中孕期生化指标预测妊娠期糖尿病的价值

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学校代码10459学号或申请号201522453978密级公开专业硕士学位论文中孕期生化指标预测妊娠期糖尿病的价值作者姓名：何月导师姓名：张东铭教授专业学位名称：内科学（内分泌与代谢疾病）培养院系：第二临床学院完成时间：2018年5月 原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研宄所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研宄作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明６本声明的法律责任由本人承担０学位论文作者：４曰期可：＞衫年Ｚ月吟曰学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版－，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时一署名单位仍然为郑＊，第州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：曰期：＜月曰 AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterThevalueofbloodbiochemicalpredictorofgestationaldiabetesmellitusduringthemiddlepregnancyByYueHeSupervisor:Prof.DongmingZhangDepartment:EndocrinologyandMetabolismTheSecondaffiliatedhospitalofZhengzhouUniversityMay2018 中孕期生化指标预测妊娠期糖尿病的价值研究生何月导师张东铭郑州大学第二附属医院内分泌科河南郑州450014摘要1背景与目的妊娠期糖尿病（Gestationaldiabetesmellitus,GDM）是一种妊娠期特有疾病，是指怀孕之前糖代谢正常，妊娠期才新诊断的糖尿病，对母儿的危害较大，多于妊娠结束后自然消退，但将来发生2型糖尿病的风险明显增加，其临床表现多不典型，临床上妊娠第24-28周行75g葡萄糖耐量（OGTT）试验明确诊断。因此对于GDM孕妇的及早发现、积极给予干预和相应治疗措施，减少其对孕产妇、围产儿的近期及远期危害，意义重大。本研究通过分析比较中孕期正常孕妇、妊娠期糖尿病患者的空腹血糖、中性粒细胞绝对值、血肌酐等其他生化指标，探讨中孕期空腹血糖、中性粒细胞绝对值、血肌酐等生化指标单独预测及联合预测妊娠期糖尿病的价值。2对象与方法选取2016年1月至2017年2月在郑州大学第二附属医院产科门诊就诊的单胎妊娠，中孕期检测空腹血糖、血常规、肝功能、肾功能，孕24-28周行75g口服葡萄糖耐量试验且病例资料完整的患者为研究对象，共计977例。按照诊断标准和排除标准最终纳人728例，将研究对象根据75g口服葡萄糖耐量试验结果分为妊娠期糖尿病组和正常妊娠组，妊娠期糖尿病组138例，正常妊娠组590例。搜集研究对象的一般临床资料：姓名、年龄、孕周、既往史等情况；记录中孕期空腹血糖、肝功能、肾功能、血常规结果；记录孕24-28周行75g口服葡萄糖耐量试验结果；应用SPSS21.0统计软件分析数据，t检验比较两组生化I 指标间的差异，logistic回归建立联合预测因子，用ROC曲线评估预测价值。3结果3.1一般资料的比较妊娠期糖尿病组和正常妊娠组中孕孕周及晚孕孕周比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）；妊娠期糖尿病组孕妇年龄大于正常妊娠组孕妇年龄，差异有统计学意义（P＜0.05）。3.2血生化指标比较妊娠期糖尿病组与正常妊娠组比较，中孕期空腹血糖（FPG）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰基转移酶（GGT）、白细胞计数（WBC）、中性粒细胞绝对值(NEU)、红细胞计数(RBC)增高，差异均有统计学意义（P均＜0.05）；中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）增高，但差异无统计学意义（P＞0.05）；血肌酐(Cr)降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。晚孕期OGTT试验空腹血糖、服糖后1小时血糖、服糖后2小时血糖均增高，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。3.3中孕期不同空腹血糖水平诊断妊娠期糖尿病的诊断率比较将中孕期空腹血糖以每升高0.5mmol/L的标准分为4组，随着FPG水平的升高，GDM的诊断率呈现逐渐增加的趋势，四组之间总的差异有统计学意义（χ2=58.546，P=0.000）。3.4中孕期不同空腹血糖水平组间OGTT异常类型的比较三组中以OGTT试验单纯空腹血糖异常类型的比例差异无统计学意义(χ2=3.665,P=0.160)；三组间单纯餐后血糖异常类型比例、空腹血糖及餐后血糖均异常类型比例差异均有统计学意义(χ2=11.662,P=0.004,χ2=6.070,P=0.048)；3.5中孕期空腹血糖按百分位数法分层GDM发生率的比较空腹血糖最高百分位GDM的发生率与最低百分位的GDM的发生率比较，OR值为4.082（95%CI2.286～7.889）。3.6中孕期生化指标单独预测及联合预测妊娠期糖尿病的价值中孕期空腹血糖（FPG）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰基转移酶（GGT）、白细胞计数（WBC）、中性粒细胞绝对值(NEU)、红细胞计数(RBC)、肌酐(Cr)单独预测妊娠期糖尿病的ROC曲线下面积分别为0.665、0.564、0.569、0.557、0.559、0.566、0.583、0.563；建立联合预测因子预测妊娠期糖尿病的ROC曲线下面积最大为0.690。II 4研究结论4.1随着中孕期FPG水平升高，GDM的发生风险逐渐增加；4.2中孕期不同的FPG水平，孕晚期诊断GDM的OGTT异常类型不相同；4.3单个生化指标预测GDM价值较低，联合预测GDM的价值更高；关键词妊娠期糖尿病；空腹血糖；生化指标；联合预测；中孕期；III ThevalueofbloodbiochemicalpredictorofgestationaldiabetesmellitusduringthemiddlepregnancyPostgraduate:HEYueTutor:Prof.ZHANGDong-mingDepartment:EndocrinologyandMetabolismTheSecondAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityZhengzhouHenan450014Abstract1BackgroundandObjectivesGestationaldiabetesmellitus(GDM)isakindofspecialdiseaseduringpregnancy，withnormalglucosemetabolismbeforepregnancy,diabetesappearduringpregnancy,theharmtothemotherandbabyisgreater,moreoftennaturalfadeaftertheendofpregnancy,butsignificantlyincreasedtheriskoftype2diabetesinthefuture,itsclinicalmanifestationisnottypical,the75goralglucosetolerancetestwasclearlydiagnosedinthe24thto28thweekofpregnancy.Therefore,itisofgreatsignificanceforpregnantwomeninGDMtofindandactivelyinterveneandtoreducetheirshort-termandlong-termharmtopregnantwomenandtheirperinatal.Thisstudythroughanalysisandcomparisontwogroups（thenormalpregnantgroupandgestationaldiabetesmellitusgroup）indexesincludefastingplasmaglucose,serumcreatinine,absolutevalueofneutrophilsandotherbiochemicalindicators.Todiscussthevalueoffastingplasmaglucose,serumcreatinine,absolutevalueofneutrophilsandotherbiochemicalindicatorssinglepredictionandcombinedtopredictgestationaldiabetesmellitus.2ObjectandMethodsChoosealldatesbetweenJanuary2016toFebruary2017inthesecondaffiliatedhospitalofzhengzhouuniversity,atotalof977casesastheresearchobject,theyallsinglepregnancy,atthemiddlepregrancetestsfastingplasmaglucose,bloodroutine,liverfunction,renalfunction,at24thto28thweektest75gIV oralglucosetolerancetest.Accordingtothediagnosticcriteriaandexclusioncriteria,728patientswasenrolled.Accordingtotheresultsof75goralglucosetolerancetest,thesubjectsweredividedintogestationaldiabetesgroupandnormalpregnancygroup,138casesofgestationaldiabetesgroup,and590normalpregnancygroup.Generalclinicaldataofthestudysubjects:name,age,gestationalweek,pasthistory,etc.;Thebloodbiochemicalindicatorsoffastingbloodglucose,liverfunction,kidneyfunctionandbloodroutine,theresultsof75goralglucosetolerancetestwererecorded.SPSS21.0statisticalsoftwarewasusedtoanalyzethedata.ttestcomparedthedifferencesbetweenthetwogroupsofbiochemicalindexes,andlogisticregressionestablishedthejointpredictors,andthepredictionvaluewasevaluatedbyROCcurve.3ResearchResults3.1GeneralclinicaldatacomparisonTherewerenostatisticallysignificantdifferencebetweengestationaldiabetesmellitusgroupandnormalpregnancygroupofgestationalweeks(P>0.05).Theageofgestationaldiabetesgroupwasgreaterthannormalpregnancygroup,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).3.2ComparisonofbloodbiochemicalindexesGestationaldiabetesgroupcomparedwithnormalcontrolgroup,thepregnancyfastingplasmaglucose(FPG),alanineaminotransferase(ALT),alkalinephosphatase(ALP)andgammapancreaticacyltransferase(GGT),whitebloodcellcount(WBC),neutrophilabsolutevalue(NEU),redbloodcellcount(RBC)increased,thedifferenceswerestatisticallysignificant(P<0.05);Neutrophil-lymphocyteratio(NLR)increased,butthedifferencewasnotstatisticallysignificant(P>0.05).Creatinine(Cr)decreased,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).Duringthelatepregnancy,theOGTTresultoffastingplasmaglucose,1hourofglucoseaftersugar,and2hoursofglucoseaftersugar,allofwhichwerestatisticallysignificant(P<0.05).3.3ThediagnosisrateofgestationaldiabetesmellituswithdifferentV fastingplasmaglucoselevelsduringpregnancyDuringpregnancy,fastingplasmaglucosewasdividedinto4groupsby0.5mmol/L.WiththeincreaseofFPGlevel,thediagnosisrateofGDMincreasedgradually,andthetotaldifferencebetweenthefourgroupswasstatisticallysignificant.(χ2=58.546,P=58.546).3.4DifferentfastingplasmaglucoselevelsandOGTTabnormaltypesofgestationaldiabetesmellitusweredetectedduringpregnancyInthethreegroups,therewasnostatisticallysignificantdifferenceintheproportionofpurefastingplasmaglucose(χ2=3.665,P=0.160)，butsimplepostprandialbloodglucose,fastingbloodglucoseandpostprandialbloodglucosebetweenthreegroupswasstatisticallysignificant(χ2=11.662,P=0.004,χ2=6.070,P=0.048).3.5ThecomparisonofthediagnosisrateofgestationaldiabetesmellitusinfastingplasmaglucosebypercentilemethodduringpregnancyTheincidenceofthehighestpercentageofgestationaldiabetesmellituswascomparedwiththeincidenceofgestationaldiabetesmellitusinthelowestpercentile,OR4.082(95%CI2.286~7.889).3.6Thevalueofbloodbiochemicalindicatorsinpregnancyaloneandjointlypredictedgestationaldiabetesmellitus.Pregnancyinfastingplasmaglucose(FPG),Alanineaminotransferase(ALT),Alkalinephosphatase(ALP)andGamma-glutamyltranspeptidase(GGT),whitebloodcellcount(WBC),neutrophilabsolutevalue(NEU),redbloodcellcount(RBC),creatinine(Cr)separatepredictiongestationaldiabetesmellitustheROCcurveareawere0.665,0.564,0.569,0.557,0.559,0.566,0.583,0.563;EstablishjointpredictorstheROCcurveareawas0.690.4Conclusion4.1Withtheincreaseoffastingplasmaglucoselevelduringpregnancy,theriskofGDMincreasedgradually.4.2FastingplasmaglucoseofdifferentlevelsduringpregnancyandtheOGTTabnormaltypeofGDMinlatepregnancyweredifferent.4.3AsinglebloodbiochemicalindexpredictsGDMthevaluelower,andjointVI predictioncanimprovethevalue.KeywordsGestationaldiabetesmellitus；Fastingplasmaglucose；bloodbiochemical；Combinedprediction；ThemiddlepregnancyVII 目录论文部分1前言.....................................................................................................12对象与方法.........................................................................................43结果.....................................................................................................64讨论...................................................................................................135结论...................................................................................................17综述部分妊娠期糖尿病预测的研究进展.............................................................20参考文献.................................................................................................31附录部分个人简介.................................................................................................37研究生期间科研情况.............................................................................38致谢.......................................................................................................39VIII 中孕期生化指标预测妊娠期糖尿病的价值研究生何月导师张东铭郑州大学第二附属医院内分泌科河南郑州4500141前言妊娠期糖尿病（Gestationaldiabetesmellitus,GDM）是一种妊娠期特有疾病，是指怀孕以前葡萄糖代谢正常，妊娠期才新诊断的糖尿病，对母亲和新生儿的危害较大，大多数孕妇妊娠结束后自然消退，但将来发生2型糖尿病的风险明显增加。GDM一般没有典型的临床表现，75g葡萄糖耐量试验是最主要的诊断方法。随着近年来经济的发展，我国的城市化速度加快，导致人们生活习惯、饮食结构的改变，以及医疗卫生条件的提高，人们健康意识的增强等一系列的改变，GDM的筛查成为一项常规的围生期保健检查项目，紧随而至的是越来越多的孕妇在妊娠期被诊断为糖尿病。糖尿病孕妇中有90%以上的患者为GDM，糖尿病合并妊娠的孕妇数不足10%。据报道GDM在不同种族人群中的发生率为1%～28%[1],近年来有明显升高的趋势。有研究显示，我国的GDM发生率高达18.9%[2]。虽然GDM的发生原因及发病机制尚不明确，大部分研究认为GDM的发病与胰岛素抵抗密切相关。随着妊娠的进展，孕妇体内雌激素、孕激素、泌乳素等拮抗胰岛素的激素水平升高[3]及孕妇对胰岛素的敏感性降低，从而出现生理性的胰岛素抵抗，并且在孕中期逐渐加重，妊娠晚期出现严重的生理性胰岛素抵抗，若孕妇胰岛素代偿分泌量不足，易发生GDM。目前有研究发现糖尿病家族史、孕妇年龄、孕期体重增长、p-BMI、不良孕产史及GDM病史等多种因素与GDM的发病明显相关[4]。也有研究发现肿瘤坏死因子（TNF）[5]、C反应蛋白（CRP）[6]等炎症因子，瘦素、脂联素等脂肪因子[7]在GDM的发生发展中也起到重要作用。1 GDM不仅增加了围生期母儿不良结局的风险，而且与孕产妇及新生儿远期代谢性疾病的发生也密切相关。早孕期高血糖可能使胚胎发育异常，甚至出现胚胎发育停滞，自然流产的风险也会升高；同时并发妊娠期高血压的风险较正常孕妇也显著升高；羊水过多的发生率也明显高于正常孕妇；巨大儿发生率显著增加，使难产、手术助产、软产道损伤等几率明显增高，因产程延长容易导致产后大出血；新生儿容易并发呼吸窘迫综合症、低血糖、红细胞增多症等不良妊娠结局；远期母儿代谢综合征的发病风险也明显增高[8]。因此减少GDM对孕产妇及围产儿的不良影响，对于GDM孕妇采取及早发现、积极给予干预和相应治疗措施，减少其对孕产妇、围产儿近期及远期的危害，意义重大。目前世界上大部分国家和地区比较认可中晚孕期（孕24～28周）行75g葡萄糖耐量试验对GDM进行筛查、诊断。然而筛查和诊断为同一时期，不能提前干预，能否在妊娠24周前找到一个简单而较为精确的方法识别GDM发生的高风险或低风险人群，从而降低GDM对母亲和围产儿近期及远期并发症的危害，GDM的预测为GDM早期诊断及指导治疗提供可能，成为众多研究者关心的热点问题。很多研究把注意力集中在早期筛查和预测GDM上，希望能为GDM的早期防治提供依据，但是关于早期对于GDM筛查和诊断方法存在着较大的争议。其中涉及GDM预测的相关研究很多，报道了大量预测GDM的指标，例如空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、炎症相关标志物（C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α）、脂肪因子（瘦素、脂联素、视黄醇结合蛋白4等）。大多数预测时机为早孕期，有来自我国的研究发现[2]，正常孕妇的FPG在早孕期生理性下降，并在孕14～16周后逐渐稳定，那么用早孕期FPG对GDM的预测可能具有一定局限性。有研究发现肝脏酶学相关标志物可能与GDM发生相关。LengJ等人[9]发现妊娠的前三个月丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高会增加妊娠晚期GDM的风险，但是ALT水平没有明显的界值。TanPC等人[10]研究发现ALT、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和GDM间没有关系，GDM与γ-谷氨酰基转移酶（GGT）之间有相关性，但是调整年龄和体重后，GGT不能作为预测GDM的重要因子，这些表明肝脏酶学相关标志物预测GDM存在争议。基于以上关于早孕期FPG、ALT、GGT等与GDM发生的研究。本研究选取在我院2016年1月—2017年2月产科门诊就诊的中孕期患者的临床资料及FPG、肝功能、肾功能、血常规等中孕期常规检查项目，探讨中孕期空腹血糖、ALT、中性粒细胞绝对值、血肌酐等单独预测及部分血生化指2 标联合预测妊娠期糖尿病的价值。3 2对象与方法2.1对象2.1.1对象与分组选取2016年1月至2017年2月在郑州大学第二附属医院产科门诊就诊病例资料完整的单胎孕妇共977例，去除(肝功能异常162例，糖尿病合并妊娠28例，血常规白细胞计数>15×10^9/L或<3.5×10^9/L59例)，最终纳入728例作为研究对象，根据孕24-28周行75g葡萄糖耐量试验结果分为正常妊娠组（正常对照组）590例；妊娠期糖尿病组138例。2.1.2病例入选标准本研究属回顾性研究。所有孕妇均需孕12～24周内行肝功能、肾功能、空腹血糖、血常规检查；孕24-28周内行75g葡萄糖耐量试验(OGTT)。2.1.3病例排除标准符合以下任意一条者即予以排除：①急性、慢性肝、肾功能不全的患者；②急性、慢性肝炎病史（乙肝、丙肝等）；③急性、慢性感染病史；④血常规检查白细胞计数>15×10^9/L或<3.5×10^9/L[11]；⑤严重身体疾病者，如精神神经系统疾病，心肺功能不全和肿瘤患者等；⑥糖尿病合并妊娠者。2.2方法2.2.1诊断标准参照我国2014年GDM诊断标准[12]，妊娠24～28周行75gOGTT试验，如达到或超过下列1项标准即诊断为GDM：空腹血糖5.1mmol/L，1h血糖10.04 mmol/L、2h血糖8.5mmol/L。若空腹血糖≥7.0mmol/L或服糖后2h血糖≥11.1mmol/L直接按糖尿病合并妊娠排除。2.2.2一般资料及生化指标收集患者的临床资料，记录患者姓名、年龄、孕周及既往史等。所有入选患者孕12～20周内于门诊清晨空腹抽取静脉血，应用美国贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪检测空腹血糖、肝功能、肾功能，记录患者空腹血糖（FPG）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰基转移酶（GGT）、肌酐(Cr)等结果;应用日本西斯美康血球检测仪检测血常规，收集白细胞计数（WBC）、中性粒细胞绝对值(NEU)、红细胞计数(RBC)、血红蛋白（HBG）、淋巴细胞绝对值、单核细胞绝对值等结果；孕24～28周内行75gOGTT试验，葡萄糖水为中国大冢（天津）制药生产的50%葡萄糖溶液20ml/支,取165ml兑入135ml温水中5分钟内喝完，分别收集服糖前空腹血糖、服糖后1小时血糖、服糖后2小时血糖。2.3统计方法应用SPSS21.0统计软件进行统计学分析。符合正态分布的数据以χ±s表示。t检验比较正常妊娠组和妊娠期糖尿病组FPG、ALT、AST、ALP、GGT、Cr、WBC、NEU、RBC、HBG等指标的差异；将中孕期空腹血糖按每升高0.5mmol/L分为4组，比较组间GDM的诊断率及诊断GDM的OGTT异常的类型；把中孕期空腹血糖按百分位数法分为4组，比较组间GDM发生率，评价空腹血糖对GDM的危险度；用受试者工作（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲线评估具有差异性的指标预测GDM的价值；用logistic回归建立联合预测因子，用ROC曲线评价联合预测的价值；P<0.05为差异有统计学意义。5 3结果3.1一般资料的比较GDM组与正常对照组比较，中孕孕周及晚孕孕周比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）；GDM组孕妇年龄大于正常对照组孕妇年龄，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1表1GDM组和正常对照组一般资料的比较GDM组正常对照组t值P值N138590年龄30.21±2.8629.41±2.81-3.0220.003中孕孕周15.96±1.8315.72±1.72-1.4560.146晚孕孕周25.09±1.2425.03±1.22-0.5510.5823.2血生化指标的比较GDM组与正常对照组比较，GDM组中孕期FPG、ALT、ALP、GGT、WBC、NEU、RBC均高于正常对照组，且两组间差异有统计学意义（P<0.05）；GDM组中孕期Cr低于正常对照组，且两组间差异有统计学意义（P<0.05）；晚孕期OGTT试验空腹血糖（OGTT0h）、服糖后1小时血糖（OGTT1h）、服糖后2小时血糖（OGTT2h）均高于正常对照组，且两组间差异有统计学意义（P<0.05），见表2。将GDM组、正常对照组的中孕期的FPG值与晚孕期OGTT0h血糖值进行比较，结果显示正常对照组FPG值高于OGTT0h血糖值，差异有统计学意义(P=0.000);GDM组FPG值与OGTT0h血糖值比较，差异无统计学意义(P=0.960)。6 表2GDM组和正常对照血生化指标的比较GDM组正常对照组t值P值FPG4.85±0.394.62±0.32-7.2890.000ALT20.03±9.5218.04±8.74-2.3670.018AST19.61±5.2519.95±4.930.6900.491ALP50.03±11.0047.71±10.91-2.2470.025GGT13.86±7.6512.39±6.21-2.3950.017Cr40.03±5.6741.18±5.412.1730.031WBC8.79±1.728.41±1.66-2.3670.018NEU6.57±1.526.21±1.44-2.5960.010淋巴细胞绝对值1.84±0.391.82±0.44-0.5550.579NLR3.69±1.033.58±1.12-1.0550.292单核细胞绝对值0.30±0.080.29±0.08-1.0890.276RBC4.00±0.283.93±0.32-2.6080.009HBG123.45±7.61121.00±9.19-2.7190.086OGTT0h4.85±0.474.42±0.32-12.7660.000OGTT1h9.63±1.527.20±1.40-18.0320.000OGTT2h8.25±1.236.43±1.01-18.2840.000NLR：中性粒细胞绝对值/淋巴细胞绝对值3.3中孕期不同FPG水平诊断GDM诊断率的比较将中孕期空腹血糖以每升高0.5mmol/L分为4组，四组之间总的差异有统计学意义（χ2=58.546，P=0.000）；进一步第1组和第2组、第1组和第3组、第2组和第3组两两比较，第1组诊断率低于第2组（χ2=11.928，P=0.001）、第1组诊断率低于第3组（χ2=23.380，P=0.000）、第2组诊断率低于第3组（χ2=5.559，P=0.018）；第1组、第2组、第3组分别与第4组两两比较，由于四格表中理论频数小于1,采用Fisher确切检验，其中第1组、第2组与第4组的P值均为P=0.000，第3组与第4组的P值为P=0.001，提示第1组、第27 组、第3组诊断率都低于第4组，提示中孕期GDM的诊断率随诊中孕期FPG水平的升高呈现逐渐增加的趋势。表3四组中孕期FPG水平的GDM诊断率比较组别中孕期FPG例数构成比（%）诊断GDM(mmol/L)例数诊断率（%）第1组≤4.5932644.783711.35第2组～5.132845.057021.34第3组～5.6669.072334.85第4组≥5.681.108100注：FPG:空腹血糖；GDM：妊娠期糖尿病3.4中孕期不同FPG水平诊断GDM的OGTT异常类型比较由于FPG≥5.6mmol/L组只有8人，样本量不足，将这两组合并，与第1、第2组比较OGTT异常类型，见表4；三组中以OGTT单纯空腹异常诊断妊娠期糖尿病的比例差异没有统计学意义（χ2=3.665，P=0.160）；第1组、第2组以OGTT单纯餐后血糖异常诊断妊娠期糖尿病的比例均比第3/4组高（χ2=11.087，P=0.001；χ2=4.471，P=0.034），第3/4组比第1组用OGTT空腹和餐后血糖均异常类型诊断妊娠期糖尿病的比例高（χ2=6.421，P=0.011）。表4中孕期不同FPG水平3组间OGTT异常类型比较组别妊娠中期FPG总例数单纯空腹血糖异常单纯服糖后血糖异常空腹、服糖后血糖均异常（mmol/L）例数构成比（%）例数构成比（%）例数构成比（%）第1组≤4.5937718.922978.3812.70第2组～5.1701724.294368.431014.29第3/4组≥5.1311238.711238.71722.58χ23.66511.6626.070P值0.1600.0040.048注：FPG:空腹血糖；GDM：妊娠期糖尿病；OGTT：葡萄糖耐量试验8 3.5中孕期FPG按百分位分组比较GDM发生率按百分位数法把中孕期FPG分为四组，比较四组间GDM的发生率，χ2=30.425，P=0.000，差异有统计学意义，见表6。以FPG最低百分位分别与第50百分位、第75百分位和最高百分位比较，GDM的发生风险明显增加，OR值分别为1.471（95%CI0.777～2.788）、2.473（95%CI1.351～4.526）、4.082（95%CI2.286～7.889）；第50百分位和第75百分位、第75百分位和最高百分位、第50百分位和最高百分位两两比较，OR值分别为1.681（95%CI0.972～2.907）、1.651（95%CI1.024～2.660）、2.774（95%CI1.648～4.669）。表6中孕期FPG按百分位分四组GDM发生率的比较组别FPGGDM例数（%）例数（%）P253.78～4.4118(13.04)182(25.00)P50～4.6326(18.84)187(25.69)P75～4.8838(27.54)178(24.45)P100～5.9956(40.58)181(24.86)χ230.425P值0.000注：FPG:空腹血糖；GDM：妊娠期糖尿病。3.6中孕期生化指标在预测GDM中的价值由表2得出AST、淋巴细胞绝对值、NLR、单核细胞绝对值、HBG在GDM预测中无价值，因此本研究将FPG、ALT、ALP、GGT、Cr、WBC、NEU、RBC水平作为检验变量，以GDM作为状态变量，绘制ROC曲线，得出最佳预测界值，即为灵敏度+特异度之和最大的点。当FPG、ALT、ALP、GGT、WBC、NEU、RBC水平大于预测界值将发生GDM，血Cr水平低于预测界值将发生GDM，反之则不会发生GDM。见表7和图1。9 表7中孕期生化指标单独预测GDM的ROC曲线分析类别曲线下面积95%可信区间P值特异度灵敏度FPG0.6650.615～0.7150.00055.664.5ALT0.5640.510～0.6190.01858.653.6ALP0.5960.515～0.6230.01259.255.1GGT0.5570.501～0.6120.02887.124.6Cr0.5630.510～0.6170.02775.635.5WBC0.5590.506～0.6110.03220.389.9NEU0.5560.513～0.6180.01655.156.9RBC0.5830.532～0.6350.00252.063.8注：GDM：妊娠期糖尿病；ROC曲线：受试者工作曲线。图1中孕期生化指标单独预测GDM的ROC曲线注：GDM：妊娠期糖尿病；ROC曲线：受试者工作曲线;Cr：肌酐；FPG：空腹血糖；ALT：丙氨酸氨基转移酶；ALP：碱性磷酸酶；GGT：γ-谷氨酰基转移酶、WBC：白细胞计数；NEU：中性粒细胞绝对值；RBC：红细胞计数。10 3.7中孕期FPG联合部分生化指标在预测GDM的价值根据t检验结果两组间差异有统计学意义的指标有FPG、ALT、ALP、GGT、Cr、WBC、NEU、RBC，可以分为四类，分别为血糖相关指标：FPG；肝功能相关指标：ALT、ALP、GGT；肾功能相关指标：Cr；血常规相关指标：WBC、NEU、RBC。由于同类指标间存在相关性，不同类指标间可能存在相关性，选用多因素logistic回归模型建立联合预测因子，最终联合预测ROC曲线下面积较FPG预测面积增大的组合有预测因子1：FPG、Cr、NEU联合；预测因子2：FPG、Cr、WBC联合；预测因子3：FPG、Cr、RBC联合；预测因子4：FPG、WBC联合；预测因子5：FPG、NEU联合；预测因子6：FPG、Cr联合；具体预测价值见表8、图2。表8联合预测因子预测GDM的ROC曲线分析类别曲线下面积95%可信区间P值FPG、Cr、NEU联合0.6900.641～0.7400.000FPG、Cr、WBC联合0.6900.641～0.7390.000FPG、Cr、RBC联合0.6870.639～0.7360.000FPG、WBC联合0.6820.632～0.7310.000FPG、NEU联合0.6820.633～0.7320.000FPG、Cr联合0.6740.624～0.7240.000GDM：妊娠期糖尿病；ROC曲线：受试者工作曲线。11 图2联合预测因子预测GDM的ROC曲线GDM：妊娠期糖尿病；ROC曲线：受试者工作曲线；预测因子1：FPG、Cr、NEU联合；预测因子2：FPG、Cr、WBC联合；预测因子3：FPG、Cr、RBC联合；预测因子4：FPG、WBC联合；预测因子5：FPG、NEU联合；预测因子6：FPG、Cr联合。12 4讨论4.1FPG与GDM的关系妊娠早期高血糖可导致胎儿发育异常、胎儿畸形、自然流产等，妊娠中晚期高血糖引起巨大儿、胎儿肺成熟受影响、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿低血糖等，由于妊娠期糖代谢紊乱对妊娠结局的不良影响，GDM受到了人们的高度关注，便掀起了FPG预测GDM的热潮。由于FPG具有依从性好、操作方便、价格便宜、能被大部分孕妇接受的特点，备受研究者的关注[13]。来自我国的一项17816名妊娠妇女参加的临床研究推荐早孕期FPG作为首次围保或早孕围保常规检查项目，当FPG≥7.0mmol/L可以认为妊娠前糖尿病；当妊娠早期空腹血糖在6.1-7.0mmol/L应被当做GDM并给予治疗来改善妊娠结局；当FPG在5.1-6.09mmol/L之间应该给予饮食和运动指导；建议所有孕妇应在孕24-28周行OGTT试验来确诊或排除GDM,并且不推荐妊娠早期FPG≥5.1mmol/L诊断为GDM[2]。王晨等[14]研究发现早孕期（＜14周）FPG预测对于有GDM危险因素人群和无危险因素人群预测价值不同，对有危险因素人群预测价值更高。本研究结果发现中孕期和晚孕期GDM组孕妇的FPG水平均高于正常组孕妇，随着孕周的增长，正常组孕妇FPG水平呈逐渐降低趋势，但是GDM组孕妇FPG水平无明显变化。这与车荣华[15]等人研究结果相似,提示妊娠中期较高水平的FPG与GDM的发生相关，推测GDM孕妇FPG孕期处于较高水平，且无明显的下降过程，这一现象为中孕期FPG预测GDM提供临床依据。本研究结果提示中孕期FPG水平作为预测指标预测GDM发生的ROC曲线下面积为0.665，95%可信区间为0.615～0.715，预测价值最大的截点FPG为4.72时，预测GDM的敏感度为64.5%，特异度为55.6%。ROC曲线下面积在0.5～0.7时，表示准确性相对较低，说明中孕期FPG水平对GDM有一定的预测价值，会有35.5%病人漏诊，44.4%的病人误诊为GDM，所以中孕期FPG预测GDM的准确性偏低。AgarwalMM等人[16]研究结果表明早孕期当FPG≥5.1mmol/L，诊断GDM的特异度为100%，晚孕期没有必要再进一步行OGTT试验，当FPG＜4.4mmol/L，诊断GDM的敏感度为95.4%，如果这部分病人孕晚期不进行OGTT试验筛查，仅有4.6%的病人漏诊；这样可以减少56%的孕妇孕晚期行OGTT13 试验。杨丽等人[17]发现，早孕期FPG水平为5.6mmol/L时，预测GDM的特异度为98.3%。本研究结果为当FPG为5.1mmol/L时，预测GDM的敏感度为24.6%，特异度为92%；当FPG为4.4mmol/L时，预测GDM的敏感度为84.8%，特异度为30%；当FPG为5.6mmol/L时，预测GDM的特异度为100%。本研究中FPG≥5.6mmol/L和FPG＜4.4mmol/L分别为8人和165人，占总人数（728人）的23.8%，参照上述研究，可以使这部分人免于孕晚期的OGTT试验筛查。此外ROC曲线结果还提示随着FPG水平的升高，诊断GDM的敏感度下降，特异度增强。将中孕期空腹血糖以每升高0.5mmol/L分为4组，当FPG＜4.6mmol/L时，GDM诊断率为11.35%（37/326）；当FPG≥5.6mmol/L时，GDM的诊断率为100%（8/8），四组间诊断率分别比较发现随着FPG水平的升高，GDM的诊断率呈增高趋势。由于病例数相对较少，没有很强的说服力，但是在一定程度上也能反映中孕期较高的FPG水平，与随后发展为GDM密切相关。对于中孕期空腹血糖高于5.6mmol/L的孕妇应按GDM对待，积极给予营养指导，健康教育，以期减少晚孕期GDM的发生和不良妊娠结局的出现。本研究还发现中孕期不同的FPG水平和孕晚期诊断GDM孕妇的OGTT异常类型不同，FPG＜5.1mmol/L的孕妇诊断GDM的OGTT试验异常类型以单纯餐后血糖升高为主，当FPG≥5.1mmol/L时，以空腹和餐后血糖均异常的类型诊断GDM的比例较FPG＜4.6mmol/L时的比例升高；杨丽[17]等人也做过类似研究，研究结果基本一致，表明随着中孕期FPG水平的升高，发生糖代谢紊乱的程度越严重。多项研究也提示OGTT试验中空腹血糖越高的孕妇越容易发生大于胎龄儿[18]，空腹血糖异常的孕妇需要胰岛素治疗的人数明显多于空腹血糖正常的孕妇[19]，OGTT试验中空腹血糖和餐后血糖均异常的孕妇母亲和胎儿并发症的发生率最高[20]。因此根据OGTT试验异常类型不同，后期的不良妊娠结局和治疗方面也会不同，这一现象在临床治疗中应引起更多注意。中孕期FPG按百分位数法分层比较，最高百分位GDM的发生率与最低百分位的GDM的发生率比较，OR值为4.082（95%CI2.286～7.889），进一步说明中孕期FPG水平与GDM的发生明显相关，中孕期高水平的FPG增加了GDM的发生风险，提示中孕期较高的空腹血糖水平应该引起关注，以期减少晚孕期GDM的发生。目前关于孕期FPG预测GDM还没有一个明确的切点，本研究从多个方面14 分析中孕期FPG水平与GDM发生的关系，研究结果支持FPG水平越高，GDM的发生风险越高，中孕期FPG可以作为GDM的预测因子，对于GDM的发生有一定的预测价值。4.2其他生化指标预测GDM的价值目前关于GDM的病因及发病机制还不清楚，有研究表明慢性炎症反应与GDM的发生发展相关[21]。赵丽丽等人研究表明孕早期WBC升高能明显增加GDM的发生风险[22]。YangH等研究发现，孕4～20周NEU、RBC与GDM正相关，是GDM的独立危险因素[23]。这些研究为炎症反应参与GDM的发生提供临床依据。本研究结果发现中孕期WBC、NEU、RBC水平GDM组和正常妊娠组有差异，提示这些指标的变化可能与GDM的发生相关。还有研究发现妊娠早期ALT可以预测GDM，YarringtonCD等人的研究发现在非肥胖女性（BMI＜30kg/m2）中，当ALT≥19，GDM的发病率呈四倍以上增长，然而在肥胖女性之间不存在这种关系[24]。我国的一项研究发现[9]孕前三个月的ALT水平升高会增加妊娠晚期GDM的风险，但是ALT水平没有明显的界值，首次围保超重和肥胖更加增强了高ALT与GDM发生之间的联系。还有研究发现GGT水平高可以在怀孕前很多年出现，孕前GGT水平监测可以帮助确定随后出现GDM高风险的人群[25]。本研究结果发现中孕期ALT、ALP、GGT水平GDM组和正常妊娠组有差异。以往没有关于ALP与GDM的相关研究，由于ALT、ALP、GGT均为反应肝功能的指标，赵丽丽等发现ALT不增加GDM发生风险，但ALT可以作为评价GDM患者胰岛素抵抗的相关指标[22]，所以肝功能相关酶学指标与GDM相关性及其与GDM发病机制的联系需要进一步的研究探讨。本研究结果发现中孕期ALT、ALP、GGT、WBC、NEU、RBC单独预测GDM的ROC曲线下面积分别为0.564、0.569、0.557、0.559、0.556、0.563；其中GGT预测GDM具有较高的特异度（87.1），WBC预测GDM有较高的灵敏度（89.9），提示这些指标可以作为GDM的预测因子。然而与中孕期FPG预测GDM的ROC曲线下面积（0.665）相比，这些指标预测GDM的价值相对较小。朱春燕等研究发现[26]，中孕期GDM组孕妇血Cr水平低于正常孕妇。本研究结果显示GDM组孕妇血Cr水平（40.03±5.67）低于对照组（41.18±5.41），15 差异有统计学意义（P=0.031）。目前关于Cr的研究主要集中在预测GDM患者早期肾功能损害方面，本研究结果显示用Cr预测GDM的界值为37.5U/L,特异度为75.6%，敏感度为35.5%，AUC为0.563（95%CI为0.510～0.617），提示血Cr可作为预测GDM的指标。4.3生化指标联合预测GDM的价值我国的一项研究结果显示早孕期FPG相比其他生化标志物（血脂）预测GDM效果更佳[27]。本研究也发现中孕期FPG预测GDM的价值优于其他生化标志物，但是单个指标预测GDM的价值均偏低，多项研究结果表明，联合预测模型对GDM的预测能力优于单个指标，联合预测可以提高预测的敏感性[28]和AUC[29]。本研究选用logistic回归模型建立联合预测因子，最终联合预测ROC曲线下面积较FPG预测面积增大的组合有预测因子1：FPG、Cr、NEU联合；预测因子2：FPG、Cr、WBC联合；预测因子3：FPG、Cr、RBC联合；预测因子4：FPG、WBC联合；预测因子5：FPG、NEU联合；预测因子6：FPG、Cr联合；ROC曲线下面积最大为0.690大于空腹血糖作为预测因子预测GDM的ROC曲线下面积0.665，提示联合预测的方法可以适度的提高预测的价值，具有一定的可行性。此外，FPG、NEU、Cr、WBC均为中孕期常规围保检查指标，不增加孕妇的额外的检查费用，各级医院均能完成相关检查，表明联合预测方法具有良好的推广价值和临床应用前景。综上所述，中孕期生化指标可以预测GDM，但是预测价值偏低。中孕期FPG相对其他生化指标单独预测GDM价值最高；目前FPG预测GDM还没有一个明确的界值使得特异度和灵敏度都高；联合预测的方法有效、可行，可以提高预测价值。本研究为回顾性研究、样本均来自于同一家医院、样本量较小，缺少与围产期母亲和新生儿并发症及妊娠结局的相关性分析，因此研究结果具有一定的局限性；所以还需要进一步行大样本量的前瞻性研究来支持。16 5结论5.1随着中孕期FPG水平升高，GDM的发生风险逐渐增加；5.2中孕期不同的水平的FPG，孕晚期诊断GDM的OGTT试验异常类型不同；5.3单个的生化指标预测GDM价值较低，联合预测GDM的价值更高；17 参考文献[1]HodM,KapurA,SacksDA,etal.TheInternationalFederationofGynecologyandObstetrics(FIGO)Initiativeongestationaldiabetesmellitus:Apragmaticguidefordiagnosis,management,andcare.[J].IntJGynaecolObstet,2015,131:S173-S173.[2]WeiY,YangH,ZhuW,etal.InternationalAssociationofDiabetesandPregnancyStudyGroupcriteriaissuitableforgestationaldiabetesmellitusdiagnosis:furtherevidencefromChina[J].ChinMedJ(Engl),2014,127(20):3553-3556.[3]ZinmanB,GerichJ,BuseJB,etal.AmericanDiabetesAssociation.Standardsofmedicalcareindiabetes-2010(vol33,pgS11,2010)[J].DiabetesCare,2010,33(3):692-692.[4]王爽,杨慧霞.妊娠期糖尿病发病的危险因素分析[J].中华妇产科杂志,2014,49(5):321-324.[5]BossickAS,PetersRM,BurmeisterC,etal.AntenatalinflammationandgestationaldiabetesmellitusriskamongpregnantAfrican-Americanwomen[J].JournalofReproductiveImmunology,2016,115:1.[6]SyngelakiA,VisserGH,KrithinakisK,etal.Firsttrimesterscreeningforgestationaldiabetesmellitusbymaternalfactorsandmarkersofinflammation[J].MetabolismClinical&Experimental,2016,65(3):131.[7]WeiB,BaeckerA,SongY,etal.Adipokinelevelsduringthefirstorearlysecondtrimesterofpregnancyandsubsequentriskofgestationaldiabetesmellitus:asystematicreview[J].Metabolism-clinical&Experimental,2015,64(6):756-764.[8]杨慧霞.妊娠期糖尿病的筛查与诊断[J].中华围产医学杂志,2005,8(5):316-317.[9]LengJ,ZhangC,WangP,etal.PlasmaLevelsofAlanineAminotransferaseintheFirstTrimesterIdentifyHighRiskChineseWomenforGestationalDiabetes[J].ScientificReports,2016,6:27291.[10]TanPC,AzizAZ,IsmailIS,etal.Gamma-glutamyltransferase,alaninetransaminaseandaspartatetransaminaselevelsandthediagnosisofgestationaldiabetesmellitus.[J].ClinicalBiochemistry,2012,45(15):1192-6.[11]AkifSM,MuratY,DoganTB,etal.Neutrophil-to-lymphocyteandplatelet-to-lymphocyteratios:aretheyusefulforpredictinggestationaldiabetesmellitusduringpregnancy?:[J].Therapeutics&ClinicalRiskManagement,2016,12(Issue1):657-665.[12]中华医学会妇产科学分会产科学组.妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)[J].中华妇产科杂志,2014,49(8):561-569.[13]AgarwalMM,HughesPF,PunnoseJ,etal.Fastingplasmaglucoseasascreeningtestforgestationaldiabetesinamulti-ethnic,high-riskpopulation.[J].DiabeticMedicine,2010,17(10):720-726.[14]王晨,杨慧霞.早孕期空腹血糖对妊娠期糖尿病的预测价值[J].中国糖尿病杂志,2016,18 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综述妊娠期糖尿病预测的研究进展何月综述张东铭审校妊娠期糖尿（Gestationaldiabetesmellitus,GDM）是一种妊娠期特有疾病，指怀孕前糖代谢正常，妊娠期间才出现的糖尿病。GDM的病因及发病机制尚不明确，众多研究提示GDM的发生与胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）密切相关。IR是指各种原因引起人体内的胰岛素对葡萄糖摄取和（或）利用的能力下降，为了维持血糖水平的稳定，人体胰岛β细胞会代偿性分泌更多的胰岛素而出现的高胰岛素血症。引起妊娠期IR的因素多种多样，既往研究发现与妊娠期孕妇体内雌激素、孕激素、泌乳素等拮抗胰岛素的相关激素水平上升[1]，自身免疫因素、遗传因素等使胰岛β细胞对胰岛素的分泌能力下降和自身器官对胰岛素的敏感性下降，血中游离脂肪酸水平的变化，胰岛素受体后信号通路异常等相关。当机体不能分泌足够的胰岛素来代偿这种异常加重的IR时，血浆中葡萄糖水平升高，出现GDM。还有研究发现肿瘤坏死因子α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）等炎症因子，瘦素、脂联素等脂肪因子在GDM的发生发展中也起到了重要作用。此外孕期不良的生活方式也会导致GDM的发生，孕24周前体重增加过多会显著增加孕晚期GDM的发生风险。GDM不仅增加了围生期母儿不良结局的风险，还与孕产妇及新生儿远期代谢性疾病的发生也密切相关。早孕期高血糖可能使胚胎发育异常，甚至出现胚胎发育停滞，自然流产的风险也会升高；同时并发妊娠期高血压及其他并发症的几率较正常孕妇也显著升高；羊水过多的发生率也明显高于正常孕妇；巨大儿发生率显著增加，使难产、手术助产、软产道损伤等几率明显增高，因产程延长容易导致产后大出血的风险也增加；新生儿容易并发呼吸窘迫综合症、低血糖、红细胞增多症等不良妊娠结局；远期母儿代谢综合征的发病风险也明显增高[2]。因此减少GDM对孕产妇及围产儿的不良影响，早期筛查、早期干预、及时治疗十分重要。关于GDM的筛查方法及诊断标准国内外存在争议，目前20 世界范围内有关GDM的筛查和诊断标准具体参考如表１所示[3]：表１妊娠期糖尿病的普遍筛查和诊断标准ACOG2013/ADA2014ACOG2013/ADA2014CAD2013CAD2013替代方法CarpenterandCoustan/美国国家糖尿病数据组首选方法IADPSG2010/ADIPSWHO20132014/ADA2014筛查孕龄24～28周24～28周24～28周24～28周任意时间诊断步骤2步法2步法2步法1步法1步法步骤１50ｇ葡萄糖负荷试验血糖值≥7.8mmol/l,进一歩血糖值≥7.8mmol/l,进一歩血糖值≥11.1mmol/l,诊断为GDM；血--餐后1h血糖行步骤2行步骤2糖值为7.8～11.1mmol/l,则进行步骤2步骤２负荷量（g）100100757575空腹血糖（mmol/l）≥5.3≥5.8≥5.3≥5.1≥5.1服糖后1h血糖（mol/l）≥10.0≥10.6≥10.6≥10.0≥10.0服糖后2h血糖（mol/l）≥8.6≥9.2≥9.0≥8.5≥8.5服糖后3h血糖（mol/l）≥7.8≥8.0---符合项≥2个异常值≥2个异常值≥1个异常值≥1个异常值≥1个异常值妊娠期糖尿病患病率（%）4.83.27.016.116.1注：-为无此项；ACOG=美国产科医师学会，ADA=美国糖尿病协会，CDA=加拿大糖尿病协会，IADPSG=国际糖尿病与妊娠研究组，IDIPS=澳大利亚妊娠糖尿病协会，WHO=世界卫生组织。经典的GDM在妊娠晚期出现严重的生理性胰岛素抵抗，从孕中期逐渐开始加重，因此，GDM通常筛查时间是在妊娠中晚期进行。75g葡萄糖耐量试验（OGTT）是我国目前较为广泛用来筛查及确定孕妇是否患有GDM的方法，通过检查结果作出诊断并予以相应的治疗以期降低GDM对母儿的危害。临床上GDM筛查普遍在妊娠第24-28周期间进行，能否在妊娠24周前找到一个简单而较为精确的方法识别GDM发生的高风险或低风险人群，从而降低GDM对母亲和围产儿近期及远期并发症的危害，GDM的预测为GDM早期诊断及指导治疗提供可能，成为众多研究者关心的热点问题。目前涉及GDM预测的相关研究很多，报道了大量预测GDM的指标，包括临床指标（如年龄、BMI、糖尿病家族史、既往GDM史等）及生化相关指标如血糖指标（空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白、随机血糖），炎症标志物（C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞计数等），胰岛素抵抗指标（空腹胰岛素、性激素结合球蛋白），脂肪细胞因子（脂联素、瘦素、视黄醇结合蛋白4等），胎盘来源的标志物（卵泡抑制素3，胎盘生长因子，胎盘外来体）和其他新型指标（糖基化纤维连接蛋白、可溶性肾素受体、丙氨酸转氨酶、铁蛋白、甘丙肽、微量元素硒、维生素21 D3）等。预测的方法包括单独预测和联合预测。1GDM发生相关临床指标目前普遍认为的GDM的高危因素包括年龄、肥胖、糖尿病家族史、既往GDM史、巨大儿分娩史等，这些危险因素能够在怀孕前或妊娠早期为GDM的发生风险可能性提供一个参考，在某种程度表明存在这些高危因素的人相对于没有高危因素的人群发生GDM的风险高一些。还有一些危险因素如低出生体重、低身高、低运动量也与可能与GDM的发生相关。2GDM发生相关生化指标2.1血糖相关指标血糖相关的指标包括空腹血糖（FastingPlasmaGlucose，FPG）、餐后血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、随机血糖。对于妊娠期以外的人群筛查糖尿病风险也常用到以上三个指标，通常认为FPG在5.6mmol/L-7.0mmol/L,餐后血糖在7.8mmol/L-11.1mmol/L，HbA1c在5.7%-6.5%这一时期是糖尿病前期状态，提示着随后发展为糖尿病的可能性很大。妊娠期血糖有生理学的动态变化过程，人们也试图探索怀孕期间血糖可能也存在类似于糖尿病前期这样的一个参考范围。因此一些研究通过检测FPG、餐后血糖和HbA1c，用来预测GDM的发生风险。2.1.1空腹血糖孕妇的空腹血糖水平低于非孕妇的空腹血糖水平。在妊娠早中期，伴随着孕周的增长，胎儿对营养物质的需要量也逐渐增多，而胎儿的主要能量来源是通过胎盘从母体获取葡萄糖，因此孕妇血浆葡萄糖水平伴随着妊娠的进展而下降，空腹血糖水平约下降10%。有研究表明，正常妊娠时，空腹血糖水平在孕第6-10周之间下降约0.11mmol/L[4]。来自我国的一项17816名妊娠妇女参加的临床研究推荐早孕期FPG作为首次围保或早孕围保常规检查项目，当FPG≥7.0mmol/L可以认为是妊娠前糖尿病；当妊娠早期空腹血糖在6.1-7.0mmol/L应被当做GDM并给予治疗来改善妊娠结局；当FPG在5.1-6.09mmol/L之间应该给予饮食和运动指导；建议所有孕妇在孕24-28周行22 OGTT试验来确诊或排除GDM,并且不推荐妊娠早期FPG≥5.1mmol/L诊断为GDM[5]。还有研究发现早孕期FPG＜4.44mmol/L时诊断GDM的阴性预测值为99%，表明对非GDM的人群具有很强的识别能力[6]。甚至有研究发现早孕期随机血糖检测，对GDM的预测也有较强的效果，且优于孕妇的年龄、p-BMI预测效果[7]。关于FPG预测GDM的研究目前还没有一个被大家公认的FPG截点，可以避免进一步行75g糖耐量试验确诊或指导开始治疗。2.1.2餐后血糖由于妊娠期有生理性的空腹血糖下降过程，在妊娠的过程中餐后血糖的变化与发展可能意义更大。孕妇的血糖异常更多是以餐后血糖升高的形式表现出来。与空腹血糖比较，早孕期和晚孕期的餐后血糖约升高1.50mmol/L、2.39mmol/L[8]。有研究发现大多数妊娠后期糖耐量异常的孕妇可以在早孕期行50g葡萄糖耐量试验时发现[9]。但是餐后血糖的检测与FPG检测相比，实施起来更麻烦、孕妇的依从性差，不利于在孕期推广。2.1.3糖化血红蛋白（HbA1）糖化血红蛋白（HbA1）是葡萄糖或其他糖类与血红蛋白的氨基酸发生非酶催化反应的产物，其含量与血浆葡萄糖浓度呈正性相关关系，HbA1有a、b、c三种形式，其中HbA1c是最主要的一种，由于红细胞在血液循环中的寿命约为120天，因此HbA1c能够反应约近8-12周血糖的平均水平，常被用来判断除GDM患者以外的糖尿病诊断和监测降糖药物治疗效果的一项指标。妊娠期由于空腹血糖降低及红细胞代谢加快，怀孕女性的HbA1c水平相对于正常人低。Moscaetal.等人[10]研究发现妊娠期HbA1c上参考值范围可能要比非妊娠时低0.6%。有相关研究发现妊娠早期糖化血红蛋白可以预测GDM的发生。来自我国的一项meta分析结果显示HbA1c检测在中国GDM患者的诊断中扮演了重要角色，具有高特异性和高敏感性，与临床常规检测指标诊断GDM结果相持平[11]。Osmondson等人[12]在早孕期孕妇中进行了观察研究发现孕妇HbA1c的范围在5.7-6.4%，妊娠晚期行OGTT试验有29%的孕妇诊断为GDM，而HbA1c＜5.7%的妇女中有14%诊断为GDM。还有很多类似的研究，但是没有一个研究发现明确的HbA1c阈值用来排除进一步筛查OGTT试验。2.2胰岛素抵抗相关指标物23 很多研究表明，GDM孕妇在妊娠晚期比没有GDM的孕妇存在更明显的胰岛素抵抗。目前发现空腹胰岛素和性激素结合球蛋白（SHBG）可以作为GDM的预测指标。2.2.1空腹胰岛素当存在胰岛素抵抗时为了维持血糖水平正常，胰岛β细胞需要代偿分泌更多的胰岛素。在2型糖尿病的发展过程中，正常血糖高胰岛素血症出现在高血糖之前[13]。空腹胰岛素水平常被认为是胰岛素抵抗的一项指标。Clark等人研究表明，GDM孕妇的空腹胰岛素、空腹C肽水平均较正常孕妇高[14]。一项研究发现孕12周以前，空腹胰岛素水平来预测GDM的ROC曲线下面积为0.592，最佳截点为7.55mg/ml时，特异度为47%，敏感度为67%，阳性预测值为26%，阴性预测值为86%[15]。另外有研究发现早孕期空腹胰岛素水平大于7.45uU/ml,预测GDM的敏感度和特异度分别为80%、57.4%，阴性预测值为97%，早孕期空腹胰岛素水平低于7.45uU/ml，孕后期几乎不可能发展为GDM[16]。一项小样本量的研究发现，在至少有一个GDM危险因素的孕妇中，妊娠24-28周空腹胰岛素水平大于30u/L时诊断GDM的敏感性为69.2%，特异性为96.4%[17]。还有研究发现并不是所有的GDM孕妇在妊娠后期存在高胰岛素血症，这说明在妊娠早期空腹胰岛素的升高仅可能会确定一小部分受影响的GDM患者[18]。2.2.2性激素结合球蛋白（SHBG）性激素结合球蛋白由肝脏产生，胰岛素可以抑制肝细胞中SHBG生成，对SHBG呈负性调控作用，胰岛素抵抗状态下SHBG呈现低水平，此外SHBG具有非空腹状态下也稳定，不受昼夜节律影响的优点。第1个评估早孕期SHBG水平对GDM预测价值的研究发现SHBG是GDM的独立危险因素，孕前10周的SHBG低水平增加了随后发展为GDM的风险，当SHBG水平≤175nmol/L孕妇其发展为GDM的风险比SHBG水平＞175nmol/L的孕妇增加两倍[19]。MagedMA等人[20]研究发现SHBG水平为211.5nmol/L时预测GDM的敏感性为85%，特异性相对偏低为37%，SHBG联合生化指标hs-CRP可以很大程度提高特异性（75.62%）。甚至还有研究发现怀孕前SHBG水平可以预测GDM，SHBG水平低的女性较SHBG水平高的女性怀孕后GDM发生风险增加4倍[21]。表明SHBG对GDM有一定的预测价值。2.3炎症相关标志物24 现在研究认为炎症反应与妊娠期糖尿病的发生相关。一些研究已经证实炎症相关标志物可以用来预测GDM，涉及的炎症相关标志物包括C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比值等。2.3.1C反应蛋白（CRP）C反应蛋白是一种能够反应机体非特异性炎症的指标。很多研究提示妊娠早期血清C反应蛋白（CRP）较高或者超敏CRP（hs-CRP）水平较高的妇女会发展为GDM。妊娠早期炎症反应引起CRP水平升高与随后发展为GDM相关，且CRP独立于年龄、既往分娩次数、吸烟等危险因素[22]。通过调节BMI，CRP和GDM之间的关联显著衰减甚至消除，可能肥胖、炎症与GDM之间均有相关性[23]。中孕期hs-CRP水平与GDM发生风险增加有关[24]，这与Ozgu-Erdinc等研究结果类似[25]。但是也有研究发现妊娠期母体血清中CRP水平与GDM无关[26]。上述研究可知CRP对于GDM预测受肥胖、炎症反应等影响因素较大，限制其难以作为一个相关性很强的标志物来预测GDM。2.3.2肿瘤坏死因子α（TNF-α）妊娠时肿瘤坏死因子α可以由胎盘产生和分泌。可以作为妊娠期胰岛素抵抗的预测因子[27]。怀孕状态与非怀孕状态相比TNF-α降低，妊娠期间早孕期和中孕期TNF-α水平降低，晚孕期轻度升高[28]。有研究发现TNF-α可以作为GDM的预测因子，syngelaki等[29]发现孕11–13周母体血清TNF-α与随后的GDM的发生密切相关。另外有研究发现TNF-α与GDM的发生没有关联[24]。由此可知TNF-α可能与不是一个很好的预测GDM的标志物。2.3.3白细胞计数和中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)是血常规中中性粒细胞绝对值和淋巴细胞绝对值的比值，是一种新型的炎症指标。赵丽丽等人[30]研究表明孕早期WBC升高能明显增加GDM的发生风险。YangH等[31]研究发现，孕4～20周NEU、RBC与GDM正相关，是GDM的独立危险因素。H.Yilmaz等人发现GDM孕妇比非GDM孕妇NLR高，NLR截点为2.93是预测GDM的ROC曲线下面积为0.798，阳性预测值为92.8%[32]。然而另一项研究发现NLR不能作为GDM的预测指标[33]。NLR具有简单容易获得，不增加临床成本、可重复性高等特点，未来可以进行更多的大规模前瞻性研究观察其预测GDM的有效性，有望成为临床上更为方便的GDM筛查方法。2.4脂肪因子相关标志物25 脂肪因子主要由脂肪细胞分泌，能增强胰岛素敏感性，与肥胖和糖尿病风险呈负相关的关系。有研究发现脂联素、视黄醇结合蛋白4（RBP4）、瘦素等与GDM发生有关。2.4.1脂联素正常妊娠时，随着孕周的增长脂联素的水平逐渐下降[34]。Willims等人[35]研究发现孕13周前脂联素水平低于6.4ug/ml,GDM的发生风险增加4.6倍。早孕期低脂联素水平是GDM的独立危险因素，研究发现脂联素水平位于最低百分位的孕妇发生GDM的风险是脂联素水平在最高百分位孕妇的10倍[36]。这些研究均提示较低水平的脂联素与GDM的发生密切相关，但是脂联素与GDM的发生机制之间的联系还不明确，需要进一步的研究来发现其与GDM发病机制的关联，脂联素水平可能会成为预测GDM发生的一个重要预测标记物。2.4.2瘦素瘦素主要由脂肪细胞产生，也可以在卵巢和胎盘中产生，通过下丘脑来调节能量平衡[37]。瘦素浓度增加和体重增加、肥胖、高胰岛素有关[38]。有研究发现，妊娠期瘦素水平增加2-3倍，这可能来源于胎盘分泌[39]。有报道说GDM孕妇体内瘦素水平升高[40]。有研究显示孕16周之前瘦素浓度增加与肥胖有关，也增加了GDM风险[41]。还有研究表明妊娠期所有孕妇的瘦素水平都升高了，在肥胖的GDM孕妇中，瘦素含量更高，调整体重后这种相关性消失[42]。还有研究发现发展为GDM的孕妇没有瘦素水平的改变[43]。瘦素很可能参与了GDM发生的病理生理过程，结合目前现有的研究，瘦素不能作为一个较好的预测GDM的标志物。2.4.3视黄醇结合蛋白4目前妊娠期血清视黄醇结合蛋白4水平还没有一个定论，一项大型的临床研究发现亚洲孕妇血清中的视黄醇结合蛋白4水平升高[44]。还有研究发现孕妇血清中视黄醇结合蛋白4水平下降[45]。有两项研究认为早孕期视黄醇结合蛋白4不能作为预测GDM的指标[46-47]。关于视黄醇结合蛋白4与GDM发生的关系需要进一步研究探讨，提示可能视黄醇结合蛋白4不是一个很好的预测GDM的标志物。2.5胎盘来源的标记2.5.1卵泡抑素样蛋白3（follistatin-like-3（FSTL3/FLRG））26 卵泡抑素样蛋白3是一种循环抑制剂，是转化生长因子受体β家族成员，包括激活素A和抑制素[48]，在胎盘高表达[49]。FSTL3表达增加与妊娠期并发症增加相关[50]。在妊娠期外，FSLTL3可能在调节体内血糖平衡中起了重要作用。FSLTL3缺失的小鼠具有胰岛β细胞增生、胰岛素增加、糖耐量升高和肝糖原生成增加，内脏脂肪减少的特点[51]。以往关于FSLTL3水平在GDM孕妇中研究结果不一致，Thadhani等人发现GDM孕妇循环中FSLTL3水平升高[52]。然而还有研究发现GDM孕妇循环中FSLTL3水平和正常孕妇无明显改变[53-55]。还有研究发现在GDM孕早期follastatin水平低[56]。关于FSLTL3水平能否成为GDM的预测指标，需要进一步的研究来证实。2.5.2胎盘生长因子（PLGF）胎盘生长因子是一种血管内皮生长因子样蛋白，与胎盘血管发育相关。有研究表明，孕11-14周母体血清中PLGF可以作为GDM早期预测标记物[57]。还有一项大型研究发现孕11-13周GDM孕妇血清中PLGF较正常孕妇升高，然而PLGF联合母体危险因素（年龄、体重、既往GDM史、糖尿病家族史）预测GDM不能提高预测GDM的预测价值[58]。相反还有研究发现孕8-14周孕妇血清中PLGF水平与随后的GDM发生没有关系[59]。PLGF来源于胎盘，不受母体其他因素的影响，目前很多的研究发现其与GDM发生有关，PLGF与GDM发病机制目前暂不清楚，还需要进一步的研究证实其与GDM的关系，有望成为预测价值较高的GDM预测因子。2.5.3胎盘外来体胎盘释放的囊泡进入母体循环称为外来体。SuchismitaSarker等人[60]研究发现胎盘外来体可以早在妊娠6周时母体血液中检测到。SalomonC等人[61]研究发现妊娠第11-14周，GDM孕妇和正常孕妇母体循环中的外来体浓度均升高，但是GDM孕妇相比正常孕妇母体循环中的外来体浓度更高，进一步研究发现GDM孕妇产生的外来体具有调节内皮细胞释放促炎因子的生物活性，表明早孕期可以通过血浆外来体浓度或生物活性来预测GDM。此外胎盘外来体还具有在血液、尿液各种体液中可以检测到的特点，目前对胎盘外来体的研究处于起步阶段，如果进一步对胎盘来源的外来体量化结合胎盘外来体的特点，在未来可以成为预测GDM的一个很强的预测因子。2.6新型的生物标志物2.6.1糖基化纤维连接蛋白(glycosylatedfibronectin(glyFn))27 糖基化纤维连接蛋白是一种高分子糖蛋白，其存在于动物组织基质和血浆内。Rasanen等人研究发现glyFn预测GDM的ROC曲线下面积为0.91，阳性预测值为63%，阴性预测值为95%[62]。有一项研究发现GDM孕妇血清中糖基化纤维连接蛋白与Sambucusnigralectin(SNA)的结合物（fibronectin-SNA）显著高于正常孕妇，fibronectin-SNA预测GDM的ROC曲线下面积为0.8，fibronectin-SNA可单独预测GDM[63]。还有一项关于早孕期glyFn预测GDM的前瞻性多中心队列研究正在进行，他们预计研究结果将对未来GDM筛查的方法产生重大影响[64]。glyFn现有的研究结果表明其相对于其他预测指标具有较好的预测能力，接下来可能还需要大样本量的前瞻性研究检验其预测能力。2.6.2可溶性肾素/肾素原受体(solublepro–reninreceptor,s(P)RR)肾素原受体是肾素原和肾素结合的一种跨膜受体蛋白。s(P)RR有3种分子形式，分别为包含跨膜结构域和胞质部分的截短蛋白、尿液和血浆中可溶蛋白、全长跨膜蛋白。研究提示s(P)RR在胎儿和母体之间的相互调节作用在GDM发病机制中起重要作用[65]。Nartita等人[66]研究发现GDM孕妇胎盘中的s(P)RR表达比正常孕妇增高，GDM孕妇血浆中s(P)RR水平较正常孕妇明显升高。NoriyoshiWatanabe等人[67]第1次证明妊娠期妇女血浆中s(P)RR浓度与GDM的发病明显相关，早孕期s(P)RR浓度可以作为一个独立预测因子预测GDM，血浆s(P)RR浓度联合其他危险因素可进一步提高预测GDM的敏感性及特异性。s(P)RR参与GDM的机制不明确，Nagai等人[68]研究发现激活高糖喂养大鼠骨骼肌中肾素受体能促进胰岛素抵抗，Rafiqt等人[69]发现肾素受体可能引起胰腺细胞功能紊乱导致胰岛素分泌受损，这些研究提示s(P)RR可能通过胰岛素分泌异常、胰岛素抵抗途径引起GDM。2.6.3肝酶相关标记物肝脏在葡萄糖代谢中起重要作用。肝酶主要包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰基转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）等。丙氨酸转氨酶（ALT）是一种经常被用来作为肝细胞损伤的酶学标志物，引起人们注意的是，非酒精性脂肪肝（NAFLD）是轻度ALT升高的常见病因，其发病机制与肥胖和胰岛素抵抗有关，有研究发现妊娠早期ALT可以预测GDM。YarringtonCD等人[70]的研究发现在非肥胖女性（BMI＜30kg/m2）中，当ALT≥19，GDM的发病率呈四倍以上增长，然而在肥胖女性之间不存在这种关系。我国的一项研究发现孕前三个月的ALT水平升高会增加妊娠晚期GDM28 的风险，但是ALT水平没有明显的界值，首次围保超重和肥胖更加增强了高ALT与GDM发生之间的联系[71]。还有人发现GGT水平高可以在怀孕前很多年出现，孕前GGT水平监测可以帮助确定随后出现GDM高风险的人群[72]。TanPC等人研究发现ALT、AST和GDM间没有关系，GDM与GGT之间有相关性，但是调整年龄和体重后，GGT不能作为预测GDM的重要因子[73]。未来有必要进行更多关于肝酶在GDM中的研究，来确定妊娠早期ALT能否作为预测非肥胖妇女患GDM的风险的一个有用的标记物。2.6.4铁蛋白铁状态可能通过炎症和铁超负荷两种潜在机制导致糖耐量调节受损。正如我们所知，炎症状态可以升高铁蛋白，这也是慢性疾病发生贫血的病理生理过程；铁的超负荷状态，如血色素沉着症，铁在胰腺中的沉积导致了糖尿病。我国有学者发现，2型糖尿病病人可能会存在铁超负荷，使得血清铁蛋白水平升高，并且与IR有一定的相关性[74]；贺木兰等人研究表明GDM妇女血清铁蛋白水平明显要高于血糖正常的孕妇[75]；KhambaliaAZ等人[76]认为孕前三个月血清铁蛋白升高与孕晚期发生GDM有关。表明铁蛋白可能与GDM的发生相关，可以作为GDM预测的一项指标。2.7其他标记物除了上述标记物以外，还有一些与GDM发生相关的标记物，micRNA、甘丙肽、血清中微量元素硒、维生素D、血清中胱抑素C等用于GDM的预测，其预测价值还有待于进一步研究证实。3单独预测和联合预测方法单独预测是用单个指标来预测GDM，常用的为生化指标单独预测，有少量研究报道用危险因素BMI预测GDM的价值较高。联合预测是在单独预测的基础上，联合其他指标，来提高预测的灵敏度及特异性，可以为多个临床指标联合预测、临床指标联合生化指标预测、多个生化指标联合预测。研究发现适当的联合可以提高生化指标预测GDM的能力。4总结GDM是一种妊娠期特有疾病，对孕妇和胎儿危害严重，发病率呈逐年增长29 趋势，目前众多研究发现血生化指标及临床指标可以预测GDM，但多数研究结果显示预测能力相对较弱，有部分新型指标预测效果强，但处于起步阶段，未进行大规模的临床研究。下一步需要更多临床研究发现预测效果强、检测方便、易于实施的标记物，也可以通过多个指标的联合来增加预测的敏感度和特异度。30 参考文献[1]ZinmanB,GerichJ,BuseJB,etal.AmericanDiabetesAssociation.Standardsofmedicalcareindiabetes-2010(vol33,pgS11,2010)[J].DiabetesCare,2010,33(3):692-692.[2]杨慧霞.妊娠期糖尿病的筛查与诊断[J].中华围产医学杂志,2005,8(5):316-317.[3]HowardBerger,RobertGagnon,MathewSermer,等.2016SOGC临床实践指南:妊娠期糖尿病[J].中国全科医学,2016,19(32):3907-3908.[4]MillsJL,JovanovicL,KnoppR,etal.Physiologicalreductioninfastingplasmaglucoseconcentrationinthefirsttrimesterofnormalpregnancy:thediabetesinearlypregnancystudy[J].MetabolismClinical&Experimental,1998,47(9):1140.[5]ZhuWW,YangHX,WeiYM,etal.EvaluationoftheValueofFastingPlasmaGlucoseintheFirstPrenatalVisittoDiagnoseGestationalDiabetesMellitusinChina[J].DiabetesCare,2013,36(3):586-90.[6]Riskin-MashiahS,DamtiA,YounesG,etal.Firsttrimesterfastinghyperglycemiaasapredictorforthedevelopmentofgestationaldiabetesmellitus[J].EurJObstetGynecolReprodBiol,2010,152(2):163-167.[7]MeekCL,MurphyHR,SimmonsD.Randomplasmaglucoseinearlypregnancyisabetterpredictorofgestationaldiabetesdiagnosisthanmaternalobesity[J].Diabetologia,2016,59(3):445-452.[8]ForestJC,GarridorussoM,LemayA,etal.Referencevaluesfortheoralglucosetolerancetestateachtrimesterofpregnancy.[J].AmericanJournalofClinicalPathology,1983,80(6):828-31.[9]SuperDM,EdelbergSC,PhilipsonEH,etal.Diagnosisofgestationaldiabetesinearlypregnancy.[J].DiabetesCare,1991,14(4):288-294.[10]MoscaA,PaleariR,DalfràMG,etal.ReferenceintervalsforhemoglobinA1cinpregnantwomen:datafromanItalianmulticenterstudy.[J].ClinicalChemistry,2006,52(6):1138-1143.[11]TianQW,XuanC,WangHW,etal.Diagnosticaccuracyofglycosylatedhemoglobininchinesepatientswithgestationaldiabetesmellitus:ameta-analysisbasedon2,812patientsand5,918controls.[J].GenetTestMolBiomarkers,2013,17(9):687-695.[12]OsmundsonSS,ZhaoBS,KunzL,etal.FirstTrimesterHemoglobinA1cPredictionofGestationalDiabetes.[J].AmericanJournalofPerinatology,2016,33(10):977-982.[13]WarramJH,MartinBC,KrolewskiAS,etal.SlowglucoseremovalrateandhyperinsulinemiaprecedethedevelopmentoftypeIIdiabetesintheoffspringofdiabeticparents.[J].AnnalsofInternalMedicine,1990,113(12):909-915.[14]JrCC,QiuC,AmermanB,etal.Gestationaldiabetes:shoulditbeaddedtothesyndromeofinsulinresistance?[J].DiabetesCare,1997,20(5):867.[15]FahamiF,TorabiS,AbdoliS.Predictionofglucoseintoleranceat24-28weeksofgestation31 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个人简介姓名：何月性别：女出生年月：1991年12月籍贯：陕西省周至县民族：汉族政治面貌：共青团员学历：临床型硕士研究生培养类型：统招教育背景：2010年9月-2015年7月西安医学院临床医学专业2015年9月-2018年7月郑州大学内科学专业（内分泌与代谢疾病）个人评价：读研期间，本人努力学习，用心完成导师交给的任务，注重自身素质的提高。认真并较好地完成研究生课题研究，具备一定的科研能力。在医院临床实习期间，认真观察和学习导师及科室老师临床思维方式和做事态度，与医院的各位同事相处融洽，对本专业的基本理论和技能有较好的理解和把握，熟悉内分泌科相关常见疾病，并掌握其常用诊断与治疗方法。37 研究生期间科研情况1.撰写论文《中孕期空腹血糖水平与妊娠期糖尿病的相关性研究》，《系统医学》已录用；38 致谢时光荏苒，转眼间三年研究生学习生涯就要结束了。在导师的指导及帮助下，终于完成了论文的撰写工作，整个过程中既有艰辛又充满快乐和充实。经过近三年的学习，自己无论是在思想上还是知识上都有了很大的进步和成长。在这里我首先特别感谢一个人，那就是我的导师，张东铭老师。这三年研究生学习、生活中，都离不开张老师悉心指导和谆谆教诲。工作中张老师医德高尚、精益求精、孜孜不倦；生活中张老师为人和善、谦虚谨慎，都是我学习的榜样。再次在此对我的导师--张东铭老师表示衷心的感谢。其次，还要感谢郑大二附院内分泌科全体成员，感谢你们的和蔼可亲、耐心指导。还要对2015级同班同学及我的室友马一骏、樊俊雅表示感谢，感谢你们的帮助及照顾。最后，还要感谢我的家人，感谢你们的关心、爱护与支持。39