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《自拟中药“肾消通络方”治疗Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病的临床研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
授予单位代码10089学号或申请号14084中国图书分类号R2-031HebeiMedicalUniversity硕士学位论文学术学位自拟中药“肾消通络方”治疗Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病的临床研究研究生：王婷导师：丁英钧教授专业：中医西结合临床二级学院：中医学院2016年3月 河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指导下。，由本人独立完成本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表一与学位论文主要内容相关的论文，第署名为单位河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应法律责任。高＿Ｉ蜜１研究生签名：＾导师签章二级学院领导盖章；河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名；导师签章；了翻’曰Ｗ鲜的《 目录中文摘要···········································································································1英文摘要···········································································································3英文缩写···········································································································6研究论文自拟中药“肾消通络方”治疗Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病的临床研究前言···········································································································8材料与方法······························································································10结果··········································································································15附表··········································································································17讨论··········································································································24结论··········································································································27参考文献··································································································28综述糖尿病肾病发病机制及中西医治疗进展··········································31致谢··················································································································50个人简历··········································································································51 自拟中药“肾消通络方”治疗Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病的临床研究摘要目的：采用前瞻性、分层、随机、对照方法观察自拟中药“肾消通络方”对Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病(DiabeticNephropathy,DN)的临床疗效，科学评价“肾消通络方”对DN的治疗作用，为中医药治疗DN提供有价值的参考依据。方法：收集就诊于武警甘肃省总队医院、兰州大学第一附属医院住院或门诊符合纳入标准的DN患者，设为Ⅲ期层（A层）、Ⅳ期蛋白尿层（B层）、Ⅳ期肾衰层（C层）三层，A层、B层、C层分别纳入40例，每层可随机分为治疗组和对照组。准备期全部病例接受1~3个月的西医基础治疗，包括糖尿病饮食、运动及药物等治疗，使血糖、血压、血脂达标，稳定在纳入标准范围内。治疗组给予自拟中药“肾消通络方”加减治疗，对照组给予缬沙坦治疗，3个月一个疗程，追踪观察2个疗程。观察治疗后中医(TraditionalChineseMedicine，TCM)证候的变化情况，比较各项疗效指标的差异，用统计学方法科学评估肾消通络方治疗Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病的疗效。结果：1中医证候疗效评价治疗后三层中医证候较治疗前均有改善，每层治疗组与对照组比较，治疗组症状改善更为明显，P值均<0.05，差异有统计学意义。2蛋白尿疗效评价A层：与治疗前相比，对照组和治疗组24hmAlb均有明显降低，对照组P<0.05，差异有统计学意义；治疗组P<0.01，差异有显著统计学意义。治疗后，治疗组与对照组比较，治疗组24hmAlb明显降低(P<0.01)，差异有显著统计学意义。B层：与治疗前相比，对照组和治疗组24h尿蛋白定量均有降低，治疗组降低尤为明显，P<0.05，差异有统计学意义。治疗后，治疗组与对照组比较，治疗组24h尿蛋白定量明显降低(P<0.05)，差异有统计学意义。1 C层：与治疗前相比，对照组和治疗组24h尿蛋白定量均有降低，治疗组降低尤为明显，P<0.05，差异有统计学意义。治疗后，治疗组与对照组比较，治疗组24h尿蛋白定量明显降低(P<0.01)，差异有显著统计学意义。3肾功能疗效评价尿素氮(Bloodureanitrogen,BUN)：与治疗前比较，A、B层对照组和治疗组治疗后BUN无明显变化(P>0.05)，差异无统计学意义；C层对照组和治疗组BUN治疗后明显降低（分别为：P<0.05；P<0.01）。治疗后，对照组和治疗组比较，A、B层BUN无明显变化(P>0.05)，差异无统计学意义；C层治疗组BUN明显降低(P<0.05)，差异有统计学意义。血肌酐(Serumcreatinine,SCr)：与治疗前比较，A、B层各组SCr无明显变化(P>0.05)，差异无统计学意义；C层治疗组SCr治疗后(P<0.01)，差异有显著统计学意义。治疗后，对照组和治疗组比较，A、B层SCr无明显变化(P>0.05)，差异无统计学意义；C层治疗组SCr明显降低(P<0.05)，差异有统计学意义。肾小球滤过率(Glomerularfiltrationrate,GFR)：与治疗前比较，A、B层各组GFR无明显变化(P>0.05)，差异无统计学意义；C层治疗组GFR明显升高(P<0.01)，差异有显著统计学意义。治疗后，对照组和治疗组比较，A、B层GFR无明显变化(P>0.05)，差异无统计学意义；C层治疗组GFR明显升高(P<0.01)，差异有显著统计学意义。4终点事件发生率：A层治疗组有1例由DNⅢ期进展为Ⅳ期发生肾功能终点事件，B层对照组有1例由DNⅣ期进展为Ⅴ期发生肾功能终点事件，这两组肾功能终点事件发生率经卡方检验，P>0.05，差异无统计学意义。结论：肾消通络方能有效改善DN患者的中医证候，缓解临床症状，提高患者生存质量；能明显降低24h尿微量白蛋白排泄率及24h尿蛋白定量；能降低尿素氮、血肌酐水平，升高肾小球滤过率，有改善肾功能的作用。中药肾消通络方治疗DN临床疗效显著，可进行临床推广应用。关键词：糖尿病肾病，临床研究，肾消通络方，益气养阴，清热通络2 Clinicalstudyonself-madeChinesemedicinalherbs-ShenXiaoTongLuofangintreatmentofDiabeticNephropathy(stageⅢandⅣ)ABSTRACTObjective:Inthisstudy,thecurativeeffectofShenXiaoTongLuofangondiabeticnephropathy(DN)instageⅢorⅣwasinvestigatedbyprospective,stratified,randomandcontrollablemethods,whichwillprovidevaluabledataintreatmentDNwithtraditionalChinesemedicine.Methods:OnehundredandtwentypatientswithDNcomingfromtwohospitalsweredividedintothreelevelsaccordingtotheseverity:stageⅢlevel(LevelA),Ⅳproteinurialevel(LevelB),stageⅣrenalfailurelevel(LevelC),40caseswereincludedineachlevel,andthenthesepatientsweredividedrandomlyintocontrolgroupandtreatmentgroup(20casesineachgroup).Duringpreparationperiod(fromonetothreemonths),allcasesweretreatmentwithwesternmedicineincludingdiabetesdiet,sportandmedicine,leadingtotheirbloodsugar,bloodpressureandbloodlipidwerecontrolledinastableandstandardrange.Intheexperimentalprocess(sixmonths),treatmentandcontrolgroupsweretreatedwithShenXiaoTongLuofangandARB,respectively.WeexploredthechangesofTraditionalChineseMedicine(TCM)syndromeaftertreatment,comparedthedifferencesbetweentwogroupsandevaluatedtheefficacyofthetreatmentofDNinthestageⅢorⅣwithShenXiaoTongLuofangbystatisticalmethods.Results:1TCMsyndromeAftertreatment,thethreelevelsofTCMsyndromeshaveimproved,moreover,itwasmoreobviousintreatmentgroupscomparedwithcontrolgroupsineachlevel,Pvalue<0.05,thedifferencewasstatisticallysignificant.2Albuminuria3 LevelA:Comparedwithpretreatment,24hmicroalbuminshowedasignificantdecreaseinbothcontrolandtreatmentgroups(P<0.05,controlvspretreatment,P<0.01,treatmentvspretreatment).Aftertreatment,comparedwithcontrolgroup,thedecreaseof24hmicroalbuminwasmoreobviousintreatmentgroups(P<0.01)LevelB:Comparedwithpretreatment,weobservedthedecreasein24hurinaryproteinquantityinbothgroups,moreover,thisdecreasewasmoreobviousintreatmentgroup(P<0.05).Aftertreatment,24hurinaryproteinquantitydecreasedmarkedlyintreatmentgroupthancontrolgroup(P<0.05).LevelC:Comparedwithpretreatment,24hurinaryproteinquantitydecreasedinbothcontrolandtreatmentgroup,thisdecreasewasmoreobviousintreatmentgroup(P<0.05,treatmentvspretreatment).Aftertreatment,comparedwithcontrolgroup,24hurinaryproteinquantitydecreasedapparentlyintreatmentgroup(P<0.01).3RenalfunctionBUN(Bloodureanitrogen):Comparedwithpretreatment,incontrolandtreatmentgroupsofLevelAorB,thechangesofBUNwerenotobvious(P>0.05,bothgroupsvspretreatment).However,BUNdecreasedobviouslyinbothcontrolandtreatmentgroupsinLevelC(P<0.05andP<0.01,comparedwithpretreatment).Aftertreatment,comparedwithcontrolgroup,thechangesofBUNwerenotobviousintreatmentgroupinLevelAandB,(P>0.05).However,theBUNwassignificantdecreasedintreatmentgroupinLevelC(P<0.05,comparedwithcontrolgroup).SCr(Serumcreatinine):Comparedwithpretreatment,incontrolandtreatmentgroupsofLevelAorB,thechangesofSCrwerenotobvious(P>0.05).However,thechangewasobviousintreatmentgroupcomparedwithpretreatmentinLevelC(P<0.01).Aftertreatment,comparedwithcontrolgroup,thechangesofSCrwerealsonotobviousinLevelAorB(P>0.05),theSCrhadamarkeddropaftertreatmentinLevelC(P<0.05,treatmentvscontrol).GFR(Glomerularfiltrationrate):Comparingwithpretreatment,in4 controlandtreatmentgroupsofLevelAorB,thechangesofGFRwerenotobvious(P>0.05).InLevelCP<0.01,thischangewasobviousbetweentreatmentandpretreatment.Aftertreatment,inLevelAorB,comparedwithcontrolgroup,thechangesofGFRwerenotobvious(P>0.05),butthevalueofGFRshowedaobviousdeclineaftertreatmentinGroupC(P<0.01treatmentvscontrol).4IncidencerateofendpointeventofrenalfunctionTherewasonecaseofrenalendpointeventsfromDNstageIIItoIVintreatmentgroupofLevelA,aswellonecasefromDNstageIVtoVincontrolgroupofLevelB.Moreover,theincidenceofrenalendpointwasnochangebetweentreatmentandcontrolgroups(P>0.05bychisquaretest).Furthermore,therewerenodeatheventsinbothgroups.Conclusions:OurresultsshowedthatShenXiaoTongLuofangcouldeffectivelyimproveTCMsyndromesandrelieveclinicalsymptoms,leadingtoimprovingthelifequalityofpatients.Itmayreduce24hmicroalbuminand24hurinaryproteinquantity,declinethelevelofBUNandSCr,raisethelevelofGFR,andprotectrenalfunction.SoChinesemedicineShenXiaoTongLuofanghasaremarkableclinicalefficacyonDN,anditshouldbeputintoclinicalapplication.Keywords:DiabeticNephropathy,Clinicalstudy,ShenXiaoTongLuofang,ReinforcingQiandnourishingYin，Clearingheatanddredgingcollaterals5 英文缩写英文缩写英文全称中文全称DNDiabeticnephropathy糖尿病肾病TCMTraditionalChineseMedicine传统中医mAlb24hurinemicroalbumin24小时尿微量白蛋白排泄率BUNBloodureanitrogen尿素氮SCrSerumcreatinine血肌酐GFRGlomerularfiltrationrate肾小球滤过率DMDiabetesmellitus糖尿病ESRDEnd-stagerenaldisease终末期肾病HDHemodialysis血液透析RRTRenalreplacementtherapy肾脏替代治疗ACEⅠAngiogenesis-converting-enzyme血管紧张素转化酶抑inhibitor制剂ARBAngiogenesisreceptorblocker血管紧张素受体拮抗剂VCAMVascularcelladhesionmolecule血管细胞黏附因子CTGFConnectivetissuegrowthfactor结缔组织生长因子FNFocalnodularhyperplasia肾组织纤维粘连蛋白TGF-β1Transforminggrowthfactor-β1转化生长因子-β1FBGFastingbloodglucose空腹血糖OGTTOralglucosetolerancetest口服葡萄糖耐量试验GBMGlomerularbasementmembrane肾小球基底膜UAERUrinaryalbuminexcretionrate尿白蛋白排泄率HBA1cHemoglobinA1c糖化血红蛋白BPBloodpressure血压TGTriglyceride甘油三酯TCTotalcholesterol总胆固醇LDLLowdensitylipoprotein-cholesterol低密度脂蛋白胆固醇6 BMIBodymassindex体重指数SBPSystolicbloodpressure收缩压DBPDiastolicbloodpressure舒张压AngⅡAngiogenesisⅡ血管紧张素ⅡAT1Angiogenesisreceptor1血管紧张素受体1AT2Angiogenesisreceptor2血管紧张素受体2T1DMDiabetesmellitustype11型糖尿病T2DMDiabetesmellitustype22型糖尿病PKCProteinkinasC蛋白激酶CRASRenin-angiotensinsystem肾素-血管紧张素系统AGEsAdvancedglycationendproducts糖基化终末产物IRInsulinresistance胰岛素抵抗VEGFVascularendothelialgrowthfactor血管内皮生长因子HDLHighdensity高密度脂蛋白胆固醇lipoprotein-cholesterol7 自拟中药“肾消通络方”治疗Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病的临床研究前言近年来，全世界糖尿病(Diabetesmellitus,DM)的患病率呈现逐年增长的趋势，患DN的人数日益增多。DN发病隐匿，早期的特点为肾小球滤[1]过率及尿微量白蛋白增加，随着DN的进展，显性蛋白尿增加，GFR逐[2]渐下降，肾脏病理改变已无法完全逆转，如不及时治疗，可发展为终末期肾病(End-stagerenaldisease,ESRD)。晚期发展为肾功能衰竭，继而开始血液透析(Hemodialysis,HD)或肾脏移植(renaltransplant)，并成为威胁生命的主要死亡原因之一，其危害程度仅次于肿瘤、心脑血管病，极大影响了我国居民的健康与生活质量。DN在欧美等国家中是ESRD进行肾脏替代[3]治疗(Renalreplacementtherapy,RRT)的首要原因，而我国近期的统计数据显示，因DN开始透析治疗的人数上升极快，甚至超过了以往因慢性肾小球肾炎而透析的人数比例。目前尚没有统一的方案对治疗DN有确定的疗效，西医治疗中应用血管紧张素转化酶抑制剂(Angiogenesis-converting-enzymeinhibitor,ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(Angiogenesisreceptorblocker,ARB)可使蛋白尿的[4]排出减少；相对而言，中医药在减少蛋白尿、改善肾功能、改善生活质量、延缓肾病进程方面就具有很大的优势，因此，总结DN中医诊治规律，科学评价中药对DN的治疗作用意义重大。导师丁英钧教授从事DN临床及科研工作10余年，在DN的治疗中积累了丰富的临床经验，他以络病学说为指导，提出了DN“热伤气阴、肾络瘀阻”病机学说，确立了“益气养阴、清热通络”治法，形成了虫类药为主组成的自拟中药“肾消通络方”，临床疗效显著，实验研究显示该方具有降低DN大鼠24hmAlb、SCr、BUN水平，抑制肾组织中血管细胞黏附因子(Vascularcelladhesionmolecule,VCAM)、结缔组织生长因子(Connectivetissuegrowthfactor,CTGF)的表达，降低肾组织纤维粘连蛋白(Focalnodularhyperplasia,FN)的水平，减少细胞外基质积聚，具有改善肾[5]功能、保护肾脏形态结构的作用；并提示对TGF-β1/Smad信号通路的干8 [6]预可能是肾消通络方的作用机制之一。为进一步总结DN诊治规律，科学评价该方的临床疗效，开展了本项研究，为其推广应用提供临床依据。9 材料与方法1病例来源2014年9月至2015年9月，收集在武警甘肃总队医院老年病科、兰州大学第一附属医院内分泌科及肾病科住院或门诊治疗的符合纳入标准的2型DNⅢ、Ⅳ期患者，共120例。2病例诊断标准2.1糖尿病与糖尿病肾病的诊断标准2.1.1糖尿病诊断标准采用1999年WHO糖尿病专家委员会提出的标准：空腹血糖(Fastingbloodglucose,FBG)≥7.0mmol/L(126mg/dl)；口服葡萄糖耐量试验(oralglucosetolerancetest,OGTT)2h血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)考虑糖尿病。2.1.2糖尿病肾病的诊断标准[7]依据《中国糖尿病防治指南》，符合以下条件可诊断糖尿病肾病：既往有明确的糖尿病史，微量蛋白尿或更大量蛋白尿，合并眼底损害等并发症，并排除其他疾病引起的肾脏损害，通常不需肾活检。2.2糖尿病肾病的分期诊断标准[8]根据国际公认的Mogensen分期标准将DN分为5期：2Ⅰ期：尿蛋白阴性，GFR增高，可达150ml/(min•1.73m)，病理改变可见肾小球肥大。2Ⅱ期：尿蛋白阴性，GFR150～300ml/(min•1.73m)，病理改变可见肾小球基底膜(Glomerularbasementmembrane,GBM)增厚，系膜基质增多。Ⅲ期：微量白蛋白尿期，尿常规检查可为阴性，24h尿蛋白定量<0.5g，尿白蛋白排泄率(Urinaryalbuminexcretionrate,UAER)20～200μg/min，GFR正常，病理改变可见GBM增厚，系膜基质明显增多。Ⅳ期：大量蛋白尿即显性糖尿病肾病，24h尿蛋白定量通常>0.5g，UAER大于200μg/min，GFR早期正常，后期下降，病理改变可见GBM及系膜病变明显，可见典型的结节性肾小球硬化。2Ⅴ期：ESRD期，尿蛋白可减少，GFR<20ml/(min•1.73m)，病理改变可见广泛肾小球硬化。[9]2.3中医分型辨证标准（参照中华中医药学会内科肾病委员会慢性肾衰10 中医辨证分型诊断专题讨论会通过的标准和糖尿病分会第三次大会通过的《消渴病中医分期辨证与疗效评定标准——消渴病辨证诊断参考标准》进行）气虚证：①神疲乏力；②少气懒言；③易自汗；④舌胖有印；⑤脉细无力。具备其中两项可诊断。阴虚证：①怕热汗出或有盗汗；②手足心热或五心烦热；③舌瘦红而裂；④脉细数。具备其中两项可诊断。血虚证：①面色苍黄；②唇甲色淡；③经少色淡；④舌胖质淡。具备其中两项可诊断。阳虚证：①畏寒肢冷；②腰膝怕冷；③面足浮肿；④夜尿频多；⑤舌胖苔白；⑥脉沉细缓。具备其中两项可诊断。血瘀证：①定位刺痛，夜间加重；②口唇舌紫，或紫暗、瘀斑、舌下络脉色紫怒张；③肌肤甲错。具备一项可诊断。湿浊证：①呕吐频作，舌苔白腻；②口有尿味，口粘欲饮。具备一项可诊断。痰湿证：①胸闷脘痞；②纳呆呕恶；③形体肥胖；④全身困倦；⑤头胀肢沉。具备其中两项可诊断。2.4纳入标准2.4.1选取确诊的2型糖尿病早期DN（相当于Mogensen分期的Ⅲ期）和临床期DN（相当于Mogensen分期的Ⅳ期）患者；2.4.2中医辨证主要为气阴两虚证、具备血瘀表现者；2.4.3年龄在18-75岁之间，性别不限；2.4.4肾功能达标，SCr<230mmol/L。2.5排除标准2.5.1尿蛋白定量>3.5g/24h；2.5.2已接受血液透析等肾脏替代治疗患者；2.5.3合并心脑血管、肝肾、造血系统严重原发病及癌症患者；2.5.4合并妊娠或哺乳期、精神障碍患者；2.5.5对本药有过敏反应者；2.5.6依从性较差。2.6脱落标准11 2.6.1不能坚持治疗或自动放弃治疗者；2.6.2依从性较差，影响治疗效果判定者；2.6.3发生严重不良反应，不能继续进行治疗者。3方法3.1随机方法及病例入组本研究采用前瞻性、分层、随机、对照方法研究，从上述两家医院住院及门诊就诊患者中筛选出符合纳入标准的120例患者，根据蛋白尿及肾功能情况，设为如下三层，每层各纳入40例：Ⅲ期层（A层）：尿微量白蛋白30～300mg/24h，或/和尿蛋白定量<0.5g/24h；Ⅳ期蛋白尿层（B层）：尿蛋白定量在0.5～3.5g/24h，SCr≤115mmol/L（我院检验科正常值参考范围为44～115mmol/L）；Ⅳ期肾衰层（C层）：尿蛋白定量在0.5～3.5g/24h，SCr在115～2230mmol/L，GFR在20～60ml/(min•1.73m)。每层再用SAS软件编制病例随机分配表，随机分为对照组和治疗组，每组各20例。3.2治疗方法3.2.1临床观察导入期全部病例均首先经过1～3个月的导入期，此期予以基础治疗，包括饮食和运动治疗（糖尿病饮食，限制蛋白质、钠盐摄入量，控制体重），控制血糖、血压、血脂治疗。控制血糖首选胰岛素注射，控制血压可选用非ACEI、ARB类降压药（如入组前已服用ACEI、ARB类降压药物者，应停用并换服非ACEI、ARB类降压药物），控制血脂主要应用他汀类降脂药物，使血糖、血压、血脂达标。（1）血糖达标值FBG控制在3.9～7.0mmol/L餐后2小时血糖控制在7.2～10.0mmol/L糖化血红蛋白(HemoglobinA1c,HBA1c)<7%（2）血压达标值血压(Bloodpressure,BP)<140/90mmHg（3）血脂达标值12 甘油三酯(Triglyceride,TG)<1.7mmol/L总胆固醇(Totalcholesterol,TC)<4.5mmol/L低密度脂蛋白胆固醇(Lowdensitylipoproteincholesterol，LDL)<2.6mmol/L3.2.2治疗方案治疗组：饮食及运动治疗、西药降糖、降压、调节血脂等基础治疗，中医辨证予自拟中药“肾消通络方”加减，方剂组成：黄芪15g、元参15g、黄连15g、地锦草15g、丹参25g、红曲（包煎）15g、鬼箭羽15g、蝉蜕10g、地龙12g、乌梢蛇10g、金雀根30g，随症加减：浮肿者，加炒白术15g、云茯苓25g、冬瓜皮15g；肾衰者，加水牛角丝15g、土茯苓25g、生大黄（后下）6-10g。对照组：饮食及运动治疗、西药降糖、降压、调节血脂等基础治疗，加缬沙坦胶囊，80mg，每日一次。缬沙坦胶囊（代文，北京诺华制药有限公司，80mg*7粒，批号：X1831）。疗程：每3个月一个疗程，追踪观察2个疗程，观察期共6个月。3.3疗效统计3.3.1近期疗效评价3.3.1.1中医证候评价[10]根据消渴病辨证诊断参考标准，对治疗前后DN患者的中医证候进行积分统计（伴有一种证候积1分，依次累计），用公式“（治疗前积分数-治疗后积分数）/治疗前积分数*100%”计算积分变化率，然后进行评定：显效：积分变化率>50%的患者例数；有效：积分变化率在20%-50%的患者例数；无效：积分变化率<20%的患者例数。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数*100%3.3.1.2尿蛋白指标评价统计治疗前后24hmAlb及24h尿蛋白定量的变化。3.3.1.3肾功能指标统计治疗前后BUN、SCr及GFR的变化。GFR引用简化MDRD公式换算：-1.234-0.179eGFR=186*SCr*年龄*（女性*0.79）13 3.3.2远期疗效评价观察终点事件发生率。终点事件：①DNⅢ期进入DNⅣ期(mAlb>300mg/24h或尿蛋白定量>0.5g/24h)。②DNⅣ期SCr水平上升1倍，或SCr＞530umol/L需要透析治疗。③死亡。3.4测量方法3.4.1实验试剂5-磺基水杨酸天津市河东区红岩试剂厂7%无水硫酸钠北京化学试剂三厂尿微量白蛋白测定试剂盒中生北控生物科技股份有限公司葡萄糖检测试剂盒宁波瑞源生物科技有限公司糖化血红蛋白检测试剂盒宁波瑞源生物科技有限公司甘油三酯检测试剂盒宁波瑞源生物科技有限公司总胆固醇检测试剂盒宁波瑞源生物科技有限公司高密度脂蛋白胆固醇检测试剂盒宁波瑞源生物科技有限公司低密度脂蛋白胆固醇检测试剂盒宁波瑞源生物科技有限公司尿素氮检测试剂盒宁波瑞源生物科技有限公司肌酐检测试剂盒宁波瑞源生物科技有限公司3.4.2实验仪器BECKMANCOULTER(AU5800)美国贝克曼公司全自动生化分析仪ACCUTE（TBA-40FR）日本TOSHIBA公司全自动生化分析仪UV752型紫外可见分光光度计上海佑科仪器仪表有限公司4统计处理所有研究相关数据采用SPSS17.0统计软件进行数据分析处理。证候提取用频次和因子分析，计量资料用方差分析，自身前后对照采用配对t检验，配比资料采用成组t检验。P≤0.05被认为差异有统计学意义，P<0.01被认为差异有显著统计学意义，P>0.05则为差异无统计学意义。14 结果1一般临床资料本研究共纳入病例120例，设为Ⅲ期层（A层）、Ⅳ期蛋白尿层（B层）、Ⅳ期肾衰层（C层）三层，每层各纳入40例，每层随机分为治疗组和对照组，治疗组和对照组各20例。无脱落病例。A、B、C三层治疗组和对照组入选病例在年龄、病程、体重指数、血糖、血压、血脂等方面进行比较，P值均>0.05，无统计学差异，因而具有可比性。（见Table1）2疗效指标评价2.1中医证候疗效评价（见Table2）治疗后三层中医证候较治疗前均有改善，每层治疗组与对照组比较，治疗组症状改善更为明显，P值均<0.05，差异有统计学意义。2.2治疗前后24hmAlb、24h尿蛋白定量的变化（见Table3、4）A层：与治疗前相比，对照组和治疗组24hmAlb均有明显降低，对照组P<0.05，差异有统计学意义；治疗组P<0.01，差异有显著统计学意义。治疗后，治疗组与对照组比较，治疗组24hmAlb明显降低（P<0.01），差异有显著统计学意义。B层：与治疗前相比，对照组和治疗组24h尿蛋白定量均有降低，治疗组降低尤为明显，P<0.05，差异有统计学意义。治疗后，治疗组与对照组比较，治疗组24h尿蛋白定量明显降低（P<0.05），差异有统计学意义。C层：与治疗前相比，对照组和治疗组24h尿蛋白定量均有降低，治疗组降低尤为明显，P<0.05，差异有统计学意义。治疗后，治疗组与对照组比较，治疗组24h尿蛋白定量明显降低（P<0.01），差异有显著统计学意义。2.3治疗前后肾功能的变化（见Table5、6、7）尿素氮（Bloodureanitrogen，BUN）：与治疗前比较，A、B层对照组和治疗组治疗后BUN无明显变化（P>0.05），差异无统计学意义；C层对照组和治疗组BUN治疗后明显降低（分别为：P<0.05；P<0.01）。治疗后，对照组和治疗组比较，A、B层BUN无明显变化（P>0.05），差异无统计学意义；C层治疗组BUN明显降低（P<0.05），差异有统计15 学意义。血肌酐（Serumcreatinine，SCr）：与治疗前比较，A、B层各组SCr无明显变化（P>0.05），差异无统计学意义；C层治疗组SCr治疗后（P<0.01），差异有显著统计学意义。治疗后，对照组和治疗组比较，A、B层SCr无明显变化（P>0.05），差异无统计学意义；C层治疗组SCr明显降低（P<0.05），差异有统计学意义。肾小球滤过率（Glomerularfiltrationrate，GFR）：与治疗前比较，A、B层各组GFR无明显变化（P>0.05），差异无统计学意义；C层治疗组GFR明显升高（P<0.01），差异有显著统计学意义。治疗后，对照组和治疗组比较，A、B层GFR无明显变化（P>0.05），差异无统计学意义；C层治疗组GFR明显升高（P<0.01），差异有显著统计学意义。3终点事件A层治疗组有1例由DNⅢ期进展为Ⅳ期发生肾功能终点事件，B层对照组有1例由DNⅣ期进展为Ⅴ期发生肾功能终点事件，这两组肾功能终点事件发生率经卡方检验，P>0.05，差异无统计学意义。治疗组及对照组均未发生死亡事件。16 附表表1基线资料Table1BasementinformationLevelALevelBLevelCindexControlTreatmentControlTreatmentControlTreatmentgroupgroupgroupgroupgroupgroupAge61.862.459.659.1±6.264.3±8.061.1±6.7（y）±6.7±7.2±7.0Courseof11.612.812.712.3±5.913.4±7.313.4±5.8disease（y）±5.6±6.7±6.2※BMI23.924.524.825.0±3.126.5±4.126.3±3.52（kg/m）±3.6±3.6±3.9FBG5.85.46.06.0±0.96.2±0.86.3±0.7（mmol/L）±0.8±0.7±0.9HBA1c6.15.85.75.7±1.36.1±0.95.8±1.1（%）±0.7±1.2±1.1＠SBP127.4133.2128.4128.8127.2129.2（mmHg）±10.5±6.7±11.3±10.5±11.6±10.6☆DBP81.984.383.383.3±6.785.3±4.685.3±4.7（mmHg）±7.3±5.6±6.6TG1.461.491.421.53±0.11.51±0.11.52±0.1（mmol/L）±0.2±0.1±0.2TC3.273.373.363.16±1.33.49±1.03.65±0.8（mmol/L）±1.2±1.0±1.1LDL2.091.761.841.83±0.71.54±1.02.04±0.5（mmol/L）±0.5±0.8±0.6※＠☆BMI:Bodymassindex;SBP:Systolicbloodpressure;SBP:Diastolicbloodpressure.17 表2中医证候疗效比较Table2TCMsyndromecurativeeffectcontrastTotalremarkableeffectiveVoidGroupeffective（n）（n）（n）rateControl66860%LevelGroupATreatment811195%*GroupControl56955%LevelGroupBTreatment711290%*GroupControl461050%LevelGroupCTreatment810290%*Group*P<0.05,vs.controlgroups.18 表3治疗前后A层24小时尿微量白蛋白排泄率比较Table3LevelA24hmAlbcontrastPretherapyPost-therapyGroupn(mg/24h)(mg/24h)Control#20119.4±37.398±25.8groupTreatment##20127.6±31.386±21.3**group###P<0.05,P<0.01,vs.Pretherapy;**P<0.01,vs.controlgroup.19 表4治疗前后B层、C层24小时尿蛋白定量比较Table4LevelB、LevelC24hurinaryproteinquantitycontrastPretherapyPost-therapyGroupN(g/24h)(g/24h)Control201.2±0.41.1±0.3LevelgroupBTreatment#201.3±0.31.0±0.5*groupControl202.1±0.52.0±0.4LevelgroupCTreatment#202.2±0.61.7±0.6**group#P<0.05,vs.Pretherapy;*P<0.05,**P<0.01,vs.controlgroup.20 表5治疗前后尿素氮比较Table5BUNcontrastPretherapyPost-therapyGroupn(mmol/L)(mmol/L)Control204.5±2.14.1±1.7LevelgroupATreatment204.4±2.33.9±1.4groupControl205.6±2.25.3±1.5LevelgroupBTreatment205.7±2.45.2±1.7groupControl#2011.6±2.89.9±2.1LevelgroupCTreatment##2013.1±2.59.4±1.6*group###P<0.05,P<0.01,vs.Pretherapy;*P<0.05,vs.controlgroup.21 表6治疗前后血肌酐比较Table6SCrcontrastPretherapyPost-therapyGroupn(μmol/L)(μmol/L)Control2058.6±22.750.6±14.7LevelgroupATreatment2062.6±23.855.3±16.4groupControl2074.6±21.567.4±15.5LevelgroupBTreatment2080.7±23.771.2±13.7groupControl20108.6±22.397.6±14.7LevelgroupCTreatment##20120.1±26.593.6±16.2*group##P<0.01,vs.Pretherapy;*P<0.05,vs.controlgroup.22 表7治疗前后肾小球滤过率比较Table7GFRcontrastPretherapyPost-therapyGroupn（）ml/min（）ml/minControl20138.6±22.7129.8±14.7LevelgroupATreatment20142.1±23.8136.3±16.4groupControl2074.6±14.569.4±15.2LevelgroupBTreatment2073.9±14.570.4±15.5groupControl2039.7±10.241.0±7.4LevelgroupCTreatment##2037.2±9.446.8±8.5**group##P<0.01,vs.Pretherapy;**P<0.01,vs.controlgroup.23 讨论1立题依据近年来随着DM患病人数的增多，由DM发展为DN，最终发展为ESRD的比例也逐年上升，极大影响了我国居民的健康与生活质量。以往DN治疗策略表明，任何单一药物和治疗方法都不能控制疾病的发展，其治疗必然是多环节、多途径的。目前西医治疗尚无确定方法能防治DN进展，但中医药注重整体调控，侧重于患者自觉症状和生存质量的改变，[11]实现了治疗及预防疾病的双重目标。开发安全有效的新型中药已取得满意的治疗效果，科学评价这些药物的临床疗效，在DN治疗的研究领域有着广阔的前景，可为其推广应用提供有力的临床依据。2DN的中医理论认识中医无糖尿病肾病的病名，普遍认为DN继发于消渴之症，属“本虚[12]标实”证，初始病机为气阴两虚，病久致阴阳两虚，血瘀始终贯穿于本病早、中、晚各期。中医治疗DN是针对不同时期、不同证候表现进行辨证施治，吴以岭以“络病”理论解释DN的病机，指出气阴两虚为发病基[13]础，络息成积，强调应尽早活血通络治疗。从瘀辨证，王新丽认为糖尿病久病及肾，久病必虚，久病必瘀，脏腑虚损，出现一系列的病理改变；[14][15]远方认为血瘀证应以活血通络为治则。高菁治疗气阴两虚夹瘀证，联合益气养阴及活血化瘀法指导组方，能改善临床症状，显著降低尿蛋白[16]排出量。富佳杰等认为DNⅢ～Ⅳ期以气阴两虚为主证，遣方用药以益气养阴为主要原则，并根据临床症状进行灵活加减，提倡中医药个体化用药。因此，中医辨证治疗DN应以气血双补兼活血化瘀为原则。DN的发[17]病机制中还存在炎症损伤和免疫机制，慢性炎症可导致DN进展，热毒[18]是病程中的重要病理产物，热毒之邪可伤络、致瘀，导致毒瘀互结，在此基础上应用疏风通络治法具有较好的疗效。导师丁英钧教授在继承国家级名老中医吕仁和教授“微型癥瘕”病理假说和赵玉庸教授“肾络瘀阻”学说等学术思想的基础上，开展了DN中[19][20-21]医证候学调查、理论研究等系列工作，提出了DN“热伤气阴、肾络瘀阻”病机学说：认为DN的发生、发展，是在DM“热伤气阴”基本[22]病机的基础上，久病入络，热结、气滞、血瘀、痰湿等互相影响，混处24 络脉，在肾之络脉形成“微型癥瘕”，出现肾络瘀阻，导致肾体受损，肾用失司，最终形成DN。3ARB类药物的作用特点ARB类药物即血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，是目前治疗高血压最常用的一线药物之一，具有高选择和高特异性，能平稳控制血压，同时较好保[23-24]护靶器官功能。ARB作用机制是完全阻断血管紧张素Ⅱ(Angiogenesis-Ⅱ，AngⅡ)与血管紧张素受体1(Angiogenesisreceptor1，AT1)的结合，激活血管紧张素受体2(Angiogenesisreceptor2，AT2)的受体后效应，使缓激肽水平升高。与ACEⅠ作用相比，ARB不受ACE基因多态性的影响，对内皮素抑制更明显，对肾功能影响较小，引起干咳的副作用较少。在DN尤其是2型DN的应用中，ARB能更好地扩张出球小动脉，[25]降低球内压；增加肾小球滤过膜的通透性，减少尿蛋白的排出；促进尿酸排泄，降低尿酸水平；能减轻心室重构，有效保护心血管功能；改善肾脏血流动力学，保证肾脏灌注，延缓肾病进展。4肾消通络方的应用基于DN“热伤气阴、肾络瘀阻”病机学说，导师倡导DN的治疗应标本同治，“益气养阴清热”治其本，“化瘀通络”治其标，在益气养阴清热的基础上，强调化瘀通络。“肾消通络方”是导师丁英钧教授在经验方“肾络通”基础上改良优化而成的通络中药复方制剂，重用虫类通络药物为其特色，适用于DN气阴两虚兼血瘀证。方中成分主要有黄芪15g、元参15g、黄连15g、地锦草15g、丹参25g、红曲（包煎）15g、鬼箭羽15g、蝉蜕10g、地龙12g、乌梢蛇10g、金雀根30g等，黄芪补中益气，具有利尿、[26]控制血压、减少尿蛋白、提高机体免疫力的作用；元参可泻火解毒，滋阴凉血；黄连能清热润燥，解毒泻火；地锦草能利尿、解毒、祛风；丹参是活血化瘀的关键中药；红曲可健脾消食，益气活血，是降血脂、降血压的天然药物；鬼箭羽能消肿解毒、活血通经；蝉蜕能疏风散热、利咽明目；地龙可利尿平喘，通经活络；乌梢蛇能通络、祛风、止痉；金雀根可益气健脾，活血通络，主治乏力、浮肿。在本研究中，治疗后三层中医证候较治疗前均有改善，每层治疗组与对照组比较，治疗组症状改善更为明显，P值均<0.05，差异有统计学意义。蛋白尿疗效评价：A层与治疗前相比，对照组和治疗组24hmAlb均25 有明显降低，对照组P<0.05，差异有统计学意义；治疗组P<0.01，差异有显著统计学意义。治疗后，治疗组与对照组比较，治疗组24hmAlb明显降低（P<0.01），差异有显著统计学意义。B层与治疗前相比，对照组和治疗组24h尿蛋白定量均有降低，治疗组降低尤为明显，P<0.05，差异有统计学意义。治疗后，治疗组与对照组比较，治疗组24h尿蛋白定量明显降低（P<0.05），差异有统计学意义。C层与治疗前相比，对照组和治疗组24h尿蛋白定量均有降低，治疗组降低尤为明显，P<0.05，差异有统计学意义。治疗后，治疗组与对照组比较，治疗组24h尿蛋白定量明显降低（P<0.01），差异有显著统计学意义。说明应用该方能有效降低DN早期尿微量白蛋白排泄率及24小时尿蛋白定量。肾功能疗效评价：尿素氮（Bloodureanitrogen，BUN）与治疗前比较，A、B层对照组和治疗组治疗后BUN无明显变化（P>0.05），差异无统计学意义；C层对照组和治疗组BUN治疗后明显降低（分别为：P<0.05；P<0.01）。治疗后，对照组和治疗组比较，A、B层BUN无明显变化（P>0.05），差异无统计学意义；C层治疗组BUN明显降低（P<0.05），差异有统计学意义。血肌酐（Serumcreatinine，SCr）与治疗前比较，A、B层各组SCr无明显变化（P>0.05），差异无统计学意义；C层治疗组SCr治疗后（P<0.01），差异有显著统计学意义。治疗后，对照组和治疗组比较，A、B层SCr无明显变化（P>0.05），差异无统计学意义；C层治疗组SCr明显降低（P<0.05），差异有统计学意义。肾小球滤过率（Glomerularfiltrationrate，GFR）与治疗前比较，A、B层各组GFR无明显变化（P>0.05），差异无统计学意义；C层治疗组GFR明显升高（P<0.01），差异有显著统计学意义。治疗后，对照组和治疗组比较，A、B层GFR无明显变化（P>0.05），差异无统计学意义；C层治疗组GFR明显升高（P<0.01），差异有显著统计学意义。说明应用该方能有效降低BUN、SCr，提高GFR水平，改善肾功能。肾消通络方能有效改善DN患者的中医证候，缓解临床症状，提高患者生存质量；能明显降低24h尿微量白蛋白排泄率及24h尿蛋白定量；能降低尿素氮、血肌酐水平，升高肾小球滤过率，有改善肾功能的作用。中药肾消通络方治疗DN临床疗效显著，可进行临床推广应用。26 结论1肾消通络方能有效改善DN患者的中医证候，缓解临床症状，提高患者生存质量。2肾消通络方能明显降低24h尿微量白蛋白排泄率及24h尿蛋白定量。3肾消通络方能降低尿素氮、血肌酐水平，升高肾小球滤过率，有改善肾功能的作用。4中药肾消通络方治疗DN临床疗效显著，可进行临床推广应用。27 参考文献1HoogenbergK,LieverseG,etal.Insulin-likegrowthfactorⅠandalteredrenalhemodynamicsingrowthhormonedeficiency,acromegaly,andtype1Diabetesmellitus[J].TransplantProc,1994,26(2):505.2WolfG,ZiyadehFN.CellularandmolecularmechanismsofproteinuriainDiabeticnephropathy[J].NephronPhysiol,2007,106(2):26.3YaoQ,ZhangW,QianJ.PeritonealdialysisinShanghai.PeritDialInt,2008,28(Suppl3):S42~45.4王海燕.肾脏病学[M].北京：人民卫生出版社，2008:1426~1429.5梁文杰,丁英钧,蔡冀民,等.肾消通络方对糖尿病肾病大鼠血管细胞黏分子、结缔组织生长因子及纤维粘连蛋白表达的影响[J].时珍国医国药,2014,25(10):2352~2354.6丁英钧,梁文杰,庞金奎,等.肾消通络方对糖尿病肾病大鼠肾脏TGF-β1/Smad信号转导通路的影响[J].中国中医基础医学杂志,2015,21(9):1099~1101,1147.7中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病防治指南[S].北京：北京大学出版社,2005:10.8MongensenCE,CristensenCK,VittinghusE.Thestageindiabeticrenaldisease.Withemphasisonstageofincipientdiabeticnephropathy[J].Diabetes,1983,32(Suppl2):64~78.9丁英钧,王世东,王颖辉,等.糖尿病肾病中医证候分布研究[J].北京中医药大学学报,2010,33(10):695~698.10中国中医药学会消渴病专业委员会.消渴病(糖尿病)中医分期辨证与疗效评定标准[J].中国医药学报,1993,8(3):54.11吴荣庆.自制中药治疗糖尿病的疗效分析[J].中医临床研究,2014(1):50~51.12何泽.中医药治疗早期糖尿病肾病临床最新进展[J].光明中医,2013,27(3):616~618.13王新丽,高建东.从“瘀”辨治糖尿病肾病初探[J].湖南中医杂志,2013,29(2):109.28 14邵帅,远方.远方教授从瘀论治糖尿病肾病经验管窥[J].辽宁中医药大学学报,2010,12(2):119.15高菁,李靖,莫士安,等.益气养阴、活血化瘀散结法治疗2型糖尿病肾病Ⅲ、Ⅳ期气阴两虚夹瘀型40例临床研究[J].世界中医药,2013,8(5):530~534.16富佳杰,朱斌,殷佳珍,等.益气补肾中药与雷公藤多甙联合缬沙坦治疗脾肾气虚型糖尿病肾病的随机对照研究[J].中国中西医结合肾病杂志,2015,16(10):881~883.17陈以平,王琳.中医药诊治糖尿病肾病的现状与展望[J].中华肾病研究电子杂志,2013,2(4):164~167.18李娜,孙汇,王拓,等.糖尿病肾病发病机制研究进展[J].北华大学学报（自然科学版）,2012,13(1):68~72.19丁英钧,王世东,王颖辉,等.糖尿病肾病中医证候分布研究[J].北京中医药大学学报,2010,33(10):695~698.20丁英钧,肖永华,傅强,等.糖尿病肾病“微型癥瘕”病理假说解析[J].中华中医药杂志,2009,24(1):27~3021丁英钧,蔡冀民,潘莉,等.慢性肾脏病“肾络瘀阻”共有病机学说及临床意义[J].时珍国医国药,2011,22(3):690~691.22丁英钧,王世东,王颖辉,等.糖尿病“内热伤阴耗气”基本病机探讨[J].中医杂志,2008,49(5):389~391.23丁英钧,梁文杰,庞金奎,等.肾消通络方对糖尿病肾病大鼠肾脏TGF-β1/Smad信号转导通路的影响[J].中国中医基础医学杂志,2015,21(9):1099~1101,1147.24OnoT,SanaiT,MiyaharaY,etal.OlmesartanismoreeffectivethanotherAngiogenesisreceptorantagonistsinreducingproteinuriainpatientswithchronickidneydiseaseotherthandiabeticnephropathy[J].CurrTherResClinExp,2013,74(1):62~67.25唐启斌,梁天箭,曾淑云.贝那普利和缬沙坦联合治疗2型糖尿病肾病的疗效探讨[J].临床医药实践,2014,23(3):178~181.26潘志,金顺兰,刘卫力,等.中西医结合治疗临床期糖尿病肾病68例临床研究[J].中国社区医师（综合版）,2014,15(21):105~106.29 27富佳杰,朱斌,殷佳珍,等.益气补肾中药与雷公藤多苷联合缬沙坦治疗脾肾气虚型糖尿病肾病的随机对照研究[J].中国中西医结合肾病杂志,2015,16(10):881~883.30 综述糖尿病肾病发病机制及中西医治疗进展随着现代人生活水平的提高、人口逐渐老龄化，糖尿病(Diabetesmellitus,DM)患病率正逐年攀升，作为糖尿病最严重的微血管并发症之一的糖尿病肾病(Diabeticnephropathy,DN)，已成为终末期肾病(End-stagerenaldisease,ESRD)肾脏替代治疗(Renalreplacementtherapy,RRT)的首要原因，严重影响了患者的生存质量，给社会增添了沉重的经济负担。糖尿病肾病也称为肾小球硬化症，糖尿病病程10年以上的1型糖尿病（Diabetesmellitustype1,T1DM)病人中约30%~40%发生糖尿病肾病，在2型糖尿病[1](Diabetesmellitustype2,T2DM)病人中的发病率约占15~20%。因此，预防及治疗糖尿病肾病、降低糖尿病的致残致死率，已成为现今研究糖尿病的热点及重点。西医治疗DN主要在于通过控制血糖、血压、血脂，延缓疾病进展，但单纯西医治疗局限性较大，任何单一药物或治疗都不能切实改变疾病的预后。大量临床及实验研究证实，中药具有改善DN患者症状、降低蛋白尿、改善肾功能、延缓病情发展的作用，开展DN的中医及中西医结合的防治研究意义重大。本文就DN的病因机制及中西医结合治疗作一综述。1糖尿病肾病的发病机制1.1肾脏血流动力学、血液流变学改变[2]肾脏的血流动力学异常导致了高灌注、高滤过、高代谢状态，上述改变与肾血流自身调节功能以及一些血管活性物质的激活有关。肾小球高[3]滤过使基底膜增厚、小球局灶性硬化，高压力引起内皮细胞的损害，破[4]坏正常的滤过屏障，致使蛋白滤过增加；高灌注进一步激活了蛋白激酶C(ProteinkinaseC,PKC)和肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensinsystem,RAS)，促进了蛋白尿的生成。RAS系统近年被认为是肾损伤的主要原因。高糖状态及机械应力导致局部RAS兴奋，血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ,AngⅡ)生成增多，肾小球滤过率及球内压增高，引起肾[5]小球渐进性损伤。AngⅡ是RAS系统中最强的血管活性物质，能选择性收缩肾出球小动脉，增加内皮细胞通透性；能刺激醛固酮的生成，激活31 [6]交感神经系统，增加钠的重吸收。而机体缺血缺氧、血液高凝状态、抗凝/纤溶系统功能失调则与血液流变学异常有密切关系。1.2糖代谢紊乱和氧化应激持续高血糖状态使葡萄糖毒性产物形成，激活了多元醇通路和己糖通路，使线粒体氧化应激增加，影响了细胞的正常代谢，加速了细胞凋亡，促使肾间质纤维化、肾小球硬化。高血糖还可造成晚期糖基化终末产物[7](Advancedglycationendproducts,AGEs)的蓄积，激活PKC。AGEs可直接使基底膜结构和功能发生变化，激活内皮细胞，产生白细胞介素，激活细胞内的信号转导。PKC是广泛存在于人体内的一组酶，主要参与细胞[8]增殖、分化凋亡和信号转导，能调节血管内皮通透性、白细胞黏附、血[9]管生成。PKC的激活与肾小球高滤过、毛细血管通透性增加、细胞外基[10]质沉积、基底膜增厚有密切相关性。氧化应激可使足细胞损伤，电荷屏[11]障减弱，滤过功能下降，蛋白漏出增多；自由基产生增多，细胞外基质异常增生，导致肾小球硬化，肾脏功能完全丧失。1.3胰岛素抵抗(Insulinresistance,IR)和脂代谢紊乱胰岛素抵抗指组织器官对胰岛素的反应性、敏感性降低，直接影响三大能量物质糖、脂肪、蛋白质的代谢，它通过多种途径引起血压升高和血管内皮细胞功能障碍，与动脉粥样硬化、DM大血管及微血管并发症密切相关，是糖尿病、高血压、冠心病等疾病共同的病理生理基础。高血脂除引起动脉硬化外，还能直接损害肾脏功能。高脂血症可使血流减慢，血液[12]粘滞度增加，肾脏血流随之减少；使肾内缩血管物质释放增加，毛细血[13]管内压增高；使肾小球基底膜增厚，肾小球硬化，最终导致肾功能受损。低密度脂蛋白胆固醇还具有趋化作用，它能产生细胞因子及生长因子，促进间质纤维化；还能促进氧自由基的产生，加速糖尿病肾病的进展。1.4代谢性炎症和细胞因子糖尿病肾病是一种慢性低度、由代谢引发的炎性反应，主要被代谢过[14]剩和营养物所触发，这种炎症发生的信号通路类似传统炎性反应机制。人体内有许多炎症因子参与DN的发生与发展，如转化生长因子-β(Transforminggrowthfactor-β,TGF-β)、结缔组织生长因子(Connectivetissuegrowthfactor,CTGF)、血管内皮生长因子(Vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)、白细胞介素家族及纤溶酶原激活物抑制因子等，它们能激32 发一系列的炎症信号通路，使肾间质纤维化、细胞外基质增厚，最终出现肾功能障碍。细胞因子是一组多功能的肽类物质，具有调节免疫和炎症反应的作用。细胞因子参与了DN的发病发展，影响了肾脏血流动力学改变，是DN重要的致病介质。某些细胞因子的水平可用来评估炎性反应对机体的损伤程度，与病程的进展密切相关。TGF-β通过信号转导通路，调节基因的表达与转录，促使小管上皮细胞进行分化，与肾脏细胞增殖、肾小[15]球肥大、细胞外基质聚积及肾间质纤维化有关。结缔组织生长因子能诱发糖尿病大鼠小管上皮细胞纤维化，激活间质成纤维细胞的活性，提示与[16]慢性肾间质纤维化有紧密联系。VEGF是血管内皮细胞、足细胞、系膜细胞所必需的蛋白质，能调节血管通透性，使蛋白质滤过增多；促进胶原合成，致使肾脏肥大；促进病理性新生血管生成，维持毛细血管完整性。[17]在高糖、缺氧条件下，VEGF水平升高，血管内皮功能出现障碍。白介素6(IL-6)可以诱导血管内皮黏附炎症细胞，增加肾脏毛细血管通透性，[18]并破坏肾小球滤过屏障，促使蛋白尿排出。1.5遗传因素DN发病具有明显的遗传易感性和家族聚集性，作为一个多基因病，常为多个基因的共同作用，且与环境因素密不可分。DN的易感位点在染[19]色体3q(T1DM)和染色体20及12(T2DM)。另外，醛糖还原酶基因、血管紧张素转化酶基因及白细胞介素6基因的多态性也与DN紧密相关。2西医基础治疗2.1培养健康的饮食及生活方式根据KDOQI指南，糖尿病肾病的治疗首先应对患者进行健康宣教，[20]如戒烟、限酒、减轻体重、加强运动锻炼，在尿毒症透析治疗前坚持优质低蛋白饮食，以动物蛋白为主要来源，限制蛋白的同时又要防止营养不良，所以鼓励患者多食富含纤维的蔬菜和碳水化合物，保证足够的热量，并注意个体化的饮食方案。肾功能正常者每日摄入蛋白质0.8g，肾功能下降者每日摄入量不超过0.6g。[21]2.2控制血糖严格控制糖尿病饮食，能使1型或2型糖尿病肾病患者中发生尿微量白蛋白的机率降低；对于口服降糖药，应尽量避免经肾脏排泄的药物，中晚期DN患者建议使用胰岛素，以有效控制血糖，并防止口服降糖药引起33 的肝肾损害，保护胰岛功能。推荐控制标准为：FBG<6.1mmol/L，餐后2h血糖<8.0mmol/L，HBA1c<7%。西格列汀片是二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，可促进胰岛β细胞新生，抑制β细胞凋亡，主要通过配合饮食控制和运动实现对2型糖尿病患者的血糖控制，不易发生低血糖。[22]2.3控制血压严格控制血压可明显降低尿蛋白水平，延缓肾脏功能进展。血压目标值应在130/80mmHg以下，合并蛋白尿者血压降至125/75mmHg以下。目前首选ACEⅠ或ARB类降压药物，ACEⅠ或ARB可降低肾小球囊内压，改善基底膜通透性，减少蛋白的滤过排出，在控制血压的同时，额外还有保护肾脏的功能，提高了患者的生存质量。但在使用时应严密监测肾功能，血肌酐如异常升高可酌情停药。[23]2.4纠正血脂紊乱配合饮食治疗，少食油腻，多食富含不饱和脂肪酸的食品。以胆固醇增高为主者宜用他汀类降脂药，以甘油三酯增高为主者宜用贝特类降脂药，目标值为：TC<4.5mmol/L，TG<1.5mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇(Highdensitylipoprotein-cholesterol,HDL)>1.1mmol/L，LDL<2.5mmol/L。他汀类药物除有降低胆固醇的作用，还有稳定动脉斑块、抗血小板凝集、改善内皮功能、抑制炎症反应、抗氧化等功能，从而减少微量白蛋白尿的排泄，减缓肾间质纤维化的进程。2.5其他[24]2.5.1抗血小板集聚及抗血栓药物：如硫酸氢氯吡格雷、双嘧达莫、舒洛地特。舒洛地特属低分子肝素类药物，它能抑制血小板和凝血因子聚集、[25]激活纤溶系统，还能保护血管内皮功能。[26]2.5.2糖基化终末产物抑制剂：如维生素B6、吡多胺、己酮可可碱。吡多胺可抑制糖基化终末产物的生成，抗氧化保护肾功能；己酮可可碱可减少糖基化终末产物的蓄积，减轻炎症反应和氧化应激，减少蛋白尿。2.5.3肾素抑制物：如阿利吉仑，阿利吉仑直接作用于肾素-血管紧张素系统，降低血浆肾素活性，从而达到降低血压的作用。2.5.4醛固酮拮抗剂：如螺内酯，作用机制与抗炎症反应、抗纤维化作用有关，也能降低蛋白尿，长期应用能预防心血管事件的发生。[27]2.5.5醛糖还原酶抑制剂：如依帕司他，可阻断多元醇通路，降低炎症34 及氧化应激反应。[28]2.5.6抗纤维化药物：吡非尼酮可抑制炎性介质生成，清除自由基，抗肾脏纤维化。3中医病因病机认识中医学中并无糖尿病肾病的病名。DN的原发病——糖尿病，旧称“消渴病”，而糖尿病肾病继发于中医消渴之症，表现为“水肿”、“尿浊”、“关[29]格”、“虚劳”、“溺毒”等。《黄帝内经》中指出消渴的病因与素体阴虚、饮食不节和情志失调三者相关，故糖尿病肾病的初始病机为气阴两虚，病久致阴阳两虚，可见水肿、尿浊，病情持续发展，水湿浊毒泛滥，五脏俱损。近年来中医对于DN的病因病机有较多的理论研究，分述如下：3.1毒损肾络说[30]南征指出DN是消渴症经年不愈，脏腑功能失调，气血运行失常所致，气滞、血瘀、水停、湿阻等病理产物郁结于体内，浊毒内生，毒邪进入肾络，引发诸邪，并且贯穿于疾病的全过程，“毒损肾络”是糖尿病肾病最重要的病理基础。浊毒泛指体内痰、瘀、水、血、气等邪，他认为糖代谢紊乱后生成的AGEs和炎症因子均属于“毒”的范畴，而“毒”又成为新的致病因素。3.2微型瘕癥假说吕仁和教授结合古代文献中“久病成络”理论，指出DN实质上是消渴病治疗方法不当、病情迁延不愈所致，伤阴耗气，痰、郁、热、瘀互结，[31]阻于肾之络脉，形成微型瘕，久而成积的过程。谢院生认为DN主要是肾脏超微结构发生了改变，细胞外基质成份在肾脏内沉积，肾小球出现节段性或弥漫性硬化，微观上形成微型癥积，肾络微积形成后，可继续损伤肾体，使肾之封藏失司，临床上表现为水肿、蛋白尿和肾功能不全。3.3络脉病变理论吴以岭教授把解剖结构上的肾小球微血管比作肾之脉络，肾小球滤过功能与脉络营养代谢、津血互换相符合，认为络息成积是DN的病理核心，[32]络脉瘀阻是DN的病理环节，气阴两虚是DN的基本病因病机。何泽发现DN早期病机表现为气阴两虚，尤以脾肾气阴两虚为著，渐至肾体虚损、气血两伤，脉络瘀阻，湿热内蕴。DN为“本虚标实”之症，在整个病程中，本虚有阴虚、气虚、脾虚、阳虚、血虚、肾虚，更有痰、热、郁、35 瘀等标实之证，其中脉络瘀阻一直伴随疾病始终。《糖络杂病论》一文总结出糖尿病络病有初病及络、络病多瘀、病位固定、表现多样等临床特点。3.4血瘀说高彦彬教授指出消渴肾病病位在肾，在发病初期，肝肾气阴两虚，气虚致运血无力，阴虚致行血艰涩；病程继续迁延，阴损及阳，脾肾俱衰；病变晚期，肾用失司，五脏受损，气血阴阳俱衰，血瘀始终贯穿于本病早、[33]中、晚期。仝小林将1型和2型糖尿病所致的DN分为“脾瘅肾病”和“消瘅肾病”，二者共同病机为虚、瘀、浊，虚为DN发生的基本条件，瘀为核心病机，浊为最终结果。3.5脾失健运说中医古籍中描述“胰”和“脾”从位置、形状和生理功能上都有相似之处，故学者们纷纷提出“脾胰同源”之说，主张应用健脾益气法治疗DN。[34]王景洪强调了糖尿病肾病中脾肾之间的关系，认为脾肾同病，脾气虚损，运化失司，故脾失健运是DN进展的关键，重视“脾气”在该病发生、发展[35]中的作用，并提倡从脾肾论治该病。朱成英认为，脾气亏虚是DN的始发因素。4中医辨证分型[36]沿用1983年丹麦学者Mogensen发布的分期标准，临床上大多将糖尿病肾病分为5期：1期表现为肾小球肥大，2期为肾小球高滤过，3期为微量白蛋白尿期，4期为大量蛋白尿期，5期为ESRD。这一标准依靠常用的检测手段，可操作性更强，更具有实用价值。[37]陈以平总结以往临床经验，把DN分为3型：1)气阴两虚型，乏力神倦，形容消瘦，舌红苔白，口渴多饮，尿量频数，脉数无力；2)脾肾阳虚型，全身浮肿，四肢温凉，舌质淡胖，苔白厚腻，畏寒尿少，腹胀纳差，腰膝酸软，脉细无力；3)阴阳两虚型，面色黝黑，咽干舌燥，舌质淡暗，苔白而干，五心烦热，畏寒肢冷，尿频尿少，下肢水肿，阳萎早泄。[38]杨霓芝把西医糖尿病肾病的临床分期同中医辨证分型相对照，把燥热阴虚型对照为糖尿病肾病功能亢进期，把气阴亏虚型对照为早期糖尿病期（即微量蛋白尿期），把脾肾气（阳）虚型对照为临床糖尿病肾病，把阳衰浊毒瘀阻型对照为尿毒症期。[39]唐红整理了300多例DN患者的临床证候信息，发现临床分期中Ⅲ36 期主要表现为气阴两虚，兼有血瘀、痰湿；Ⅳ期则以气阴两虚为主，兼有血瘀、痰湿，这一期阴虚呈下降趋势，阳虚呈上升趋势；Ⅴ期主要为气虚、阴阳两虚，伴有血瘀、痰湿。[40]方六一将DN分5型辩证施治，气阴两虚型可予益气养阴，脾肾气虚型可予健脾补肾，心胃湿热型可予清胃泄心，前三型多见于DN早期；脾肾阴虚型常见于临床肾病期，可予温补脾肾；浊毒上逆型见于肾衰竭期，可予化浊降逆。[41]陈宇美分三型辨治DN：1）气阴两虚型，治宜调理脾、补益气血，可用六君子汤变证加减；2）脾肾两虚型，治宜脾肾双补；3）湿浊瘀血型，治宜扶正祛邪、治标固本、消补兼施。[42]仝小林把DN按主证、兼证及变证来辨证论治，主证包括气阴两虚、脾肾阳虚、阴阳两虚，可用参芪地黄汤、地黄饮子、杞菊地黄丸进行对症治疗；兼证包括阴虚阳亢、瘀血阻络、湿浊内蕴、血虚血瘀、水湿泛滥等，可用黄连温胆汤、桃红四物汤等加减；变证包括关格、水气凌心、溺毒入脑，可用己椒苈黄汤加减。[43]吕仁和将Mogensen分期与中医证候相结合，在早中晚三期的基础上，以“本虚定证型，邪实定证候”。早期为本虚三型（阴虚型、阳虚型、阴阳俱虚型）及标实六候（血瘀证、气滞证、痰湿证、热结证、湿热证、郁热证），本虚证治以益气养阴、培元固肾，标实证治以活血化瘀、化痰除湿、清解郁热等法。中期为本虚三型及标实八候(早期六型加停饮证、水湿证)。晚期为本虚三型及标实十二候(即中期八型加肝风内动型、浊毒动血证、湿浊内留证、浊毒伤神型)，后四型治以泄浊祛风、醒神开窍等法。[44]丁英钧结合临床中医证候出现频次，综合分析得出结论：DNⅢ期以气虚证、阴虚证、血瘀证为主，气阴两虚型最多见；DNⅣ期以气虚证、阴虚证、阳虚证、血瘀证为主，且逐渐表现出阳虚；DNⅤ期以气虚证、阳虚证、血虚证、血瘀证、湿浊证为主，阴阳气血俱虚多见。金丽丽从气血、脏腑、痰浊、单味中药和针灸针药论治五个方面归纳了治疗胰岛素抵抗的常用方法，指出中医治疗是从整体出发，不局限于单个脏腑或某个经络，施治时也不单独补虚，兼顾轻重缓急、标本兼治，达到攻补并施，同时针药结合，充分发挥了中医药独特的功效。37 糖尿病肾病常见心脑血管并发症，中医辨证为气血两虚，兼有血瘀，心主血脉，血瘀为主可选用丹参注射液、红花注射液、银杏达莫注射液等活血化瘀；气虚为主则用黄芪注射液、生脉注射液益气扶正；气阴两虚者可给予生脉注射液、参脉注射液益气养阴。至终末期阴阳俱损，治疗还应循络虚通补之法，善用虫类药作为引经药物使用，药达病所，还可配合中药结肠透析治疗泄浊解毒，从而使残余肾功能得到有效保护。5中西医结合治疗进展DN的西医治疗以降糖、降压、降脂为核心，强化控制血糖、血压是为了改善肾脏微循环、减少尿蛋白，控制血脂的目的是预防动脉粥样硬化，延缓肾功能进一步恶化。中医在DN辨证论治上虽没有统一的金标准，但根据其分期、分型论治，临证开方加减灵活，安全性较高，副作用小。近年来中西医结合治疗在DN的研究领域有着广阔的前景，已从理论上被现代医学所解释阐明，这种治疗模式开辟了DN治疗的新途径，在临床上，中西医结合治疗DN就是中医辨证结合西医基础治疗，以证候分型，以证型定方，灵活运用多种治则，未病先防，既病防变，讲究祛邪扶正、调补阴阳，既能标本兼治，又能减少常见并发症的发生，充分体现了其治疗优势；它不仅显著提高了疗效，而且改变了传统的治疗理念，改善DN患者[45][46]的生存质量，延长了寿命，实现治疗及预防疾病的双重目标。张宗礼致力于临床诊疗DN多年，他主张中西合璧，明确西医诊断，以了解疾病的轻重缓急，治疗应当分期论治，圆机活法，辨证加减用药，活血化瘀治法贯穿治疗始终。具体治疗方式有单味药物、复方制剂、专方验方、虫类药治疗，分类论述如下：5.1单味药现代中医药理学研究发现一些单味中药及其活性成分具有降糖、降[47]压、降脂的作用。郑华总结了一些中药的活性成分中有生物碱、黄芪多糖、葛根素、黄酮类、多酚类等，可改善DN的胰岛素抵抗作用，这些中药是通过增加胰岛素的敏感性，增加靶器官葡萄糖转运体的含量，改善胰岛素信号转导，影响细胞因子的表达等途径来发挥作用的。黄芪对DN的作用机制包括七个方面：①调节水钠代谢，消肿利尿，调节蛋白质、糖及脂肪代谢紊乱，促进胰岛素分泌，双向调节血糖；②保护肾小球基底膜的电荷屏障和机械屏障，改善微循环，改善肾小球高滤过、38 高灌注状态，减少尿白蛋白的排泄；③调节血小板功能，抑制血小板聚集，改善血液流变学异常变化；④抗过氧化物作用，减轻氧自由基损伤；⑤抑制炎症因子的作用，改善机体免疫功能；⑥抑制蛋白非酶糖基化，降低细胞转化因子的活性；⑦保持内皮素与一氧化氮之间的平衡。丹参能调节微动脉的扩张与收缩，增加肾血流量和肾小球滤过率；能降低甘油三酯和血清胆固醇，降低血液黏度，防止动脉粥样硬化的发生；抑制血小板和红细胞聚集，预防血栓形成，从而改善DN患者血液高凝状态；能保护肾小球内皮细胞，减少尿中白蛋白的排泄，以减慢肾小球硬化速度；能清除氧自由基，减少氧化应激对脏器的损伤，延缓肾脏疾病的进展。三七的主要成分是三七总皂苷，它有利尿、减少尿蛋白、抗肾脏纤维化的作用。川芎能增加肾血流量，保护肾脏内皮细胞，抑制血小板聚集，使血液黏度下降，防止肾功能的持续恶化。桃仁、红花能扩血管、改善肾脏微循环、抑制肾间质纤维化，延缓慢性肾衰竭的病程进展。大黄能明显抑制肾脏肥大，减轻肾小球滤过，减少尿蛋白；显著抑制尿素氮生成，减轻尿毒症的症状；抑制肾间质细胞纤维化，延缓肾小球硬化进程，有效保护患者的残余肾功能。[48]姜黄有促胆汁分泌、降低血胆固醇的作用，其提取物可降低三酰甘油、血胆固醇。[49]雷公藤的有效成分雷公藤多甙能抗炎、免疫抑制、抗氧化应激，保护肾脏足突细胞，降低高血脂，从而起到保护肾功能的作用。5.2复方制剂中药复方制剂以益气养阴、活血通络、健脾化痰、滋补肝肾辨证施治，能有效改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗，纠正血脂紊乱、抗凝、改善肾功能。六味地黄丸可能是通过保持细胞结构与功能的完整，减少尿蛋白，对[50]肾脏功能进行保护，从而延缓DN的进展。[51]刘静随机选择296例DN患者，分为金水宝胶囊组、贝那普利组和金水宝联合贝那普利组，12周后对空腹血糖、糖化血红蛋白、尿素氮、39 血肌酐、24h尿蛋白定量、内生肌酐清除率等指标进行比较，结果显示，金水宝联合贝那普利对肾损害有较好的保护作用，可延缓DN的进展，并能减轻贝那普利引起的干咳等不良反应。[52]郝世军对27例早期DN患者采用黄葵胶囊联合前列地尔进行观察治疗。黄葵的主要成分均为氧自由基清除剂，黄葵胶囊的主要功效为消炎解毒、清热排毒及利湿消肿。黄葵胶囊与前列地尔联合治疗，能明显改善肾脏微循环，有效降低尿蛋白量，药物引起的不良反应少，比较安全。[53]董科联合应用中成药肾炎康复片和西药贝那普利对DN大鼠进行实验观察，通过比较肾功能及病理改变，指出上述两种药物联合应用可有效改善DN的肾脏损害，降低血糖、控制血压，同时减少尿蛋白的排泄，延缓肾功能的进一步恶化。[54]何新华将125例DN患者分为气阴两虚型、脾肾两虚型、肝肾不足型和湿浊瘀血型四组，在传统西医治疗的同时分别加用降糖益肾方、济生肾气丸加减、杞菊地黄丸和真武汤加减。比较结果，前三型临床疗效明显优于最后一型。表明中西医结合辨证治疗对于早中期DN病情控制尚有成效，但对于晚期DN治疗不理想，因此要进一步研究。[55]王桂勤将146例DN患者随机分为两组，对照组西药降糖治疗，治疗组西药降糖+金水宝胶囊+中药汤剂+针灸技术，针灸包括穴位贴敷、穴位注射、耳穴贴敷等技术。治疗后进行比较，治疗组疗效显著优于对照组，提示中西医结合治疗更能减轻临床症状，有效控制蛋白尿、改善肾功能，缩短住院天数，尤其是针灸疗法，有标本兼治的功效，能控制病情进一步恶化。[56]吴剑利采用双盲法将210例早期DN患者随机分为两组，对照组用厄贝沙坦片（安博维），观察组用厄贝沙坦片加补肾益气活血中药复方制剂，治疗后对比，中药复方制剂效果更加显著，可明显改善高糖状态，明显减少24h尿蛋白排出量，增加肾小球滤过率，改善肾脏循环，价格较低，尤其适用于社区医院的应用。5.3专方[57]王月华发现益气养阴消癥通络中药通过抑制TGF-β/Smads信号转导，减轻对肾脏的病理损害。[58]李晓冰用中西医结合疗法治疗早期DN患者，随机分为两组，对照40 组用厄贝沙坦口服，治疗组用厄贝沙坦联合当归芍药散，中药成分有当归、泽泻、茯苓、白术、川芎、白芍、槟榔、陈皮、紫苏叶，两组对比疗效，治疗组尿中蛋白排泄量明显减低，差异有统计学意义。[59]宋维东对78例DN患者进行研究，随机分为对照组和观察组，两组均给予健康宣教、低糖低盐低脂饮食及运动锻炼，对照组采用上述西医西药治疗，观察组加用健脾益肾中药，治疗后进行疗效比较，观察组总有效率97.4%，对照组为85%，两组有效率存在明显差异，提示中西结合治疗效果更加明显，能更好地延缓病情发展。[60]欧娇英选择63例糖尿病肾病CKD2~3期患者随机分为两组，对照组接受西医基础治疗（包括低盐低蛋白饮食、降压治疗、严格控制血糖、纠正贫血、降脂治疗），治疗组在上述基础上加服健脾益肾化浊祛瘀加减方，3个月后两组比较，治疗组的尿素氮、血肌酐、24h尿蛋白定量等指标较对照组明显降低，证明治疗组能明显改善中医证候、改善肾脏功能，并有效降低蛋白尿。[61]张社玲选取86例DN患者随机分两组，对照组单纯西医治疗，观察组加用中药治疗（黄芪、山药、五味子、枸杞、甘草、熟地、玉米须、川芎、沙苑子、丹参方加减），4个月后观察组血肌酐、尿素氮及24h尿蛋白定量明显下降，总有效率90.7%，显示中西医结合治疗比单纯西医治疗优势显著。[62]刘炜收集120例DN患者料随机分成研究组及对照组，对照组给予西药方法，研究组采用汤剂+西药+针剂组合，汤剂药方为熟地、黄芪、山萸肉、补骨脂、五味子、元参、山药、丹参、苍术、肉桂，针剂用黄芪注射液。1个疗程后研究组总有效率为86.7％，对照组为65％，两组疗效对比，有统计学差异。[63]童楠认为终末期DN的病机主要是升降失常，且在早中期气血阴阳俱衰的基础上伴有血瘀，呈虚实夹杂重症。因此，治疗时常用柴胡、枳壳调节气机、一升一降，用僵蚕祛风除湿，用蝉蜕透散郁热，用姜黄活血通络，用大黄理气解郁、降逆泄浊。[64]韩暄自拟中药汤剂治疗46例早期DN患者，治疗组在胰岛素治疗基础上使用中药汤剂，中药成分有生黄芪、白术、川芎、三七粉、知母、大黄、枸杞子、丹参、生地黄、贯叶金丝桃，12周后观察临床疗效，结41 果治疗组血糖、肌酐、24h尿蛋白等指标均有下降，总有效率达90.63%，明显高于西医对照组。[65]刘天基选取DN患者100例，随机分为两组，对照组采用降糖降压降脂西药治疗，观察组在西药基础治疗基础上加服中药自拟方（山茱萸、红花、泽泻、丹参、炒山药、太子参、黄芪、茯苓皮，加减），结果观察组疗效明显增高，显著改善了各项观察指标。[66]李艳红选取106例DN患者随机分为两组：治疗组常规降血压、降血脂、胰岛素降血糖，并加用ACEⅠ或ARB类药物保护肾功能；观察组在上述治疗基础上给予中药（黄芪、人参、葛根、麦冬、当归、山药加减）。1月后两组进行对比，观察组总有效率达88.6%，提示中西医结合治疗效果可互补，明显减少尿蛋白量，减轻患者症状，改善了预后。[67]周莉莉将124例早期DN患者随机分为两组，西药组传统西药治疗，联合组加用自拟中药组方（生黄芪、生地黄、菟丝子、丹参、山药、川续断、山茱萸、川芎、泽泻、丹皮、大黄），3个月后比较疗效，联合组不良反应发生更少，患者生活质量明显改善，由于中药安全性较高，中西医结合可有效缓解药物对肾脏所造成的损害。[68]李洁将96例DN患者随机分为两组，对照组传统西医治疗，观察组在西医治疗基础上用中药黄芪、山药、五味子、枸杞、甘草、熟地、玉米须、川芎、沙苑子、丹参加减。4个月后观察两组疗效，治疗组尿素氮、血肌酐及24h尿蛋白定量较对照组明显下降，总有效率为89.6%，提示中西医结合疗法具有显著的效果，安全性高，不良反应少，应在临床上大力推广应用。[69]余渊将140例DN患者随机分为两组，对照组采用常规西医治疗（控制血糖、降血压、降血脂），观察组进行中西医结合治疗，在上述西医治疗基础上联合中药方剂（丹参、茯苓、泽泻、炒山药、太子参、红花、茯苓皮、黄芪加减），两组比较，观察组尿蛋白定量下降更为显著。5.4虫类药有一些研究表明，虫类药冬虫夏草可改变肾小球早期高滤过状态，促进小管上皮增生，减少尿蛋白，并具有修复肾脏细胞病变的作用，可调节[70]机体免疫力。金水宝胶囊属于虫草制剂，人工发酵而成，在DN早期可[71]有效减少尿蛋白量，延缓病情进展。百令胶囊是冬虫夏草菌丝干粉制剂，42 与金水宝胶囊疗效相似，可补肾益气，补虚固摄，调理肺肾脾各个脏器功能，又兼具抗炎作用，抑制炎症因子的表达，延缓肾病进展。6问题与展望迄今为止我们对DN的机制尚未完全明确，证据数量多，但缺乏高质量的证据；分型分类方法多，但缺乏统一的辨证标准；方药剂型品种繁多，但大样本随机对照研究相对较少；没有对不良反应的描述，不能对治疗的安全性得出确切结论；缺乏随访资料，不能与国际研究接轨，不能被国际[72]研究机构认可接受。今后，我们应把中医治疗DN的研究同现代西医紧密联系起来，宏观和微观、整体与局部相结合，互相取长补短，不断发挥中西医结合的综合优势，严格设计实验方案，开展大样本、多中心、非重复性、探索性的研究，规定统一的病名诊断、基本证型，深入研究药物的作用机理，创新切实有效的方剂用法，在辨证、整体的基础上灵活加减，建立客观公认的疗效判定，量化评估DN的治疗方法及水平，使DN的治疗逐步客观化、规范化、系统化，提高研究质量及推荐参考价值，发挥中医整体调节及西医量化优势，攻补兼备，更好地指导临床决策，在临床诊治中广泛推广应用，在解决DN治疗这个难题上走出更宽更远的道路。43 参考文献1彭书渊，黄廷荣．中西医结合治疗早期糖尿病肾病的临床观察[J].湖北中医杂志，2010(07):224.2贾艳艳，张永良.血清胱抑素C及尿微量蛋白对糖尿病肾病早期损害的诊断价值[J].检验医学与临床，2013,10(2):161~162.3WolfG,ZiyadehFN.CellularandmolecularmechanismsofproteinuriainDiabeticnephropathy[J].NephronPhysiol,2007,106(2):26.4HoogenbergK,LieverseG,etal.Insulin-likegrowthfactorⅠandalteredrenalhemodynamicsingrowthhormonedeficiency,acromegaly,andtype1Diabetesmellitus[J].TransplantProc,1994,26(2):505.5LoCS,LiuF,ShiY,MaachiH,ChenierI,OdinN,etal.DualRASlockadenormalizesangiogenesis-convertingenzyme-2expressionandpreventshypertensionandtubularapoptosisinAkitaangiotensinogen-transgenicmice[J].AmJPhysiolRenalPhysiol,2012,302(7):F840~F852.6ReudelhuberTL.Prorenin,Renin,andtheirreceptor:movingtargets[J].Hypertensin,2010,55(5):1071~1074.7白雪梅，李向东，宋洁.红花黄色素对早期糖尿病肾病患者hs-CRP、IL-8的影响[J].中国中西医结合肾病杂志，2012,13(8):698~700.8NewtonAC.RegulationoftheABCkinasesbyphosphorylation:proteinKinasCasaparadigm[J].BiochemJ,2003,370:361.9NohH,KingGL.TheroleofproteinkinasCactivationindiabeticnephropathy[J].KidneyIntSuppl,2007,(106):S49~S53.10唐焕文，胡大林，梁海荣，等.PJ34对糖尿病大鼠肾脏的保护作用[J].广东医学院学报，2009,27(1):1~8.11DubiosD,ChansonP,TimsitJ,etal.RemissionofproteinuriafollowingcorrectionofhyperlipidemiainNIDDMpatientswithnon-diabeticglomerulopathy[J].DiabetesCare,1994,17(8):906.12WangZ,JiangT,LiJ,etal.Regulationofrenallipidmetabolism,Lipidaccumulation,andglomerulo-sclerosisinFVBdb/dbmicewithtype2miceDiabetes[J].Diabetes,2005,54(8):2328.44 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个人简历一、一般情况姓名：王婷性别：女民族：汉族出生日期：1975年09月27日籍贯：甘肃省兰州市二、个人经历1994.09-1999.07兰州大学医学院，本科；2012.09-2013.06河北医科大学研究生学院，同等学力中西医结合临床专业，攻读硕士学位。三、发表论文病毒唑和双黄连联合应用治疗普通感冒疗效观察甘露醇治疗脑卒中时致肾功能损伤29例四、承担或主研课题情况参与2015年武警部队后勤科研项目(WHKL15-13)：《高原低氧环境下军事训练对武警新训展示肾功能的影响》研究。51
