老年急性髓系白血病诱导治疗疗效与预后分析

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分类号：R733.7单位代码：10183研究生学号：70100240密级：公开吉林大学硕士学位论文（专业学位）老年急性髓系白血病诱导治疗疗效与预后分析Analysisofefficacyandprognosisofinductiontherapyofelderlypatientswithacutemyeloidleukemia作者姓名：潘宣齐类别：临床医学硕士领域（方向）：内科学指导教师：高素君教授培养单位：白求恩第一医院2017年5月 老年急性髓系白血病诱导治疗疗效与预后分析Analysisofefficacyandprognosisofinductiontherapyofelderlypatientswithacutemyeloidleukemia作者姓名：潘宣齐领域（方向）：内科学指导教师：高素君教授类别：临床医学硕士答辩日期：2017年5月25日 未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此。限。否则），应承担侵权的法律责任吉林大学硕士学位论文原创性声明学位论文，，是本人在指导教师的指导下本人郑重声明：所呈交，独立进行研宄工作所取得的成果。餘文中己经注明引用的内容外本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研宄做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果山本人承担。学位论文作者签名：潘ｆ奇＂□期：Ｄ年上月〇曰Ｚ／／ 前言急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia,AML）是一种高度异质的恶性血液系统克隆性肿瘤，其中位发病年龄约为65~70岁，且其发病率随着年龄的增长逐渐升高，有研究报道，在美国＜65岁的人群中AML的发生率仅为1.8人/10万；而在≥65岁的人群中AML的发生率约为17.6人/10万人。老年AML患者的治疗疗效随着其年龄的增长而降低，由于脏器功能差、合并症多、不良细胞遗传学及分子生物学改变比例高、耐药等原因，导致其诱导化疗完全缓解（completeremission，CR）率仅为50%~60%，中位生存期仅为5~10个月，2年生存率为15%~20%。目前，老年AML患者的治疗无统一标准方案，其治疗主要包括以经典的“3+7”方案为基础的化疗（MA、HA、IA、CAG等），低强度治疗（去甲基化治疗、小剂量阿糖胞苷等），支持治疗（血制品输注、抗感染等），但是由于老年患者预后不良因素多、治疗并发症较年轻患者常见，故治疗策略的制定要充分考虑疗效及安全性。地西他滨作为DNA甲基化转移酶抑制剂，可重新激活由于DNA过度甲基化而失活的抑癌基因，从而诱导肿瘤细胞分化和凋亡。地西他滨治疗骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）已得到美国FDA认可。鉴于地西他滨具有调控人类基因表观遗传学的特性，近年来，去甲基化药物地西他滨联合减量化疗的治疗方案被越来越多的临床医生所采用，相比标准化疗方案，其在老年AML治疗中的疗效及预后影响仍需纳入年龄、病史、细胞遗传学、分子生物学、初诊时外周血白细胞（whitebloodcell,WBC）计数、初诊时骨髓原始细胞计数、初诊时外周血原始细胞计数等多种因素进行进一步分析。本研究回顾性分析了2009年5月至2016年5月吉林大学第一医院肿瘤中心血液科收治的290例老年AML（非APL）患者的临床、遗传学及分子生物学资料，并针对其中121例在初次诱导治疗时使用了以“3+7”方案为基础的传统化疗方案，或者地西他滨联合减量化疗方案的患者，进行短期疗效评价。同时，将以上121例患者中，在2个疗程内达到CR的患者（共54例）纳入长期生存分析及预后分析，以期提高对老年AML的整体认识，帮助临床医生制定更合理、更个体化的治疗方案，从而达到改善老年AML整体疗效及预后的目的。I 中文摘要老年急性髓系白血病诱导治疗疗效与预后分析目的：了解单中心真实世界中，老年AML患者的治疗情况。比较传统化疗方案与地西他滨联合减量化疗方案对老年AML患者的治疗疗效及安全性。对老年AML患者进行预后分析。方法：回顾性分析2009年5月至2016年5月吉林大学第一医院肿瘤中心血液科收治的290例老年AML（非APL）患者的临床、遗传学及分子生物学资料，按WHO诊断标准确诊。筛选完成1个疗程传统化疗方案（包括DA、IA、HA、MA、AA、CAG）或者地西他滨联合减量化疗方案（包括D-CAG、D-HAG、DCA+DA）诱导治疗的患者（共121例），在化疗间歇期骨髓抑制期、恢复期行骨髓穿刺评价疗效，并进行短期疗效分析。接着，筛选其中在2个疗程内达到CR的患者（共54例），纳入长期生存分析及预后分析。结果：在初次诱导治疗时使用传统化疗方案或地西他滨联合减量化疗方案的患者，1疗程CR率为32.23%、2疗程CR率为65.85%；传统化疗组1疗程CR率为29.27%（24/82），2疗程CR率为60.71%（34/56）；地西他滨联合减量化疗组1疗程CR率为38.46%（15/39），2疗程CR率为76.92%（20/26）。将治疗1疗程达到CR与未达到CR的患者相比，发现影响CR率的因素为初诊时骨髓原始细胞比例（P=0.014）与初诊时外周血原始细胞比例分别为（P=0.001）。将2疗程达到CR与未达到CR的患者相比，未发现影响其CR率的因素（P＞0.05）。传统化疗组早期死亡率（6周内）为12.20%（10/82），地西他滨联合减量化疗组早期死亡率（6周内）为7.69%（3/39），其差异无统计学意义（P=0.665）。II 传统化疗组与地西他滨联合减量化疗组在不良反应方面差异无统计学意义（P>0.05）。将在诱导治疗中使用了传统化疗方案或地西他滨联合减量化疗方案，且在2个疗程内达到CR的54例患者纳入生存分析。中位随访时间为15.0个月（1.3~81.6个月），中位生存时间为18.0个月（95%CI:15.1-20.9），中位无复发生存时间为11.0个月（95%CI:7.9-14.1）。1年OS率为62.0%，2年OS率为37.4%。1年RFS率为42.6%，2年RFS率为13.0%。标准化疗组中位生存时间为20个月，中位无复发生存时间为8个月。地西他滨联合减量化疗组中位生存时间为18个月，中位无复发生存时间为14个月。对可能影响老年AML预后的因素如年龄、性别、初诊WBC计数、初诊时骨髓原始细胞比例、初诊时外周血原始细胞比例、预后危险分层、诱导治疗方案等进行分析。单因素分析显示：对于OS，初诊骨髓原始细胞比例≥50%的患者（中位OS期11个月）OS明显低于初诊骨髓原始细胞比例＜50%的患者（中位OS期20个月）（P=0.003）；初诊外周血原始细胞比例≥50%的患者（中位OS期9个月）OS明显低于初诊外周血原始细胞比例＜50%的患者（中位OS期20个月）（P=0.005）；达CR后巩固治疗1疗程的患者（中位OS期4个月）OS明显低于达CR后巩固治疗≥2疗程的患者（中位OS期19个月）（P＜0.001），而其他因素对OS的影响无统计学意义。对于RFS，初诊骨髓原始细胞比例≥50%的患者（中位RFS期6个月）RFS明显低于初诊骨髓原始细胞比例＜50%的患者（中位RFS期14个月）（P=0.009）；初诊外周血原始细胞比例≥50%的患者（中位RFS期5个月）RFS明显低于初诊外周血原始细胞比例＜50%的患者（中位RFS期14个月）（P=0.009）；达CR后巩固治疗1疗程的患者（中位RFS期2个月）RFS明显低于达CR后巩固治疗≥2疗程的患者（中位RFS期12个月）（P＜0.001）；继发性AML患者（中位RFS期0个月）RFS明显低于原发性AML患者（中位RFS期11个月）（P＜0.001），而其他因素对RFS的影响无统计学意义。多因素分析显示：影响老年AML患者OS的独立预后因素为骨髓原始细胞比例（P=0.030）、外周血原始细胞比例（P=0.037）及达CR后巩固疗程数（P=0.006）；影响老年AML患者RFS的独立预后因素为外周血原始细胞比例（P=0.023）及达CR后巩固疗程数（P=0.001）。III 结论：1．本组患者染色体检出率为90.13%，其中异常克隆检出率为39.80%。随着年龄的增长，患者不良核型所占比例增高。2．传统化疗组患者CR率为60.71%，地西他滨联合减量化疗组患者CR率为76.92%，两组患者在CR率上差异均无统计学意义（P值均＞0.05）。3．传统化疗组和地西他滨联合减量化疗组在早期死亡率（6周内）、不良反应方面差异无统计学意义（P值均＞0.05）。4．将达到CR的54例患者纳入生存分析。中位生存时间为18.0个月(95%CI:15.1-20.9)，中位无复发生存时间为11.0个月(95%CI:7.9-14.1)。1年OS率为62.0%，2年OS率为37.4%。1年RFS率为42.6%，2年RFS率为13.0%。传统化疗组与地西他滨联合减量化疗组在长期生存上差异无统计学意义。多因素分析：影响老年AML患者OS的独立预后因素为骨髓原始细胞比例（P=0.030）、外周血原始细胞比例（P=0.037）及达CR后巩固疗程数（P=0.006）；影响老年AML患者RFS的独立预后因素为外周血原始细胞比例（P=0.023）及达CR后巩固疗程数（P=0.001）。关键词:急性髓系白血病，老年，诱导治疗，疗效，预后IV AbstractAnalysisofefficacyandprognosisofinductiontherapyofelderlypatientswithacutemyeloidleukemiaObjective:TofindoutthetreatmentsituationofelderlypatientswithAMLintherealworldinasinglecenter.TocomparetherapeuticefficacyandsafetyoftheconventionalchemotherapyregimenwiththatoftheDecitabinecombinedwithreducedchemotherapyregimenforthetreatmentofelderlypatientswithAML.ToanalyzetheprognosticfactorsofelderlypatientswithAML.Methods:Retrospectivelyanalyzedtheclinical,geneticandmolecularbiologydataof290elderlypatientswithAML(non-APL)whoadmittedintheHematologyDepartmentoftheFirstHospitalofJilinUniversity,fromMay2009toMay2016,andallpatientswerediagnosedbytheWHOcriteria.Screenedthepatientswhocompletedoneinductiontherapywiththeconventionalchemotherapyregimen(includingDA,IA,HA,MA,AA,CAG),ortheDecitabinecombinedwithreducedchemotherapyregimen(includingD-CAG,D-HAG,DCA+DA)(121cases),andperformedbonemarrowpunctureaftertherapyatthetimesofsuppressionandrecoveryofbonemarrow,thenevaluatedandanalyzedthetherapeuticefficacy.Atotalof54patientswhoachievedCRwithin2courseswereincludedinlong-termsurvivalanalysisandprognosticanalysis.Results:ForpatientstreatedwithconventionalchemotherapyorDecitabinecombinedwithreducedchemotherapyinthefirstinductiontherapy.TheCRratewas32.23%within1course,whiletheCRratewas65.85%within2courses.Fortheconventionalchemotherapygroup,theCRratewas29.27%(24/82)within1courseand60.71%（34/56）within2courses.FortheDecitabinecombinedwithreducedchemotherapyV group,theCRratewas38.46%（15/39）within1courseand76.92%（20/26）within2courses.ComparedthepatientswhoachievedCRwithin1courseoftreatmentwiththosewhodidnot,thepercentageofbonemarrowprimitivecells(P=0.004)andthepercentageofperipheralbloodprimitivecells(P=0.001)werethefactorsthataffectedtheCRrate.ComparedthepatientswhoachievedCRwithin2coursesoftreatmentwiththosewhodidnot,nofactoraffectingtheCRratewasfound(P＞0.005).Theearlymortalityrate(within6weeks)oftheconventionalchemotherapygroupwas12.20%(10/82),andthatoftheDecitabinecombinedwithreducedchemotherapygroupwas7.69%(3/39),thedifferencewasnotstatisticallysignificant(P=0.665).TherewasnosignificantdifferenceinadversereactionsbetweenconventionalchemotherapygroupandDecitabinecombinedreducedchemotherapygroup(P>0.05).Atotalof54patientswhoachievedCRwithin2courses,whiletreatedwithconventionalchemotherapyregimenorDecitabinecombinedwithreducedchemotherapyregimenastheinductiontherapy,wereincludedinsurvivalanalysis.Themedianfollow-uptimewas15.0months(1.3-81.6months),andthemedianOSwas18.0months(95%CI:15.1-20.9)whilethemedianRFSwas11.0months(95%CI:7.9-14.1).1yearOSratewas62.0%,2yearsOSratewas37.4%.1yearRFSratewas42.6%,2yearsRFSratewas13.0%.Intheconventionalchemotherapygroup,themedianOSwas20monthswhilethemedianRFSwas8months.IntheDecitabinecombinedreducedchemotherapygroup,themedianOSwas18monthswhilethemedianRFSwas14months.ThefactorsthatmayaffecttheprognosisofelderlyAMLwereanalyzed,suchasage,sex,newly-diagnosedWBCcount,ratioofbonemarrowprimordialcells,ratioofperipheralbloodprimitivecells,prognosisriskstratification,inductiontherapyandsoon.Accordingtounivariateanalysis,asforOS,comparedtopatientswithapercentageofbonemarrowprimitivecells<50%(medianOSfor20months),theOSofpatientswithapercentageofbonemarrowprimitivecellsof≥50%(medianOSfor11months)wassignificantlylower(P=0.003);andcomparedtopatientswithapercentageofperipheralbloodprimitivecells<50%(medianOSfor20months),theOSofpatientswithapercentageofperipheralbloodprimitivecellsof≥50%(medianOSfor9months)wassignificantlylower(P=0.005);besides,VI comparedtopatientswhoreceived≥2coursesofconsolidatetreatmentafterreachingCR(medianOSfor19months),theOSofpatientswhoonlyreceived1courseofconsolidatetreatmentafterreachingCR(medianOSfor4months)wassignificantlylower(P＜0.001)；whiletheotherfactorsontheimpactofOSwasnotstatisticallysignificant.AsforRFS,comparedtopatientswithapercentageofbonemarrowprimitivecells<50%(medianRFSfor14months),theRFSofpatientswithapercentageofbonemarrowprimitivecellsof≥50%(medianRFSfor6months)wassignificantlylower(P=0.009);andcomparedtopatientswithapercentageofperipheralbloodprimitivecells<50%(medianRFSfor14months),theRFSofpatientswithapercentageofperipheralbloodprimitivecellsof≥50%(medianRFSfor5months)wassignificantlylower(P=0.009);besides,comparedtopatientswhoreceived≥2coursesofconsolidatetreatmentafterreachingCR(medianRFSfor12months),theRFSofpatientswhoonlyreceived1courseofconsolidatetreatmentafterreachingCR(medianRFSfor2months)wassignificantlylower(P＜0.001);moreover,RFSinpatientswithsecondaryAML(medianRFSfor0month)wassignificantlylowerthanthatinprimaryAMLpatients(medianRFSfor11months)(P＜0.001),whiletheotherfactorsontheimpactofRFSwasnotstatisticallysignificant.Accordingtomultivariateanalysis,theindependentprognosticfactorsofOSinelderlyAMLpatientswerethepercentageofbonemarrowprimitivecells(P=0.030),thepercentageofperipheralbloodprimitivecells(P=0.037),andthenumberofconsolidatetreatmentcoursereceivedafterreachingCR(P=0.006);theindependentprognosticfactorsofRFSinelderlyAMLpatientswerethepercentageofperipheralbloodprimitivecells(P=0.023),andthenumberofconsolidatetreatmentcoursereceivedafterreachingCR(P=0.001).Conclusions:1.Thedetectionrateofchromosomeinthisgroupofpatientswas90.13%,amongwhichthedetectionrateofabnormalclonewas39.80%.Withage,theproportionofpatientswithpoorkaryotypeincreased.2.TheCRrateoftheconventionalchemotherapygroupwas60.71%,whilethatoftheDecitabinecombinedwithreducedchemotherapygroupwas76.92%.AsforCRrate,therewasnosignificantdifferencebetweenthesetwogroups(P>0.05).VII 3.Therewasnostatisticalsignificanceinearlymortalityrate(within6weeks)andadverseeffectsbetweentheconventionalchemotherapygroupandtheDecitabinecombinedwithreducedchemotherapygroup(P>0.05)4.Atotalof54patientswhoachievedCRwereincludedinsurvivalanalysis.Themedianfollow-uptimewas15.0months(1.3-81.6months)，andthemedianOSwas18.0months(95%CI:15.1-20.9)whilethemedianRFSwas11.0months(95%CI:7.9-14.1).1yearOSratewas62.0%,2yearsOSratewas37.4%.1yearRFSratewas42.6%,2yearsRFSratewas13.0%.Therewasnosignificantdifferenceinlong-termsurvivalbetweenconventionalchemotherapygroupandtheDecitabinecombinedwithreducedchemotherapygroup.Multivariateanalysisindicated:theindependentprognosticfactorsofOSinelderlyAMLpatientswerethepercentageofbonemarrowprimitivecells(P=0.030),thepercentageofperipheralbloodprimitivecells(P=0.037),andthenumberoftreatmentcoursereceivedafterreachingCR(P=0.006);theindependentprognosticfactorsofRFSinelderlyAMLpatientswerethepercentageofperipheralbloodprimitivecells(P=0.023),andthenumberoftreatmentcoursereceivedafterreachingCR(P=0.001).Keywords:acutemyeloidleukemia,elderly,inductiontherapy,therapeuticefficacy,prognosisVIII 目录第1章绪论.........................................................................................1第2章综述.........................................................................................22.1概论................................................................................................22.2老年AML的特征.........................................................................22.2.1临床特征.................................................................................22.2.2细胞遗传学特征.....................................................................32.2.3分子生物学特征.....................................................................42.3诱导治疗方案及疗效....................................................................42.3.1标准化疗.................................................................................42.3.2去甲基化治疗.........................................................................52.3.3新药临床试验.........................................................................52.4生存分析........................................................................................62.5影响老年AML预后的因素.........................................................72.5.1患者相关预后因素.................................................................72.5.2疾病相关预后因素.................................................................82.6总结与展望....................................................................................8第3章材料和方法................................................................................93.1研究对象........................................................................................93.2免疫表型、细胞遗传学、分子生物学检测................................93.2.1免疫表型检测.........................................................................93.2.2细胞遗传学检测.....................................................................93.2.3分子生物学检测...................................................................103.3诱导治疗方案..............................................................................103.3.1传统化疗方案.......................................................................10IX 3.3.2地西他滨联合减量化疗方案...............................................103.4支持治疗......................................................................................113.5疗效评价......................................................................................113.6随访..............................................................................................123.7统计学处理..................................................................................12第4章实验结果...................................................................................134.1一般资料......................................................................................134.2细胞遗传学及分子生物学资料..................................................144.2.1细胞遗传学资料...................................................................144.2.2分子生物学资料...................................................................164.2.3结合细胞遗传学及分子生物学预后危险分层...................164.3近期疗效－诱导缓解率..............................................................174.3.1总体缓解率...........................................................................174.3.2影响CR率的因素................................................................184.4早期死亡率..................................................................................204.5不良反应......................................................................................204.6生存分析......................................................................................214.6.1OS与RFS.............................................................................214.6.2单因素分析影响老年AML患者的预后因素....................224.6.3多因素分析影响老年AML患者的预后因素....................26第5章讨论...................................................................................28第6章结论...................................................................................32参考文献...............................................................................................33作者简介...............................................................................................40致谢...................................................................................................41X 英文缩略词英文缩写英文全称中文全称AMLacutemyeloidleukemia急性髓系白血病MDSmyelodysplasticsyndromes骨髓增生异常综合征APLacutepromyelocyticleukemia急性早幼粒细胞白血病PCRpolymerasechainreaction聚合酶链式反应SWOGShouthwesternOncologyGroup西南肿瘤协作组ECOGEasternCooperativeOncologyGroup东部肿瘤协作组CKcomplexkaryotype复杂核型MKmonosomalkaryotype单倍染色体核型MDRmultidrugresistance多重耐药性P-gpP-glycoproteinP-糖蛋白（多耐药蛋白）DCADicitabine地西他滨GOGemtuzumabOzogamicin吉妥单抗PSperformancestatus体能状况CRcompleteremission完全缓解PRpartialremission部分缓解NRnoremission未缓解ORRoverallresponserate总有效率OSoverallsurvival总生存RFSrelapsefreesurvival无复发生存WBCwhitebloodcell白细胞HGBhemoglobin血红蛋白PLTplatelet血小板CIconfidenceinterval可信区间XI 第1章绪论第1章绪论急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia,AML）的中位发病年龄约为65~70岁，其发病率随着年龄的增长而增高，在老年人中尤是如此[1-3]。老年AML通常是指患者的年龄≥60岁，老年AML患者的治疗疗效随着其年龄的增长而降低，由于脏器功能差、合并症多、不良细胞遗传学及分子生物学改变比例高、耐药等原因，导致其诱导化疗完全缓解率仅为50%~60%，中位生存期仅为5~10个月，2年生存率为15%~20%[4-5]。目前，老年AML患者的治疗无统一标准方案，其治疗主要包括以经典的“3+7”方案为基础的化疗（MA、HA、IA、CAG等），低强度治疗（去甲基化治疗、小剂量阿糖胞苷等），支持治疗（血制品输注、抗感染等）。相比于年轻患者，老年AML存在更多预后不良因素，其对传统化疗的耐受性与治疗反应也更差，近年来，去甲基化药物、吉妥单抗、氟达拉滨等新药的研发与使用给老年AML的治疗提供了更多选择。地西他滨作为DNA甲基化转移酶抑制剂，可重新激活由于DNA过度甲基化而失活的抑癌基因，从而诱导肿瘤细胞分化和凋亡[6-9]。最初，地西他滨仅被批准用于骨髓増生异常综合征（MDS）的治疗，而后由于其良好的疗效及安全性，目前已被推荐用于老年急性髓系白血病的一线治疗[10-12]。近年来，地西他滨联合减低剂量化疗药物的治疗方案被越来越多的临床医生所采用，相比单纯化疗方案，其在老年AML治疗中的疗效及预后影响已被国内外多个临床研究报道，但研究结果仍存在争议[13-15]。为进一步明确我中心老年AML的诱导治疗疗效及预后因素，本研究回顾性分析了2009年5月至2016年5月吉林大学第一医院肿瘤中心血液科收治的290例老年AML（非APL）患者的临床特征、遗传学及分子生物学资料。针对在初次诱导治疗时使用了传统化疗方案，或者地西他滨联合减量化疗方案的患者，121例，进行短期疗效评价。同时，将54例在2个疗程内达到CR的患者纳入长期生存分析及预后分析，以期进一步指导老年AML诱导治疗方案的选择，从而达到改善老年AML整体预后的目的。1 第2章综述第2章综述老年急性髓系白血病诱导治疗疗效及预后分析2.1概论急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia,AML）是一种高度异质性血液系统恶性肿瘤，其发病率随着年龄的增长而增高，中位发病年龄约为65~70岁[3]。老年AML通常是指患者的年龄≥60岁，老年AML患者的治疗疗效随着其年龄的增长而降低，由于脏器功能差、合并症多、不良细胞遗传学及分子生物学改变比例高、耐药等原因，导致其诱导化疗完全缓解率仅为50%~60%，中位生存期仅为5~10个月，2年生存率为15%~20%[5]。现就老年AML的特征、诱导治疗的疗效及预后因素进行简要综述。2.2老年AML的特征2.2.1临床特征老年AML患者一般体能状态较差，多合并心脏疾病、肝脏疾病、肾功能不全等老年人多发疾病，而这些都对化疗药物在体内的代谢有极大影响，一些严重的伴发疾病甚至还可导致化疗不耐受[2]。与年轻AML患者相比，老年AML患者的化疗病死率更高，因其更容易在化疗过程中或化疗间歇期发生严重或致命的感染及其他并发症[16]。多项研究显示，老年AML患者在初诊时，其一般状态往往较年轻患者差。西南肿瘤协作组（ShouthwesternOncologyGroup,SWOG）对5个登记在案的AML试验进行回顾性分析发现，在年龄＜56岁的AML患者中，临床状态评分为0分的有35%，而年龄在56~65岁和66~75岁的分别有29%和27%。75岁以上患者只有18%。相反，临床状态差、评分＞2分的在56岁以下的AML患者中仅占2%，而75岁以上则高达14%[17]。此外，该研究还针对在诱导治疗最初30天内死亡的患者进行了年龄和临床状态方面的分析。结果发现在评分＝3分的AML患者中，年龄＜56岁的无一例发生30天内死亡；而年龄在2 第2章综述56~65岁和66~75岁之间的患者，其30天内死亡率分别29%和47%；在年龄＞75岁的患者中，30天内的死亡率高达84%[17]。以上数据说明：AML患者对化疗的耐受性随着年龄的增长而递减，对于老年AML患者，即使其诊断时临床评分与年轻AML患者相同，但其对化疗的耐受性亦更差。瑞典的急性白血病登记组对2767例AML患者（除外APL）进行回顾性分析，同样证实了AML患者的临床状态评分随年龄的递增而降低，且年龄和患者的临床状态是治疗疗效差、生存期短的主要因素[1]。2.2.2细胞遗传学特征细胞遗传学对AML诊断、治疗及预后均十分重要，参照美国国家综合癌症网络（NCCN）指南标准(2016，第1版)，可将存在不同细胞遗传学特征的患者分为以下3个预后危险组：预后良好核型包括t(15;17)、t(8;21)及inv(16)或t(16;16)；预后中等核型包括正常核型、+8、t(9;11)及其他不包括在预后良好组及预后不良组中的异常核型；预后不良核型包括复杂核型（complexkaryotype，CK）(3种或3种以上核型异常)、-5/5q-、-7/7q-、非t(9;11)的11q23异常、inv(3)或t(3;3)、t(6;9)和t(9;22)，以及单倍染色体核型（monosomalkaryotype，MK）。单倍染色体核型被定义为2种或2种以上常染色体单体，或1种常染色体单体同时伴有染色体结构异常。在老年AML患者中，预后良好的细胞遗传学改变较少出现，如t(8;21)等，相反预后不良核型如-5/5q-、-7/7q-、11q23重排或复杂核型较常见。除复杂染色体是预后不良核型外，2008年，Breems等[18]又提出了“单倍染色体核型”（MK)的概念，并指出MK也是预后不良的1个独立因素。SWOG对968例AML患者进行回顾性分析，结果发现老年AML患者中预后良好核型显著减少，年龄＜56岁的AML患者预后良好核型占15%，而在年龄≥56岁的AML患者中，这一比例仅为5%（P＜0.01）；相反预后不良核型在老年AML患者中比例显著增多，56岁以下的AML患者预后不良核型占33%，56~65岁占38%,66~75岁占39%；而在年龄＞75岁的AML患者中，这一比例高达50%[17]。另外，SWOG对1344例年龄在16~88岁的AML患者进行统计分析发现，MK的出现频率与年龄成反比，在年龄＜30岁的AML患者中MK3 第2章综述阳性率仅为4%，而年龄＞60岁的AML患者MK阳性率则高达20%[19]，该研究还指出，同时拥有CK和MK的患者4年生存率仅为3%，而MK阴性的CK患者4年生存率达13%[19]。2.2.3分子生物学特征分子生物学标志，如NPMl、FLT3-ITD、c-KIT及CEBPA双突变等基因突变与AML的诊断、治疗及预后明显相关[20-21]，其突变检测已成为指导AML治疗和判断预后的重要手段。目前，普遍认为具有NPMl突变的患者预后较好，而存在FLT3-ITD突变的患者则预后较差[22-23]。Schneider等报道了≥60岁的人群，其NPMl、FLT3-ITD突变率分别为37.31%与20.68%[24]，且NPMl、FLT3-ITD突变更常见于正常核型患者。有研究报道，AML患者中c-KIT突变率约为6%，而在染色体存在t(8;21)异位的患者中，其突变率明显升高，可达30%[25]。另外，多药耐药基因MRD1的表达在老年AML中显著增高。年龄＜56岁的患者MRD1阳性率仅为33%，而这一比例在年龄＞56岁的患者中则高达62%[26]。MRD1的表达显著影响着肿瘤细胞药物泵的活性[27]。多因素分析显示MRD1是影响AML患者CR率的独立预后因素。MRD1阴性的患者CR率达81%，MRD1弱阳性的患者CR率为63%,而MRD1强阳性的患者CR率仅为48%[27]。2.3诱导治疗方案及疗效2.3.1标准化疗欧洲白血病治疗研究组在一项前瞻性、随机对照的研究中得出结论，接受标准化疗的患者在CR率和总生存（OS）率等方面均优于仅接受支持治疗的患者[28]。标准化疗可使AML患者达到58%的CR率，而姑息性治疗组患者其CR率为0,两组患者的中位OS分别为21周和11周（P=0.015）[28]。同样，意大利学者对1005例年龄＞60岁的AML患者进行统计分析，结果显示对于年龄＜70岁、无心脏疾病且WBC＞10×109/L的AML患者，标准化疗比姑息性治疗更能使其明显受益[29]。此外，SWOG的一项大规模回顾4 第2章综述性分析显示，对于一般状态良好、无多耐药基因MDR1、无预后不良核型表达的原发性老年AML患者，标准化疗CR率可达81%的[27]。另外，瑞典研究者对446例年龄在70~79岁之间，接受增强剂量化疗（柔红霉素60mg/㎡/d×3d、阿糖胞苷2.0g/㎡/d×5d进行诱导，患者达CR后再以中剂量阿糖胞苷方案进行巩固治疗）的AML患者进行分析，发现在有效的支持治疗保护下，年龄≥70岁的AML患者也能耐受强化疗。对于临床状态较好的中危或高危的AML患者，接受强化疗者总体OS优于未接受强化疗者[30]。因此美国NCCN指南推荐在一般状态良好、无不良预后指标的情况下，老年AML患者推荐采用标准化疗[31]。2.3.2去甲基化治疗去甲基化药物在临床上最初是被批准用于骨髓增生异常综合征（MDS）的治疗，之后多项研究表明，其在老年AML的治疗中也可发挥重要作用。目前已上市此类药物的有地西他滨和阿扎胞苷。法国一项随机、对照临床试验结果显示，对于原始细胞不多（20%~30%）的老年AML患者，阿扎胞苷治疗效果优于标准化疗、小剂量阿糖胞苷和对症支持治疗[32]。此外，另一项研究结果显示，对于年龄≥65岁，且存在预后不良核型或预后中等核型的老年AML患者，地西他滨组相比小剂量阿糖胞苷维持治疗组患者有着更高的CR率（17.8%vs.7.8%,P=0.001）。随访36个月，地西他滨组患者中位OS显著延长（7.7月vs.5.0月，P=0.001）[11]。基于该结果，欧盟委员会于2012年9月批准了地西他滨用于治疗年龄≥65岁、不适合强化疗的新诊断原发或继发性AML患者。目前，越来越多的研究开始关注去甲基化药物与其他表观遗传学药物如组蛋白去乙酰化酶抑制剂的联合应用、去甲基化药物与化疗的联合应用[33-35]。国内也有许多研究者在探索将地西他滨联合减低剂量的传统化疗方案如CAG等，用于治疗老年AML患者，其疗效与预后仍存在争议，仍需进一步研究证实[13-15,36]2.3.3新药临床试验对于一般状态好、具有不良预后因素的老年AML患者，标准化疗5 第2章综述并不能有效改善患者的预后[37-38]。因此这部分患者，有条件的话，我们建议其参加新药临床试验。目前针对老年AML研发的新药较多，简单介绍如下。（1）吉妥单抗（GemtuzumabOzogamicin,GO）：GO是一种人源化的CD33单抗。GO单药治疗复发AML的Ⅱ期临床试验显示CR率达26%,60岁以上患者CR率为12%，ORR为24%[39]。对于初治老年AML患者，GO单药治疗CR率可达25%[40]。GO的主要不良反应是粒细胞缺乏和血小板减少，研究表明98%~99%的患者会出现3~4级的粒细胞缺乏和血小板减少[39]。2000年，GO被美国FDA批准用于复发的、不适合化疗且CD33+的老年AML患者。（2）氯法拉滨：有研究报道，针对无法耐受标准化疗，且存在不良预后因素的初治老年AML患者，给予氯法拉滨单药治疗CR率可达48%[41]。此外，美国M.D.Anderson癌症中心也报道了对于112例年龄≥60岁，且具有1个以上不良预后因素的初治老年AML患者，给予氯法拉滨单药治疗，其总CR率可达46%，总中位OS期为41周，其中达CR患者其中位OS期可达72周[42]。对于存在1、2和3个不良预后因素的患者，氯法拉滨单药治疗的CR率分别为48%、51%和38%[42]。基于以上研究结果，总结得出：氯法拉滨可明显改善具有不良预后因素的老年AML患者的预后。2.4生存分析在过去的20年间，标准化疗、造血干细胞移植等治疗手段使年轻AML患者获益，其总体OS和RFS均得到明显提高。然而对于老年AML患者，尤其是被认为不适合强化疗的老年AML患者，其长期生存状况仍有待提高。文献报道老年AML患者接受诱导缓解化疗CR率45%~60%，中位生存时问5~10个月，5年生存率＜10%，而姑息治疗生存时间为1~3个月不等[1,43-44]。Frohling等[45]总结了361例老年AML患者长期生存及预后资料，结果显示预后低危组、预后中危组、预后高危组，其中位生存期分别为26.4、12.5和5.1个月。6 第2章综述2.5影响老年AML预后的因素2.5.1患者相关预后因素老年AML的预后受其自身生理状况及社会心理状况的影响。由于一般状况较差，合并症较多，器官功能衰退等原因，老年AML患者在诱导化疗期间死亡风险增加，使得其不太可能从标准化疗中受益。目前，许多研究者致力于设计并验证老年AML患者预后评分系统，以期帮助临床医生鉴别可能受益于标准化疗的患者和不适于进行高强度化疗的患者。预后模型通常将多个变量纳入考虑，整合AML患者的生物学参数及相关临床参数，如细胞遗传学和体能状况（performancestatus,PS）等。影响老年AML患者预后的患者相关因素主要包括：体能状态、伴发疾病、认知障碍等。ECOG评分系统和Karnofsky评分系统目前被广泛用于AML患者体能状态的评价。2006年，SWOG在一项纳入968例AML患者的研究中，通过ECOG评分系统分析其体能状态，并探究年龄与体能状态的关系，发现当ECOG评分＞2时，患者在初次诱导化疗的早期死亡率（30天）上存在着非常高的比例：对于年龄在56~65岁之间，且ECOG评分=3的患者，早期死亡率（30天）为29%；对于年龄≥75岁，且ECOG评分=3的患者，早期死亡率（30天）为82%[17]。察尔森伴发疾病指数和造血干细胞移植并发症指数(HCT-CI)评分系统是目前针对伴发疾病的主要评价系统。在一项针对133例年龄≥70岁，且接受诱导化疗的AML患者的回顾性分析中，发现察尔森伴发疾病指数＞1是影响CR率的重要因素。另外，对177例年龄≥70岁，且接受诱导化疗的AML患者进行HCT-CI系统评分，发现HCT-CI评分与早期病死率明显相关，与总体OS率呈负相关[46]。认知功能障碍，即各种原因导致的各种程度的认知功能损害。在一项针对54例AML/MDS患者的研究中，发现＞40%的患者于治疗前存在认知功能障碍，其程度从轻度的认知功能障碍到严重的老年痴呆不等[47]。认知功能障碍可影响老年AML患者的治疗疗效与耐受性。进行认知功能筛查可鉴别患者发生高危并发症的风险。7 第2章综述2.5.2疾病相关预后因素预后良好核型，例如由t(8;21)或inv(16)/t(16;16)在老年AML患者中相对不常见，由复杂核型为代表的预后不良核型在老年AML患者中比例较年轻AML患者高[48]。SWOG对968例AML患者进行回顾性分析，结果发现老年AML患者中预后良好核型显著减少，与＜56岁（15%）相比，≥56岁仅5%（P＜0.01）。相反，老年AML患者预后不良核型却显著增多，＜56岁患者预后不良核型占33%，56~65岁占38%,66~75岁占39%；＞75岁的患者预后不良核型则达到50%[17]。继发性AML在老年AML患者中较常见。包括继发于MDS/MPN的AML，以及治疗相关AML。继发性AML已被证实为老年AML的一项独立预后危险因素[49]。老年AML患者对化疗的治疗反应会受到多耐药基因的影响，例如：编码P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp，一种耐药蛋白）的多耐药基因MRD1是造成AML患者多药耐药性（multidrugresistance,MDR）的一个因素，特别是对蒽环类药物的耐药性。P-gp的表达与CR率、总OS及总RFS的降低相关，使老年AML患者的治疗结局不尽理想。有研究表明，71%的老年AML患者存在P-gp的过度表达，而这一比例在年轻AML患者中仅为35%[27,50]。2.6总结与展望综上所述，老年AML患者类型特殊，其治疗非常困难。相比年轻AML患者，老年AML患者无论在CR率上，还是在长期生存上均表现较差。选择适当的治疗方法是治疗有效的关键。对于老年AML患者诱导治疗方案的选择，我们需要综合考虑多方面的因素，如在诱导治疗前尽可能完善治疗相关评价，尽可能获取完整的细胞遗传学、分子生物资料等，以便正确决定诱导治疗的策略。为老年AML患者制定更为合理与个性化的治疗方案，尽可能提高其整体预后水平，是我们努力的方向。将来仍需要更多的临床研究来探讨老年AML的疗效及其预后因素，从而更加明确的指导老年AML的治疗。8 第3章材料和方法第3章材料和方法3.1研究对象回顾性分析2009年5月至2016年5月吉林大学第一医院肿瘤中心血液科收治的290例初治老年AML（非APL）患者资料，据临床表现、血常规、骨髓象、细胞化学染色、免疫分型、分子生物学及染色体核型分析，参照世界卫生组织(WHO)造血与淋巴组织肿瘤分类制定的诊断标准确诊[51]。本研究得到吉林大学第一医院伦理委员会批准，并征得病人知情同意。3.2免疫表型、细胞遗传学、分子生物学检测3.2.1免疫表型检测使用八色流式细胞仪对细胞免疫表型行单克隆抗体检测，单克隆抗体包括HLA-DR、CD3、CD5、CD7、CDl0、CD13、CD14、CD19、CD20、CD33、CD34、CD45、CD56、CD117等。患者于治疗前后进行骨髓及外周血白血病细胞检测，并以此作为评价疗效的指标。3.2.2细胞遗传学检测采取G显带法对染色体进行分析，核型的识别和描述根据《人类细胞遗传学国际命名体制》（ISCN2009）[52]。参照美国国家综合癌症网络(NCCN)指南(2016，第l版)，根据细胞遗传学检测结果将患者分为以下3个不同预后危险组别：预后良好核型包括t(15;17)、t(8;21)及inv(16)或t(16;16)；预后中等核型包括正常核型、+8、t(9;11)及其他不包括在预后良好组及预后不良组的异常核型；预后不良核型包括复杂核型（CK）(3种或3种以上核型异常)、-5/5q-、-7/7q-、非t(9;11)的11q23异常、inv(3)或t(3;3)、t(6;9)和t(9;22)，以及单倍染色体核型（MK）。单倍染色体核型被定义为2种或2种以上常染色体单体，或1种常染色体单体同时伴有染色体结构异常。9 第3章材料和方法3.2.3分子生物学检测采用聚合酶链式反应（polymerasechainreaction,PCR）检测NPM1、FLT3-ITD、c-KIT、CEBPA双突变、DNMT3A、TP53、IDH1、IDH2等基因突变及AML1-ETO、CBFβ-MYH11等融合基因。3.3诱导治疗方案3.3.1传统化疗方案（1）DA方案（D：柔红霉素30~45mg/m2，静脉推注，每日1次，第1~3天；A：阿糖胞苷50~100mg/m2，静脉滴注，每12小时1次，第1~5/7天）。（2）IA方案（I：去甲氧柔红霉素6~8mg/m2，静脉推注，每日1次，第1~3天；A：阿糖胞苷50~100mg/m2，静脉滴注，每12小时1次，第1~5/7天）。（3）AA方案（A：阿克拉霉素15~20mg/m2，静脉推注，每日1次，第1~3天；A：阿糖胞苷50~80mg/m2，静脉滴注，每12小时1次，第1~5/7天）。（4）HA方案（H：高三尖杉酯碱1~2mg/m2，静脉滴注，每日1次，第1~7天；A：50~80mg/m2，静脉滴注，每12小时1次，第1~7天）。（5）MA方案（M：米托蒽醌5mg/m2，静脉滴注，每日1次，第1~3天；A：阿糖胞苷50~80mg/m2，静脉滴注，每12小时1次，第1~5/7天）。（6）CAG方案（C：阿克拉霉素14mg/m2，静脉注射，每日1次，第1~4天；A：阿糖胞昔10-15mg/m2，皮下注射，每12小时1次，第1~14天；G：重组人粒细胞集落刺激因子150~300μg/d，皮下注射，每日1次，在第1次注射阿糖胞苷前12h给予，当WBC＞20×109/L减量或停用粒细胞刺激因子，根据血常规调整，若WBC＜5×109/L可再行使用）。3.3.2地西他滨联合减量化疗方案（1）D-CAG方案（D：地西他滨20mg/m2，静脉滴注，每日1次，第1~5天；C：阿克拉霉素14mg/m2，静脉注射，每日1次，第6~9天；A：阿糖胞昔10 第3章材料和方法10-15mg/m2，皮下注射，每12小时1次，第6~12天；G：重组人粒细胞集落刺激因子150~300μg/d，皮下注射，每日1次，在第1次注射阿糖胞苷前12h给予，当WBC＞20×109/L减量或停用粒细胞刺激因子，根据血常规调整，若WBC＜5×109/L可再行使用）。（2）D-HAG方案（D：地西他滨20mg/m2，静脉滴注，每日1次，第1~5天；H：高三尖杉酯碱1mg/m2，静脉滴注，每日1次，第6~12天；A：阿糖胞昔10-15mg/m2，皮下注射，每12小时1次，第6~12天；G：重组人粒细胞集落刺激因子150~300μg/d，皮下注射，每日1次，在第1次注射阿糖胞苷前12h给予，当WBC＞20×109/L减量或停用粒细胞刺激因子，根据血常规调整，若WBC＜5×109/L可再行使用）。（3）DCA+DA方案（D：地西他滨20mg/m2，静脉滴注，每日1次，第1天；D：柔红霉素25~40mg/m2，静脉推注，每日1次，第1~3天；A：阿糖胞苷50~80mg/m2，静脉滴注，每12小时1次，第1~7天）。3.4支持治疗（1）化疗期间：于化疗前常规给予5-HT受体拮抗剂预防呕吐。给予保肝、护胃、保护心肌等对症支持治疗。于化疗期间给予水化、碳酸氢钠碱化尿液、别嘌醇预防高尿酸血症等对症支持治疗，以维持机体水电解质平衡。嘱咐患者加强漱口、坐浴，注意个人卫生及饮食卫生。（2）当患者外周血白细胞计数＜0.5×109/L时，给予预防真菌、细菌、病毒感染的口服用药。如若发生感染、发热现象，及时给予患者经验性抗感染治疗，并在用药前留取血标本，在获得血液培养阳性结果与药敏试验结果后及时调整抗生素种类及用量。（3）骨髓抑制期不常规给予重组人粒细胞集落刺激因子，发生威胁生命的严重感染时例外。当外周血血红蛋白＜60g/L时给予输注去白悬浮红细胞，血小板＜10×109/L时给予输注新鲜血小板。3.5疗效评价治疗间歇期骨髓抑制期、恢复期行骨髓穿刺评价疗效。疗效评价参照第三版11 第3章材料和方法《血液病诊断及疗效标准》[53]，包括完全缓解（completeremission,CR）、部分缓解（partialremission,PR）及未缓解（noremission,NR），总有效率（overallresponserate,ORR）为CR+PR。早期死亡指患者确诊后6周内死亡。CR（完全缓解）：①Ⅰ型+Ⅱ型骨髓原粒细胞≤5%，巨核系、红系无异常。②未出现因白血病浸润引起的相关临床体征及症状，病人生活无明显异常。③外周血：未检测到白血病细胞，儿童、女性、男性Hb分别＞90、90、100（g/L），PLT＞100×109/L、ANC＞1.5×109/L。PR（部分缓解）：Ⅰ型+Ⅱ型骨髓原粒细胞处于5~20%的范围间，或临床症状、体征、血象检测结果中任何一项未满足CR。NR（未缓解）：治疗后未达到CR或PR复发：治疗后CR的病人发生以下任何一种情况：①Ⅰ型+Ⅱ型骨髓原粒细胞处于5~20%的范围间，经诱导治疗1个疗程后病人骨髓象未达到CR标准。②Ⅰ型+Ⅱ型骨髓原粒细胞＞20%3.6随访随访日期截至2017年1月31日或患者死亡，失访者截至失访日期。总生存（overallsurvival,OS）是从疾病诊断开始至死亡或最后一次随访。无复发生存（relapsefreesurvival,RFS）是从获得CR开始至复发或最后一次随访。3.7统计学处理采用SPSS22.0软件进行统计学分析。计数资料组间比较采用卡方检验。计量资料采用Kolmogorov-Smirnov检验正态性，符合正态分布或近似正态分布者采用t检验或方差分析比较均值，否则采用Mann-Whitney非参数检验。当样本例数较小（n＜40）或理论频数较小（T＜5）是采用Fisher精确性检验。生存曲线采用Kaplan-Meier法分析，并用Log-rank检验对各组生存曲线进行比较。基于单因素检验结果，对有统计学意义的变量再进行多因素COX回归分析。P<0.05认为有统计学意义。12 第4章实验结果第4章实验结果4.1一般资料本研究纳入2009年5月至2016年5月吉林大学第一医院肿瘤中心血液科收治的290例初治老年AML（非APL）患者资料，其中男性164例（56.55%），女性126例（43.45%），中位年龄68岁（60~84岁）。按FAB分型，M2发生率最高，为46.55%，其次为M5（23.45%）与M4（19.66%）。初诊时外周血白细胞为11.16（2.75,50.21）×109/L，血红蛋白数为74.69±20.31g/L，血小板为37.5（19,68）×109/L，骨髓原始细胞比例为58.24%±23.85%，外周血原始细胞比例为34%（7.75,74.00）。继发性AML（包括继发于MDS/MPN等其他血液系统肿瘤的AML，及实体肿瘤治疗相关的继发性AML）患者13例，占4.48%；存在高血压病史患者63例，占21.72%；存在糖尿病病史患者43例，占14.83%。具体临床特征见表4.1。表4.1290例老年AML患者的临床特征项目人数(例)比例(%)年龄(岁)67.78±6.24<6512141.72≥6516958.28性别男16456.55女12643.45FAB分型M020.69M172.41M213546.55M45719.66M56823.45M693.10不确定型124.14WBC（×109/L）11.16(2.75,50.21)13 第4章实验结果续表<5021674.48≥507425.52HGB(g/L)74.69±20.31<606823.4560~10019165.86≥1003110.69PLT（×109/L）37.5(19,68)<207325.1720~5011539.66≥5010235.17骨髓原始细胞58.24±23.85<5011338.97≥5017660.69外周血原始细胞34(7.75,74.00)<5017761.03≥5011338.97继发性AML有134.48无27795.52高血压分级无22778.281级51.722级217.243级3712.76糖尿病史有4314.83无24785.174.2细胞遗传学及分子生物学资料4.2.1细胞遗传学资料290例老年AML患者中，223例进行了细胞遗传学检查，且201例找到了14 第4章实验结果可供分析分裂相，成功检出率为90.13%，其中121例为正常核型，占60.20%；80例检测到异常核型，占39.80%。复杂核型所占比例为9.95%（20/201）。按照NCCN指南标准（2016，第1版），根据细胞遗传学结果进行预后危险分层：预后不良核型32例（15.92%），以复杂核型为主，占62.50%（20/32），含-5/5q-核型占25.00%（8/32），含-7/7q-核型占18.75%（6/32）；预后中等核型156例（77.61%），其中正常核型占比例最大，为77.56%（121/156），其他占22.44%（35/156）；预后良好核型共13例（6.47%），主要为t(8;21)，占84.62%（11/13），其余2例为inv(16)，占15.38%（2/13）。具体见表4.2。表4.2老年AML细胞遗传学预后危险分层预后危险组别人数(例)比例(%)高危组3215.92中危组15677.61低危组136.47对于老年AML患者细胞遗传学预后分层，其低危组比例随年龄增长而降低，高危组比例随年龄增长而升高，具体见图4.1。100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%60~6465~6970~74≥75低危组中危组高危组图4.1老年AML细胞遗传学预后危险分层与年龄关系15 第4章实验结果4.2.2分子生物学资料分子生物学检测结果显示，NPMl、FLT3-ITD、c-KIT、CEBPA双突变、DNMT3A及TP53突变的发生率分别为24.83%(37/149)、16.89%（25/148)、5.11%(7/137)、1.87%（2/107）、16.09%（14/87）及10.53%（2/19），具体见表4.3。NPMl及FLT3-ITD双突变患者16例，发生率为10.81%。NPMl及DNMT3A双突变患者5例，发生率为5.75%。在染色体核型正常的患者中，NPM1突变率为21.49%（26/121）；FLT3-ITD突变率为13.22%（16/121）；在染色体存在t(8;21)易位的患者中，c-KIT突变率为45.45%（5/11）。表4.3老年AML患者分子生物学资料突变类型例数n突变n（%）无突变n（%）NPM114937(24.83)112(75.17)FLT3-ITD14825(16.89)123(83.11)c-KIT1377(5.11)130(94.89)CEBPA双突变1072(1.87)105(98.13)DNMT3A8714(16.09)73(83.91)TP53192(10.53)17(89.47)4.2.3结合细胞遗传学及分子生物学预后危险分层在本研究纳入的290例老年AML患者中，有117例患者同时具备细胞遗传学与分子生物学资料。参照NCCN指南（2016，第1版），综合NPMl、FLT3-ITD、CEBPA双突变、c-KIT、TP53此5项分子生物学标志与细胞遗传学判断老年AML患者的预后危险分层。将染色体为正常核型且伴有NPM1突变（不伴FLT3-ITD突变）或伴CEBPA双突变的患者归为预后良好组；将染色体存在t(8;21)异位且伴c-KIT突变的患者归为中危组；将染色体为正常核型且伴FLT3-ITD突变或TP53突变的患者归为高危组。结果如下：高危组29例（24.79%）；中危组66例（56.41%）；低危组22例（18.80%），具体见表4.4。16 第4章实验结果表4.4老年AML患者预后危险分层预后危险组别例数（n）比例(%)高危组2924.79中危组6656.41低危组2218.804.3近期疗效－诱导缓解率4.3.1总体缓解率290例老年AML（非APL）患者中，144例放弃治疗，占49.66%。5例患者确诊后转入其他医院治疗。在我院接受治疗的患者，82例选择传统化疗方案，39例选择地西他滨联合减量化疗方案作为其诱导治疗方案。在这121例患者中，1疗程达到CR的有39人，达到PR的有29人，1疗程CR率为32.23%（39/121），ORR为56.20%（68/121）。将1疗程达到CR的患者与其他进行了2个疗程治疗的患者（共82例）纳入分析，得出2疗程达到CR的患者共54人，故2疗程CR率为65.85%（54/82）。传统化疗组1疗程CR率为29.27%（24/82），2疗程CR率为60.71%（34/56）；地西他滨联合减量化疗组1疗程CR率为38.46%（15/39），2疗程CR率为76.92%（20/26）。分析此121例患者的临床特征，发现2组患者在男女比例、初诊时外周血原始细胞比例、外周血WBC计数上存在显著差异，具体数据见表4.5。表4.5传统化疗组与DCA联合减量化疗组患者临床特征因素传统化疗DCA联合减量化疗统计量P值年龄（岁）64.83±4.6366.38±5.62t=1.5970.1132=8.2520.004性别（例）χ男4611女3628骨髓原始细胞（%）57.37±23.7149.64±25.40t=1.6370.104外周血原始细胞（%）36.5(7.75,74.25)14.00(3.00,44.00)Z=2.6190.009外周血象白细胞（×109/L）12.54(3.45,49.45)3.33(1.83,11.40)Z=3.494＜0.00117 第4章实验结果续表血红蛋白（g/L）77.99±22.5075.13±18.27t=0.6910.491血小板（×109/L）40(21,66)47(31,99)Z=1.9140.056继发性AML有52/1.000无77372=1.5940.207高血压χ有216无61332=0.0420.838糖尿病χ有167无6631预后危险分层χ2=0.4830.827低危组104中危组2817高危组944.3.2影响CR率的因素将年龄、性别、是否为继发性AML、糖尿病病史、高血压病史、初诊时血象、初诊时外周血原始细胞比例、初诊时骨髓原始细胞比例、预后危险分层，诱导方案纳入影响老年AML患者1疗程CR率、2疗程CR率的因素分析。将1疗程达到CR的患者与1疗程未达到CR的患者相比，发现影响CR率的因素为初诊时骨髓原始细胞比例（P=0.014）与初诊时外周血原始细胞比例分别为（P=0.001），具体情况见表4.6。表4.6影响1疗程CR率的因素分析因素达到CR(39)未达到CR(82)统计量P值年龄64.85±5.0765.57±4.98t=0.7460.4572=1.8340.176＜652644χ≥65133818 第4章实验结果续表性别χ2=0.0600.807男1938女2044继发性AML16/0.4272=0.6190.431糖尿病914χ2=0.6330.426高血压720χ2=6.0280.014骨髓原始细胞（%）χ＜502533≥5014492=10.2020.001外周血原始细胞（%）χ＜503345≥50637外周血WBC（×109/L）χ2=2.4300.119＜503564≥504182=0.1071.000预后危险分层χ低危组410中危组1431高危组492=1.0230.312诱导方案χ传统化疗2458DCA+减量化疗1524将2疗程达到CR的患者与2疗程未达到CR的患者相比，未发现影响其CR率的因素（P＞0.05），具体情况见表4.7。表4.7影响2疗程CR率的因素分析因素达到CR(54)未达到CR(28)统计量P值年龄64.80±4.7465.82±5.20t=0.8990.371＜653514χ2=1.6830.195≥6519142=0.3680.544性别χ19 第4章实验结果续表男2511女29172=0.5950.440继发性AML23χ2=0.4030.526糖尿病128χ2=0.9530.329高血压129χ2=3.4710.062骨髓原始细胞（%）χ＜503110≥502318外周血原始细胞（%）χ2=2.8520.091＜503915≥501513外周血WBC（×109/L）χ2=3.0060.083＜504720≥50782=0.6690.731预后危险分层χ低危组83中危组19132=0.0010.977高危组64χ诱导方案χ2=2.0750.150传统化疗3422DCA+减量化疗2064.4早期死亡率传统化疗组早期死亡率（6周内）为12.20%（10/82），地西他滨联合减量化疗组早期死亡率（6周内）为7.69%（3/39），其差异无统计学意义（P=0.665）。4.5不良反应化疗的血液学毒性主要为骨髓抑制所导致的贫血、出血、感染。本研究将化疗间歇期RBC输注量、PLT输注量、粒缺期发热、肺炎、败血症作为评价不良反应的指标。对于传统化疗组与地西他滨联合减量化疗组，2组病例在不良反应方面差异无统计学意义（P值均＞0.05），详细数据见表4.8。20 第4章实验结果表4.8传统化疗组与DCA联合减量化疗组患者不良反应项目传统化疗DCA联合减量化疗统计量P值RBC输注量（U）8.00(3.88,10.00)5.50(4.00,8.75)Z=1.4980.134PLT输注量（U）4.00(2.00,5.25)3.00(1.00,6.00)Z=0.8760.3812=0.5890.443粒缺期发热n（%）60(76.92)26(70.27)χ2=0.7970.372肺炎n（%）53(67.95)22(59.46)χ败血症n（%）5(6.41)3(8.11)/0.7714.6生存分析4.6.1OS与RFS将54例达到CR的患者进行生存分析。中位随访时间为15.0个月（1.3-81.6个月），中位生存时间为18.0个月（95%CI：15.1-20.9），中位无复发生存时间为11.0个月（95%CI：7.9-14.1）。1年OS率为62.0%，2年OS率为37.4%。1年RFS率为42.6%，2年RFS率为13.0%。生存曲线见图4.2。图4.2a总体OS率图4.2b总体RFS率标准化疗组中位生存时间为20个月，中位无复发生存时间为8个月。1年OS率为51.6%，2年OS率为42.2%。1年RFS率为64.7%，2年RFS率为20.6%。生存曲线见图4.3。21 第4章实验结果治疗方案：传统化疗祖治疗方案：传统化疗祖图4.3a传统化疗组OS率图4.3b传统化疗组RFS率地西他滨联合减量化疗组中位生存时间为18个月，中位无复发生存时间为14个月。1年OS率为78.9%，2年OS率为33.8%。1年RFS率为55%，2年RFS率为0.00。生存曲线见图4.4。图4.4aDCA联合减量化疗组OS率图4.4bDCA联合减量化疗组RFS率4.6.2单因素分析影响老年AML患者的预后因素将可能影响老年AML预后的因素，如年龄、性别、初诊时外周血WBC计数、骨髓原始细胞比例、外周血原始细胞比例、是否为继发AML、预后危险分层、不同诱导治疗方案、达CR所需疗程数、达CR后是否继续治疗、达CR后巩固疗程数等纳入分析。22 第4章实验结果对于OS，初诊骨髓原始细胞比例≥50%的患者（中位OS期11个月）OS明显低于初诊骨髓原始细胞比例＜50%的患者（中位OS期20个月）（P=0.003），生存曲线见图4.5a；初诊外周血原始细胞比例≥50%的患者（中位OS期9个月）OS明显低于初诊外周血原始细胞比例＜50%的患者（中位OS期20个月）（P=0.005），生存曲线见图4.6a；达CR后继续巩固1疗程的患者（中位OS期4个月）OS明显低于达CR后继续巩固≥2疗程的患者（中位OS期19个月）（P＜0.001），生存曲线见图4.7a；而其他因素对OS的影响无统计学意义。具体数据见表4.9。对于RFS，初诊骨髓原始细胞比例≥50%的患者（中位RFS期6个月）RFS明显低于初诊骨髓原始细胞比例＜50%的患者（中位RFS期14个月）（P=0.009），生存曲线见图4.5b；初诊外周血原始细胞比例≥50%的患者（中位RFS期5个月）RFS明显低于初诊外周血原始细胞比例＜50%的患者（中位RFS期14个月）（P=0.009），生存曲线见图4.6b；达CR后继续巩固1疗程的患者（中位RFS期2个月）RFS明显低于达CR后继续巩固≥2疗程的患者（中位RFS期12个月）（P＜0.001），生存曲线见图4.7b；继发性AML患者（中位RFS期0个月）RFS明显低于原发性AML患者（中位RFS期11个月）（P＜0.001），生存曲线见图4.8b；而其他因素对RFS的影响无统计学意义。具体数据见表4.9。表4.9影响老年AML患者预后的单因素分析因素人数中位OS（月）P值中位RFS（月）P值性别0.2310.451男251710女293012年龄（岁）0.4760.172＜6535187≥65191915WBC（×109/L）0.6140.444＜50471811≥507205骨髓原始细胞（%）0.0030.00923 第4章实验结果续表＜50312014≥5023116外周血原始细胞（%）0.0050.009＜50392014≥501595继发性AML有2未达到0.6750＜0.001无521811高血压有12180.797120.748无42127糖尿病有12190.123110.608无421510预后危险分层0.1440.314低危组82719中危组19108高危组6124达CR诱导疗程数0.9090.2891个3918122个15187诱导方案0.7980.690标准化疗34208DCA+减量化疗201814达到CR后是否治疗0.4910.366是461811否8169达CR后巩固疗程数＜0.001＜0.0011442≥242191224 第4章实验结果P=0.003P=0.009图4.5a骨髓原始细胞对OS率影响图4.5b骨髓原始细胞对RFS率影响外周血原始细胞外周血原始细胞P=0.005P=0.009图4.6a外周血原始细胞对OS率影响图4.6b外周血原始细胞对RFS率影响达CR后巩固疗程数达CR后巩固疗程数P<0.001P<0.001图4.7aCR后巩固疗程数对OS率影响图4.7bCR后巩固疗程数对RFS率影响25 第4章实验结果P=0.675P<0.001图4.8a继发性AML对OS率影响图4.8b继发性AML对RFS率影响4.6.3多因素分析影响老年AML患者的预后因素将对OS与RFS有影响的预后单因素纳入多因素分析，结果显示：影响老年AML患者OS的独立预后因素为：骨髓原始细胞比例（P=0.030）、外周血原始细胞比例（P=0.037）及达CR后巩固疗程数（P=0.006）；影响老年AML患者RFS的独立预后因素为：外周血原始细胞比例（P=0.023）及达CR后巩固疗程数（P=0.001），具体见表4.10与表4.11。表4.10影响老年AML患者OS的多因素分析（Cox回归）因素OR95%CIP值骨髓原始细胞2.5001.095-5.7040.030外周血原始细胞2.4251.055-5.5740.037达CR后巩固疗程数0.0890.016-0.4960.006参照水平：骨髓原始细胞（<50%），外周血原始细胞（<50%），达CR后治疗疗程数（=1）CI：confidenceinterval置信区间；OR：oddsratio优势比表4.11影响老年AML患者RFS的多因素分析（Cox回归）因素OR95%CIP值骨髓原始细胞1.7460.881-3.4610.11126 第4章实验结果续表外周血原始细胞2.3191.122-4.7920.023达CR后巩固疗程数0.1220.035-0.4200.001继发性AML3.3330.396-28.0460.268参照水平：骨髓原始细胞（<50%），外周血原始细胞（<50%），达CR后治疗疗程数（=1）27 第5章讨论第5章讨论急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia,AML）是造血系统的恶性肿瘤之一，其发病率随着年龄的增长而增高，中位发病年龄约为65~70岁[1]。由于年龄已被证实为影响AML预后的一个独立危险因素，美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲白血病网络（ELN）均把60岁作为一个分界点，故本研究将老年AML定义为患者年龄≥60岁。随着社会的老龄化，老年AML患者的人数逐年增多，但其治疗仍面临着重重困难与巨大挑战。相比于年轻AML患者，老年AML患者除了存在更多的合并症及一般情况更差外，其不良细胞遗传学改变也更常见，如染色体复杂核型、单倍体核型等，导致老年AML患者诱导化疗CR率仅为50%~60%，中位生存期仅为5~10个月，2年生存率为15%~20%[4]。本研究将针对老年AML患者的细胞遗传学与分子生物学特征、诱导治疗疗效及预后进行初步的分析及讨论。细胞遗传学及分子生物学标志对AML诊断、治疗及预后均十分重要。在细胞遗传学方面，老年AML患者较少发生预后良好的染色体改变，如t(8;21)等，相反预后不良核型较常见，如-5/5q-、-7/7q-、11q23重排或复杂核型等。与其他国家及地区数据相比，本研究中，细胞遗传学异常克隆检出率为39.80%，略低于国内外报道的46.70%~57.78%[20-21]。复杂核型的发生率为9.95%，与香港（11.11%）接近，高于浙江（4.57%），低于德国（16.83%）[20-21]。由此可见，细胞遗传学的发生率可能存在一定的地域及种族差异。在分子生物学方面，具有NPM1突变的患者预后较好，而存在FLT3-ITD突变的患者则预后较差[22-23]。Schneider等报道年龄≥60岁的人群，其NPMl与FLT3-ITD突变率分别为37.31%与20.68%[24]，而在本研究纳入的290例老年AML患者中，NPMl与FLT3-ITD突变率分别为24.83%、16.89%，低于Schneider等的报道。另外，有研究报道，AML患者的c-KIT突变率约为6％，而在染色体存在t(8;21)易位的患者中，c-KIT突变率明显升高，可达30％[25]，本研究中，c-KIT突变率为5.11%，而在染色体包含t(8;21)改变的患者中，其突变率高达45.45%。目前，国内外对老年AML的治疗策略及其预后影响因素仍未达成统一共识，其诱导治疗也并无统一标准方案。2016年NCCN指南推荐根据年龄、PS评分、28 第5章讨论器宫功能、基础疾病等情况评价老年AML患者对化疗的耐受性，认为可耐受强化疗患者可以给予标准“3+7”化疗方案。对于年轻AML患者而言，标准诱导缓解化疗疗效明确、肯定，但老年AML患者因一般状况差、预后不良较多等因素，导致其诱导化疗CR率低，生存期短，化疗相关病死率高。一项回顾性研究分析了自1965年至2003年的癌症登记数据，发现相较于较年轻患者，年龄≥60岁的老年AML患者接受化疗治疗的比例明显减低（29.3%vs.59.0%；P＜0.001）[54]。即使能够耐受标准诱导化疗，老年AML患者的长期生存与预后情况仍不容乐观。据报道，年龄＜60岁的AML患者，其CR率为72%，中位生存时间为22.8月，5年生存率为38%；与之相比，接受一线诱导化疗的老年AML患者，其CR率为48%，中位生存时间为7.4月，5年生存率仅为10%[55-56]。然而，对比姑息治疗的患者，Baz等发现接受诱导化疗的老年AML患者具有更长的中位生存期（197dvs.53d）（P＜0.001）[43]。同样，瑞典急性白血病登记处在2009年总结了2076例年龄≥60岁的老年AML患者的相关资料（中位随访期5年），发现使用标准化疗诱导治疗的患者，其早期病死率为12%，低于姑息治疗组的34%，且获CR患者需要更少的支持治疗及更短的住院时间，生活质量更好[1]。另外，一项大规模研究发现，对年龄在70~79之间的AML患者进行高强度化疗，其具有良好的化疗耐受性，且CR率及长期生存指标均得到明显改善[30]。总体上，文献报道老年AML患者接受诱导缓解化疗CR率45％~60％，中位生存时问5~10个月，而姑息治疗生存时问1~3个月不等[1,30,43-44,55-56]。本研究中，我们使用标准化疗方案对老年AML患者进行诱导治疗，其1疗程内CR率为29.27%（24/82），2疗程内CR率为60.71%（34/56），与其他文献报道结果基本一致。在2016年NCCN指南中，针对老年AML患者的诱导治疗，去甲基化药物（阿扎胞昔，地西他滨）在各个分层中均获得了推荐。DNA甲基化是表观遗传学中最为重要的一种修饰方式，同时甲基化是人类肿瘤目前发现的最常见的表观遗传学改变[57]。地西他滨作为DNA甲基化转移酶抑制剂，可重新激活由于DNA过度甲基化而失活的抑癌基因，从而诱导肿瘤细胞分化和凋亡[58]。地西他滨最初被用于骨髓増生异常综合征（MDS）的治疗，而后一项国际性的多中心开放性Ⅲ期临床试验证实，地西他滨疗效优于小剂量阿糖胞苷或单纯支持治疗，且使得29 第5章讨论患者中位生存期延长2.7个月[59]，鉴于其所显示出的良好的疗效及安全性，地西他滨目前已被批准用于老年急性AML的一线治疗。另外，一项Ⅱ期多中心临床试验采用地西他滨20mg/㎡/d，i.v.，qd,连续使用5d，4周1疗程的方案治疗53例不能耐受标准化疗的老年AML患者，其有效率为25%（CR率24%，平均4.5疗程），中位生存期7.7月，30天死亡率为7%[60]。Ritchie等给予52例初诊老年AML地西他滨20mg/m2/d，i.v.，qd,连续使用10d，4周1疗程，患者CR率达40.4%（21/52）[61]。近年来，关于地西他滨联合CAG方案对AML的治疗报道越来越多，国内高苏等应用地西他滨联合半程或全程CAG方案治疗中高危MDS/AML患者，分别得到了56.5%和69.2%的总体有效率[13]；于洪霞等针对17例复发难治患者，使用1个疗程地西他滨联合CAG方案治疗后，CR率达58.8%，ORR达64.7%[14]。Li等的一项前瞻性、开放的Ⅱ期临床试验研究显示，使用地西他滨联合半量CAG方案对老年AML进行诱导治疗，其CR率为64.7%[15]；但此项研究未设置对照组，尚不能很好地说明地西他滨联合半量CAG方案对比于其他方案，如标准化疗方案的优势。本研究中，我们探讨了使用地西他滨联合减量化疗方案对老年AML患者进行诱导治疗的疗效，其1疗程CR率为38.46%（15/39），2疗程内CR率为76.92%（20/26），高于文献报道水平。微移植是目前治疗老年AML的新方法，无需对患者进行清髓预处理，也不要求形成供体细胞完全或混合植入，仅通过输注人类白细胞抗原（HLA）不相合的粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员的供者外周血干细胞（G-PBSC），便能够加速造血恢复，具有移植物抗白血病（GVL）效应，且未增加移植物抗宿主反应（GVHD）的发生[62]。艾辉胜团队在前期体外和动物实验基础上，在国内外首次提出微移植治疗老年白血病，将传统诱导化疗或缓解后巩固化疗联合HLA不相合的G-PBSC输注，其2年无疾病生存（DFS）显著提高[63-64]。微移植不受年龄限制，完全跨越HLA屏障，为老年AML患者的治疗带来新的希望。分析老年AML的预后因素对制定其治疗决策有着重要意义。多项研究指出，高龄、较差的体力状况、继发性白血病、合并症多、不良核型、CD34阳性、血[1,44,65]清LDH值高、外周血WBC计数高等均为预后不良因素。Malfuson等对6项可能影响老年AML患者预后的危险因素进行分析，包括年龄、PS评分、白细胞、HCT-CI评分、是否有感染、细胞遗传学，发现细胞遗传学是能够独立指导30 第5章讨论治疗的决定因素，而年龄则为老年AML患者的预后相关因素却并非独立因素[66]。Fröhling等总结了361例老年AML患者染色体核型对预后的影响，结果显示：预后良好核型、预后中等核型、预后不良核型，其中位生存期分别为26.4、12.5、5.1个月[45]。本研究中，我们针对可能影响老年AML预后的因素，如年龄、外周血WBC数等进行了分析，结果显示初诊时骨髓原始细胞比例、外周血原始细胞比例、达CR后治疗疗程数是影响老年AML患者OS的独立预后因素；而初诊时骨髓原始细胞比例、继发性AML则是影响老年AML患者RFS的重要因素，且外周血原始细胞比例、达CR后治疗疗程数是影响老年AML患者RFS的独立预后因素。许多研究者认为年龄是影响老年AML患者的独立预后因素，本研究中我们未得出年龄影响其预后的结论。结合相关文献对老年AML患者临床特征、细胞遗传学及分子生物学特征的分析，我们发现老年AML患者常合并重要器官功能障碍，且其高危核型及耐药基因MRD1的表达比例较高，故在对老年AML患者进行年龄预后评估时，需谨慎排除混杂因素，不能仅因高龄而简单放弃化疗。目前公认染色体核型是影响老年AML患者预后最重要的因素，本研究未得出高危核型患者预后不良的结论。从统计学上解释，纳入分析的54例患者，其样本量不大，高危分层病例数很少，检验效能偏低，没有得到有统计学意义的结果；结合现实情况解释，本中心290例老年AML患者，确诊后有144例患者放弃治疗，占49.66%，放弃治疗患者比例过大，导致数据偏移较大。本研究观察的病例数较少，在分析长期生存指标及预后情况时，仅将达到CR的患者纳入考虑，尚存在不足之处。在比较标准化疗组和地西他滨联合减量化疗组疗效与预后等指标时，2组间选取的患者在男女比例、初诊时外周血原始细胞比例、外周血WBC计数上存在显著差别，仍需在今后开展多中心、前瞻性、随机对照研究，并制定更具针对性的实验设计来进一步明确标准化疗方案与地西他滨联合减量化疗方案在老年AML诱导治疗上的疗效和预后影响。31 第6章结论第6章结论1．本组患者染色体检出率为90.13%，其中异常克隆检出率为39.80%。随着年龄的增长，患者不良核型所占比例增高。2．传统化疗组患者CR率为60.71%，地西他滨联合减量化疗组患者CR率为76.92%，两组患者在CR率上差异均无统计学意义（P值均＞0.05）。3．传统化疗组和地西他滨联合减量化疗组在早期死亡率（6周内）、不良反应方面差异无统计学意义（P值均＞0.05）。4．将达到CR的54例患者纳入生存分析。中位生存时间为18.0个月(95%CI:15.1-20.9)，中位无复发生存时间为11.0个月(95%CI:7.9-14.1)。1年OS率为62.0%，2年OS率为37.4%。1年RFS率为42.6%，2年RFS率为13.0%。传统化疗组与地西他滨联合减量化疗组在长期生存上差异无统计学意义。多因素分析：影响老年AML患者OS的独立预后因素为骨髓原始细胞比例（P=0.030）、外周血原始细胞比例（P=0.037）及达CR后巩固疗程数（P=0.006）；影响老年AML患者RFS的独立预后因素为外周血原始细胞比例（P=0.023）及达CR后巩固疗程数（P=0.001）。32 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致谢致谢七年光阴，弹指即逝。在这还能感受到丝丝凉意的初夏，我在吉林大学医学院的学习生涯即将划上完满的句号。借此论文完成之际，我要向教导我、关心我、帮助我的众多老师、家人、同学以及朋友们致以最真诚的感谢！首先，我要特别感谢我最敬爱的导师高素君教授，高老师学识渊博，医德高尚，她不仅传授我医学知识、临床技能，更是用其对工作精益求精、脚踏实地的态度时刻教诲着我治学处事的真谛，使我终生受益。此研究论文是在高老师的精心指导下完成的，从最初的课题选择到最终的修改定稿，高老师都倾注大量的心血。师恩如海，衔草难报，在此向老师表达我最深的敬意和无以言表的感谢！。同时，衷心感谢吉林大学第一医院肿瘤中心血液科的所有老师们，是你们无私的指导、帮助和鼓励，才使我顺利完成学业。在此特别感谢杨岩老师、谭业辉老师、林海老师对我临床知识及技能的传授和指导，感谢苏龙师兄、刘杉珊师姐、张明师姐对我的关心和帮助。此外，真诚感谢我的父母及亲朋好友，是你们的陪伴、包容与理解让我能够在无数的困难面前百折不饶，始终坚定而勇敢的一路向前！最后，向在百忙之中参加我论文评审和答辩工作的专家教授们表示衷心感谢，谢谢大家的批评、指教！谢谢！41