心房心肌病的研究现状及进展

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授予单位代码10089学号或申请号10010010047中国图书分类号R542.2HebeiMedicalUniversity硕士学位论文专业学位心房心肌病的研究现状及进展研究生：肖庆颖导师：刘凡教授专业：内科学二级学院：河北医科大学第二医院2018年3月 河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文一，第署名为单位河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应法律责任。研究生签名▲补导师签章３级学院领夢盖章命｛｜７＾＾＾ｅ／河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研宄成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研宄成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：导师签章：？ｗｇ年＾｛日／月 目录中文摘要············································································································1英文摘要············································································································2英文缩写············································································································3综述心房心肌病的研究现状及进展····························································4致谢··················································································································23个人简历··········································································································24 心房心肌病的研究现状及进展摘要心房结构、收缩功能或电生理特征发生改变，并导致心房重构、传导异常等相关临床表现的一种疾病称为心房心肌病。根据组织病理学表现，心房心肌病分为四种类型，其中纤维化表现是心房心肌病最常见也是最重要的病理改变。目前有关心房心肌病的发病机制和流行病学尚不明确，但心房心肌病与多种危险因素有关，需要在临床实践中提高对心房心肌病的重视。新近研究发现，MYL4基因突变可导致心房心肌病。心房心肌病与心房颤动关系密切，两者相互影响，心房颤动和卒中是心房心肌病的临床表现和不良后果。评估心房心肌病目前有效的手段是电解剖标测成像技术、心脏磁共振(Cardiacmagneticresonanceimaging,CMR)及相关技术，一些生物标志物如分泌型生长刺激表达基因2蛋白（Solublegrowthstimulationexpressedgene2,sST2）和半乳糖凝集素-3（Galectin-3）也有一定价值。心房心肌病的介入治疗包含不同的射频消融手术方式，如转子和碎裂电位消融。关键词：心房心肌病,心房颤动,心房纤维化,电解剖标测,心脏磁共振,射频消融1 ResearchstatusandprogressofatrialcardiomyopathyABSTRACTAdiseaseknownasatrialcardiomyopathyisthatanycomplexofstructural,architectural,contractileorelectrophysiologicalchangesaffectingtheatriawiththepotentialtoproduceclinically-relevantmanifestations.Accordingtothehistopathologicalfeatures,thisdiseasearenowdividedintofourtypes,ofwhichfibrosisisthemostcommonandimportantpathologicalchangeinatrialcardiomyopathy.Atpresent,thepathogenesisandepidemiologyofatrialcardiomyopathyarestillunclear.However,atrialcardiomyopathyisassociatedwithmultipleriskfactors.Itisnecessarytoincreasetheemphasisonatrialcardiomyopathyinclinicalpractice.RecentstudieshavefoundthatMYL4genemutationcanleadtoatrialcardiomyopathy.Atrialcardiomyopathyiscloselyrelatedtoatrialfibrillation,andtheyaffecteachother,bothofatrialfibrillationandstrokemaybetheclinicalmanifestationsandadverseconsequencesofatrialcardiomyopathy.Thecurrentlyvalidassessmentmethodforatrialcardiomyopathyareimagingwithelectroanatomicmapping,cardiacmagneticresonanceimaging(CMR)andrelatedtechniques,andsomebiomarkerssuchassST2andGalectin-3alsohavesomevalue.Thetreatmentofatrialcardiomyopathyinvolvesdifferentradiofrequencyablationstrategies,especiallytheablationofrotorandthecomplexfractionatedatrialelectrograms.Keywords:Atrialcardiomyopathy,Atrialfibrillation,Atrialfibrosis,Electroanatomicmapping,Cardiacmagneticresonanceimaging,Radiofrequencyablation2 英文缩写英文缩写英文全称中文全称CMRCardiacmagneticresonanceimaging心脏磁共振FACMFibroticatrialcardiomyopathy纤维化性心房心肌病ILInterleukin白细胞介素MYL4Myosinlight-chain4重组人肌球蛋白轻链4ALC-1Atrialessentialmyosinlightchains心房轻链1ST2Growthstimulationexpressedgene2生长刺激表达基因2蛋白sST2Solublegrowthstimulation分泌型生长刺激表达expressedgene2基因2蛋白hsCRPHigh-sensitivityC-reactiveprotein超敏C-反应蛋白CTGFConnectivetissuegrowthfactor结缔组织生长因子TGFβ1Transforminggrowthfactor-TGFβ1转化生长因子β1LVADLeftventricularassistdevice左心室辅助装置DE-MRIDelayedenhancement-MRI延迟增强MRILGE-MRILategadoliniumenhancementMRI钆剂延迟增强MRIFIRMFocalimpulseandrotormodulation局灶电激动及局部转子3 心房心肌病的研究现状及进展心房在维持心脏正常的结构与功能方面起重要的作用，心房的收缩功能可影响心室的充盈，心房还参与心脏起搏与电传导，心房肌细胞可合成并释放心房钠尿肽等内分泌物质[1]。心房颤动的发生与心房结构、电生理和机械功能异常有关，器质性心脏病、甲状腺功能亢进症等疾病以及衰老是心房颤动常见的原因，但一些无基础疾病的年轻患者也发生心房颤动（目前将＜40岁发生心房颤动者称为早发心房颤动患者），此外，一些临床特征相似的患者，有的仅表现为阵发性心房颤动，有的短时间内进展为持续性心房颤动，原因是什么？有什么内在联系？一直是心脏电生理领域探讨的课题。目前已知心房颤动的发生需要异常的心房基质，并且该基质的形成与共患疾病、遗传、性别和其他因素有关[2]。心房颤动与心房心肌病密切相关，心房心肌病可能是心房颤动发生的心房基质，心房颤动可能是心房心肌病病程进展的临床表现。心房心肌病的特征表现包括心房重构、电重构和纤维化，这些表现对指导治疗很有帮助，对这些特征的深入研究，可以预防由于心房颤动所导致的病变进展，基于此，提出了心房心肌病的概念，以期拓宽对心房颤动病理学机制的认识，对于心房颤动的管理和治疗提供了新的思路。1心房心肌病的研究现状1.1研究背景心房心肌病是一个新近定义的心脏病，指心房结构、功能、电生理异常及相关临床表现的一种疾病，但心房心肌病一词最早出现于1972年[3]，来源于一个心房和房室传导系统受累家族的病例报道。长期以来，人们更多关注心室心肌病[4]，并且进行了深入研究，心房心肌病长期以来并未受到重视。近年来，随着对于心房颤动电生理机制的深入研究，发现心房心肌病与心房颤动有密切的关系，可能影响心房颤动的治疗结果，或许是心房颤动的原因。2012年瑞士哈里斯兰登电生理科Kottkamp医师通过对多中心报道的“孤立性”心房颤动患者进行综合分析[5]，发现多数“孤立性”心房颤动患者伴有不同程度的心房纤维化，“孤立性”心房颤动患者的电生理检查与对照组相比，不应期延长，心房电压更低。Kottkamp认为“孤立性”4 心房颤动患者存在心房基质异常，且这种心房基质异常独立存在并不断进展，但病因不明，并将心房肌不明原因的纤维化以及因纤维化并发的缓慢性心律失常和(或)房性快速性心律失常称为心房纤维化性心肌病(Fibroticatrialcardiomyopathy,FACM)[6]。FACM以心房颤动和病态窦房结综合征为主要临床表现，FACM具有高血栓栓塞事件发生率[7]，电生理检查可标测到心房出现明确低电压区或电静止区，射频消融术后复发率高。2016年，南京医科大学附属第一医院陈明龙教授团队通过三维电压标测方法在52例不明原因瘢痕性房性心动过速年轻患者中筛选出26例患者进行前瞻性观察性研究[8]，其中有3例患者在射频消融术后房性心动过速复发，后进行了外科手术，同时心房肌活检材料显示广泛的心房纤维化，无淀粉样变或脂肪组织沉积。首次提出了特发性孤立性纤维化性心房心肌病的概念。长期随访观察中，患者超声心动图和影像学检查均提示此类心房心肌病未累及心室肌，但却表现出与年龄相关的心房心肌细胞损伤、心房纤维化表现相似的病理特点，而且具有高卒中风险。由此推测：特发性孤立性纤维化性心房心肌病可能是导致不明原因瘢痕相关房性心动过速的基础，最终导致心房机械收缩功能障碍，血栓形成风险增加。随着对心房颤动认识的不断深入，人们发现心房纤维化与心房颤动关系密切，长期以来，心房颤动介入治疗靶点多在异常电活动消除，心房基质在心房颤动发生发展以及不良预后中的作用未引起人们足够的重视。随着心房心肌病认识的提高，心房颤动的治疗必将有新的突破。本文复习近期国内外文献，就心房心肌病病因、诊断和治疗现状和进展进行综述。1.2流行病学目前尚无心房心肌病的流行病学资料。基于心房颤动与心房心肌病密切相关，心房颤动的流行病学资料可以部分反映心房心肌病的状况。据报道[9]，全球心房颤动患者人数约为：美国230万，欧洲600万，中国1000万以上。2006年Rotterdam队列研究显示，55岁以上人群一生中发生心房颤动的几率为22.2%～23.8%[10]。中国心房颤动患病率约为0.77%。1.3定义和分类根据欧洲心律学会（EHRA），美国心律学会（HRS），亚太心律学会（APHRS）和拉丁美洲心律学会（SOLAECE）的专家制定的专家共识共识[11]，将心房心肌病定义为心房结构、收缩功能或电生理特征发生改变，5 并导致心房重构、传导异常等相关临床表现的一种疾病。根据病理学特征分为四种类型：Ⅰ型以心肌病变为主；Ⅱ型以纤维化病变为主；Ⅲ型同时存在心肌病变和纤维化；Ⅳ型以非胶原纤维浸润为主（伴或不伴心肌改变），但是该分类未涉及疾病的严重程度。1.4病因与发病机制心房心肌病的病因包括年龄、肥胖、高血压、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和心脏疾病等继发性的因素，原发性的因素如基因突变或原因不明。这些病因对心房心肌病有明确的诊断、治疗和预后意义。目前心房心肌病的病理学分类与不同病因之间有一定的重叠，因此限制了心房心肌病的临床实际应用。因此需要一种综合的分类方法，多角度展示心房心肌病的特征，全面概括心房心肌病的病变特点、临床类型及转归。心房纤维化是心房心肌病主要病理改变，因此许多诊断和治疗方法与心房纤维化的病理机制有关。既往研究认为心房颤动可导致心房纤维化，但目前有观察发现，健康受试者平均心房纤维化程度为3.1％[12]。也有研究显示，非心房颤动患者心房纤维化程度为11.1％[13]。可以看出，心房心肌病纤维化改变独立于心房颤动所致的心房重构，心肌纤维化是心房心肌病病程进展所发生的改变[14]。心房重构包括心房结构重构、心房电重构和离子通道重构，心房电重构是通过离子通道重构实现的，心房结构重构与心房电重构相互影响。非心房颤动患者也存在心房重构，心房重构为心房心肌病发展的必然过程，心房颤动只是心房重构导致的结果。心房结构重构会进一步导致心房颤动发生和维持，反之，心房颤动又会加速心房心肌病进展进而促进心房电重构，这与经典的“AtrialfibrillationbegetsAtrialfibrillation”心房颤动诱发心房颤动观点有相近之处[15]，但心房颤动过程与心房心肌病之间的关系是复杂且非线性的[16]。目前心房颤动的分类方法是基于临床表现而定的，但通过心房心肌病的分类及病因的认识对改进心房颤动分类方法、评估预后、提供适合治疗方法有推动意义。1.5临床表现心房心肌病的临床表现多样，包括无明显症状、房性心律失常以心房颤动多见、窦房结功能障碍所致的缓慢型心律失常及卒中等血栓栓塞6 事件。心房心肌病的提出，对于房性心律失常所致的疾病进程提供了新思路，包括心房颤动及窦房结功能障碍在内的心律失常可能都是心房心肌病病程进展不同时期的临床表现，房性心律失常与心房纤维化相互作用，甚至恶性循环，但这些需要更加广泛的研究来进一步证实。由此说明，心房纤维化引起的电传导异常，可能是发生和维持房性心律失常的基础，也是心律失常复发的独立预测因子，因此对心房心肌病的早期识别和有效干预才能延缓甚至逆转心房重构。心房心肌病的病理学改变参与了凝血异常和血栓栓塞的形成，病变心房会导致高凝状态和血流异常，心房心肌病影响血栓形成的各个环节，心房心肌病为血栓形成提供了条件。因此心房心肌病患者血栓栓塞事件发生率高，尤其是卒中的发生。由此推测，卒中也是心房心肌病的不良后果之一，与心房心肌病的临床表现相伴行[17]。1.6诊断影像学诊断方法包括超声心动图、心脏CT及心脏磁共振等，超声心动图仍是评价心房结构和功能最常用的手段，心脏CT对于心房血栓评价起到很重要的作用，心脏磁共振能够评估心房纤维化程度以指导心房心肌病的射频消融。电解剖标测成像技术不仅能够用于模拟心房结构的3D影像及进行心房电压标测[18]，还能评估心房瘢痕及纤维化，也是心房心肌病的影像学诊断手段。Carto及EnSite系统是目前最常用的三维标测系统，能够构建与实际情况更加吻合的心房电解剖图形。在2005年Verma等人应用Carto3系统标测左房电压[19]，以左室电压标测标准为参考，将心房电压小于0.05mv的心肌认为是瘢痕区，并发现左房存在瘢痕区的患者射频消融术后房颤复发率显著增高。Ensite系统应用各种多电极标测导管连续采集高密度标测点，能更加精细地构建双侧肺静脉及前庭区域，并对其进行电压基质标测及碎裂电位消融[20]。新近出现全景标测技术，采用可伸缩的2个64极网篮电极导管在双房进行标测[21]，能充分覆盖整个心房，创建二维等时图。利用高密度标测技术可以标测心房电压图，提升心房基质标测效率，充分识别心房碎裂电位。心房低电压区是心房纤维化的电生理表现，经高密度标测技术对低电压区和异常电位进行消融可提高治疗成功率，还能够指导心房基质改良以7 维持窦性心律。陈明龙教授团队进行的STABLE-SR国际多中心研究[22]，就是利用高密度标测左心房基质进行瘢痕均质化或去电位消融，被称为“南京方法”，操作简便且手术时间大大缩短。目前没有明确的实验室检查评价心房心肌病，有研究指出心房心肌病与炎症因子表达水平上调有关，例如IL-6、C反应蛋白等，参与心房纤维化进程。1.7治疗和预后治疗方法和预后的判断需基于心房心肌病的心律失常表现，选择合适的抗心律失常药物，通过对心房心肌病危险因素的干预可预防心房颤动复发，指导控制心率治疗药物。缓慢型心律失常有起搏器植入指征的需植入起搏器，心房颤动的射频消融治疗与心房心肌病关系密切，抗凝治疗主要基于心房心肌病患者血栓栓塞事件发生的风险，目前认为心房心肌病与隐性卒中关系密切[23]，心房心肌病的存在是卒中的独立预测因子。因此需要在认真权衡出血和栓塞风险后选择是否抗凝及选择何种抗凝药物，心房心肌病的特征表现有助于识别出哪些心房颤动患者需要积极抗凝以及指导射频消融术后抗凝方案。由此提出了心房颤动的综合管理和个体化治疗方案，并早期开展“上游治疗”，包括ACEI/ARB及他汀类药物的应用是否能给患者带来更大获益。基于对心房重构和心房颤动的病因分析可以为患者提供更好的个体化治疗方案，心房心肌病的特征能够有助于识别哪些心房颤动患者需要在CHA2DS2评分≤1分时给予抗凝药物，还有哪些心房颤动患者在消融术后仍需长期口服抗凝药。2心房心肌病的研究进展2.1MYL4与心房心肌病2.1.1MYL4基因突变的发现在一个大型心房心肌病家族（44个家族成员其中6例发生显性遗传性心房心肌病和心房静止）中，发现心房心肌病与重组人肌球蛋白轻链4(Myosinlight-chain4,MYL4)基因错构突变有关。DanielF.Gudbjartsson等人对8453名冰岛人的全基因组进行了测序[24]，其中1799例早发心房颤动，有8例纯合子突变病人平均年龄35岁，对这些病人的遗传学研究同样发现，肌球蛋白MYL4基因的编码缺失与早发心房颤动隐性遗传相关。Orr等人对一个早发心房颤动和明显致病性MYL4突变的家族进行研究8 [25]，发现这个家族中多数在27岁左右发生心房颤动，出现心房收缩功能障碍，心房扩大，严重窦房结功能障碍，高度传导阻滞，电生理检测发现大面积的心房静止。研究显示，早发心房颤动患者可能已经发生亚临床心房心肌病。还有研究建立了III型心房心肌病大鼠模型[26]，研究发现，导入MYL4突变基因的大鼠的表型证实了其致心房心肌病作用。所有组间心电图示QRS波时限相同，心室大小和射血分数相近，表明了心房特异性的电生理改变和心房重构。MYL4异常的大鼠模型均显示进行性心房电重构、收缩功能障碍和纤维化异常改变，表现出细胞凋亡增加和促纤维化信号传导激活。MYL4具有高度心房选择性表达，因此，MYL4为心房收缩、电生理和结构完整性所需的关键基因[27]。由MYL4基因突变引起的心房心肌病患者病情逐渐进展，尽管初期心电图正常，症状不典型，但已出现明显的心房收缩功能障碍，超声心动图示心房机械活动减少，之后出现房性心律失常，房室传导阻滞，最后可能发生心房静止。心房静止是指心房电活动和机械活动的丧失，心电图表现为心动过缓、交界区逸搏心律、无P波[28]。病理学表现为不可逆转的心房肌缺血坏死、弥漫性心房纤维化、淀粉样沉着，但心室肌细胞表现正常。电生理检查可以发现，心房静止可以出现在部分心房中，也可以是整个心房。心房静止患者心房机械活动障碍，血栓栓塞风险显著增加，易发生晕厥或猝死。目前有多项报道显示心房心肌病的动物或人出现心房静止。2.1.2MYL4基因突变的作用肌球蛋白是肌节的主要组成部分，是肌肉收缩的基础。肌球蛋白是由两条重链和两条轻链组成的ATP酶细胞运动蛋白，MYL4编码197个氨基酸的肌球蛋白轻链，也称为心房轻链1(Atrialessentialmyosinlightchains,ALC-1)[29]。心房轻链1在肌球蛋白重链头部附近形成一个项圈，靠近其附着部位，从而调节肌动蛋白的运动功能。在胎儿期的心脏和骨骼肌以及出生后的心房中表达。在多种心肌病中MYL4的表达被重新激活，能够改善心脏收缩功能。MYL4异常导致的肌球蛋白功能障碍会极大地改变心房心肌细胞的超微结构，改变心房的机械应力。MYL4突变导致F-ctin-Z-disk的肌节基础结构复合物不稳定，影响心脏动作电位2期钙离子内流，造成心房心肌9 病和房性心律失常。心房肌节基因突变导致房性心律失常，表明心脏收缩系统对传导系统的重要影响，这对心房颤动和心房心肌病的病理生理学机制提供了新的研究方向。机械-电相互作用是心脏病理生理改变的基础，MYL4相关的心房心肌病是心房机械收缩功能异常导致电生理异常的典型范例。以上这些研究结果提高了我们对心房心肌病遗传分子机制的理解，有助于心房心肌病的预测、预防与管理。目前已经有应用肌球蛋白在心肌病发挥的作用研制出新型药物，例如MyKardia研制的新药mavacamten在肥厚性心肌病二期临床试验中取得了良好效果[30]，mavacamten为一种口服的心肌肌球蛋白别构调节物，能够减少患者心肌过度收缩。还有肌球蛋白激活剂omecamtivmecarbil[31]，可加速肌球蛋白酶促循环的限速步骤，并将其推向机械力产生状态，能够显著改善心衰患者心脏功能。因此针对MYL4不断深入的研究，为我们研制心房心肌病的治疗药物提供了研究思路。2.2sST2与Galectin-3ShimadaM等新近报道了一位60岁风湿性心脏病“瓷心房”男性患者[32]，该患者超声示左房收缩功能和应变率下降，心脏CT示左房扩张和左房壁周围大量钙化。患者最终因难治性心力衰竭死亡，尸检及镜检显示左房心内膜明显钙化和纤维化改变。严重钙化和纤维化导致左房储存和收缩功能降低，心输出量下降，左房压力升高，持续性肺动脉高压和右心超负荷，最终导致难治性心力衰竭。由此推测风湿热导致的持续性炎症和左房功能障碍是该患者心房心肌病的基础。目前没有有效监测心房心肌病发生发展的生物标志物，但已知心房颤动与心房心肌病关系密切，而许多与心肌细胞损伤、炎症和纤维化相关的生物标志物与心房颤动有关。通过心房颤动患者及动物模型的组织病理学分析，心房颤动初期，主要由纤维化和炎症介导，由此推测，可能存在一些与心房颤动发生发展相关的生物标志物，甚至能够预测心房颤动的临床类型[33]。这些生物标志物可能与心房心肌病的早期阶段密切相关，且与一些特定的分子通路有关。最近有研究纳入的1710例冠心病患者，平均随访5.7年，其中8.7%发生新发心房颤动，Nortamo等人研究发现分泌型ST2（solubleST2,sST2）及超敏C-反应蛋白（high-sensitivityC-reactive10 protein,hsCRP）对于新发心房颤动的发生风险具有很高预测价值[34]，能够早期发现心房心肌病。Galectin-3参与心房重塑和纤维化进程，可能也是预测心房心肌病预后的指标。2.2.1sST2与心房心肌病已知hsCRP为炎性指标，sST2为纤维化指标，有其他相似研究也证实了两者与新发心房颤动显著相关。生长刺激表达基因2蛋白（growthstimulationexpressedgene2,ST2）是IL-1超家族的一员，也被称为IL1RL1或IL-1R，IL-33为其特异性配体。ST2主要表达于小鼠和人类肥大细胞及Th2淋巴细胞中，ST2mRNA前体经过选择性剪切后可分为三种不同的亚型：跨膜型ST2L、分泌型sST2和多变型ST2V(ST2variantform)[35]。心肌细胞和心肌成纤维细胞中大量分泌IL-33、ST2，而sST2和IL-33在心肌成纤维细胞中大量表达，IL-33/ST2信号通路具有抗心肌肥厚、心肌纤维化作用。在心肌细胞和成纤维细胞受到机械刺激或损伤时高表达。sST2与IL-33结合后阻断了IL-33与ST2L的结合，抑制IL-33进入心脏保护的传导通路。通常通过检测sST2水平来反应ST2情况，了解相关疾病进展。最近sST2被认为是心衰诊断、管理的新一代生物标志物，尤其对急性心力衰竭的诊断和预后的评估很有价值。目前研究认为IL-33/ST2信号通路的表达与心肌纤维化程度、结缔组织生长因子（connectivetissuegrowthfactor,CTGF）、转化生长因子β1（transforminggrowthfactor-TGFβ1,TGFβ1）和促纤维化信号蛋白表达相关，提示其在促纤维化心肌重塑中的作用，但在心房心肌病中起到的确切作用尚不明确，多认为炎症因子及趋化因子表达上调与促心房心肌病进程有关。CcsT等人对38例终末期心力衰竭在植入左心室辅助装置（leftventricularassistdevice,LVAD）期间取心尖部组织活检[36]，测量sST2，总ST2和IL-33mRNA表达量，并对组织纤维化程度进行数字量化，测量促纤维化信号分子CTGF和TGFβ1的mRNA表达。该研究发现研究对象的纤维化程度与CTGF和TGFβ1mRNA水平呈正相关，心肌sST2mRNA表达与总ST2之间强正相关，总ST2mRNA只与TGFβ1mRNA表达显著相关。心肌sST2和IL-33mRNA表达与纤维化量之间存在显著的相关性，提示IL-33/ST2通路在心房心肌病中的潜在作用。但sST2血浆水平与心脏组织中sST2、总ST2或IL-33的mRNA表达无关。虽然在11 终末期心力衰竭患者血浆sST2水平高，但与心肌组织中的纤维化程度不具有正相关性，这对通过测量血浆sST2来评估心房心肌病病程进展提出了挑战，因此需要进一步研究非终末期心衰，同时无炎症及其他并发症影响的情况下，sST2血浆水平与心房心肌病的纤维化程度是否一致，进而探讨心房心肌病的相关生物标志物的临床应用价值。2.2.3Galectin-3与心房心肌病1996例心房颤动患者生物标志物的ARISTOTLE亚组研究发现，Galectin-3与心房颤动患者死亡率相关[37]，Galectin-3对于预测心房心肌病的预后具有一定价值。Galectin-3是一种β-半乳糖苷结合凝集素，由活化的巨噬细胞表达，可促进成纤维细胞增殖，激活，转化为肌成纤维细胞并增加胶原合成的作用[38]，参与炎症和纤维化等多种病理过程。Galectin-3在心力衰竭患者的心房重塑和纤维化过程中备受关注，但也有研究提出，在控制其他危险因素的情况下，Galectin-3与心房颤动风险预测相关性较小[39]，因此也需要更深入的研究来证实Galectin-3对心房心肌病患者的意义。有研究报道了同时评价sST2和Galectin-3两个指标相结合对肥厚性心肌病的危险分层有意义，且在NYHA分级中有显著差异[40]。目前我们希望通过对生物标志物的研究进行心房心肌病危险因素的评估，基于心房纤维化是心房心肌病最重要的病理表现及心房颤动与心房纤维化的密切关系，可以将新发心房颤动视为心房心肌病的早期阶段的表现，并通过检测心房纤维化指标来评价心房心肌病，以期尽早开展“上游治疗”方案，阻止甚至逆转心房心肌病的心房重构及电重构。心房心肌病患者多发生早发心房颤动，判断出患者新发心房颤动的“真实”时间点很有价值，如果想确切地监测到无心房颤动患者初发心房颤动的最早时间，就对监测的时间长短和心律的监测技术提出了要求。因此，无症状阵发性心房颤动患者在未进行连续的心律监测时，检出初发心房颤动的时间往往延后，目前仍然缺少有效的监测手段来诊断初发心房颤动。因此需要进一步探讨目前所发现的初发心房颤动是否是评估心房心肌病结构进展和严重程度早期阶段的最佳临床依据。生物标志物与心房心肌病初发心房颤动的发生以及心房颤动发作存在的密切联系[41]，将影响心肌病风险评估和优化治疗方法。需要进一步研究生物标志物如何评估心房心肌12 病，以便开展新的治疗手段或指导个体化的早期治疗和风险因素的管理。需要进一步通过对心房纤维化相关生物标志物检测指标，来完善心房心肌病一级或二级预防的可行性方法。2.3心脏磁共振与心房心肌病心脏核磁共振(cardiacmagneticresonanceimaging,CMR)是评价心脏功能和结构的“金标准”，是检查心肌病最理想的无创性手段，CMR具有良好的空间和时间分辨率及高软组织分辨率，无辐射负担，能够详细评估左心房的结构和功能[42]，我国于2015年发布了心肌病磁共振成像临床应用专家共识[43]。CMR对心肌病病因、危险分层和评估预后等方面有很大的优势。因此在引入心房心肌病概念的同时，通过CMR相关的技术手段对心房心肌病的诊断和治疗提供新的研究方向。2.3.1DE-MRI多中心报道了通过延迟增强MRI（delayedenhancement-MRI，DE-MRI）随访观察不同阶段心房纤维化患者射频消融术后心房颤动复发情况，以DE-MRI为基础，通过检测纤维化组织占总的心房组织的百分比，DECAAF研究对心房重构进行了Utah分层[44]：Utah1期（纤维化程度＜10%），Utah2期（纤维化程度10%～19%），Utah3期（纤维化程度20%～30%），Utah4期（纤维化程度＞30%）。DE-MRI是基于正常的心肌细胞变成纤维组织后，纤维间隙增加，造影剂停留时间长信号强，表现为延迟增强。AkoumN纳入144名患者[45]，通过DE-MRI评估纤维化程度，射频消融术后共有29％患者心房颤动复发，在Utah1期的患者没有发现复发，Utah2期28％出现心房颤动复发，Utah3期占35％，Utah4期占56％。DECAAF研究对260名患者进行随访，同样应用DE-MRI对纤维化程度进行分层，发现Utah1-4期，心房颤动复发率分别为15%，36%，46%，69%。DE-MRI对心房颤动患者心房纤维化的检测，最重要的意义是能够鉴别出可能消融失败的个体，通过靶向DE-MRI心房纤维化测量技术以评估心房颤动消融效果，对心房心肌病的射频消融治疗效果的评估起到了指导意义。DE-MRI在射频消融后瘢痕检测方面也有实践意义，研究者对猪的心房射频消融发现，消融后用DE-MRI评估消融病灶，DE-MRI能够分辨出1mm的缺口。DE-MRI能够在消融后通过评估消融瘢痕判断残余纤维13 化与心律失常复发的相关性，AkoumNZ等研究发现射频消融术后有20%残余纤维化小于10％的患者出现心律失常复发，而残余纤维化大于10％的患者有51％出现心律失常复发[46]。但目前的研究局限在并没有心房组织的病理学与DE-MRI检测的纤维化程度进行对比，因此需要进一步的量化DE-MRI的检测结果与心房心肌病组织病理学的标准来判断心房心肌病的严重程度。2.3.2LGE-MRI通常使用钆喷酸葡胺多为阳性对比剂称为钆剂延迟增强MRI（LateGadoliniumEnhancementMRI,LGE-MRI），应用注射钆对比剂后纤维化组织区域毛细血管较正常组织对比剂浓度高，图像上纤维化区域表现为高信号。DanaC.Peters研究了18例心房颤动病人和12例正常对照组进行左房应变与LGE-MRI对比[47]，左房应变多用于评价左房的结构异常，研究发现LGE增强的区域（纤维化可能性大），左房局部应变较低，左房应变率<16％者与LGE增强区域更一致。LGE-MRI对评估患者心脏形态结构、心肌活性和心肌灌注等有重要作用，在肥厚性心肌病和扩张性心肌病应用过程中还发现LGE-MRI有助于预测患者预后，多项研究发现肥厚[48，49]性心肌病和扩张性心肌病钆剂延迟增强组心脏不良事件发生率更高，随着对心房心肌病的重视，会有更多的研究来证实LGE-MRI对心房心肌病的预后的预测价值。CMR检查较常规的超声心动图更加敏感，对心脏结构和功能异常的检出率更高，体现出了CMR在评估心脏结构、功能和心肌活性的一站式优势。左房功能障碍与心房颤动复发明显相关，在诊断和评价心房心肌病中更有十分重要的意义，通常应用超声心动图测量相关参数进行评价，但不可避免人为因素和形态学测量误差，左房应变是评价左房舒张功能新的方法，对评估心房心肌病的心房重构和心房功能有重要价值，有研究表示左房应变比左房容积指标更敏感，不过CMR及相关技术对于左房形态学的测量更加准确[50]。一直以来持续性心房颤动射频消融成功率低，主要是对发生机制不明，目前认识到心房心肌病是心房颤动发生和维持的心房基质，通过CMR的相关技术识别纤维化和瘢痕区域，对患者进行个体化治疗，能够帮助确定心房心肌病射频消融的靶点，预测复发风险，从而提高射频消融术的成14 功率，节省手术时间，并降低术后复发率[51]。目前对于心房颤动的分类方法是基于心房颤动临床症状而定的，通过CMR的相关技术来评估心房心肌病的心房纤维化程度及心房重构情况，对开展心房颤动新的分类方法，甚至将心房颤动延伸为一种临床综合征具有很重要的作用，基于CMR评估的消融方法，能够优化心房颤动患者管理[52]，对于指导心房心肌病患者个体化治疗策略具有很重要的意义[53]。但CMR心房成像也面临着一些技术挑战，包括薄壁心房极限处的空间分辨率等问题，需要进一步解决。2.4射频消融与心房心肌病目前治疗心房颤动的导管消融的有效性和安全性已经取得了充分的证据，并作为一线治疗方法正在逐步发展。射频消融能够改变心房大小、结构和机械功能，并减少血栓栓塞事件的发生。对于窦性心律的维持，射频消融要优于药物治疗。心房颤动的导管消融需要充分的考虑心房基质的情况，因此心房心肌病的提出也为心房颤动导管消融策略提出了新认识。有研究显示导管消融后左房的大小下降10-20％，表现出了逆向重构[54]，如果对心房颤动进行早期干预，可能有助于预防心房颤动慢性化病程，甚至逆转心房纤维化发展，改善心房心肌病患者的长期预后。心房颤动的发生和维持机制是射频消融治疗的基础，经典观点认为折返机制是心房颤动发生的基础，但尚无统一的定论，多数阵发性心房颤动以肺静脉为目标进行射频消融，但是在持续性心房颤动患者中，单独进行肺静脉电隔离不能有效的控制心房颤动。从阵发性心房颤动到持续性心房颤动的发展过程中，心房重构使心房基质本身在心房颤动的维持中起到重要作用，这也是单独应用肺静脉隔离治疗持续心房颤动患者的成功率低于25%的原因[55]。有研究表明持续性心房颤动肺静脉隔离与线性消融或碎裂电位消融相结合的方法比单独应用肺静脉隔离效果更好，但其消融成功率存在很大差异[56]。这些研究提示，心房心肌病的心房重构可能增加了心房颤动的触发点，而这些触发点不单单局限在肺静脉周围，随着心房心肌病的不断进展，心房重构不断加重以至于不可逆转，以肺静脉为靶点的消融手段就很难得到满意的结果。一些新的观点认为转子是维持持续性心房颤动的重要机制，对心房颤动全景标测的报道发现转子驱动占70%，Narayan等以局灶电激动或局部转子（FocalImpulseandRotorModulation,FIRM）作为心房颤动维持的理15 论基础[21]，用新型标测系统对双房进行标测，97%的患者存在转子或局灶电激动，转子消融组消融成功率（86%）比对照组高（20%），且复发率低。SpitzerSG等对58例射频消融后复发的持续性心房颤动患者进行FIRM标测[57]，发现所有患者标测出稳定转子，55.2％在右心房和96.6％在左心房。TilzRR等研究纳入了25例心房颤动患者（持续性心房颤动15例）[58]，接受FIRM标测到转子主要集中在左房，转子消融心房颤动终止率为48%。以上对新型的标测手段的应用不断证实了转子的存在，且研究发现转子波在心房中呈碎裂分布，当高频心房激动持续24小时以上，离子通道重塑改变心房电生理基质，动作电位促进折返的持续并增加触发活动，导致心房心肌病的电重塑。基于心房心肌病与心房颤动之间的相互作用，转子机制可能是心房心肌病电重塑的基础，心房心肌病的电重塑可能对心房颤动的消融结果产生影响，心房心肌病的进展可能造成心房颤动射频消融术后的长期复发，消融时评估心房心肌病的电生理特征对预防心房颤动复发及心房重构有意义[17],这也是心房颤动高选择性个体化消融方式的理论基础。3小结：心房心肌病是发生心房颤动和卒中的心房基质，心房心肌病与心房纤维化关系密切，心房颤动、心房纤维化与心房心肌病是一个有机的整体。心房心肌病MYL4基因突变的遗传机制的研究、心房心肌病相关的生物标志物及核磁共振等技术手段的应用在评估“上游疗法”时很有意义，能够有助于开展个体化治疗策略。心房心肌病相关的机械重构、电重构和纤维化特性对心房颤动导管消融失败的患者可能具有一定预测价值，从而避免不必要的手术，以这些特征为基础有助于选择最佳的治疗策略。参考文献1.HoitBD.Leftatrialsizeandfunction:roleinprognosis[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2014,63(6):493-505.2.StaerkL,ShererJA,KoD,etal.AtrialFibrillation:Epidemiology,Pathophysiology,andClinicalOutcomes[J].CirculationResearch,2017,16 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致谢岁月不待，流年似水，倏忽已过三载，时间总是能积淀出最让我们值得庆幸的东西，在这求学的路上有坎坷、有收获、有感动、有温暖，很庆幸这段最美好的时光给予我的磨砺和勇气。更多的是庆幸有那么多可敬可爱的人一路相伴，在此，谨向所有关心、爱护、帮助、支持我的老师、同学、亲友们致以最诚挚的谢意！感谢我的导师刘凡教授，感佩于您在学术上的阐发精微，在工作中的孜孜不倦，这些都给我留下了不可磨灭的印象。尤其在论文写作过程中，是您不厌其烦悉心指导之下，才让我不断发现和解决每一个问题，在生活中您也给予了我极大地关怀与帮助，经师易遇，人师难遇，庆幸自己能得遇恩师，在此对老师表达深深的感谢与敬意。感谢河北医科大学第二医院心内二科的全体老师对我临床工作和学习的指导，感谢大家对我生活上的帮助。感谢我的同学们给予我的支持与鼓励，感谢你们让我收获到了最珍贵的友谊，感谢你们的一路相伴。焉得谖草，言树之背，特别要感谢我的父母和家人，感谢你们给予我的莫大信任、包容与支持，你们是我不断前行的动力，我会成为更好的自己，不负你们的期望。最后我要感谢各位专家在百忙之中参加我的论文评审和答辩工作并提出宝贵意见。23 个人简历一、一般情况姓名肖庆颖性别女民族满族出生日期1992年10月2日籍贯吉林省二、个人经历2010.9-2011.7河北大学生命科学学院2011.7-2014.7河北医科大学基础医学院2014.7-2015.9河北医科大学第三医院临床实习2015.9-2018.7河北医科大学第二医院住院医师规范化培训及研究生学习三、获奖情况2012-2013学年校级优秀班干部2013-2014学年院级三好学生、院级优秀团干部2014-2015学年院级优秀学生干部、校级二等奖学金2015-2016学年研究生学院一等奖学金2016-2017学年研究生学院三等奖学金四、发表文章1.T细胞对中枢神经系统功能的影响[J].中国免疫学杂志,2014,04:562-565.（第一作者）2.心肌肥厚的研究进展[J].河北医科大学学报,2015,36(12):1476-1480.（第一作者）24