特征，亦是加重肾脏疾病进展的一个重要因素。尿蛋白的丢失及低蛋白血症可刺激肝脏合成脂蛋白增加，循环中的脂肪酸可加重肾小球或肾小管损伤，导致持续蛋白尿，再度刺激肝脏合成脂蛋白，从而进入脂质损害肾脏的恶性循环。血脂代谢紊乱亦可通过炎症、氧化加速、血管损伤等损伤肾脏。1.1.5分子生物学介导损伤随着现代医学的发展，越来越多的研究从基因水平探讨肾脏损伤的发生机制。[13]项新等通过研究发现TCRCα-575A/G的基因多态性与大量蛋白尿的产生、微小病变型肾病的发病有关。国内外大量资料均证实HLA-DR抗原与PNS的易感性、治疗效果及预后有一定关系。大量研究表明Neprin表达与足细胞的裂孔隔膜上，当Neprin基因突变或缺失时则可产生大量蛋白尿。除上述发病机制外，凝血与纤溶异常、反应性氧化代谢产物、缺血缺氧等均可介导肾脏损伤。1.2糖皮质激素治疗PNS的主要作用1.2.1免疫抑制作用目前有多项研究证实糖皮质激素（GC）可影响免疫细胞及部分炎症因子的表达。NS患者多会出现T细胞亚群比例失调。GC可通过与T细胞膜表面受体（TCR）结合15 山东中医药大学2017届硕士学位论文[14]来抑制TCR信号通路下游的部分分子，从而抑制TCR介导的信号传导通路。GC在B细胞的作用主要是减少B细胞的数量而发挥作用。树突状细胞（DC）是人体内最强的抗原提呈细胞，在机体免疫应答中有重要作用。GC可干扰DC的成熟与分化，有研究[15]显示GC能诱导DC产生IL-10以维持DC的未成熟状态，从而诱导免疫耐受。此外，GC还可抑制IL-1、IL-2、TNF-α、IFN-γ等炎症因子。1.2.2糖皮质激素受体信号通路糖皮质激素受体（GR）主要包括GRα和GRβ两类，GC易通过细胞膜进入细胞，[14]主要与GRα结合而发挥生物学效应。GR信号通路包括经典信号通路和非经典信号通路。经典信号通路：GC-cGR复合物进入细胞核后与糖皮质激素受体反应元件（GRE）结合，启动IκB或抑制TNF-α、IL-1β、IL-2等mRNA的转录；GC亦可通过作用与AP1、κB等转录因子以抑制这些转录因子的活性，从而发挥抗炎和免疫抑制作用。非经典信号通路：GC与相应的细胞膜受体结合后可通过信号传导通路发挥与基因或非基因有关的机制。信号传导可影响一些激酶的活性，亦可影响细胞膜内离子通道蛋白的功能及膜的理化性质，从而发挥抗炎免疫抑制作用。1.2.3对足细胞的保护作用足细胞损伤是产生蛋白尿的关键环节，故对足细胞的保护及修复就显得极为重要。GC可增加损伤足细胞的肌动蛋白的数量及其相关的GTPaseRhoA的活性以维持[16]肌动蛋白丝的稳定性，亦可对阿霉素导致的足细胞骨架蛋白重新排列有修复和保护[17]作用。现已有诸多研究证实GC可减少足细胞的凋亡，促进足细胞裂孔膜蛋白nephrin的合成及表达，从而减少蛋白尿及延缓肾脏病变进程。1.3糖皮质激素治疗PNS出现的副作用及其处理一般长期或大剂量应用GC容易出现副作用，常见的副作用及其处理如下：（1）HPA轴功能紊乱。由于长期应用糖皮质激素，使得糖皮质激素蓄积，同时作为外源性激素可对HPA轴产生负反馈抑制作用，ACTH、CORT释放减少，肾上腺皮质功能减退，甚至可导致腺体萎缩。亦可出现类柯兴综合征。若患者症状较轻可不做特殊处理；严重者可给予促肾上腺皮质激素治疗，或者选用合适的激素类型及给药方式[18]等。（2）血糖升高，糖耐量下降。糖皮质激素可通过抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用及促进肝脏糖原的异生，从而使糖耐量下降、血糖升高。根据血糖水平选择合适16 温肾健脾汤治疗原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床研究的降糖药物，必要时可用胰岛素。（3）高血压、高脂血症、动脉粥样硬化。糖皮质激素可导致机体组织的蛋白质分解增加，促进脂肪分解，升高血浆中游离的脂肪酸浓度，从而导致高血压、高血脂及动脉粥样硬化。针对高血压可选择ARB、ACEI等合适的降压药物，针对高脂血症可选择他汀类、贝特类等调脂药物。针对动脉粥样硬化可选择他汀类、贝特类、阿司匹林、氯吡格雷等药物。（4）胃肠道出血、溃疡。长期应用糖皮质激素可直接损伤消化道黏膜的保护功能，亦可通过介导炎症介质引起炎症细胞浸润而损伤胃黏膜。应逐渐撤减激素，并应用质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂及胃黏膜保护药，严重出血者可用止血药物。（5）免疫力减低，诱发或加重感染。糖皮质激素在治疗PNS的同时，亦抑制患者自身的免疫功能，并且本病患者存在血浆白蛋白低、血清补体低等，均可导致机体免疫力下降，增加机体感染的机会。积极控制感染，并可应用胸腺五肽等增强免疫力。（6）骨质疏松、骨坏死。长期应用糖皮质激素可促进成骨细胞和骨细胞的凋亡及破骨细胞的生成，从而导致骨细胞数量减少及结构异常。此外，甲状旁腺激素、性激素、胰岛素样生长因子等的分泌异常亦可影响骨代谢。临床可应用钙剂、维生素D及其代谢产物、降钙素、双膦酸盐等。（7）病情反复。可加大糖皮质激素的剂量，或联合选用细胞毒性药物、免疫抑制剂等药物。此外，长期应用糖皮质激素还存在中枢神经系统、生殖系统异常等副作用，可采取相应的防治措施。2.祖国医学对本病的认识中医古籍中并无“PNS”这一病名，但有关于PNS临床表现的描述，《诸病源候论》指出：“水病者，由肺脾肾俱虚故也，肾虚不能宣通水气，脾虚不能制水，故水气盈溢，渗水皮肤，流通四肢，所以遍身肿也。”《金匾要略·水气病脉证并治》：“肾水者，其腹大，脐肿腰痛，不得溺，阴下湿如牛鼻上汗，其足逆冷。”《七松岩集·腰痛》谓“然痛有虚实之分，所谓虚者，是两肾之精神气血虚也，凡言虚证，皆两肾自病耳。”李中梓在《医宗必读》中提出脾、肾两脏在虚劳中有重要作用。根据古籍记载结合PNS的临床表现，故可将本病归属为祖国医学“水肿”、“腰痛”、“尿浊”、“肾水”、“虚劳”等范畴。本病与肺、脾、肾三脏关系密切。脾为后天之本，17 山东中医药大学2017届硕士学位论文可运化水谷精微及津液；上输于肺，通过肺的宣发肃降将精微布散于全身；输送至全身各脏腑的精微经利用后部分可化为浊液归肾或膀胱，经肾气的蒸化作用，浊中之清再次被利用，而浊中之浊为尿液排出体外。脾虚则气血化源不足、运化失职而见水肿、低蛋白血症等，肾虚则蒸化失司、开阖不利，蛋白精微漏泄则形成蛋白尿、水肿等。故认为脾肾亏虚是本病形成的病机关键。此外，瘀血贯穿于整个发病过程中，使PNS患者普遍存在血液高凝高黏状态。糖皮质激素在中医方面属于辛热纯阳之品，易伤阴精。开始大剂量服用时会耗损阴液，出现阴虚火旺的症状，当激素撤减半量至维持剂量时，由于血浆皮质醇、促肾上腺皮质激素水平低，下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴受到反馈性抑制，出现畏寒肢冷、神疲乏力、大便稀溏等脾肾阳虚症状，故处于本病激素撤减阶段的患者，多属脾肾阳虚证型。因长时间应用糖皮质激素会出现诸多副作用，故临床有许多医家采用中西医结合的治疗方法治疗本病。聂莉芳认为在PNS激素撤减阶段，患者多表现为肾上腺皮质功能不全，中医属脾肾阳虚证候，故常用党参、炙黄芪以补气健脾，芡实、金樱子以防[19]止蛋白尿复发，桂枝以解表散寒、助阳化气利水等。孙伟认为在本病激素撤减时，配合使用温补肾阳的药物，可以促使垂体-肾上腺皮质系统功能的恢复，防止肾上腺皮质功能衰竭，并能提高临床疗效，减轻激素、细胞毒药物的消化道和骨髓抑制的副[20]作用。目前，有诸多研究证实如巴戟天、淫羊藿、附子、鹿角胶等温补肾阳的药物，可以改善服用糖皮质激素导致的下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴功能减退的状态，增强机体免疫力并缓解PNS患者的临床症状。西医药物结合中医治疗，不仅可以协同提高临床疗效，而且可以顺利地撤减激素，同时能够减轻激素等药物的毒副作用以改善患者的临床症状，延缓肾功能衰竭的到来时间，并提高患者的生存质量。3.导师学术观点3.1病机探讨导师认为，本病多因禀赋不足，或烦劳过度，或外感风寒湿热，或体虚易感外邪，或饮食情致劳欲等诱因作用所致，而脾肾亏虚是PNS的主要病机。正如《诸病源候论》言：“水病者，由脾肾虚故也。”脾虚则气血化源不足、运化失职而见水肿、低蛋白血症等，肾虚则蒸化失司、开阖不利，固摄无权，形成蛋白尿、水肿等。《血证论》曰：“瘀血化水亦发水肿，是血病而兼水也。”提示血水同源，血能病水，水亦能病血。说明瘀血不仅是PNS的病理产物，亦是导致PNS发生发展的重要因素。18 温肾健脾汤治疗原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床研究瘀血始终贯穿于整个发病过程中，使PNS患者普遍存在血液高凝高黏状态，高脂血症、血栓形成等正体现这一点。糖皮质激素在中医方面可认为属于辛热纯阳之品，足量激素治疗时可耗伤阴精，壮火食气，表现为口干、潮热、盗汗、面色潮红、食欲亢进、舌红苔少等阴虚火旺的证候，随着激素撤减半量至维持剂量时，阴虚火旺症状逐渐消失，畏寒肢冷、神疲乏力、大便稀溏等脾肾阳虚症状逐渐明显，此时的脾肾阳虚不同于PNS发病初始阶段的阳虚证候，是由于糖皮质激素作为外源性激素导致血浆皮质醇、促肾上腺皮质激素水平降低，HPA轴受到反馈性抑制所引起的，故处于本病激素撤减阶段多属脾肾阳虚证型。3.2治则治法脾为后天之本，脾气健运，可化生水谷精微，气血津液运行于全身，肾精亦得到充养；肾为先天之本，阳气健旺充盛，封藏有利，使肾精不外泄，同时蒸化、温煦作用也可以健旺脾阳。因此，针对本病脾肾阳虚的症候特点，应当选择温肾健脾的药物，如巴戟天、肉苁蓉、淫羊藿、黄芪、党参等。此外，瘀血不仅是PNS的病理产物，亦是导致PNS发生发展的重要因素，始终贯彻于整个发病过程中，故应辅以活血化瘀的药物，如川牛膝、牡丹皮、水蛭、川芎等。因此，针对处于PNS激素撤减阶段的患者，导师确立了“温肾健脾，辅以活血化瘀”的基本治疗原则，并根据患者的虚实夹杂情况，酌情兼顾并治。4.温肾健脾汤的组方及现代药理研究4.1组方特点组成：党参30g、黄芪30g、肉桂3g、淫羊藿12g、巴戟天12g、熟地15g、山药12g、山萸肉12g、杜仲15g、川牛膝15g、车前子12g、牡丹皮12g。温肾健脾汤是以张介宾的“右归丸”为基础，并根据本病“脾肾阳虚、兼夹瘀血”的症候特点加减而成。方中党参、黄芪补气健脾，肉桂培补脾肾阳气，温经祛寒，诸药同起温肾阳、健脾气之功，符合脾肾阳虚的病机特点，共为君药。淫羊藿、巴戟天补肾助阳，强筋健骨；熟地、山药、山萸肉益气养阴，补肝脾肾，填精生髓，在众多补阳药物中配以补阴药，取其“阴中求阳”之义，诸药并用，既增强君药温肾健脾之功，又可益气养阴，同为臣药。车前子利尿通淋，渗湿止泻，丹皮凉血活血祛瘀，二药寓泻于补，以佐制温补太过；杜仲补肝肾、强筋骨，川牛膝活血通经，强筋健骨，共为佐药。诸药合用，脾气得以健运，肾阳得以振奋，瘀血得以祛除，则诸症自除，19 山东中医药大学2017届硕士学位论文且具有温而不燥，补而不滞的特点。4.2中药功效及药理研究黄芪：性甘，微温；归脾、肺经。具有补气健脾、利尿消肿益卫固表之效。现代[21]药理研究，黄芪多糖可双向调节血糖，通过改善内质网的应激状态而拮抗糖尿病，亦可升高血浆白蛋白，降低血液粘稠度，调节脂质代谢紊乱，防治或缓解动脉粥样硬化；黄芪总皂苷可抗血栓形成。此外，黄芪多糖、三萜皂苷类及黄芪黄酮均具有一定的免疫调节作用，减缓肾小球内膜的病理改变，抑制系膜增生及炎症介质的表达，并[22]通过对细胞缺血、缺氧的保护作用而改善肾功能，延缓肾脏疾病的发展。党参：性甘、微苦，平；归脾、肺经。具有补脾肺气、补血生津之效。现代药理研究表明，党参可改善机体的微循环，抑制血小板聚集，对胃黏膜有明显的抗溃疡作[23]用，升高血浆皮质酮水平，增强机体的免疫功能及抗炎作用。肉桂：性辛、甘，大热；归肾、脾、心、肝经。能补火助阳、温经通脉。现代药[24]理研究表明，肉桂醛有抗炎作用；肉桂可通过增强胰岛素的活性或敏感性而改善机体对胰岛素的抵抗，从而降低血糖水平；有研究发现肉桂可明显降低低密度脂蛋白、[25]三酰甘油、总胆固醇的水平；肉桂还可以扩张外周血管，改善血液循环，降低血压及抑制胃溃疡形成。淫羊藿：又名仙灵脾，性辛、甘，温；归肾、肝经。有补肾壮阳，强筋健骨之功。[26]钟瑜等通过实验研究发现淫羊藿苷可明显增加小鼠肾阳虚细胞模型GR蛋白的表达并呈剂量依赖性，从而缓解HPA轴功能减退的状态；淫羊藿黄酮类化合物能抑制间质[27]破骨细胞，促进成骨细胞分化，同时预防骨形成抑制和骨吸收增多；有研究证实淫羊藿有效单体可能通过抑制TGF-β的分泌而抑制成纤维细胞的活化及系膜细胞的[28]增殖，预防和延缓肾脏的纤维化。亦有诸多研究发现淫羊藿可降低血压、调节脂质代谢紊乱、降低细胞炎症因子的水平、增强机体免疫力等。巴戟天：性辛、甘，微温；归肾、肝经。有补肾阳、强筋骨、祛风湿之功。现代药理研究证实，巴戟天多糖可改善骨质疏松大鼠的骨密度，抑制骨细胞的凋亡及促进成骨细胞的生成；巴戟天醇提取物具有活血化瘀的作用，可抑制血小板的聚集，降低[29]血液粘稠度；巴戟天还有缓解肾上腺皮质功能减退、抗氧化、抗炎等作用。[30]熟地：性甘，微温；归肝、肾经。有补肝肾、益精髓之效。TanW等研究发现熟地黄可降低小鼠的血清尿素氮、血乳酸水平并增加肝糖原贮存；有研究提示熟地黄20 温肾健脾汤治疗原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床研究[31]多糖有抗突变作用；熟地黄还具有抗氧化、增强机体免疫力及抑制肿瘤等作用。山药：性甘，平；归肺、脾、肾经。有益气养阴，补脾肺肾之功。现代药理研究显示，山药多糖可通过增加糖代谢关键酶活性或增强机体组织对胰岛素的敏感性而发挥降糖作用；山药发挥其抗氧化作用可缓解肾脏缺血再灌注的损伤并促进肾脏的再生[32]修复。此外，山药还可改善消化道功能、增强免疫力、调节酸碱平衡等。[33]山萸肉：性酸、涩，微温；归肝、肾经。可补益肝肾，益精固涩。黄黎明等发现山茱萸提取物可减少IgA肾病小鼠的尿蛋白，降低血肌酐、尿素氮水平，缓解肾脏的病理损伤；山萸肉可抑制血小板聚集并呈剂量依赖性；山茱萸可使血清IgG升高同时具有免疫抑制作用，对降低血糖也有效果。杜仲：性甘，温；归肾、肝经。有补肝肾、强筋骨之效。现代药理研究证实，杜仲的桃叶珊瑚苷可通过抑制NF-κB的活性而发挥抗炎作用，杜仲可通过增加骨密度、抑制破骨细胞生长及促进成骨细胞分化而发挥抗骨质疏松的作用，在降压、降糖、保[34]护肾脏、抗肿瘤、降低血浆甘油三酯、胆固醇等发面均有良好的作用。车前子：性甘，微寒；归肝、肾、肺、小肠经。善利尿通淋，渗湿止泻。车前子[35]能通过其利尿效应及抑制ACE的活性而达到降压的作用；张杰等通过实验研究证实车前子能明显降低血浆甘油三酯及胆固醇、升高高密度脂蛋白水平，并发挥抗氧化作用；车前子亦具有降糖、抗炎、抗病毒等作用。牡丹皮：性苦、辛，微寒；归心、肝、肾经。有清热凉血，活血祛瘀之效。现代[36，37]药理研究发现，丹皮酚可减少胆固醇的累积而减少泡沫细胞的形成；牡丹皮可抑制血小板的聚集防止血栓形成，抑制炎症因子及破骨细胞的形成，降低血糖水平，调节血脂代谢紊乱及保护肝、肾功能。川牛膝：性苦、甘、酸，平；归肝、肾经。长于活血通经，滋补肝肾，强筋健骨。现代药理研究表明，川牛膝能改善微循环、抑制血小板聚集，降低血清胆固醇及甘油三酯并减轻其对血管内皮细胞的损伤，促进蛋白质合成；牛膝多糖可以明显降低高血[38]糖小鼠的血糖水平；牛膝的三萜皂苷类还可升高骨质疏松大鼠的血钙、碱性磷酸酶、骨钙素的水平，抑制破骨细胞的形成而抵抗骨质疏松。5.温肾健脾汤治疗PNS患者激素撤减阶段的机理探讨5.1减少24h尿蛋白定量，升高血浆白蛋白，降低甘油三酯、胆固醇水平经治疗后，两组患者24h-UPR均明显降低（P<0.01），试验组患者24h-UPR降低21 山东中医药大学2017届硕士学位论文程度明显大于对照组（P<0.05）；两组患者ALB均明显升高（P<0.01），试验组患者*ALB升高程度明显高于对照组（P<0.05）；两组患者TG、TCHO均明显降低（P<0.05），试验组患者TG、TCHO降低程度明显大于对照组（P<0.05）。说明温肾健脾汤可明显升高患者的血浆白蛋白、减少尿蛋白、降低甘油三酯及胆固醇水平。持续的蛋白尿可不断增加肾脏损伤，黄芪、党参益气健脾，使脾气固摄有权，肉桂、淫羊藿、巴戟天等温补肾阳，使肾阳旺盛，封藏气化有利，熟地、山萸肉可补益肾精，从而减少尿蛋白的排泄。随着尿蛋白的减少，血浆白蛋白可有所升高，此外，黄芪有升高血浆白蛋白功效，熟地、山萸肉、川牛膝等具有补益肝肾的作用，可促进蛋白质的合成。当血浆白蛋白较低时，易形成血栓，本方中的黄芪、党参、巴戟天、山萸肉、川牛膝等诸多药物可以抑制血小板聚集从而预防血栓形成。高脂血症不仅是PNS的临床表现，亦是导致肾脏疾病发生、发展的重要因素，方中的肉桂、淫羊藿、车前子等药物均具有降低血清甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白的作用，黄芪、党参、肉桂、淫羊藿、巴戟天等药物亦可通过减少尿蛋白的排泄而降低血脂。5.2升高血钙、免疫球蛋白G，改善ACTH、CORT的水平2+经治疗后，两组患者IgG、Ca均明显升高（P<0.01），试验组患者IgG升高程2+度明显高于对照组（P<0.01），Ca升高程度明显高于对照组（P<0.05）；经治疗后，试验组患者ACTH、CORT升高（P<0.05），对照组患者ACTH、CORT降低（P<0.05），试验组患者ACTH、CORT改善程度明显优于对照组（P<0.05），说明温肾健脾汤可明显升高患者的血钙、免疫球蛋白G，改善ACTH、CORT的水平，缓解糖皮质激素引起的免疫力下降、低钙及肾上腺皮质功能减退的状态。长期应用糖皮质激素可抑制成骨细胞活性，抑制机体肠道对钙的吸收，同时能导致肾小管对钙离子的重吸收，从而导致血钙的降低，发生骨质疏松。熟地、山药、山萸肉等药物可益肾填精生髓，稳固肾的封藏作用，同时，现代药理研究亦发现淫羊藿、巴戟天、杜仲等药物强筋健骨，具有抑制破骨细胞生长、促进成骨细胞分化、增加骨密度的作用，应用以上药物可增加血钙的水平，防治骨质疏松。长期应用糖皮质激素可导致机体免疫力下降、HPA轴功能紊乱，方中黄芪、党参、淫羊藿、巴戟天、肉桂等诸多药物具有增强机体免疫力，升高患者血清免疫球蛋白G的水平，同时可改善肾上腺皮质功能减退的状态。此外，温肾健脾汤中的药物具有降压，降糖，保护胃肠道功能、预防胃溃疡等作用，以预防或治疗长期应用糖皮质激素引起的副作用。22 温肾健脾汤治疗原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床研究5.3改善患者中医临床症状，提高临床综合疗效临床的观察结果显示：说明温肾健脾汤联合激素组在改善患者中医体征、症状方面明显优于单纯应用激素组（P<0.01），在提高患者临床综合疗效方面明显优于单纯应用激素组（P<0.05）。随着糖皮质激素的撤减，脾肾阳虚的症状愈加明显，瘀血贯穿始终，表现为面浮肢肿、神疲乏力、畏寒肢冷、纳减便溏、少气懒言、腰酸刺痛、四肢倦怠等症状，方中党参、黄芪补气健脾，肉桂培补脾肾阳气，温经祛寒，淫羊藿、巴戟天补肾助阳，强筋健骨，熟地、山药、山萸肉益气养阴，补肝脾肾，填精生髓，车前子利尿消肿，渗湿止泻，丹皮凉血活血祛瘀，杜仲补肝肾、强筋骨，川牛膝活血通经，强筋健骨。经治疗后，温肾健脾汤联合激素组在改善患者的神疲乏力、畏寒肢冷、少气懒言、腰酸刺痛（P<0.01）和改善患者的纳减便溏、面色不华、四肢倦怠（P<0.05）等中医单项症状方面的疗效明显优于单纯应用激素组。6.本研究的意义及不足6.1本研究的意义通过临床病例研究，进行比较全面地观察、分析温肾健脾汤治疗PNS患者的激素撤减阶段的疗效性指标和安全性指标，发现温肾健脾汤可以治疗处于PNS激素撤减阶段的患者，能够改善患者的临床症状、提高临床疗效，对于关键的临床化验指标亦有所改善，同时缓解长期应用糖皮质激素引起的诸多副作用。PNS的发病率较高，糖皮质激素是一重要的治疗手段，但应用糖皮质激素的同时会引起一系列的副作用，故本次研究为治疗处于PNS激素撤减阶段的患者提供了一种新的研究思路和治疗手段。6.2本研究的不足本课题尚存在不足，由于观察病例个数相对较少，观察周期相对较短，可能会对研究结果产生一定影响；由于试验条件限制，观察指标相对较少，不利于全面的评价临床综合疗效；由于本病的许多机制尚处在研究阶段，无法对其作用机制、治疗手段做更加深入的研究。希望今后在条件允许的情况下，对本课题进行更为全面、更为深入的探索和研究。23 山东中医药大学2017届硕士学位论文结语本研究是导师根据中医基础理论结合西医基础及多年的临床经验，确立以温肾健脾，辅以活血化瘀为原则，应用温肾健脾汤治疗处于PNS激素撤减阶段的患者，并取得较好的临床疗效。结论如下：1.在常规治疗的基础上加用温肾健脾汤，可以降低患者的24h-UPR（P<0.05），升高患者的ALB（P<0.05）；降低患者的TG、TCHO（P<0.05），从而有效缓解PNS的病情发展。2+2.在常规治疗的基础上加用温肾健脾汤，可以升高患者的IgG（P<0.01）、Ca（P<0.05），改善患者的ACTH、CORT（P<0.05），从而有效防治应用糖皮质激素带来的一部分副作用。3.在常规治疗的基础上加用温肾健脾汤，可以降低患者的中医症候积分（P<0.05），提高患者的中医临床疗效（P<0.01）、临床综合疗效（P<0.05）。本次研究可为治疗处于PNS激素撤减阶段的患者提供一种新的研究思路和治疗手段。但由于本次研究受研究时间短、入选病例少、观察指标不全面等方面的影响，且本病的发病机制尚未完全明确，故在今后的研究过程中进行更加系统全面的探索及研究，为临床提供更好的治疗思路。24 温肾健脾汤治疗原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床研究参考文献[1]SeelenMA，DahaMR.Theroleofcomplementinautoimmunerenaldisease[J].Autoimmunity,2006,39(5):411-415.[2]陈慰峰，金伯泉.医学免疫学[M].4版.北京：人民卫生出版社，2006:49-59.[3]TippingPG，KitchingAR.GlomerulonephritisTh1andTh2:what,snew?[J]ClinExpImmunol,2005,142(2):207-215.[4]黎磊石，刘志红.中国肾脏病学[M].4版.北京：人民军医出版社，2008:256-275.[5]CouserWG，AlpersCE.Membranousnephropathy//NeilsonEG，CouserWG.Immunologicrenaldiseases[M].2nded,Philadelphia:Lippincott-RavenPublishers,2001:949-968.[6]郑莉，李英.Heymann肾炎足细胞损伤的最新研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志，2016,17(5):455-457.[7]MouawadF，AoudjitL，JiangR，etal.Roleofguaninenucleotideexchangefactor-H1incomplement-mediatedRhoAactivationinglomerularepithelialcells.JBiolChem,2014,289(7):4206-4218.[8]吕倩影，周建华，杨凤杰，等.亚溶量C5b-9可诱导足细胞的保护性自噬应答[J].中国病理生理杂志，2015,31(1):59-63.[9]LeeHJ，ChoiSY，JeongKH，etal.AssociationofC1qdepositionwithrenaloutcomesinIgAnephropathy[J].ClinNephrol,2013,80(1):98-104.[10]OsmanZikrullahS，YavasH，TasliF，etal.PrognosticvalueofgolmerularC4dstaininginpatientswithIgAnephritis[J].IntJClinExpPathol,2014,7(1):3299-3304.[11]张志诚，赵文紧，刘志红，等.炎性细胞因子对人肾小管上皮细胞C3a受体表达的调控[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2016,25(2):134-139.[12]LeeHS.PathogenicroleofTGF-betaintheprogressionofpodocytediseases[J].HistolHistopathol,2011,26(1):107-116.[13]项新，施燕春，黄典胜，等.TCRCα-575A/G多态性与原发性肾病综合征的相关性研究[J].现代中西医结合杂志，2013,22(31):3421-3426.[14]刘琳，刘志红.糖皮质激素作用机制的研究进展[J].肾脏病与透析肾移植杂志，25 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山东中医药大学2017届硕士学位论文综述原发性肾病综合征的发病机制及治疗研究进展【摘要】原发性肾病综合征（primarynephroticsyndrome，PNS）是原发于肾小球本身的疾病所引起的NS，其发病机理目前还未完全明了。本病一旦发作，病情进展迅速，症状多样，病程较长，缠绵难愈，容易复发，是临床难治之病。若大量蛋白尿长期得不到控制，最终会发展为终末期肾病并危及生命。因此，对PNS进行系统研究，采取有效的治疗措施，尽早控制蛋白尿，防止反复发作，减轻药物的毒副作用是目前函待解决的问题。本文对其发病机制及治疗进展综述如下。【关键词】原发性肾病综合征；发病机制；治疗进展1.PNS的发病机制1.1免疫介导损伤主要包括体液免疫、细胞免疫及肾脏固有细胞介导的免疫损伤。（1）体液免疫介导中等分子大小的循环免疫复合物及原位免疫复合物易沉积于肾小球系膜区、内皮下或上皮侧，活化补体，介导溶细胞效应，引起肾脏组织损伤及疾病；同时在活化补体的过程中，会产生多种活性片段，其中部分活性片段具有趋化[1,2]因子的作用，从而介导并加重肾脏组织的损伤。（2）细胞免疫介导有研究证实T细胞不仅可以帮助体液免疫系统产生免疫球蛋白，而且可以直接参与免疫发病机制，其中，Th1和Th2细胞亚类活化的比例不同可[3]能与肾小球肾炎不同病理类型密切相关。Th1和Th2细胞分泌的炎性因子亦可介导不同病理类型的肾脏组织损伤。（3）肾脏固有细胞介导肾脏固有细胞可以作为免疫反应的一部分而参与免疫应[4]答过程。抗内皮细胞抗体（AECA）可直接作用于肾小球血管内皮细胞导致免疫损伤。系膜细胞可在介质的刺激下发生细胞增生、细胞外基质合成增加，并且自身可释放炎症介质，导致肾小球肾炎的发生、发展及肾小球硬化。沉积于基底膜上皮侧的免疫复[4,5]合物活化补体，形成膜攻击复合物C5b-9而损伤足细胞，并产生炎症介质。肾小管上皮细胞可活化T细胞，表达多种细胞因子、细胞因子受体及补体，参与补体系统28 温肾健脾汤治疗原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床研究的活化与组织损伤。1.2补体及补体调节蛋白介导损伤补体活化主要发生在足细胞并能引起细胞内的一系列反应，包括蛋白激酶、磷脂[6]酶的释放，氧化反应，转录和生长因子的激活以及细胞骨架的改变。例如，补体活[7][8]化可诱导GTP酶和RohA蛋白激活，损伤足细胞。吕倩影等发现sC5b-9攻击可导致足细胞的形态异常，同时使得足突减少以及裂孔膜蛋白nephrin的表达下调和分布异常。补体C1q、C3、C4b等激活及补体调节蛋白的功能异常是导致IgA肾病的发病、[9,10]发展的重要环节。1.3细胞炎症介质介导损伤现有诸多研究证实炎症细胞在肾脏的浸润不仅与肾脏疾病的发生发展有关，而且[11]与临床及病理类型密切相关。张志诚等发现IFN-γ能够明显增强肾小管上皮细胞C3a受体表达，并提示C3a/C3aR轴与肾脏疾病发生发展有关系。NF-κB可参与肾病综合征的发病，并且不同的肾脏病理类型与NF-κB上调水平程度有关。TGF-β的过[12]度表达可能导致肾小球系膜基质扩张、肾小球基底膜增厚及足细胞凋亡。1.4脂质异常介导损伤血脂代谢紊乱不仅是NS的一个重要特征，同时也是加重肾脏疾病进展的一个重要因素。尿蛋白的丢失及低蛋白血症可刺激肝脏合成脂蛋白增加，循环中的脂肪酸可加重肾小球或肾小管损伤，导致持续蛋白尿，再度刺激肝脏合成脂蛋白，从而进入脂质损害肾脏的恶性循环。血脂代谢紊乱亦可通过炎症、氧化加速、血管损伤等损伤肾脏。1.5分子生物学介导损伤随着现代医学的发展，越来越多的研究从基因水平探讨肾脏损伤的发生机制。[13]项新等通过研究发现TCRCα-575A/G的基因多态性与大量蛋白尿的产生、微小病变型肾病的发病有关。国内外大量资料均证实HLA-DR抗原与PNS的易感性、治疗效果及预后有一定关系。大量研究表明Neprin表达与足细胞的裂孔隔膜上，当Neprin基因突变或缺失时则可产生大量蛋白尿。除上述发病机制外，凝血与纤溶异常、反应性氧化代谢产物、缺血缺氧等均可介导肾脏损伤。29 山东中医药大学2017届硕士学位论文2.治疗进展2.1西医治疗进展2.1.1一般治疗定期进行有关PNS知识的宣传和教育，嘱患者注意休息、避免劳累、预防感冒，慎用或禁用肾毒性药物；嘱以低盐低脂优质蛋白饮食，并根据血糖、血尿酸等水平，及时调整饮食结构。[16]2.1.2糖皮质激素起始足量：成人口服泼尼松（龙）1mg/(kg.d)或甲泼尼龙0.8mg/(kg.d)，晨起顿服，共8-12周，必要时可延长至16周；逐渐减量：足量治疗后每2-3周减原用量的10%-20%；长期维持：逐渐减到最小有效剂量10mg/d以维持半年，然后再缓慢减量至停药。[16]2.1.3烷化剂环磷酰胺（CTX）是目前临床上最常用的烷化剂，既可口服用药，也可静脉给药。具体用法：口服：2mg/(kg.d)，分2-3次服用，总量为6-10g；静脉输注：每月1g，连用6个月，后每3个月1g，累积用量一般不超过8-12g。2.1.4免疫抑制剂目前常用的免疫抑制剂包括环孢素A（CsA）、他克莫司（FK506）、吗替麦考酚[16，17]酯（MMF）、来氟米特（LET）等。具体用法：①CsA：3-5mg/(kg.d)，分2次空腹口服，服药期间需要监测该药物谷浓度，并使其维持在100-200ng/ml，用药3~6个月后可缓慢减量，总疗程为1-2年。对于部分难治性的PNS，亦可采用小剂量维持相当长时间。用药期间如出现血肌酐较基础值增长超过30%，则需要减少原剂量的25%。[16]②FK506：常用量为0.05-0.1mg/kg/d，分2次空腹口服。服药物期间需要监测药[16,18]物谷浓度并维持在5-10ng/ml，治疗疗程与上述CsA相似。③MMF：起始期常用量为1.5-2.0g/d，分2次空腹口服，服用3-6个月后逐渐减量，维持期常用量为0.5-1.0g/d，维持6-12月。④LET：临床上不常用。2.1.5对症治疗水肿者可选用利尿剂减轻水钠潴留，或静脉输注血浆白蛋白以提高血浆胶体渗透压，从而达到利尿消肿的效果；血压高者可选用ACEI、ARB类降压药物，必要时可联合CCB、βRB类等降压药物；血脂高者可选用他汀类、贝特类等调脂药物；血糖高者可合理的选用降糖方式和降糖药物；此外，还有要积极控制感染，抗凝，纠正水、电30 温肾健脾汤治疗原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床研究解质及酸碱平衡紊乱等。2.2中医治疗进展现代中医对PNS的研究越来越广泛，许多医家根据自己的临床经验对PNS进行辨[19]证论治。周硕果根据PNS病变迁延过程将其分为7类证型，并根据不同症候进行辩[20]证施治。聂莉芳将PNS按临床症状及激素使用情况分为4种证型型进行辨证论治。[21]刘宝厚将PNS按激素的使用情况分为首始阶段、减量阶段及维持阶段，并分别给予不同的施治之法以缓解患者临床症状，防止疾病复发，同时能够减少撤药综合征的发[23]生以确保激素的顺利撤减。欧阳晃平通过实验证实采用渐进式温补肾阳的方法可以辅助肾病综合征激素的撤减并减少疾病的复发。目前，有诸多研究证实如巴戟天、淫羊藿、附子、鹿角胶等温补肾阳的药物，可以改善服用糖皮质激素导致的下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴功能减退的状态，并缓解PNS患者的临床症状。除中药外，针灸、穴位注射、穴位贴敷等中医外治法对PNS的治疗亦有一定的作用。中医药治疗该病有一定的优势及特色，既可以协同提高临床疗效，又可以顺利地辅助撤减激素，同时可以减轻激素等药物的毒副作用，能够改善患者的临床症状，延缓患者肾功能衰竭的到来时间，并提高患者生存质量。参考文献[1]SeelenMA，DahaMR.Theroleofcomplementinautoimmunerenaldisease[J].Autoimmunity,2006,39(5):411-415.[2]陈慰峰，金伯泉.医学免疫学[M].4版.北京：人民卫生出版社，2006:49-59.[3]TippingPG，KitchingAR.GlomerulonephritisTh1andTh2:what,snew?[J]ClinExpImmunol,2005,142(2):207-215.[4]黎磊石，刘志红.中国肾脏病学[M].4版.北京：人民军医出版社，2008:256-275.[5]CouserWG，AlpersCE.Membranousnephropathy//NeilsonEG，CouserWG.Immunologicrenaldiseases[M].2nded,Philadelphia:Lippincott-RavenPublishers,2001:949-968.[6]郑莉，李英.Heymann肾炎足细胞损伤的最新研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志，2016,17(5):455-457.[7]MouawadF，AoudjitL，JiangR，etal.Roleofguaninenucleotideexchangefactor-H131 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温肾健脾汤治疗原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床研究[22]欧阳晃平.渐进式温补肾阳辅助肾病综合征撤减激素的临床观察[J].辽宁中医杂志，2014,41(8):1654-1655.33 山东中医药大学2017届硕士学位论文附录温肾健脾汤治疗PNS患者激素撤减阶段的情况调查表编号：试验组□对照组□姓名：性别：年龄：联系电话：联系地址：1.疗效性指标项目单位治疗前治疗后24h尿蛋白定量g/24h血浆白蛋白g/L甘油三酯mmol/L总胆固醇mmol/L血清钙mmol/L血清免疫球蛋白g/L促肾上腺皮质激素pg/ml血浆皮质醇ug/L2.安全性指标项目单位治疗前治疗后谷丙转氨酶U/L肝功能谷草转氨酶U/L总蛋白g/L肌酐μmol/L肾功能尿素mmol/L尿酸μmol/L红细胞10^12/L血常规血红蛋白g/L白细胞10^9/L大便常规+潜——大便常规+潜血血血糖血糖mmol/L34 温肾健脾汤治疗原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床研究3.中医症候积分表主症正常（0分）轻度（3分）中度（6分）重度（9分）治疗前治疗后轻度面浮肢中度面浮肢面浮肢肿无明显症状重度面浮肢肿肿肿一般活动即偶感神疲乏安静时或者休感神疲乏力，神疲乏力无明显症状力，可进行体息后仍神疲乏勉强支持日力劳动力，不能活动常活动添衣物则无添衣物可稍添衣物仍畏寒畏寒肢冷无明显症状畏寒肢冷缓解畏寒肢肢冷冷偶有纳减便时有纳减便纳减便溏无明显症状持续纳减便溏溏溏次症正常（0分）轻度（1分）中度（2分）重度（3分）体力劳动后一般活动即安静状态下仍少气懒言无明显症状少气懒言少气懒言少气懒言面色不华无明显症状面色少华面色不华面色苍白体力劳动后体力劳动后腰酸刺痛无明显症状偶感腰酸刺偶感腰酸刺持续腰酸刺痛痛痛体力劳动后一般活动即安静或者休息四肢倦怠无明显症状偶有四肢倦感四肢倦怠后仍四肢倦怠怠无力无力尿量减少不尿量减少尿量减少超过小便短少无明显症状超过1/41/2-1/41/2总分35 山东中医药大学2017届硕士学位论文致谢本课题是在导师的悉心指导下完成。导师诲人不倦的高尚医德，严谨的治学态度，一丝不苟、精益求精的工作作风，值得我终生学习。感谢肾病科的各位老师和同学在这3年学习期间给予的关心、帮助和支持。感谢所有参加本次临床疗效观察的患者对我课题工作的理解与配合。感谢师哥师姐、同门、师弟师妹对我的帮助、理解和包容。感谢一直以来支持我的家人和朋友。衷心感谢参加论文评审和答辩指导的各位老师、专家、教授。36 温肾健脾汤治疗原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床研究37 山东中医药大学2017届硕士学位论文38 温肾健脾汤治疗原发性肾病综合征患者激素撤减阶段的临床研究39 山东中医药大学2017届硕士学位论文40
