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学校代码10459学号或申请号201422443622密级公开专业硕士学位论文小剂量MA与CAG方案诱导治疗老年急性髓系白血病的疗效比较者作姓名：张春静导师姓名：姜中兴专业学位名称：内科学（血液）培养院系：郑州大学第一附属医院完成时间：2017.5 AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterComparisonofclinicalefficacybetweenlow-doseMAregimenandCAGregimenintheelderlypatientswithAcutemyeloidleukemia(AML)ByZhangChunjingSupervisor:Prof.JiangZhongxingDepartmentofHematolTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityMay2017 学位论文原创性声明，独立进行研本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：雜？＊曰期：＞年夕月日／／学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学一位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第署名单位仍然为郑。州大学。保密论文在解密后应遵守此规定学位论文作者：曰期：年夕月２曰７ 小剂量MA与CAG方案诱导治疗老年急性髓系白血病的疗效比较研究生张春静导师姜中兴摘要目的：比较老年急性髓系白血病（AML）患者采用小剂量MA(米托蒽醌、阿糖胞苷)与CAG（阿克拉霉素、阿糖胞苷、G-CSF）方案诱导治疗的临床疗效和不良反应。材料与方法：收集2012年05月01日至2016年05月01之间于郑州大学第一附属医院住院的100例年龄≥60岁的老年AML(排除急性早幼粒细胞白血病)患者，是经骨髓细胞形态学、白血病免疫分型、染色体核型分析及白血病相关基因等检查明确诊断。100例患者，中位年龄65（60-75）岁，男性56例（56%），年龄＞70岁的患者有30例（30%）。根据所采用的诱导方案，100例患者分为小剂量MA组46例，CAG组54例，初诊时白细胞:9.34(0.3~293.7)×10^9/L,血红蛋白:81(44~148)g/L,血小板:37.5(1~229)×10^9/L;骨髓原始细胞比例：0.483（0.175~0.944）；FAB分型：M06例（6.0%）、M12例(2.0%)、M254例（54.0%）、M46例（6.0%）、M530例（30.0%）、M62例（2.0%）；根据染色体核型分为预后良好4例（4.0%）、中等84例（84.0%）、不良分别12例（12.0%）;白血病相关基因：NPM1+/FLT3-ITD-患者10例（10%），FLT3-ITD+患者12例（12%），AML-ETO+/c-Kit+患者2例（2.0%），AML-ETO+/c-Kit-患者2例（2.0%），c-Kit+患者2例（2.0%）。评价诱导化疗后疗效并分析影响治疗效果的因素，观察并记IV 录不良反应。结果：（1）70例(70.0%)患者在接受第1个诱导化疗后获得缓解，54（54.0%）例获的完全缓解（CR）,16例（16.0%）获得部分缓解（PR）。（2）小剂量MA组46例患者中，24例（52.2%）达到CR,6例（13.0%）达到PR,ORR为65.2%;CAG组54例患者中，30例（55.6%）达到CR,10例（18.5%）达到PR,ORR为71.4%，两组诱导方案的CR、ORR差异无统计学意义（P值分别为0.735和0.335）。年龄>70岁患者中，小剂量MA方案组与CAG方案组CR分别为18.2%和26.3%,（P=1.000），早期死亡率分别为27.2%和10.7%(P=0.321)，二者差异无统计学意义；年龄≤70岁的患者中,应用小剂量MA组与CAG组CR分别为62.9%和71.4%(P=0.445),早期死亡率分别为0%和0%。小剂量MA与CAG诱导化疗总的早期死亡率分别为6.5%和3.7%（P=0.659），二者差异无统计学意义。（3）影响老年急性髓系白血病疗效的单因素分析结果显示，患者的年龄、性别、染色体核型、WHO分型、初诊时血小板、血红蛋白计数以及初诊时骨髓原始细胞比例等均不影响诱导化疗方案小剂量MA或CAG方案诱导化疗的老年AML患者的疗效（P>0.05）。（4）小剂量MA组3例发生早期死亡，2.2%（1/46）例患者死于III~IV度的骨髓抑制，4.4%（2/46）例死于III~IV度的肺部感染；CAG组2例发生早期死亡，3.7%（2/54）死于III~IV度的肺部感染，两组血液学及非血液学不良反应无显著差别（P＞0.05）。结论：1.与CAG诱导方案相比，小剂量MA诱导治疗老年AML患者的疗效相似，不良反应未增加。2.小剂量MA方案可用于老年AML患者的诱导治疗。关键词：急性髓系白血病；老年；疗效V Comparisonofclinicalefficacybetweenlow-doseMAregimenandCAGregimenintheelderlypatientswithAcutemyeloidleukemia(AML)ByZhangChunjingSupervisor:Prof.JiangZhongxingAbstractObjective:ToanalyzethedifferenceofefficacybetweenMAandCAGinductionchemotherapyinelderlypatientswithacutemyeloidleukemia(AML)．Methods:CollecttheclinicaldataofpatientsfromMay2012toMay2016.Therewere10060一plus-year-oldAMLpatientswhowasclearlydiagnosedasAMLinthefirstaffiliatedhospitalofZhengzhouUniversity。100casesofpatients,Themedianage65(60-75),Menwere56cases(56%),30cases(30%)ofpatientswithage>70yearsold.Accordingtotheproject,46caseswithsmall-doseMAgroup,54caseswiththeCAGgroup.firsttreatment:theWBC:9.34(0.3~293.7)*10^9/L;HGB:81(44-148)g/L;PLT:37.5(1~229)*10^9/L.theratioofprimitivebonemarrowcells:0.483(0.175~0.944).AccordingtotheFABclassification:M06cases(6.0%),M12cases(2.0%),M254cases(54.0%),M46cases(6.0%),M530cases(30.0%),M62cases(2.0%).Accordingtothekaryotypeclassification:theritoofgoodprognosis4.0%;theritoofmediumgoodprognosis84%andthebad4.0%respectively.NPM1+FLT3ITD-accountedfor10.0%(10/100);patientswithFLT3ITD+were12%(12/100);patientswithETO+/c-Kit+were2.0%VI (2/100);patientswithETO+/c-Kit-accountedfor2.0%(2/100);c-Kit+patientsaccountedfor2.0%(2/100).Evaluatingtheeffectofinductionchemotherapyandanalyzethefactorsinfluencingthetreatmenteffect,observeandrecordtheoccurrenceofadversereactions.Results:(1)70(70.0%)patientsafterthefirstinductionchemotherapyreceivedremission,54(54.0%)casesreceivedcompleteremission(CR),16cases(16.0%)receivedpartialresponse(PR).(2)46casesofthesmalldosesMAscheme,24cases(52.2%)achievedCR,6cases(13.0%)achievedPR,thetotaleffectiveratewas65.2%;54casesoftheCAGscheme,30(55.6%)achievedCR,10cases(18.5%)achievedPR,thetotaleffectiveratewas71.4%,therewasnostatisticallysignificantdifferenceofCRandORR(P=0.735andP=0.335),respectively.Age>70patients,theCRofthesmalldoseofMAandCAGwere18.2%and26.3%respectively(P=1.000),earlymortalityrateswere27.2%and10.7%respectively(P=0.327),thedifferenceisnotstatisticallysignificant;nolessthan70yearsold,smalldosesMAgroupandtheCAGgroupCRwere62.9%and71.4%respectively(P=0.445),theearlymortalityrateswere0%and0%respectively,thedifferenceisnotstatisticallysignificant.smalldoseofMAandtheCAGinductionchemotherapyinearlymortalityrateswere6.5%and3.7%respectively(P=0.659),thedifferenceisnotstatisticallysignificant.(3)Theaffectinelderlypatientswithacutemyeloidleukemia,accordingtotheresultsofthesinglefactoranalysisofpatient'sage,gender,chromosomekaryotype,theWHOclassification,beginwithplatelet,hemoglobincountandtheratioofprimitivebonemarrowcellsdoesnotaffectthecurativeeffectofsmalldoseofMAandtheCAGinductionchemotherapytreattheelderlypatientswithAML(P>0.05).(4)TheearlydeathofsmalldosesofMAgroupwere3cases,2.2%(1/46)patientsappearedIII~IVdegreeofhemorrhage,2.2%（1/46）casesappearedIII~IVdegreeoflunginfection;theCAGgroup,Theearlydeathwere2cases,3.7%cases(2/54)III~IVdegreeoflunginfection,thedifferencesoftwogroups’treatmenthadnostatisticalsignificance(P>0.05).VII Conclusion:1.ComparetotheCAG,thesmall-doseMArejimenhadthesameeffectinelderlypatientswithAML,andadversereactionshadnotincrease.2.thesmall-doseMArejimencouldtreatelderlypatientswithAMLKeywords:acutemyeloidleukemia;elderly;effectVIII 目录正文部分中文英文对照缩略词表.......................................................................................I前言...................................................................................................................1材料与方法...........................................................................................................3结果...................................................................................................................7讨论.................................................................................................................12结论.................................................................................................................16参考文献.............................................................................................................17综述部分综述.................................................................................................................19老年急性髓系白血病治疗进展.........................................................................19参考文献.............................................................................................................39附录部分个人简历、在学期间发表的论文.....................................................................44致谢.................................................................................................................45IX 中文英文对照缩略词表英文缩写英文全称中文全称AMLAcutemyeloidleukemia急性髓系白血病MDSMyelodysplasticsyndrome骨髓增生异常综合征WHOWorldHealthOrganization国际卫生组织G-CSFGranulocytecolonystimulatingfactor粒细胞集落刺激因子CRCompleteremission完全缓解NRnon-remission未缓解PRPartialremission部分缓解OROverallresponse有效FDAFoodandDrugAdministration食品药品管理局Allo-HSCTAllogeneichematopoieticstemcell异基因造血干细胞移植transplantationHMAsHypomethylationagents去甲基化药物HDACiHistonedeacetylaseinhibitor去乙酰化酶抑制剂FABFrench-American-British法-美-英分类chassificationOSoverallsurival总生存期Ara-Ccytosinearabinoside阿糖胞苷I 前言急性髓系白血病（Acutemyeloidleukemia，AML）是成人白血病中最常见的一种类型，随着老龄化的来临，老年AML发病率也在逐渐增加，发病中位年【1，2】龄为67岁。老年AML患者的主要死亡原因为治疗相关的严重血细胞减少引起的脑出血、肺部感染等并发症和药物引起的脏器功能损害。由于年龄和严重并发症的限制，很多老年AML患者不能耐受标准剂量的诱导化疗，且疗效较[3]差。美国癌症组织回顾性分析了在1965至2003年期间初诊的AML患者中，与年龄＜60岁相比，年龄≥60岁的老年患者很少会接受化疗（59.0%vs29.3%,P＜0.01）,3年的生存率分别为8.4%vs28.0%。接着在癌症组织第二阶段的回顾[4]性分析资料显示在1991至1996年，年龄≥65岁的老年AML的中位生存时间为2个月，并且随着年龄的增长，死亡风险逐渐增加，与65-74年龄段相比，74-84岁的老年AML死亡风险占50%，≥85岁的老年AML死亡风险高达150%，死亡风险是有统计学差异的(P＜0.001)。即使老年AML患者耐受常规的诱导化疗，[5]其预后生存也不佳。一项研究数据显示在2000-2009年，年龄≥65岁的老年AML患者接受标准诱导方案化疗其完全缓解(completeremission,CR)率占40%,中位生存时间和5年生存率分别仅仅为7.4个月和10%，年龄＞70岁的老年AML患者中位生存时间仅为5.1个月。相反，临床试验组年龄＜60岁的AML,其CR占72%，中为生存时间为22.2个月，5年生存率占38%。尽管在过去的几十年里，年轻AML患者的疗效显著提高，对于老年AML患者来说，疗效仍是没有进展【3,6】。因此，老年AML患者的治疗需要新的治疗药物和合适的诱导方案，提高完全缓解率和延长生存时间。白血病治疗方案的选择主要是根据初诊时患者的分子生物学和细胞遗传学【7】改变进行。根据2016年美国癌症组织（TheNationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南显示年龄≥60岁的老年AML预后指标为预后良好：t(15;17);预后中等：正常染色体核型；预后不良：≥3种染色体的复杂异常核型。目前针对年龄在60-74岁的老年AML,一般情况较好（Performancestatus,PS≤2）患者的治疗目标提高患者的CR及延长患者长期生存时间，主要治疗方案标准剂量化疗、小剂量化疗及临床研究;一般情况较差的患者（PS＞2），主要治疗方法1 临床研究、小剂量化疗及支持治疗。年龄≥75岁或者有严重非血液学合并症的患者主要治疗目的是提高患者的生活质量，主要治疗方案为姑息治疗。对于诱导治疗失败的患者可选用临床试验研究、二线方案再诱导治疗、支持治疗及减低预处理剂量的异基因造血干细胞移植（Allogeneichematopoieticstemcelltransplantation,Allo-HSCT）。Allo-HSCT是治愈白血病的唯一方法，国外虽有研【8】究证实Allo-HSCT可以提高老年AML预后生存时间。目前老年AML的治疗方案主要包括：1.标准剂量的诱导方案化疗2.高强度的化疗3.减低剂量的化疗4.临床试验5.姑息性治疗6.造血干细胞移植。依据2011年国内指南，年龄≥60岁的AML患者仍推荐应用缓解率较低的“7+3”[阿糖胞苷(Ara-C)、蒽环类药物如柔红霉素(DNR)]诱导方案。一些回顾性研究也显示了【9】CAG[阿克拉霉素(Acla)、阿糖胞苷(Ara-C)、G-CSF]方案的优势。但国外的研究力求提高标准方案中蒽环类药物的剂量，高剂量的蒽环类药物确实提高了老年急性髓系白血病患者的CR率，但是由于老年患者的基础病存在，在一定程度上也增加了患者早期死亡风险，对长期生存无改善。我们发现应用小剂量的MA诱导化疗老年AML来提高缓解率同时又不增加其风险。回顾性分析老年AML应用小剂量的MA和CAG方案诱导化疗疗效。2 材料与方法1病例选择收集2012年05月01日至2016年05月01之间于郑州大学第一附属医院的100例老年AML患者，经骨髓细胞形态学、白血病免疫分型、染色体核型分【10】析及白血病相关基因等检查并参照张之南主编的《血液病诊断与疗效标准》，明确诊断的年龄≥60岁的老年AML（排除急性早幼粒细胞白血病）患者，并按FAB分型及2008年WHO修订分类进行疾病分型,并且所选的老年患者其EOOG≤2.表1.1美国东部肿瘤协作组行为状态分级（EOOG）级别活动能力0完全活动自如，病前所有活动不受限1体力要求高的活动受限，但能行走，并能进行轻微或坐姿工作，如轻微家务，办公室工作2能行走，生活自理，但不能承受任何体力活，非睡眠时一半以上时间可站立行走3生活自理有限，非睡眠时一半以上时间智能坐或卧4完全失去活动能力，生活完全不能自理，只能完全坐或者卧5死亡2治疗方法诱导化疗：46例老年AML患者采用MA方案诱导化疗：MIT（山东罗欣股份有限公司产品）:1.4mg/m2/d静脉滴注d1-9；Ara-C70mg/m2/dd1-7和54例老年AML患者采用CAG：Acla14mg/m2/d静脉滴注d1-4;Ara-C10mg/m2静脉滴注每12小时1次d1-14;G-CSF200ug/m2/d皮下注射d1-14至外周血白细胞>20×10^9/L停药。3支持治疗（1）预防性治疗：化疗前存在的局灶性感染病灶要经验性应用抗生素予以3 清除，化疗药物前均给予止吐、保肝、保护胃黏膜等对症支持治疗。加强基础护理，强调口咽、鼻腔、皮肤的清洁卫生，勤刷牙漱口。注意肛周卫生，必要时给予硼酸坐浴。注意环境的清洁卫生和消毒。骨髓抑制期时，嘱托患者避免大量人群接触，卧床休息，预防脑出血、感染等并发症。（2）贫血的治疗：当患者血红蛋白≤60g/L或者出现明显的全身乏力、心悸等贫血症状时，嘱患者避免过度活动以防发生晕厥并及时输注悬浮红细胞改善贫血症状。（3）血小板计数减少的治疗：当血小板≤20×10^9/L，或者有出血表现，或者有出血倾向时，应立即给予处理：应用止血药物、输注血小板及促血小板生成药物的应用包括重组人血小板生成素（rhTPO）、重组人白介素11（山东阿华）。（4）发热的治疗：当患者出现发热症状，体温高于38.5℃时，可按感染处理，应立即寻找感染灶，给予抽血培养加药敏检查，必要时行细菌、病毒指标检测。并且减少人群接触，预防交叉感染。及时给予退热药物应用及经验性应用抗生素等治疗，并按细菌培养药敏报告酌情调整治疗方案，白血病的继发感染以革兰氏阴性杆菌居多（包括假单胞菌、大肠杆菌和变形杆菌等），可选择用氨基糖苷类加B内酰胺类或喹诺酮类抗生素联合应用。当中性粒细胞计数≤0.5×10^9/L时，即患者出现粒细胞缺乏状态时，应用重组人粒细胞刺激因子促进骨髓造血，降低感染的发生率，降低治疗相关的死亡率，减少抗生素的使用，缩短住院天数。抗生素治疗2-3d，若发热症状未控制，应根据真菌检测指标以及胸部CT等影像学检查等结果及时调整为敏感性抗生素,必要时静脉应用丙种球蛋白，增强患者的免疫功能，控制感染。（5）预防高尿酸血症：在白血病治疗前可能存在，治疗后可加重，可导致高尿酸尿、肾结石、尿酸性肾病等，应用别嘌醇片（300mg/d）以减少尿酸的生成，同时嘱患者口服碳酸氢钠片，碱化尿液，使尿液PH维持在7.5，每日液体量不少于3000ml,以促进尿酸在尿中溶解，增加排泄。4观察指标观察初诊时老年患者年龄、性别、一般体能状态、血细胞计数、骨髓原始细胞计数、肝肾功能、心电图、心脏彩超、骨髓细胞形态学检查、染色体核型分析、细胞遗传学；C-Kit、FLT3-ITD、NPM1等基因突变检测；细胞免疫分型、4 胸部CT检查等。统计分别应用小剂量MA与CAG方案诱导化疗结束患者的血常规检查结果，肝肾功能结果、胸部CT、心电图、骨髓细胞形态学检查等结果。同时观察诱导化疗过程中老年AML患者出现的不良反应。5疗效评价疗效判断按照《血液病诊断及疗效标准》以患者的临床症状、体征、外周血象以及骨髓象为根据，分为：完全缓解(completeremission,CR)是指白血病的症状和体征消失，外周血中性粒细胞绝对值＞1.5×10^/L,血小板≥100×10^9/L,白细胞分类中无白血病细胞；骨髓中原始粒细胞1型+2型≤5%，无Auer小体，红细胞及巨核细胞系正常；无髓外白血病。理想的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标准均消失。早期死亡：在治疗疗效可以评估前死亡。部分缓解(partialremission,PR):临床、血象及骨髓象3项中有1或者2项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始粒细胞1型+2型＜20%。不缓解(non-remission,NR):经充分治疗不能达到PR标准。总有效率（overallresponserate,ORR）：CR+PR占患者总人数的比例。6不良反应评价标准依据WHO抗肿瘤药物的毒性分级标准[11]评估患者治疗过程中的不良反应。应用抗肿瘤化疗药物对老年AML患者后的骨髓抑制程度及脏器损害评价标准表1.2NCI-CTC毒性标准分级分级毒性01234血液/骨髓白细胞（10^9/L）≥4.03.0~3.92.0~2.91.0~1.9<1.0血小板（10^9/L）正常75.0~正常50.0~74.925.0~49.9<25.0粒细胞（10^9/L）≥2.01.5~1.91.0~1.40.5~0.9<0.5血红蛋白（g/L）正常100.0~正常80.0~99.065.0~79.0<65.0出血（临床）无轻微，不需肉眼可见，每大量，每次输大量，每次输输血次输1-2单位血3-4单位血＞4单位5 续表表1.2NCI-CTC毒性标准分级分级胃肠道感染无轻度中度严重威胁生命恶性无可进食，量可进食，量下不能进食正常降呕吐无24小时1次24小时内24小时内24小时内＞102~5次6~10次次或需要输液腹泻无每天大便次每天大便次每天增加7~9每天>10次或数增加2~3数增加4~6次，或难以控血性腹泻或需次次或晚间大制，或重度肠输液便或轻度肠痉挛痉挛肝功能胆红素正常——<1.51.5~3.0>3.0转氨酶正常≤2.5×N(2.6~5.0)×N(5.1~20.0)×N＞20.0×N心功能正常无症状，排无症状，排血轻度充血性严重或顽固性血量下降幅量下降幅心衰，需治疗充血性心衰度<20%度>20%肺功能无异无症状，肺大量活动后正常活动后休息时呼吸困常功能测定有呼吸困难呼吸困难难异常7随访通过电话或查阅门诊、住院老年AML患者病例资料的方式进行随访，随访时间截止至2016年5月1日。8统计学方法2使用SPSS17.0软件进行数据分析，疗效参数采用X检验，分子生物学资料的组间比较应用非参数检验中两独立样本Mann-WhitneyU秩和检验法，以P<0.05为差异有统计学意义。6 结果1诊断时患者特征100例患者中位年龄65（60-75）岁，男性56例（56%），年龄＞70岁的患者有30例（30%）。根据所采用的诱导方案，100例患者分为小剂量MA组46例，CAG组54例，初诊时白细胞:9.34(0.3~293.7)×10^9/L,血红蛋白:81(44~148)g/L,血小板:37.5(1~229)×10^9/L;骨髓原始细胞比例：0.483（0.175~0.944）；FAB分型：M06例（6.0%）、M12例(2.0%)、M254例（54.0%）、M46例（6.0%）、M530例（30.0%）、M62例（2.0%）；根据染色体核型分为预后良好4例（4.0%）、中等84例（84.0%）、不良分别12例（12.0%）;白血病相关基因：NPM1+/FLT3-ITD-患者10例（10%），FLT3-ITD+患者12例（12%），AML1-ETO+/c-Kit+患者2例（2.0%），AML1-ETO+/c-Kit-患者2例（2.0%），c-Kit+患者2例（2.0%）。与CAG方案组相比，小剂量MA组患者初诊时WBC显著升高（P=0.005）,FLT3-ITD+比例显著升高（P=0.006）,其余临床特征差异无统计学意义（P值均>0.05）（表2.1）。表2.1接受CAG与小剂量MA方案化疗的老年急性髓系白血病患者临床、分子生物学特征及疗效比较变量小剂量MA组（46例）CAG组（54例）P值男性[例（%）]30(65.2)26（48.1）0.087年龄[岁，M(范围)]66(60~78)65(60~75)0.820WBC[X10^9/L,M(范围)]22.9(1.3~170)1.8（0.3~293.7）0.005PLT[X10^9/L,M(范围)]33(1~229)41(4~166)0.650HGB[g/L,M(范围)]75(44~148)82(47~136)0.320骨髓原始细胞0.580(0.180~0.944)0.348(0.175~0.928)0.285诊断分型0.550M02(4.34)4（7.41）M12(4.34)0M226(56.5)28(60.9)M42(4.34)4(7.41)M514(30.4)16(29.6)M602(3.70)7 续表表2.1接受CAG与小剂量MA方案化疗的老年急性髓系白血病患者临床、分子生物学特征及疗效比较变量小剂量MA组（46例）CAG组（54例）P值染色体预后[例（%）]0.385良好2(4.3)2(3.7)中等40(87.0)44(81.5)不良4(8.7)8（14.8）FLT3-ITD基因表达[例（%）]0.006FLT3-ITD+10(21.7)2（3.7）FLT3-ITD-36(78.2)52（96.3）NPM1/FLT3-ITD基因表达[例（%）]0.112FLT3-/ITD+8(17.4)2（3.7）NPM1+/FLT3-ITD-4(8.7)6（11.1）NPM1-/FLT3-ITD-34(73.9)46（85.2）AML1-ETO/c-Kit基因表达[例（%）]0.501AML1-ETO+/c-Kit+02（3.7）AML1-ETO+/c-Kit-2(4.3)2AML1-ETO-/c-Kit-44(95.7)50（92.6）表2.2小剂量MA与CAG诱导化疗不良反应不良反应小剂量MACAG组P值组(46例)（54例）胃肠道反应（例）0.9910级910Ⅰ～Ⅱ级3238Ⅲ～Ⅳ级56骨髓抑制（例）0.9290级00Ⅰ～Ⅱ级2023Ⅲ～Ⅳ级2631出血（例）0.5410级68Ⅰ～Ⅱ级3946Ⅲ～Ⅳ级10肺部感染（例）0.7390级1015Ⅰ～Ⅱ级2829Ⅲ～Ⅳ级810肝功能异常（例）0.7598 续表表2.2小剂量MA与CAG诱导化疗不良反应不良反应小剂量MACAG组P值组(46例)（54例）0级3744Ⅰ～Ⅱ级79Ⅲ～Ⅳ级21心功能异常（例）0.6150级4349Ⅰ～Ⅱ级35Ⅲ～Ⅳ级002治疗效果表2.3小剂量MA与CAG方案诱导化疗老年AML疗效CR（例，%）PR(例，%)NR(例，%)小剂量MA组（n=46）24(52.2)6(13.0)16(37.8)CAG组(n=54)30(55.6)10(18.5)14(25.9)表2.4小剂量MA诱导化疗老年AML疗效年龄（岁）例数（n）CR（例,%）早期死亡率（例，%）总死亡率(例，%)≤703522（62.9）0（0.0）6.5＞70112（18.2）3(27.2)表2.5CAG方案诱导化疗老年AML疗效年龄（岁）例数（n）CR(例，%)早期死亡率(例，%)总死亡率（例，%）≤703525(71.4)0（0）3.7＞70195(26.3)2（10.5）100例患者中，5例（5%）早期死亡,70例(70.0%)患者在接受第1个诱导化疗后获得缓解，54（54.0%）例获的完全缓解（CR）,16例（16.0%）获得部分缓解（PR），其中46例应用小剂量MA方案化疗的患者中，24（52.2%）例达到CR,6例（13.0%）达到PR,ORR为65.2%，54例老年AML应用CAG方案诱导化疗，30（55.6%）例达到CR,10例（18.5%）达到PR,总有效率为74.1%，两组方案的CR、ORR差异无统计学意义（P值分别为0.735和0.335）（见表2.3）。9 本研究中年龄>70岁患者有30例中，其中应用小剂量MA组有11例，应用CAG组有19例，应用小剂量MA方案组与CAG方案化疗组CR率分别为18.2%和26.3%（P=1.000）,早期死亡率分别为27.2%和10.7%，二者差异无统计学意义（P=0.327），而年龄≤70岁的患者,应用小剂量MA方案组与CAG方案化疗组总CR率分别为62.9%和71.4%(P=0.445)，早期死亡率分别为0%和0%。小剂量MA与CAG诱导化疗总的早期死亡率分别为6.5%和3.7%（P=0.659），二者差异无统计学意义（见表2.4、2.5）。3化疗不良反应3.1血液学不良反应对于老年AML患者小剂量MA与CAG两组不同的诱导方案主要的血液学不良反应为骨髓抑制，但是大部分老年患者经输成分血、G-CSF、促血小板生成药物等对症支持治疗可耐受。骨髓抑制期时，PLT恢复至>20×10^9/L的血小板中位输注量为3（0~11）个治疗量，血红蛋白≥70g/L时输悬浮红细胞6(0~18)U。其中小剂量MA组和CAG组血小板中位输注量分别是4(1~11)和3（0~11）个治疗量，悬浮红细胞中位输注量为6(0~18)U和4(0~16)U,因此对于老年AML患者，小剂量MA与CAG组诱导化疗方案中血小板及悬浮红细胞输注量差异无统计学意义（P=0.811和P=0.063）。3.2非血液学不良反应死亡情况：其中5例老年AML患者于早期死亡，直接死于骨髓抑制期，没有因药物不良反应停药者，其中1例死于骨髓抑制期，血小板减少患者出现脑出血症状，经抢救无效死亡。其他4例因骨髓抑制期造成血细胞减少导致患者粒细胞缺乏状态，患者出现高热、胸闷、呼吸困难等严重肺部感染症状，经抗真菌、细菌等治疗，疗效不佳，逐渐出现I型呼吸衰竭或II型呼吸衰竭，最终经抢救无效死亡。两组化疗方案主要的非血液学不良反应主要表现有肺部感染、出血、胃肠道反应及肝功能损害，大部分患者经抗感染、保护胃黏膜、应用保肝药物等对症支持治疗，大部分患者对化疗可耐受，情况好转。10 其中肺部感染情况：两组化疗方案过程中，主要发生I~II度的肺部感染，患者表现出高热、咳嗽、咳痰、胸闷等症状，其中小剂量MA组发生I~II度的肺部感染占28例（60.9%），CAG方案I~II度的肺部感染占29例（53.7%）,两组发生I~II度的肺部感染经过经验性抗生素等对症支持治疗，患者肺部感染症状可控制。总之，两组发生肺部感染差异无统计学意义（P=0.739）（见表2.2）.出血情况：其中小剂量MA组有1（1/46，2.2%）例老年AML患者于MA诱导化疗期间出现严重的骨髓抑制状态导致血小板减少，经输血、促血小板生成药物治疗无效，导致脑出血发生，其他患者经小剂量MA与CAG诱导化疗均未出现III~IV度的出血，其I~II度的出血表现为牙龈出血，鼻出血，睑结膜伴有血丝，表面的皮肤及黏膜出现紫癜、出血点及瘀斑，月经量过多，经输成分血等对症支持治疗，患者一般情况好转。恶性、呕吐、腹泻等消化道症状：小剂量MA组有5例出现了III~IV的消化道症状，CAG组有6例患者出现了III~IV度的消化道症状，经过止吐、保护胃黏膜等输液对症支持治疗。患者均可耐受，情况逐渐好转。肝功能损伤：有3例患者化疗期间出现III~IV度的肝功受损，其中CAG组1例，小剂量MA组2例，经保肝治疗后，患者胆红素及肝酶下降，情况好转。心脏功能：2组患者化疗期间均未新出现III~IV度的心脏功能受损，由于老年AML患者心脏储备功能差，治疗期间均用磷酸肌酸钠等营养心肌药物，改善患者的心脏功能基础症状。4影响疗效的相关因素分析影响老年急性髓系白血病疗效的单因素分析结果显示，患者的年龄、性别、染色体核型、WHO分型、初诊时血小板、血红蛋白计数以及初诊时骨髓原始细胞比例均不影响诱导化疗方案小剂量MA或CAG方案诱导化疗的老年AML患者的疗效（P>0.05）。(见表2.1)。11 讨论【12】年龄＞60岁的人群中，AML发病率达14/10万，美国癌症组织研究显示估计在美国2013年大约有14590例新发的老年AML患者(中位年龄在65岁),死亡率高达71.1%。随着社会老龄化，老年AML成为肿瘤的重要主要组成，其治疗受到关注，但是目前老年AML的治疗尚未有统一标准，根据国内指南可选择姑息治疗、小剂量化疗、标准剂量化疗、临床试验性治疗和造血干细胞移植【13】等治疗方法。大多数AML的初治治疗策略是根据年龄，先前的脊髓发育不良或细胞毒疗法和体能状态决定的，尽管染色体核型和分子遗传学是无病生存率（DFS）预后的有力预测因素，但是在大多数情况下，在获得这一信息之前就已经开始进行诱导化学疗法。传统的化学诱导疗法的目的是使白血病负荷显著降低并恢复正常的造血功能。虽然随着年龄的增长，机体的细胞衰老、代谢能力减弱、脏器功能下降等因素，对环境的改变、毒素的代谢及排泄过程等均表现下降，但是现在普遍认为年龄并不是限制老年患者是否接受诱导化疗方案选择的唯一因素【14-15】。相关文献报道老年AML患者接受诱导缓解化疗CR率为42%～60%左右，中位生存时间约5～10个月，国外的相关学者认为可以提高化疗药物的剂量提[16]高缓解率，如XavierThomas等报道了应用MA(米托蒽醌45mg/m2/dd1-3阿糖胞苷500mg/m2/dd1-7）与应用标准剂量方案治疗难治和复发AML.其CR率分别为63%和58%,总有效率分别为94%和83%，差异无统计学意义（P>0.05）.但大剂量的米托蒽醌组血液毒性高，血细胞计数中白细胞>1.0×10^9/L所需时间分别为33（23~61）d，并且53%的AML患者有严重的感染，早期死亡率为6.5%，中位生存期也只有8.1月。虽然大剂量的化疗药物可以提高老年AMLCR率，但导致老年AML患者的骨髓抑制Ⅲ～Ⅳ级发生率增加，对于提高患者长期生存时间并无意义。因此，大剂量的化疗并不优于小剂量化疗方案，尽管提高患者的CR，但增加了药物的不良反应及治疗相关死亡率。对于不能耐受标准剂量化疗的老年AML,低剂量的化疗不仅降低了早期死亡率，对于长期生存也是获益的。本研究采用小剂量MA与CAG方案诱导化疗老年AML,ORR分别为65.2%12 和74.1%，早期死亡率为5.0%，其中小剂量MA组和CAG组早期死亡率分别占6.5%和3.7%。与国内外相关文献相比本组患者ORR较高，考虑与患者ECOG评分均在2分以下，均进行了小剂量MA或CAG方案诱导及相应的诱导后治疗，所选患者年龄段偏小或者是本研究数据样本容量较小有关。【17】国内外研究认为老年AML患者可以获益于减低剂量的化疗。J.M.Li等采用多中心实验，登记了112例老年AML（包括初诊、复发、难治的患者）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者应用CAG方案化疗，CR率为30.8%，总有效率达73.1%。62例难治性老年AML患者，48.4%得到完全缓解，总有效率为77.4%。也证实了老年患者获益于CAG诱导化疗方案。而本研究中小剂量MA诱导化疗老年AML与CAG方案相比疗效相似，骨髓抑制等不良反应差异均无统计学意义（P>0.05）。多项研究显示，老年患者的预后差，主要原因有一般体能状态差，预后不良核型多及多药耐药性蛋白表达增多,因此，如何提高老年AML的疗效，延长生【18】存期及改善生存质量成为目前亟待解决的问题。TOSHIKITASAKI等的研究显示65~74岁、75~79岁、80~84岁的3组患者CR率分别为50%、53.8%、42.9%.年龄＜75岁、≥75岁中位生存时间分别为14个月和7个月，2年存活率分别为13%和5%，而本研究中年龄>70岁患者中，应用小剂量MA方案组与CAG方案化疗组CR分别为18.2%和26.3%,早期死亡率分别为27.2%和10.7%，其CR较低，早期死亡率高，与文献报道不一致，可能与本研究中所选年龄>70岁的老年AML的患者脏器功能差、对化疗耐受性差，染色体复杂核型多见有关。年龄是老年白血病预后不良因素绝非独立因素，染色体核型是目前认为最重要的老年AML预后因素，单一的染色体改变如t(15;17)、t(8;21)、t(16;16)及inv(16)是普遍认为的预后好的核型改变，同时分子生物学如正常核型伴有NPM1基因突变阳性的患者，也是预后良好的指标，但是该预后好的指标在老年AML【19】中远低于年轻AML患者，其中分子学异常FLT3-ITD、RAS、TP53基因突【20】【21】变等预后不良指标在老年AML患者中发生率分别占31%、13%和9%。并且TP53基因的突变常伴随复杂核型的改变，使得老年AML患者的治疗疗效【22】[24]不佳。国外的一项研究对1321例成年人和148例儿童分析，结果显示老年AML预后良好基因少，NPM1基因突变占55%，儿童占80%，相反，预后不【23】良因素FLT3-ITD也随年龄的增长由20%到50%。刘辉等回顾性分析了123例老年AML染色体核型分布特征，117例老年AML染色体检测成功，不良预13 后核型47例（40.2%），其他出现的不良预后核型包括5q-、7q-、t（9；21）的11q23的异常及t（9；22）。本组研究中，患者中位年龄为65（60~75）岁，预后良好染色体占4.0%（4/100），伴有-5、-7或复杂核型等预后不良染色体占12%（12/100）。随着AML分子研究机制越来越清晰，其治疗手段越来越靶向化、规范化，相信疗效一定可以提高，FLT3阳性被广泛认为是AML患者预后不良的因素，目前针对该基因的新的靶向治疗药物索拉菲尼的问世，为AML的治疗【24】带来希望，魏旭东等研究了应用索拉菲尼治疗FLT3阳性的AML患者，其CR率为77.8%，大大提高了患者的CR。本研究中应用减低剂量MA方案诱导化疗老年AML治疗疗效与CAG方案差异无统计学意义（P>0.05），在患者不耐受强化疗时，可以采用CAG方案或小剂量MA方案，延长老年AML的生存时间,在我国，CAG方案已广泛应用于AML和MDS。但对于不良核型的或高危老年AML患者，传统的诱导化疗缓解率低。目前为提高CR和OS，国内外研究者不断探讨新的方案以期提高患者的长期生存同时降低治疗相关死亡率，新药如克拉曲滨、DNA去甲基药物单用或联合联合其他药物。也有相关研究证实应用地西他滨联合CAG方案的多项临床试验结果均肯定了去甲基化药物单用或联合其他药物治疗预后差的老年初诊AML能够延长OS期，提高缓解率。其安全性及可耐受性亦得到肯定。Hyunsung【25】等应用单用去甲基药物地西他滨治疗中位年龄为72岁的中、高危老年AML58例CR率为42.9%，OS和PFS分别为302d和284d.再次肯定了新药的研究的重要性。本研究应用CAG与小剂量MA方案化疗的老年AML，两组方案的不良反应主要有骨髓抑制、肺部感染、出血、胃肠道反应及肝酶升高，大部分患者经输成分血、G-CSF及抗感染等对症支持治疗可好转。本研究显示两组诱导化疗方案的不良反应差异无统计学意义（P>0.05）.总之，老年患者基础病多、对药物的代谢慢等特点，对于老年AML的治疗要根据白细胞计数、染色体核型等综合评价。可以选择低毒性、高效、耐受性好的个体化方案及新药治疗来提高CR,延长生存时间。通过相关文献分析，CAG方案对于初诊时WBC不高的老年AML是一个可行性治疗方案。故本研究对比了CAG与小剂量MA方案疗效，两种方案在治疗疗效上相似，并且小剂量的MA为初诊时白细胞增高时的老年AML的一种可行性选择。但由于本回顾性研究所选的样本量较小，患者依从性差，对于结果有误差，仍需要大样本的容量14 来进一步证实该结果。15 结论1.与CAG诱导方案相比，小剂量MA诱导治疗老年AML患者的疗效相似，不良反应未增加。2.小剂量MA方案可用于老年AML患者的诱导治疗16 参考文献[1]AppelbaumFR,GundackerH,HeadDR,etal.Ageandacutemyeloidleukemia.Blood,2006,107;3481-3485.[2]JemalA,SiegelR,XuJ,WardE.etal.Cancerstatistics,2010[J].CACancerJClin2010;60(5):277–300.[3]AlibhaiSM,LeachM,MindenMD,BrandweinJ.etal.OutcomesandqualityofcareInacutemyeloidleukemiaover40years.Cancer2009;115(13):2903–2911.[4]MenzinJ,LangK,EarleCC,etal.Theoutcomesandcostsofacutemyeloidleukemiaamongtheelderly[J].ArchivesofInternalMedicine.2002;162(14):1597–603.[5]KantarjianH,O’BrienS.QuestionsregardingfrontlinetherapyofacuteMyeloidleukemia.Cancer2010;116(21):4896–901.[6]AppelbaumFR,RoweJM,RadichJ,DickJE.Acutemyeloidleukemia.HematologyAmSocHematolEducProgram2001;6:62–86.[7]HarryP.Erba，FindingtheoptimalcombinationtherapyforthetreatmentofnewlydiagnosedAMLinolderpatientsunfitforintensivetherapy[J].LeukemiaResearch,2015，39(2);183-191.[8]KaramjeetS.Sandhu;ClaudioBrunstein;ToddDeFor.etal.UmbilicalCordBloodTransplantationOutcomesinAcuteMyelogenousLeukemia/MyelodysplasticSyndromePatientsAged≥70Years[J].BiologyofBloodandMarrowTransplantation.2016,22(2);390-393.[9]XavierThomas,MohomedELhamri，YoucefChelghoum,etal.Intensivechemotherapywithmitoxantroneadministeredasasingleinjectioninpatientswithhigh-riskacutemyeloidleukemia:resultsoftheMEA2000trial[J].AnnHematol,2005，84(6):376-382.[10]张之南．血液病诊断与疗效标准(第三版)[M]．北京：科学出版社，2007:131-134.[11]贾立群，肿瘤放化疗不良反应(第一版)[M].北京：科技文献出版社，2004：12-81.[12]BrandweinJM,GeddesM,KassisJ,etal.Treatmentofolderpatientswithacutemyeloidleukemia(AML):aCanadianconsensus[J].AmJBloodRes,2013，3(2):141-164.[13]中华医学会血液学分会.成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南(2011年版)[J]．中华血液学杂，2011，32(11)：804-807.[14]Heidid,Klepin,Lodovicobalducci，etal.AcuteMyelogenousLeukemiainOlderAdults[J].TheOncologist2009;14(3):222–232.[15]RoweJM.Treatmentofacutemyelogenousleukemiainolderadults.[J].LEUKEMIA,2000,14(3);480-487.[16]MingHonga,b,SuyangHaoc,KeyurP.Patel，etal.Whole-armtranslocationofder(5;17)(p10;q10)withconcurrentTP53mutationsinacutemyeloidleukemia(AML)17 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综述老年急性髓系白血病治疗进展张春静综述姜中兴审校急性髓系白血病（acutemyelogrnousleukemia,AML）是起源于造血干、祖细胞，是细胞遗传学累积变异的结果，是造血系统的髓系原始细胞克隆性恶性增殖性疾病，表现为外周血白细胞有量与质的异常，常伴贫血和血小板减少，是一种预后差的具有浸润特点的恶性血液系统肿瘤，AML是一种克隆性疾病，异质性强，但就同一位患者而言，AML是一个造血祖细胞或干细胞恶变所致，原因是同一个患者所有的白血病细胞具有同一种葡萄糖-5-磷酸脱氢酶同工酶，同样异常的细胞遗传学特征及相应的异常融合基因，以及同样的免疫表型，并且复发时白血病细胞又重新出现上述各种克隆特征。在美国，2015年大概有20830例患者被确诊为白血病，其中死亡人数约占50%。老年患者具有转化为AML的【1】风险，预后差，因为暴露的环境和与疾病相关的危险因素如前驱血液病史MDS、不良核型、体能状态差和并发症等因素限制老年患者治疗方案的选择。【2】因此，大部分老年患者仅仅接受姑息治疗.>65岁的老年AML患者中位生存【3-7】时间（overallsurvival,OS）仅仅为2到8个月.目前，对于老年AML的治疗尚未有被普遍接受的标准治疗方案，一般选择的治疗方案包括对症支持治疗、常规的诱导治疗、小剂量的阿糖胞苷。美国癌症组织（TheNationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）建议低中危年龄≥60岁的老年AML应用标准诱导方案,但是很多老年患者不能满足应用标准诱导方案的标准。尽管瑞典急性髓系白血病注册研究在既往30年里，对于＜60岁的患者治疗得到改善，但是老年患者群并没有得到类似的改善。这一组的患者治疗相关死亡率不断增加而且缓解短暂，尤其是年龄＞75岁的患者或发生显著合并症或ECOG体能状态＞2的患者。美国人口和临床试验表明这一群体预后疗19 效很差，即使最初的诱导治疗方案达到CR,最后的复发率高，只有一小部分会选择进入临床研究，很难评估任何临床试验干预的潜在影响在更广泛的老年AML患者中的疗效。美国的研究显示由于恐惧治疗相关的毒副作用、高复发率及死亡率，在2000年至2007年初诊的年龄＞60岁的白血病患者在明确诊断3个月【8】内接受抗白血病治疗仅占40%，由于我国国情、环境的影响，国内的老年AML发病率未进行精准的统计，有可能其发病率会更高，死亡率更高。1老年AML的临床特征1.1老年AML的生物学特征AML是一种复杂的异质性疾病，对于老年AML这一群体，严重并发症较多，例如高血压等疾病及脏器储备功能较差等因素导致部分老年白血病患者发病出现典型的症状相对缓慢。有25%患者以骨、关节疼痛为首发，呈游走性，误诊为风湿性或类风湿性关节炎。有些患者对疼痛、头晕、乏力等鉴别困难的症状表现迟缓，疏于对老年患者的重视，导致就医时间延迟，最终导致疾病的进展。再者县级以下的医院对于AML的临床表现鉴别困难或者就诊时相关检查[9]受医院医疗设备的限制，容易漏诊、误诊一部分老年白血病患者。老年AML患者常有糖尿病、不同程度的肾功能损伤、血管硬化等基础病，对于诱导化疗引起的免疫抑制或黏膜损伤引起的感染不耐受。而且，随着年龄的增长，相关的排泌功能下降，导致化疗药物的排泄延缓，老年患者体内蓄积更高的药物浓度，由此产生的毒副作用更多。例如阿糖胞苷诱导的小脑失调的危险性不仅与年龄有关，而更重要的是肾脏和/或肝脏损害的存在，这可能由于阿糖胞苷清除较慢从而抑制阿糖胞苷的脱氨作用，尽管鞘内注射具有良好的耐受性，但仍可能出现神经系统的毒副作用（癫痫发作和心理改变）。正常骨髓随年龄增长有寡克隆造血可达23%，虽然无临床意义，但化疗后细胞减少期长，造血恢复慢。虽然随着年龄的增长，其预后越差，但是PS评分、平时的健康状态、并发症等均对治疗疗效有影响，因此，年龄并不是治疗决定的唯一因素【10-11】。因此老年AML与年轻AML患者相比其生物学特征有：1.老年AMLCD34+、CD7+和HLA-DR+者多，临床意义不明确，可能提示更幼稚；2.常高表达多药耐药基因产物PgP(P170);3.预后差的核型＞35%，而预后良好的核型很少<2%；4.低增生AML较多；5.从MDS转化及三系病态AML多。因此老年AML20 完全缓解率低、完全缓解期较短。1.2老年AML干细胞的特点老年人干细胞自我繁衍能力减弱：KazuhiroSudo[12]等研究者通过对小鼠造血干细胞自我复制能力的研究显示：年龄小的小鼠的骨髓细胞的自我复制能力高于年轻鼠类的造血干细胞。发现年龄的增长会导致造血干细胞的自我繁衍【13】能力削弱。瑞典的一项研究证实人类和小鼠相似，干细胞功能受损与年龄相关，随着年龄的增长，干细胞定向分化功能、增值功能等受到限制。临床上进行造血干细胞移植的患者中，与老年供者相比，年轻患者作为造血干细胞移植的供者植入后造血系统恢复比较快也能证明这一点。年龄＞75岁的老年人组成了人群中迅速增长的一群，与其他器官一样，随着年龄的增长，骨髓也发生一些特征性变化，其中很多改变常规检查便能查出来。例如骨髓组织占据的骨髓空间百分比从出生的90%下降到30岁时约50%，至70岁时只有30%，因此，在中老年骨髓腔内，造血细胞约占一半体积，与年龄相关的骨重塑失衡，以及骨质疏松导致的骨小梁减少，这本身使血细胞生成减少，此外，还发现与年龄相关的造血细胞质量的改变，包括X-染色体失活的偏离、端粒的缩短、线粒体DNA突变的积累和微核形成。然而，未患病情况下，血细胞数量则一般维持在与正常年轻人一样的变化范围之内，并且在功能上也能够维持造血稳态的需求。但是老年人更容易患慢性疾病，例如老年患者与年轻患者贫血的一个明显区别是约1/3的老年贫血病人不能确定特定的贫血原因，可能是多因素共同作用的包括对骨髓对促红细胞生成素反应过低、炎性细胞因子、雄激素缺乏以及某种程度上的早期骨髓增生异常等。因此，与年龄相关的造血系统改变表现为骨髓细胞构成下降、骨髓增生性疾病和贫血的风险增高，以及适应性免疫力下降。1.3老年AML分子及细胞遗传学特征细胞遗传学技术的应用为临床医生提供了血液恶性疾病的诊断以及分型的强有力证据。获得体细胞的突变的检测可确立肿瘤疾病的诊断，并排除增生、异生、中毒或维生素缺乏等引起的表型的改变。血液系统恶性肿瘤发病机制的特定遗传学改变与表型上差异显著的白血病或淋巴瘤的亚类相关联，具有相同遗传学异常的白血病治病机制、细胞形态、免疫表型和预后等基本相似，往往21 可以构成一类独立疾病类型，在诊断和分型上具有特别的意义，使得临床医生能够预测出疾病的进展以及特定的治疗反应。对于AML的诊断,目前国内临床上多采用世界卫生组织(WHO)分型和法英美（FAB）分型,将AML分为M0~M7型，虽然该分类能够将各个类型的白血病及时明确诊断，及时进行化疗，特别是对于发病凶猛、疾病进展快、早期死亡率高、预后好的急性早幼粒细胞白血病分型的诊断，对早期的治疗方案提供了[9]很好的帮助，挽救了很多患者的生命。但是该分类对于白血病的预后判断无实际意义。分子生物学和细胞遗传学异常是最强的预后因素，因此目前对AML的诊断多采用细胞形态学（Morphology）、免疫学（Immunology）、细胞遗传学（Cytogenetics）和分子生物学(Molecularbiology)，即我们所说的MICM分型，该分型不仅可以明确诊断AML,还可以从遗传传学及分子生物学方面选择最佳[14]的治疗方案、判断疾病的预后，预先改善患者症状.AML患者国际上有研究检【15-16】测出染色体异常占48％~67％。有研究显示随着年龄的增高，良好核型t(8；21)和inv(16)／t(16；16))的发生率明显降低。具有≥3条染色体异常的复杂核型是最早发现的预后不良因素，其发生率约为10％~12％，并且随着年龄的增高而增多，60岁以上患者发生率可达17％~19％。2016年版急性髓系白血病NCCC指南指出C-KIT、NPM1、FLT3、TP53等基因突变对于AML的诊断和预后的判断都至关重要，其中预后良好的基因突变为：NPM1突变阳性伴随FLT3-ITD突变阴性、CEBPA突变阳性；预后不良基因为：FLT3-ITD突变、TP53突变、RUNX1突变。根据癌症基因组图谱，将AML中的突变基因分为：NPM1基因、肿瘤抑制基因等9类，最近的研究又发现了3种新的基因突变类型包括：染色质和RNA剪接调节子突变的AML、伴IDH2R172突变的AML、TP53突变和/染色体非整倍体的AML。突变对白血病的发生发展有提示作用，祖细胞中的突变常常是白血病复发的原因，而老年AML不良预后基因突变率明显高于年轻人。在人类肿瘤基因突变中TP53基因突变是较常见，大约50%的实体瘤中发生了TP53基因的改变，在正常核型的急性髓系白血病患者中TP53发生突变是非常罕见的，但是在复杂核型的AML中，TP53发生基因突变的几率占70%，由TP53基因编码的P53蛋白在抑制肿瘤形成和调控转录因子过程中起着关键作用，以预防癌症的形成，在血液恶性肿瘤中，TP53基因突变导致对化疗耐受、预后差。由TP53编码的P53蛋白能够传递各种形式的DNA损伤信号，引起细胞周期阻滞和凋亡，被誉为“基因组卫士”，P53也是22 诱发白血病的突变的靶子，在所有的人类肿瘤中，P53异常的发生率略高于50%，让人惊讶的是，甚至出现在正常细胞中的突变也如此高，目前还不清楚这些“正常”细胞是否代表着基本正常个体中存在一群前癌变细胞，或者更可能是P53的改变仅仅是肿瘤发生多个步骤中的一个步骤。但是，TP53的基因状态对于判断淋巴瘤、白血病等肿瘤的预后仍至关重要。虽然在白血病中，TP53发生突变的几率很低，但是TP53的基因编码区的易位、缺失等将会使其编码的蛋白质形态及稳定性改变。普遍认为染色体对于白血病的预后和诊断非常重要，特别是复【17】杂核型提示其预后不良，CristinaPapayannidis等认为TP53突变率在AML患者的中占2.1%，该研究从细胞形态学、免疫分型、细胞遗传学分析了886例AML患者，其中172例AML患者发生TP53突变，突变型和野生型TP53中位年龄分别为68岁和65岁，化疗结果显示其OS时间分别为0.4年和1年（P＜0.05），并且发现在复杂核型中TP53的突变率占79.3%，预示着TP53突变的患者化疗效果差，预后不良，但是TP53与复杂核型患者之间的关联仍不清楚，需【17-18】要更进一步的探索。伴随复杂核型的骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes,MDS）患者，其中位生存期少于12个月，并且有向AML转化的高[19]风险。Gohring也认为TP53基因突变与复杂核型的发生有关。这些染色体的异常与TP53突变协同导致了疾病的进展。虽然CK-AML的发病机制还不清楚，但是高频率的TP53基因突变显示P53在CK-AML的发生中起着重要的作用。但是该研究者们认为可能TP53基因突变需伴随其他基因的突变才能导致MDS或者复杂核型的AML发生。因此2016年版美国国家综合癌症网络发布的AML指南新增加了TP53基因的突变为预后不良因素。2老年AML的治疗及进展2.1低强度化疗国外研究对于老年AML采用小剂量的化疗药物如阿糖胞苷等，主要是为了提高患者的生存率及生存时间，缓解病痛，提高生存质量。我国的相关小剂量的化疗方案也取得了一定的疗效，得到了广大医生的认可。2011年版中国指南推荐应用CAG方案治疗不能耐受强烈化疗的老年AML患者。目前，临床上常应用预激方案诱导化疗老年AML，其CR率58．3％，总有效率可达56．6％~75％，缓解后中位无病生存(DPS)6~8个月。小剂量阿糖胞苷会促进细胞的分化23 并抑制AML细胞的形成。G-CSF也具有协同作用，增加其对药物的敏感性，并且几乎所有AML细胞都有G-CSF受体表达，能增强细胞毒作用，提高老年AML【20-22】患者的CR+PR率，改善老年患者的生活状况。所以在临床上，很多医生发现CAG诱导化疗方案不仅不良反应相对少，而且对老年患者的各项脏器损害的毒性小、骨髓抑制轻等优点。因此，对于老年患者，是一种可行的选择。国[23]外的一些研究也认为对于一般状况不好的老年AML患者应用CAG化疗方案确实是一种可供选择的化疗方案。国内由此演变的HCG等诱导方案，也取得了【24】很好的疗效。2.2高强度化疗对于老年AML患者，国内指南仍推荐缓解率低的阿糖胞苷(Ara-C)联合蒽环类药物诱导化疗，国外的一些学者为提高缓解率，提高化疗药物的剂量。【25】Loewenberg等研究813例老年AML(中位年龄为65岁)，60~65岁组应用大剂量的蒽环类药物（柔红霉素每天90mg／m2，第l天至第3天，静脉注射)，其CR率可达73%，并且可缩短达到CR的时间，但是其长期生存受益、早期死亡率及不良反应发生率均与标准剂量组差异无统计学意义。特别是年龄＞65岁的老年AML,与标准剂量组相比其CR并未显示出加大剂量的优势，相反，由此导致的治疗相关的高致死率，这可能由于增加化疗药物的剂量，导致药物毒素在诱导阶段积累，老年患者对大量毒素累积的副作用敏感，导致后续治疗过程中不良反应发生增加，由于既往研究显示增加DNR应用的疗程数的疗效并未使人满意，即DNR累积剂量的增加不能使患者受益，所以考虑肿瘤细胞暴露于增[26]高的DNR浓度峰值是改良方案获得优势的原因。而XavierThomas等报道了老年AML应用大剂量MA(米托蒽醌45mg/m2第1天至3天，静脉注射；阿糖胞苷500mg/m2第1天至7天，静脉注射）诱导方案与标准剂量药物治疗老年AML,结果显示高剂量DNR、延长给药天数的MIT的诱导方案与标准剂量的化疗药物疗效相比，其CR率及总有效率并未显示出大剂量化疗方案的优势。相反，由于大量药物的毒副作用导致3~4度骨髓抑制,并且53%的AML患者有严重的感染，早期死亡率为6.5%，中位生存期分别8.1月。说明大剂量的化疗药物并未达到预期的效果，药物的骨髓抑制作用导致肺部感染等并发症增加，早期死亡率高。综上所述，蒽环类药物剂量的增加，对于老年AML患者能否真正获益或者24 能够使其中哪一部分患者受益需要更进一步的研究。因此，由于我国老年AML患者的一般状况差、经济条件受限、医院的治疗环境及医患关系与西方国家存在有一定的差异，在国内应用加强药物剂量的化疗方案应谨慎。2.3标准剂量化疗AML诱导治疗的目的是恢复骨髓造血功能、达到CR，继而通过巩固治疗以求延长生存和提高生活质量。AML患者的缓解率基本上是和年龄呈负相关。年龄＞60岁的患者中CR为35%~60%，缓解率低，但是低、中危患者如果能耐受标准剂量化疗，还是可以从中获益的；尽管年龄＞70岁并且合并严重并发症的老年AML患者通常不会从常规化疗疗法中获益，但是对于少数良好风险或NK-AML患者和无严重并存病得患者有可能会是例外。阿糖胞苷联合去甲氧柔红霉素、柔红霉素或者米托蒽醌治疗NK-AML患者的缓解率为40~50%。有研【27】究指出，对于年龄<70岁，ECOG-PS<2分，各项脏器功能正常，正常或低危核型，无前驱血液病史导致的原发AML，白细胞计数<100×109／L的老年AML可以选择标准剂量的诱导方案化疗。此外，如果老年人AML细胞遗传学提示低危，如只有核仁磷酸蛋白l(NPMI)或CEBPA突变而FLT3-ITD突变阴性者，同样可以选择标准剂量的诱导方案。也有研究认为对于NPMI突变不伴FLT3-ITD突变的老年人AML，在标准诱导治疗方案中加入全反式维甲酸(ATRA)能改善预后[28]。标准剂量诱导方案中与阿糖胞苷（Ara-C）联用的蒽环类药物主要有依达比星(IDA)、柔红霉素(DNR)。相关研究显示标准剂量阿糖胞苷加上这三种任何一种蒽环类药物，其完全缓解率、生存时间、早期死亡率及不良反应发生率【29-31】差异均无统计学意义。虽然蒽环类化疗药物在年轻患者中取得了可喜的疗效，但其主要的毒副作用为心脏毒性也不容忽视，大多数患者在应用药物之后较快发生心肌损伤，并且随着时间的延长和药物的蓄积作用，毒副作用更加明显。心脏毒性的产生主要是由于蒽环类的醌基催化形成的自由基导致的。临床上多表现为心律失常、传导异常和心包炎-心肌炎综合征，而最常见的远期毒性反应是充血性心力衰竭，常发生在治疗期间或者治疗后数月。但是相关文献显示传统的蒽环类药物的慢性和迟发型心脏毒副作用与药物的蓄积剂量有正相关，但也存在个体差异。小剂量的蒽环类药物对心脏毒性作用较小，应用小剂量的蒽环类药物的老年AML患者，只有少量的患者在长期随访中出现偶尔的房颤等心功能的异常。因此，25 对于老年AML患者来说，由于本身的心脏功能储备功能就相对来说差，应用标准剂量化疗期间，不管是否达到耐受剂量，都应该密切观察患者是否出现呼吸困难、咳嗽、端坐呼吸、体重增加和踝关节水肿等心力衰竭的表现，更应该谨慎。2.4姑息治疗对于老年AML患者的姑息治疗措施主要包括输血支持以及使用羟基脲、小剂量三尖杉酯碱或阿糖胞苷等控制白细胞数量，以改善老年患者贫血、白细胞增高导致的瘀滞引起的胸闷、呼吸困难等症状。但是由于AML进展快，姑息治疗仅仅维持几个月，但是一些支持性疗法问题对于AML患者的治疗很重要。支持疗法可能包括血液制品的使用或输血支持，神经病学评估、抗感染预防法、生长因子和肿瘤溶解预防法（标准的肿瘤溶解预防方法包括利尿的水合作用和别嘌醇治疗或者布拉立酶治疗）。这些支持性疗法集中解决个体患者的特定需【32】求和感染敏感性。有关研究显示，对于年龄＞80岁的老年AML患者，不管机体状态、脏器功能等，标准化疗和姑息治疗的中位生存时间分别为77天和70天，两者差异无统计学意义，可能是因为80多岁的患者对于化疗药物的不耐受导致的脏器功能急剧恶化有关，因此对于临床状态不佳或者年龄＞80岁的老年患者，对症支持治疗是最佳选择。2.5造血干细胞移植造血干细胞移植是唯一可治愈白血病的方法，由于老年AML患者多伴有脏器功能储备差，而且受经济条件的制约，因此造血干细胞移植对于老年AML并不是最佳的选择。再者造血干细胞治疗花费大，治疗相关死亡率高，国内很少老年AML进行干细胞移植，在美国也仅仅有6%的老年AML患者接受造血干【33】细胞方案治疗。自体干细胞输注已被用于年龄＞60岁的身体状况良好的患者，应用骨髓干细胞移植与外周血干细胞移植相比，其复发率低，因此，由于减低剂量的预处理方案（RIC）使移植治疗相关风险明显降低，使得老年AML的进【34-35】行造血干细胞移植成为可能。国外的几项多中心研究显示移植后的老年AML累计复发率较化疗患者相比有下降，尽管移植相关死亡率高于化疗组，但是无病生存时间较化疗后巩固治疗时间长，OS率可达到40%~60%，移植后复发率也降低了20%，这也为老年AML经诱导化疗完全缓解后提供了一种选择。另26 【36】外McCluneBL等研究评价了年龄对于AML/MDS患者进行造血干细胞移植的因素，该研究结果显示40~54岁（n=201）组，55~59岁（n=149）组，60~64岁（n=132）组和，≥65岁（n=63）组，其2年OS率分别占44%，50%，34%和36%（P=0.06），年龄因素并不是阻碍老年AML患者进行移植的障碍。美国[37]的一项meta分析认为造血干细胞移植对于老年AML患者来说是一种有效的治疗方案，其3年的RFS占35%。由于减低强度或非清髓性预处理方案的出现，降低了移植过程相关的死亡率，国外认为年龄在70~75岁或者更高的患者都可进行异基因造血干细胞移植。如同标准诱导治疗方案，选择拟行造血干细胞移植的患者，需要考虑年龄和合并并发症等因素来降低移植后的早期死亡率。但基于美国最近的人口数据表明，仅有约2%~3%的年龄在65~74岁之间的老年AML患者接受异基因造血干细胞移植。造血干细胞移植的供者需要考虑年龄、性别、高匹配的HLA分型等特点，通过接受全相合或者半相合的干细胞或者同种异体移植后，大部分患者可获得长时间的缓解，因此，年龄并不是阻碍老年AML患者进行干细胞移植的唯一因素。美国国家肿瘤综合（NCCN）指南推荐有合适供者的60岁以上患者，无严重并发症且诱导化疗取得完全缓解者可考虑行异基因造血干细胞移植，对于诱导化疗无反应的老年AML,临床试验、对症支持治疗将会是一种最佳的选择。由于中国家庭经济条件的限制以及老年AML通常合并严重的并发症，脏器功能损害，因此，国内研究者对于老年AML的造血干细胞移植尚未有过多的探讨。2.6表观遗传学治疗传统上，遗传学家关注DNA突变而导致疾病的发病机制，然而，相同的DNA序列却可以由于一系列修饰而发生表达的变化从而产生不同的表型（这些修饰的本质和效应统称为表观遗传），这类修饰的主要包括四种：1.DNA甲基化2.组蛋白共价修饰3.核小体重塑；4.microRNA。在肿瘤的发病过程中，能够改变基因的表达水平的表观遗传学也具有重要作用，与遗传学不同之处在于表观遗传学对于基因表达水平的影响是渐进性的，而不是一步到位的。表观遗传学的改变导致某些抑癌基因沉默，可能引起血液系统肿瘤的发生。与基因突变有不同之处在于基因突变是不可逆的而表观遗传学改变是可逆的，因此可以通过应用针对相应的表观遗传学异常改变的药物，激活沉默的抑癌基因，达到抗肿瘤的作用。27 目前，主要应用于AML的表观遗传学异常改变的药物有：DNA去甲基化药物如地西他滨、阿扎胞苷等和组蛋白去乙酰化酶抑制剂如丙戊酸（Valproicacid,VAP）等。在癌症发病的机制过程中表观遗传学改变起着重要作用，因此，针对表观遗传学的研究为血液恶性肿瘤的治疗，特别是对于中、高危AML患者，尤其是对化疗不耐受的老年AML患者带来了希望。2.6.1去甲基化药物治疗在表观遗传学治疗药物中，去甲基化药物可永久性激活因启动子区域高甲基化而导致的沉默基因。这一点优于组蛋白去乙酰药物，后者作用持续时间较短。与传统的细胞毒性药物作用方式不同，去甲基华药物在用药初始阶段肿瘤负荷无明显下降，需经过一段时间后肿瘤负荷才会出现持续下降。在相对不敏感的患者中，治疗初级阶段甚至会出现肿瘤负荷的增高，随着治疗，升高的肿瘤负荷也会逐渐下降。目前已经上市的去甲基化药物(HMA)有：地西他滨和阿扎胞苷，在临床应用中，最初是被应用于骨髓增生异常综合征（MDS）.临床研究已表明，阿扎胞苷(5-Aza)及地西他滨(DAC)等去甲基化药物治疗MDS及老年急性髓系白血病患者均有较好的疗效，患者生存获益明显。老年患者预后差原因主要为年龄较大、一般健康状况差、器官功能衰竭以及并发症，一部分老年AML由MDS转化，本身就伴随骨髓异常克隆增殖及细胞遗传学的病变。因此老年AML患者抗白血病药物治疗研究是一个活跃的领域。既往的临床试验已经证实去甲基化药物有益于AML患者的治疗，可提高患者的缓解率（CR）和总生存率（OS）,特别是对于预后不良细胞遗传学或由骨髓增生异常转化的老年AML患者，阿扎胞苷表现出了优势。有关地西他滨的研究显示，高浓度时具有细胞毒性，低浓度时显示出去甲基化作用，因此，小剂量地西他滨治疗老年MDS,尤其是具有向白血病转化倾向的MDS表现出优势。但是阿扎胞苷与地西他滨的作用机制并不是完全相同，阿扎胞苷作用于DNA和RNA,而地西他滨是作用于DNA,之前的一些鼠类【38】动物上的研究表明阿扎胞苷80%-90%作用于RNA.地西他滨除了对骨髓增生异常综合症患者有良好的疗效以外，已有多项研究表明，去甲基化药物对原始细胞不多（20%-30%）老年AML患者（美国指南适用于骨髓原始细胞占20%~30%者，欧洲指南适用于所有患者）也有同样的疗效，适用于除急性早有粒细胞白血病以外的各类型白血病。28 欧洲药品委员会（TheEuropeanMedicinesAgencyCommittee）在2012-2013年将地西他滨认定为治疗老年AML的一线药物，但是对于如何选择单药治疗老年AML患者还是应用传统的化疗药物，并没有足够的证据支持。HyunsungPark【39】等一项随机对照临床试验结果显示单用地西他滨与标准剂量治疗老年AML患者，在CR、OS、PFS差异无统计学意义。地西他滨在预后不良AML患者中的探索中显示预后不良的AML患者基因出现甲基化的特征之一是Cpg岛甲基化，并且随着疾病的进展，其发生甲基化程度也越高。虽然单用地西他滨并没有显示出特有的优势，这可能与低剂量地西他滨具有明显去甲基化作用，而无显著细胞毒性作用有关，因此，其机理表明在应用地西他滨后在应用标准化疗方案可能提高复发/难治AML的疗效，所以，对于高危的老年AML患者也是一个选择。目前，去甲基化药物与其他表观遗传学药物如组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸联合、应用去甲基化药物与化疗联合、应用去甲基化药物与全反式维甲酸【40-41】联合应用的研究已成为热点。有关DAC的试验结果提示，p15INK4b、p53R2／RRM2B、miR-29b、DNMTI／3a等分子标记表达水平的异常可能与DAC疗【39】效相关。国内也有相当的研究表明，地西他滨联合小剂量的化疗如CAG、【42】HCG等治疗老年AML患者，其疗效也得到了肯定。高苏等比较了单用地西他滨及地西他滨联合全程CAG方案组，结果显示联合化疗表现出了优势，其缓解率为53．8％，ORR为69．2％，中位OS时间为7．5(1～20)个月。同样国【43】内的一项多中心研究分析了地西他滨联合小剂量化疗药CAG应用老年AML的安全性和疗效，结果显示ORR(overallresponse)和CR分别为82.4%和64.8%，1个疗程结束后≥70岁和＜70岁的老年AML患者其ORR分别为81.6%和83%，并且该方案并未增加毒性作用，其主要的不良反应表现为轻度的骨髓抑制，经输成分血等对症支持治疗，患者可耐受。因此，对于老年AML,特别是年龄≥70岁的患者来说，地西他滨联合CAG方案，是一种有效性、稳定性、安全性都很高的治疗方案，其机制是小剂量地西他滨对肿瘤干细胞去甲基化的作用较强，与Ara-C联合发挥最大的协同作用，促进白血病细胞的凋亡，并且G-CSF联合地西他滨可提高地西他滨对干细胞的分化基因的表达量，证实了地西他滨具有诱导细胞分化的作用。此外，也有研究发现在地西他滨治疗6个小时后应用【44】G-CSF,更能显示出地西他滨的分化基因的优势。国外的研究表明地西他滨的兴起，使得老年AML患者行干细胞移植成为可能并且移植的相关风险减小，该29 类研究的患者资料比较少，仍需要临床上更多的资料来证实地西他滨是老年AML进行干细胞移植的桥梁。相关教授指出除新药研发和现有药物联合其他表观遗传学药物外，地西他滨联合传统化疗药物也是发展方向之一，其原理包括是地西他滨对化疗增敏（用于化疗前）、可清除化疗耐药性肿瘤细胞（用于化疗后）以及与细胞毒药物联合应用以增强细胞毒作用。其主要副作用是可逆性的骨髓抑制、高剂量时可引起恶性、呕吐、肝功能异常、肌痛、发热和皮疹。耐药的出现可能是由于药物激活缺陷或催化组蛋白甲基化或乙酰化的基因失活。2.6.2组蛋白去乙酰化酶（HDACi)HDACs催化组蛋白N端赖氨酸位点的去乙酰化，其存在于多个蛋白复合体构成的转录辅助抑制子中。HDACs的生理性对应物是组蛋白乙酰基转移酶（HATS），参与不同的细胞过程，包括增殖和分化。不规则的HDACs的活性导致其细胞周期调节的失控，HDACs复合体介导的基因失活是AML发生的重要机制之一。因此，HDACs抑制剂使得受抑制的基因重新表达和分化的诱导，大部分的抑制剂包括酯肽等，均不具有同工酶的选择性，在白血病的治疗价值是有限的。目前临床上常应用的药物主要是丙戊酸，但是组蛋白去乙酰化酶抑【45】制剂单独应用于老年AML的疗效是有限的,Kuendgen等分析了58例AML患者（中位年龄为71岁，72%为老年AML）采用单用丙戊酸或者联合维甲酸（ATRA）治疗，其中31例单用丙戊酸，27例联合应用维甲酸，治疗的终点是出现出现严重的毒副作用，该研究比较了单用丙戊酸、丙戊酸加间歇应用维甲酸、丙戊酸加持续应用维甲酸，其有效率差异无统计学意义。因此，目前丙戊酸主要是联合地西他滨治疗白血病，其机制可能是联合应用对AML原始细胞表观遗传学改变的协调作用，使抑癌基因的表达得以恢复，其疗效也是有限的，【40】其主要不良反应有疲劳和神经系统毒性。2.7免疫治疗免疫治疗包括细胞治疗、单克隆抗体、免疫检查点疗法等免疫治疗。免疫基础疗法包括嵌合抗原受体疗法，费用高，技术不成熟，主要应用于白血病、淋巴瘤等的挽救治疗，但目前为研究的热点。单克隆抗体的作用机制包括直接诱导凋亡、抗体介导的细胞毒性作用及补体介导的细胞毒性作用，大部分临床30 上应用的抗体的重要机制不明确。但是免疫治疗骨髓抑制较轻，这种治疗方法在老年AML中应用广泛。目前尚未在中国上市的免疫调节药物如来那度胺可能在未来的AML治疗过程中发挥作用。来那度胺（Lenalidomide）是一种沙利度胺类似物，是一种免疫调节药物，在很多血液恶性肿瘤治疗中发挥调节作用，被美国食品和药物监督组织批准应用于低危MDS伴有5q-患者和作为二线药物治疗多发性骨髓瘤（MultipleMyeloma,MM）。来那度胺的药理机制至今不清楚，尽管在不同的疾病中表现出不同的机制有激活细胞和先天性免疫、增强体液免疫的抗肿瘤反应、抑制磷酸酶合成、诱导表达抗肿瘤抑制物等作用。已有研究表明来那度胺治疗低危伴有5q-MDS患者的总有效率可高达76%,CR占46%，然而对于高危伴有5q-的MDS患者，其疗效相差甚远，总有效率将至27%。目前，该药治疗老年AML患者正在临床试验中，结果显示同样剂量的来那度胺对于治疗不伴有5q-的AML也产【46】生同样的疗效。来自美国的一项研究阿扎胞苷（75mg/m2d1-7）联合来那度胺治疗老年AML（中位年龄74岁）的疗效和安全性，其总有效率为40%，治疗相关的早期死亡率为17%。其最常见的不良反应有乏力、注射部位增生、出现恶性等胃肠道反应及骨髓移植期出现的粒细胞缺乏，出现III级不良反应较少见，未出现IV或V级的治疗相关的毒副作用。这一联合疗法为老年AML患者提供了一种新的治疗方案，为老年AML及相关肿瘤的治疗带来了希望。目前该药还未在中国上市，由于与欧洲人种的差异，需要经更大型的研究进行进一步的评估该药对于中国患者的有效性及安全性。其他免疫调节剂如吉姆单抗(GO)为人源化抗CD,是单克隆抗体同抗肿瘤抗生素棘孢霉素(Calicheamicin)耦合构成．适用于首次复发且不能耐受化疗的老年AML患者。GO表现出的单药活性有限，与其他药物联合的临床试验疗效差异较大。并且GO的临床试验中的早期、非复发死亡率较高，并未给老年AML长期生存带来获益，因此，美国食品和药品监督管理局（FDA）中断了GO治疗复发、难治老年AML的研究实验。2.8靶向治疗近几年来，随着对白血病发病机制的深入研究，针对白血病细胞恶性增殖过程中突变的基因的研究也随之发展。目前，靶向治疗策略成为血液系统恶性肿瘤治疗新方法发展方向，这促进分子靶向治疗、免疫治疗、单倍体造血干细31 胞移植（HSCT）的进一步发展。基因融合引发的白血病最经典的范例是急性早幼粒细胞白血病的早幼粒细胞白血病-维A酸受体(PAM-RAR)融合基因和慢性粒细胞白血病的BCR-ABL融合基因。针对PAM-RAR和BCR-ABL融合基因的靶向治疗药物维甲酸和伊马替尼的应用，使得急性早幼粒细胞白血病和慢性粒细胞白血病患者长期生存。另外一种融合基因FLT3-ITD突变发生率占30%，跟AML患者的复发率及总生存时间有关，FLT3基因位于染色体13q12,属于III型受体酪氨酸激酶，在淋巴细胞增殖和造血作用中发挥关键作用。研究发现，FLT3突变与急性白血病的发生密切相关，认为FLT3的激活突变是AML中最常见的分子异常，并且突变与不良的预后有关。FLT3突变主要包括：内部串联重复突变和点突变，FLT3的突变可见1/3核型正常的AML患者。内部串联重复（internaltandemduplication,ITD）是近年来发现在急性白血病中常见的一种突变类型。普遍认为FLT3-ITD突变阳性预示着预后不良，临床表现为高白细胞计数、易复发、预后【47-48】【49】疗效差。并且以往研究显示随着年龄的增长，FLT3突变率增加。研究已经表明FLT3是治疗AML患者的一个重要治疗靶点。索拉菲尼是一种针对BRAF、FLT3、c-kit抑制剂、血小板源生长因子受体和血管内皮生长因子的多激酶抑制剂，能够去磷酸化和激活FLT3酪氨酸激酶与ITD内部串联的结构。索拉菲尼作为一种新型的靶向治疗药物应用于FLT3-ITD突变的移植后患者或者是【50】初诊的AML患者。来自一项多中心的研究（n=474），索拉菲尼联合标准诱导方案DA诱导FLT3-ITD突变阳性的老年AML(中位年龄为67岁)，其CR占67%，2年的OS占62%，未出现早期死亡率，该研究中索拉菲尼口服剂量为800mg/d连续服用7天，在第化疗结束第14天复查骨髓进行下一个疗程，继续应用索拉菲尼靶向治疗，该临床研究证实了靶向治疗药物索拉菲尼的疗效的安全性及稳定性，伴有FLT3-ITD突变的老年AML的2年生存时间较之前标准诱导方案提高2倍.尽管国外已经系统的评价了有关索拉菲尼治疗的安全性和稳定性，但由于该药物刚在国内上市不久，价格昂贵，国内患者应用受限制，其【51】疗效也未能系统的评价。宋永平等评价了应用索拉菲尼治疗的9例AML患者的疗效，其CR为77.8%，同样取得良好的疗效。相关文献认为索拉菲尼主要的不良反应包括：皮肤、黏膜的损伤及胃肠道的不良反应等，经治疗可耐受，某些患者可能会引起肝功能损伤和一过性高血压经对症处理可缓解。也有研究【52】质疑FLT3-ITD的负荷量是否对AML的预后有影响，采用阿扎胞苷联合应32 用苏拉菲尼治疗伴FLT3-ITD突变阳性的难治、高危的AML患者（n=56，中位年龄为64岁），FLT3-ITD基因负荷量中位值为0.73（负荷范围为0.34~0.93），总有效率为46%，3个月和12个月的总生存时间分别占45%和24%。结果显示FLT3-ITD基因的肿瘤负荷量对预后影响无意义。也就意味FLT3-ITD只要发生突变，预后不良。因此，索拉菲尼作为新型靶向治疗药物联合标准化疗方案治疗初诊、难治的伴有FLT3-ITD阳性患者，都显示出其优势。除此之外，LDH是编码异柠檬酸脱氢酶的亚基，约10%AML患者出现IDH1和IDH2突变，IDH1和IDH2突变似乎是理想的药理学靶点，与AML的其他突变结构相比，比较容易作为靶点，目前LDH1和LDH2抑制剂已经引入临床试验。AG-221是一种口服IDH2抑制剂，目前在进行临床试验研究，相信IDH1抑制剂也会在不远的将来进入临床试验中，作为移植和/或不适合异基因造血干细胞移植（HSCT）的老年、不健康患者的桥梁。随着靶向治疗药物的发展，临床医生在接诊初诊的白血病患者，应当对患者进行全面的评估，根据临床特征、血常规、骨髓形态学、免疫表型、细胞遗传学和分子生物学异常等对疾病做出评估，再根据患者的自身条件和经济状况选择合理的治疗方案。2.9新药治疗老年AML2.9.1氯法拉滨（Clofarabine）氯法拉滨属于一种核苷酸类似物，对白血病细胞有诱导细胞凋亡的作用。通过抑制核糖核苷酸还原酶抑制DNA合成，渗入DNA及抑制DNA聚合酶而抑制DNA修复并阻止DNA链延长，从而杀伤细胞。之前常用于急性淋巴细胞白血病，目前，临床上可以与阿糖胞苷联合治疗AML，其机制为氯法拉滨与阿糖胞苷对DNA的作用位点不相同，氯法拉滨可通过抑制核苷酸还原酶，调控阿糖胞苷三磷酸盐在体内的蓄积作用从而增强阿糖胞苷活性。一项日本的I期研究【53】中，所选患者包括初诊、难治、复发的老年AML（n=14,中位年龄为67.5岁）接受氯法他滨（20mg/m2或者30mg/m2或40mg/m2分别是静脉注射5天）治疗，其中43%的患者达到CR/Cri,该研究显示了氯法他滨对于老年AML患者的最适剂量为30mg/m2,，但仍需要更多的病例资料研究。同样来自英国国家癌症【54】研究所的一项多中心研究，也评估了一线氯法他滨治疗不耐受标准诱导方案33 的初治老年AML和高危MDS患者的疗效和安全性，应用氯法他滨（30mg/m2静脉注射5天，4个疗程）和小剂量阿糖胞苷（皮下注射20mg每天2次10天/6周），随机入组406例老年AML（中位年龄为74岁）患者，氯法他滨单药疗法和小剂量阿糖胞苷的CR（22%VS.12%），总有效率(38%VS19%)，差异有统计学意义，但是其CR的中位时间为68天，而小剂量阿糖胞苷为113天，并且2年的OS率差异无统计学意义。因此，与小剂量阿糖胞苷相比，氯法他滨疗法导致的治疗相关的3级或者4级胃肠道反应及肝脏损伤的发生率显著增加，并延迟了血液学恢复，住院时间及使用抗生素的时间也显著增加，因此，氯法他【55】滨在治疗老年AML的过程中需要更多的支持治疗，也有相关研究评估了氯法他滨（20mg/m2静脉注射5天）联合阿糖胞苷（20mg/m2皮下注射14天）治疗初诊的老年AML患者（年龄≥60岁）的疗效，其4周的死亡率为46%，8周的死亡率为73%。该药的主要副作用为骨髓抑制，小部分患者出现毛细血管渗漏综合征，表现为呼吸窘迫、低血压、胸腔积液及心包积液。肝酶多为一次性升高，经保肝治疗，多于2周内恢复正常。尽管氯法拉滨联合皮下注射阿糖胞苷方案似乎对于不合适标准剂量方案诱导治疗的老年AML患者有效，但是仍需要进行严格的各项指标的监测并应用对症支持治疗尽量减轻毒性作用。上述临床试验证实氯法他滨提高缓解率却增加了毒性反应导致早期死亡率增加，这就意味着氯法他滨在诱导缓解方案中并未给AML患者带来真正的获益。因此，后续研究应进一步探讨如何更好的将氯法他滨的治疗优势应用到AML的一线治疗中。如何调整用药剂量使治疗方案产生的治疗相关的毒性更小。2.9.2氨基肽酶抑制剂托舍多特Tosedostat是一类新的选择性可口服的氨基肽酶抑制剂。氨基肽酶在蛋白质循环即在末端氨基酸水解和溶酶体降解的过程的最后阶段是至关重要的，其可能为造血细胞取决于蛋白质循环作为机体氨基酸的主要来源，该酶为肿瘤细胞生长生存的过程中提供必要的氨基酸，可应用于临床上各种恶性疾病，包括急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征等。这种途径的中断可能导致恶性细胞的凋亡，而对于正常细胞不受影响，与阿糖胞苷和去甲基药物例如地西他滨等有[56]协同作用。RayaMawad等公布了Tosedostat联合阿糖胞苷或地西他滨用于新诊断的急性髓系白血病或高危的骨髓增生异常综合征（MDS）的老年患者治疗的2期临床中期结果。该研究选择了34例（平均年龄70岁）患者随机分配接34 受tosedostat/阿糖胞苷和tosedostat/地西他滨两组治疗，评价tosedostat治疗老年AML的有效性、安全性及稳定性，其完全缓解率为41%或Cri占12%，总有效率为53%，中位生存时间为提高到11.2个月，未发生III~V级等严重的血液毒性反应。Tosedostat作为一线药物首次结合低强度治疗方案治疗AML/MDS，该项目组首席研究员认为tosedostat作为一种新药，对于初诊的老年AML的CR和OS是积极的而且对于以后的研究是有意义的。目前该药的应用适应症也在不断的探索中，将会对白血病的治疗提供更多的途径。2.9.3含阿糖胞苷和柔红霉素的新型脂质体即CPX-351当前的细胞毒性化疗方法假设是最大治疗活动与最大剂量强度。然而,这种治疗模式可能忽略不同浓度药物的相互作用不同,最终实现协同作用影响药物结合或拮抗的。体外研究已经证明，阿糖胞苷和柔红霉素两种药物协调作用发生最大效应之比为5:1。这提示最大的协调作用于肿瘤细胞也许可以加强治疗疗效。CPX-351注射液是由阿糖胞苷：柔红霉素以5:1的摩尔数混合而成的直径约100nm脂质体，该比例的药物协调作用最强，对肿瘤细胞的毒性作用最强。在动物白血病模型中与常规的肿瘤化疗相比取得了可喜的疗效。因此，在第58届美国血液学年会（ASH）,新药专场上提出对于年龄较大的AML患者，CPX-351脂质体注射液以其缓解率高、副作用小等优势，将有可能取代标准的“7+3“诱导【57】方案（阿糖胞苷和柔红霉素）。国外的一项II期临床试验，126例新诊断的老年AML（中位年龄为70岁）患者被纳入研究中，以2：1的比例被随机分配到CPX-351和7+3治疗组，在经过2个疗程的指定治疗后，达到CR比率为66.7%VS.51.2%.但是在EFS和OS无统计学意义，对于继发的AML患者，总有效率分别为57.6%VS.31.6%,提示对于老年AML患者CPX-351的优势。但是CPX-351却增加了3级或者4级的血液学不良反应但经输成分血等对症支持治疗可耐受，并未增加早期的死亡率。因此，CPX-351治疗老年AML表现出的疗效优势及低毒副作用，所以是否将CPX-351作为诱导化疗老年AML的一线药物教授们都保持积极的态度，认为它的应用不仅仅局限于老年AML患者，对于年轻AML患者的疗效及安全性需要更多的临床资料进行研究。国内外的研究都认为【58】FLT3-ITD突变阳性是预后不良因素。MaxJ.Gordon等的临床试验研究显示FLT3-ITD突变阳性的AML患者与FLT3-ITD突变阴性的患者对于CPX-351有5倍的敏感度，这为FL3-ITD突变阳性的患者提供了一种治疗方案，但是MAX35 教授认为这只是临床试验，仍需要更多的临床资料来评估CPX-351脂质体对于FLT3-ITD阳性的AML的疗效及安全性。2.9.4VosaroxinVosaroxin是一种抑制拓扑异构酶II的喹诺酮衍生物，它的一些性质可以使老年AML患者受益。Vosaroxin可以插入DNA以及抑制局部异构酶II，进而导致复制依赖性以及位点选择性的DNA受损伤、G2期阻滞，最终导致细胞的凋亡。拓扑异构酶抑制物像蒽环霉素，已经成为治疗老年AML的一部分。尽管在机制上Vosaroxin与蒽环霉素例如道诺霉素非常相似，但是其喹诺酮衍生物的特殊结构对其独特的药理作用和生物作用发挥了关键作用，相比传统的蒽环霉素，Vosaroxin有使老年AML可能获益的独特特点：1.它不会产生大量的氧自由基和类似于蒽环霉素产生的毒性作用；2.通过VI期的临床试验，它有一个良好的药动学特征，其药物代谢时间长，半衰期为22个小时，主要通过胆汁排泄和肠道分泌；3.在体外，它不诱导或抑制多种CYP450酶，预示它潜在的临床相关的药物相互作用小；4.它不是一种P-糖蛋白底物；5.它的活性是独立于P53.因此，该种药物能够避免老年AML患者的耐药性。国外的一些初步临床研究显示，老年【59】复发/难治AML患者对这一药物耐受性良好。国外的一项临床试验采取随机对照试验评估Vosaroxin的疗效，208例老年AML患者随机分配在Vosaroxin、小剂量阿糖胞苷(LDAC)、Vosarosin联合小剂量阿糖胞苷组；研究结果显示不管是Vosaroxin单药组还是联合小剂量阿糖胞苷组都在CR、OS中表现出优势。无收益的主要原因是Vosaroxin联合LDCA组的早期死亡过多，大多数出现在随机分配之后的第2个月。因此该项临床试验被数据监测和伦理委员会建议终止，因为Vosaroxin试验组并未达到临床相关获益。因此，单用Vosaroxin的药物活性不足以抗白血病细胞，联合阿糖胞苷产生的毒副作用并未使老年AML患者更多的获益。国外的一些临床研究也在探索Vosaroxin联合去甲基化药物地西他滨治疗老【60】年AML是否能够为老年AML的治疗带来曙光。国外的I/II期的临床试验对于初诊的老年（n=56,中位年龄为69岁）AML和高危MDS采取Vosaroxin联合地西他滨治疗，Vosaroxin应用90mg/m2或者70mg/m2（分别在治疗的第1天和第4天）和地西他滨20mg/m2(在治疗的第1-5天),联合化疗2个疗程后治疗评价疗效和安全性，结果显示小剂量vosaroxin组与大剂量Vosaroxin组比较显36 示出小剂量Vosaroxin组的优势，其CR分别为62%和41%，中位OS为11.5个月和5.5个月，8个星期后的复发率为6%和25%，治疗过程中出现的不良反应主要包括III或IV级的黏膜炎和肝酶升高，临床试验显示Vosaroxin联合地西他滨治疗老年AML和高危MDS是有意义的，尤其是应用小剂量的Vosaroxin,特【61】别适合应用用TP53突变和复杂核型的老年患者。因此新药Vosaroxin联合其他化疗药物例如地西他滨等的应用，为老年AML患者的治疗带来希望。2.9.5VadastuximabTalirine(SGN-CD33A)目前FAD批准未偶联抗体、偶联同位素、药物或者毒素的抗体应用抗白血病治疗。CD33几乎在90%AML的细胞上表达，正常造血干细胞不表达，为较为理想的靶抗原。针对该靶抗原的药临床上常用于难治复发AML治疗，包括老年AML患者，总缓解率近30%，也可用于清除白血病微小病变残留。靶向CD33的第一种药物是林妥株单抗（lintuzuma）,这种抗体单药或者与其他常规方案联合诱导治疗白血病的疗效较温和。而VadastuximabTalirine(SGN-CD33A)是一种新型的抗体-药物联合物（ADC），由靶向CD33抗体结合两个分子的吡咯并苯并二氮杂二聚体（具有天然抗肿瘤性质），目前正在多项临床试验中研究。一项开放性1期试验证实了该药具有抗白血病单药活性，可清除一大部分晚期【62】【62-63】AML患者的骨髓原始细胞。另外也有一些研究评估了VadastuximabTalirine(SGN-CD33A)联合去甲基化药物（HMA）治疗老年AML患者的疗效，其一线治疗时可产生较高的缓解率CR为73%，患者的耐受性也较好。但是1/3患者因不良反应延迟治疗，其主要不良反应为治疗期间出现了白血病细胞减少。30天死亡率和60天死亡率均较低（分别占2%和8%）。经过联合治疗后获得缓解的患者，尤其是微小残留病灶转阴的患者，其生存期更长。因此，对于老年AML患者或者是对于不耐受标准诱导方案化疗的AML患者，采用低剂量的ADC联合去甲基化药物（HMAS）如地西他滨、阿扎胞苷可以提高缓解率，延长生存时间，并且不良反应少，大力探讨该类抗体疗法的其他抗原靶标或方式，结果对AML治疗开辟出新的方向。3治疗策略的制定首先，明确患者的诊断类型并且对预后进行分层是制定老年AML患者治疗37 方案的主要并且是首要条件。老年AML患者预后不良的因素包括：年龄＞75岁；高危细胞遗传学异常；既往血液病等前驱病史；高白细胞等。其中细胞遗传学证据和分子学遗传特征对于预后的判断具有重要意义，并且能够治疗临床用药和预料疾病的进展过程，及早进行预防处理。其次，对于老年AML的治疗不仅旨在提高CR率，老年AML的生活质量也应该受到关注。最后，若老年AML患者初治时血常规提示白细胞计数不高，延期几天治疗对这一群体的疗效和长期生存时间无影响，因此，建议在明确诊断之后，制定治疗方案或者是否进入临床试验。不考虑年龄界限，具有完整的功能状态，并发症最小的中低危细胞遗传学的老年AML患者如果能够耐受强烈的化疗，还是建议化疗；同样，尽管合并有严重并发症的年龄＞75岁的AML患者通常不能耐受常规诱导化疗，但是少数良好核型或NK-AML和并发症较小的老年AML患者可能会获益，可以应用小剂量的化疗方案延长生存时间，但对于老年AML的诱导方案的制定需谨慎。对于＞80岁的老年AML,特别是合并严重并发症，脏器功能受损的患者，建议姑息治疗，以缓解暂时的病痛，提高生活质量。除了上述特征的老年AML患者可以选择低剂量的化疗方案治疗或者根据患者的生活状况及疾病类型入组进行临床试验。对于任何年龄的患者，不管体力状态、脏器功能储备条件如何，都应该给予积极的对症支持治疗。最佳的支持治疗法包括红细胞和血小板输注来缓解贫血和血小板减少症；预防法抗生素和抗真菌药物降低感染风险；羟基脲治疗白细胞增多症及碱化水化等治疗。国外的一些研究显示诱导缓解后行进异基因造血干细胞移植的老年AML患者复发率较低，虽然移植相关的死亡率较高，但是OS时间延长。国内对于老年AML患者行造血干细胞移植的缺少系统的评估，随着新型靶向药物的出现，老年AML患者CR率提高，为老年AML拟行造血干细胞移植的可能带来希望。38 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个人简历、在学期间发表的论文1个人简历张春静，女，于1988年01月出生于河南省商丘市，汉族。2009.09-2014.06就读于新乡医学院临床医学专业，并获得学士学位。2014年09月至2017年06月于郑州大学第一附属医院血液内科攻读硕士学位。在读期间表现优秀，工作积极认真，能熟练掌握血液内科常见病、多发病、急危重症，熟练掌握骨髓穿刺术、骨髓活检术及腰椎穿刺术等操作。在读期间积极参加科室培训及学术会议，并注重专业英语的学习，定期阅读最新外文文献；在科研上刻苦钻研，能熟练运用各种数据库及期刊查找、阅读并写作文献。发表医学论文1篇。于2016年通过国家执业医师资格考试。2在学期间发表的论文张春静,姜中兴等.小剂量MA与CAG方案诱导治疗老年急性髓系白血病的疗效比较[J].河南医学研究,2017,26（22）:1-5.44 致谢由衷的感谢导师姜中兴教授三年以来孜孜不倦地培养，您的兢兢业业的工作精神、一丝不苟的工作态度是我终生学习的榜样！由衷的感谢郑州大学第一附属医院血液内科教授孙慧、孙玲、万鼎铭、刘延方、郭荣、谢新生、程远东、刘林湘、李英梅、陈胜梅、王芳、陈绍倩、孟小莉、马杰、王冲等，感谢田文亮、陈丹丹、陈黎、王萌、甘思林、张素平、刘柳、曹伟杰、邢海洲、汤平、李雪等老师三年来在学习过程中悉心指导和无私的帮助！由衷的感谢郑州大学第一附属医院血液病研究室张秋堂、李涛、何琛、王桂叶等老师以及细胞室岳保红、刘帅等老师提供无私的帮助！由衷的感谢郑州大学第一附属医院血液内科所有师兄、师姐、师弟、师妹们三年来的帮助与关怀！由衷的感谢我的家人、朋友，给我莫大的支持、鼓励与陪伴！由衷的感谢答辩委员会各位老师，能够耐心听我答辩，你们辛苦了！45
